Nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige

Aus dem
Institut für Pathologie
der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. A. Tannapfel
Nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und
großzellige Karzinome adenoider Herkunft der Lunge
Prognostische Faktoren für das 5-Jahres-Überleben
unter Berücksichtigung der
SP-A Expression der Tumoren
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Tina Bellgardt
aus Herne
2008
Dekan:
Prof. Dr. med. Gert Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. Josune Guzman y Rotaeche
Korreferent:
PD Dr. med. A. M. Müller
Tag der mündlichen Prüfung:
21.10.2008
II
Abstract
Hintergrund: In dieser Arbeit soll die Surfactant Protein A Expression bei nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinome und großzelligen Karzinome adenoider Herkunft der Lunge hinsichtlich ihrer
prognostischen Bedeutung untersucht werden. Weiterhin sollen bei diesen Karzinomen die Parameter
Histologie, Tumorstadium, Operationsausmaß, Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum hinsichtlich ihrer
prognostischen Bedeutung untersucht werden.
Methode: Die untersuchten Karzinome der Lunge stammten aus dem Einsendegut der Ruhrlandklinik
Essen an die Abteilung für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum aus dem Zeitraum von 1992 bis
1997. Die erneute Klassifikation der untersuchten Bronchialkarzinome erfolgte in Anlehnung an die
pathomorphologische Klassifikation der malignen epithelialen Lungentumoren der WHO von 1999.
Daraufhin wurde bei allen Adenokarzinomen, die keine bronchioloalveolären Elemente enthielten, und
bei allen großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft die SP-A Expression der Tumorzellen
immunhistochemisch bestimmt. Über die Patienten wurden via Akteneinsicht folgende Daten ermittelt:
Geschlecht, Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation, pTNM Stadium, Tumorstadium,
Lokalisation des Tumors, Art der Operation, Nikotinabusus mit Angabe der Anzahl der Packyears,
Angabe einer präoperativ durchgeführten Chemo- oder Strahlentherapie, Vorhandensein eines
Zweittumors.
Die 5-Jahres-Überlebenskurven wurden mit Kaplan-Meier-Methodik dargestellt. Die Unterschiede
zwischen den Gruppen wurden mit dem Lok-Rang-Test geschätzt. Eine multivariate Analyse wurde
mit der Regressionsanalyse nach Cox durchgeführt.
Ergebnisse: Es wurden insgesamt 178 primären Karzinomen der Lunge ausgewertet. Dabei handelte
es sich um 108 nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome (darunter 50 azinäre (46,3%), 21 solide
(19,4%), 19 vom gemischten Zelltyp (17,6%), 14 papilläre (13,0%), 4 schleimbildende (3,7%)) und 70
großzellige Karzinome adenoider Herkunft (darunter 4 Karzinome (5,7%), die der klarzelligen Variante
des großzelligen Karzinoms zuzurechnen waren). Unter den Adenokarzinomen zeigten 41 (38,0%)
eine positive SP-A Reaktion, unter den großzelligen Karzinomen zeigten 19 (27,1%) Fälle eine
Expression von SP-A.
In der Regressionsanalyse nach Cox zeigten sich für das Tumorstadium, das Operationsausmaß, das
Alter und die Rauchgewohnheiten jeweils signifikante Werte.
So haben Patienten mit Pneumektomie ein signifikant schlechteres 5-Jahres-Überleben im Vergleich
zu Patienten, bei denen kleinere Eingriffen durchgeführt wurden. Patienten, die bei der Durchführung
der Tumoroperation älter als 69 Jahre waren zeigen ein signifikant besseres 5-Jahres-Überleben als
jüngere Patienten. Patienten, die rauchten, zeigten ebenfalls ein signifikant besseres 5-JahresÜberleben. Hingegen zeigten die Kovarianten Histologie und Geschlecht keine signifikante
Bedeutung. Die Patienten mit SP-A positiven Karzinomen haben in dieser Arbeit ein tendenziell (pWert nicht signifikant) schlechteres 5-Jahres-Überleben.
Schlussfolgerungen: In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass primäre Adenokarzinome
der Lunge, die kein bronchioloalveoläres Wachstumsmuster zeigen, SP-A exprimieren können. Wir
konnten ebenfalls zeigen, dass ein Teil der primären großzelligen Karzinome der Lunge adenoider
Herkunft SP-A exprimieren können. Die Patienten mit SP-A positiven Karzinomen haben in dieser
Arbeit ein tendenziell schlechteres 5-Jahres-Überleben. Die Faktoren Histologie der Tumoren und
Geschlecht der Patienten erwiesen sich in dieser Arbeit nicht als prognostisch relevante Faktoren.
Rauchen und ein höheres Lebensalter waren positive Einflussfaktoren. Die Faktoren
Operationsausmaß, Tumorstadium, Alter und Nikotinkonsum zeigten in dieser Arbeit eine
unabhängige prognostische Bedeutung für das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit primären nichtbronchioloalveolären Adenokarzinomen der Lunge und primären großzelligen Karzinomen adenoider
Herkunft der Lunge.
III
Meiner Familie
IV
Inhaltsverzeichnis
Seite
Abstract
Widmung
Inhaltsverzeichnis
V
Verzeichnis der Abkürzungen
X
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
XI
1.
Einleitung
1
1.1.
Wissenschaftlich-theoretischer Hintergrund
1
1.1.1.
Das Bronchialkarzinom
1
1.1.1.1.
1.1.1.1.1
1.1.1.1.2
1.1.1.1.3
1.1.1.1.3.1
1.1.1.1.3.2
1.1.1.1.3.3
3
4
4
4
4
4
4
1.1.1.1.4
1.1.1.1.5
1.1.1.1.6
1.1.1.2.
1.1.1.2.1
Adenokarzinome
Azinär
Papillär
Bronchioloalveoläres Karzinom
Nicht-schleimbildendes
Schleimbildendes
Gemischt schleimbildendes und nicht-schleimbildendes oder
Zwischentypen
Solides Adenokarzinom mit Schleim
Adenokarzinome mit gemischten Subtypen
Varianten
Großzellige Karzinome
Varianten
1.1.2.
1.1.3.
1.1.4.
TNM Klassifikation
Tumordifferenzierungsgrade
Stadieneinteilung
6
7
7
1.1.5.
1.1.5.1
Prognose
Die Bedeutung des Tumorstadiums und der TNMKlassifikation für die Prognose von Patienten mit
Bronchialkarzinomen
Die Bedeutung der Histologie für die Prognose von Patienten
mit Bronchialkarzinomen
Die Bedeutung des Geschlechtes für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
Die Bedeutung des Alters für die Prognose von Patienten mit
Bronchialkarzinomen
8
8
1.1.5.2.
1.1.5.3
1.1.5.4
V
5
5
5
5
5
9
10
10
Seite
1.1.5.5.
Die Bedeutung des Rauchens für die Prognose von Patienten
mit Bronchialkarzinomen
Die Bedeutung biologischer Marker für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
Die Bedeutung von Surfactant Protein A für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
10
1.2.
Ziele dieser Arbeit
19
2.
Material und Methoden
20
2.1.
Material
20
2.1.1.
Untersuchungskollektiv
20
2.2.
Methoden
21
2.2.1.
Re-Klassifikation der Adenokarzinome und großzelligen
Karzinome nach der WHO Klassifikation
21
2.2.2.
2.2.3.
HE- und PAS-Färbungen, SP-A-Immunreaktion
Auswertung der immunhistochemischen Reaktion
21
24
2.2.4.
Externe Positivkontrolle
26
2.2.5.
Interne Positivkontrolle
26
2.2.6.
Datenerhebung
27
2.2.7.
Ausschlusskriterien
28
2.2.8.
2.2.8.1.
2.2.8.2.
2.2.8.3.
Statistik
Kaplan-Meier Methode
Log-Rank-Test
Regressionsanalyse nach Cox
28
29
29
29
1.1.5.6.
1.1.5.7.
VI
11
15
Seite
30
3.
Ergebnisse
3.1.
Histologische Diagnose nach WHO-Kriterien der
untersuchten Bronchialkarzinome
Histologische Subklassen der nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinome
Histologische Subklassifikation der großzelligen
Karzinome
30
33
33
3.2.2.
SP-A Expresion der untersuchten Karzinome
SP-A Expression der nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinome
SP-A Expression der großzelligen Karzinome
3.3.
Statistische Auswertung
35
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.1.3.
3.3.1.3.1.
3.3.1.3.2.
3.3.1.3.3.
Beschreibung des Patientenkollektivs
Verteilung der Tumorstadien
Operationsausmaß
Demographische Daten
Geschlechtsverteilung
Alter der Patienten
Nikotinabusus
35
35
36
37
37
38
39
3.1.1.
3.1.2.
3.2.
3.2.1.
VII
30
32
34
Seite
41
3.3.2.
Vergleich der Überlebensfunktionen
3.3.2.1.
Vergleich nach Histologie
41
3.3.2.2.
Vergleich der Überlebenskurven nach SP-A Expression
42
3.3.2.2.1
3.3.2.2.2.
3.3.2.2.3.
Vergleich nach SP-A Expression am Gesamtkollektiv
Vergleich der SP-A Expression der Adenokarzinome
Vergleich der SP-A Expression der großzelligen Karzinome
42
43
44
3.3.2.3.
3.3.2.3.1.
3.3.2.3.2.
3.3.2.3.3.
Vergleich der Überlebensfunktionen nach Tumorstadium
Vergleich nach Tumorstadium beim Gesamtkollektiv
Vergleich nach Tumorstadium der Adenokarzinome
Vergleich nach Tumorstadium der großzelligen Karzinome
45
45
47
49
3.3.2.4.
3.3.2.4.1
3.3.2.4.2.
3.3.2.4.3.
Vergleich der Überlebenskurven nach Operationsausmaß
Vergleich nach Operationsausmaß am Gesamtkollektiv
Vergleich nach Operationsausmaß der Adenokarzinome
Vergleich nach Operationsausmaß der großzelligen Karzinome
51
51
52
53
3.3.2.5.
Vergleich der Überlebensfunktion nach Geschlecht der
Patienten
Vergleich nach Geschlecht beim Gesamtkollektiv
Vergleich nach Geschlecht der Patienten mit
Adenokarzinomen
Vergleich nach Geschlecht der Patienten der mit großzelligen
Karzinomen
54
3.3.2.6.
3.3.2.6.1.
3.3.2.6.2
3.3.2.6.3
Vergleich der Überlebensfunktion nach Alter der Patienten
Vergleich nach Alter der Patienten im Gesamtkollektiv
Vergleich nach Alter der Patienten mit Adenokarzinomen
Vergleich nach Alter der Patienten mit großzelligen
Karzinomen
57
57
58
59
3.3.2.7.
60
3.3.2.7.1.
3.3.2.7.2.
3.3.2.7.3.
Vergleich der Überlebenskurven nach Rauchern und
Nichtrauchern
Vergleich nach Rauchern am Gesamtkollektiv
Vergleich nach Rauchern bei Adenokarzinomen
Vergleich nach Rauchern bei großzelligen Karzinomen
3.3.3.
Regressionsanalyse nach Cox
63
3.3.2.5.1.
3.3.2.5.2.
3.3.2.5.3.
VIII
54
55
56
60
61
62
Seite
64
4.
Diskussion
4.1.
Überblick
64
4.2.
4.2.1.
4.2.2.
4.2.3.
4.2.3.1.
4.2.3.2.
4.2.3.3.
4.2.3.4.
4.2.3.5.
4.2.3.6.
4.2.3.7.
4.2.3.8.
Diskussion der Ergebnisse
Histologische Re-Klassifikation
SP-A Expression der untersuchten Karzinome
Prognostische Bedeutung der untersuchten Parameter
Histologie der Tumoren
SP-A Expression der Tumoren
Tumorstadium bei der Operation
Operationsausmaß
Geschlecht
Alter der Patienten bei der Tumoroperation
Rauchgewohnheiten
Regressionsanalyse nach Cox
65
65
66
68
68
70
71
73
74
75
76
78
5.
Schlussfolgerung
80
6.
Literatur
81
Anhang
88
Danksagung
93
Lebenslauf
94
IX
Verzeichnis der Abkürzungen
WHO
World Health Organization
SP-A
Surfactant protein A
NSCLC
Non small cell lung cancer
UICC
Unio internationalis contra cancrum
CEA
carcinoembryonic antigen
EGFR
epiermal growth factor receptor
hnRNP A2/B1
heterogeneouse ribonucleoprotein A2/B1
FDG
Fluoro-2-deoxyglucose
COX-2
Cyclooxygenase-2
HE
Hämatoxylin-Eosin
PAS-Reaktion
Periodsäure-Schiff-Reakion
EMA
Epitheliales-Membran-Antigen
PAP
Peroxidase Anti Peroxidase
TTF-1
Thyroid transcriptions faktor 1
X
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
Abbildungen:
Abbildung 2.1: Großzelliges Karzinom der Lunge. HE Färbung.
Abbildung 2.2: Azinäres Adenokarzinom der Lunge. HE-Färbung.
Abbildung 2.3: Solides Adenokarzinom der Lunge. HE-Färbung.
Abbildung 2.4: Papilläres Adenokarzinom der Lunge: HE-Färbung.
Abbildung 2.5: SP-A positive Tumorzellen eines großzelligen Karzinoms
der Lunge. Immunhistochemischen SP-A Reaktion.
Abbildung 2.6: SP-A positive Tumorzellen eines azinären
Adenokarzinoms der Lunge. Immunhistochemischen SP-A Reaktion.
Abbildung 2.7: SP-A positive Tumorzellen eines papillären
Adenokarzinoms der Lunge. Immunhistochemischen SP-A Reaktion.
Abbildung 3.1: Histologische Subklassifikation der 108 untersuchten
Adenokarzinome
Abbildung 3.2: Histologische Subklassifikation der 70 untersuchten
großzelligen Karzinome
Abbildung 3.3: Anzahl der SP-A positiven und SP-A negativen Fälle
innerhalb der einzelnen histologischen Subtypen der 108 untersuchten
Adenokarzinome
Abbildung 3.4: Anzahl der SP-A positiven und SP-A negativen Fälle
innerhalb der histologischen Gruppe der 70 untersuchten großzelligen
Karzinome
Abbildung 3.5: Anzahl der Fälle verteilt auf die unterschiedlichen
Tumorstadien
Abbildung 3.6: Anzahl der Fälle mit unterschiedlichem
Operationsausmaß
Abbildung 3.7: Verteilung der weiblichen und männlichen Patienten in
der Gruppe der Adenokarzinome und der Gruppe der großzelligen
Karzinome
Abbildung 3.8: Anzahl der Raucher und der Nichtraucher im
untersuchten Kollektiv
Abbildung 3.9: Anzahl der Adenokarzinome und der großzelligen
Karzinome innerhalb der Gruppe der Raucher und Nichtraucher
Abbildung 3.10: Anzahl der männlichen und weiblichen Patienten
innerhalb der Gruppe der Raucher und Nichtraucher
Abbildung 3.11: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Adenokarzinome und großzellige Karzinome
Abbildung 3.12: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A
positive und SP-A negative Karzinome
Abbildung 3.13: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A
positive und SP-A negative Adenokarzinome
Abbildung 3.14: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A
positive und SP-A negative großzellige Karzinome
Abbildung 3.15: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium I und höhere Tumorstadien
Abbildung 3.16: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium IIb und IIIa
XI
Seite
22
22
23
23
24
25
25
31
32
33
34
35
36
37
39
40
40
41
42
43
44
45
46
Abbildung 3.17: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium I und höhere Tumorstadien bei den Adenokarzinomen
Abbildung 3.18: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium IIb und IIIa bei Adenokarzinomen
Abbildung 3.19: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium I und höhere Tumorstadien bei großzelligen Karzinomen
Abbildung 3.20: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für
Tumorstadium IIb und IIIa bei großzelligen Karzinomen
Abbildung 3.21: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten mit
Pneumoektomie und kleineren Eingriffen
Abbildung 3.22: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten,
bei denen ein Adenokarzinom vorlag, verglichen nach Operationsausmaß
Abbildung 3.23: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten,
bei denen ein großzelliges Karzinom vorlag, verglichen nach
Operationsausmaß
Abbildung 3.24: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche
und weibliche Patienten
Abbildung 3.25: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche
und weibliche Patienten mit Adenokarzinomen
Abbildung 3.26: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche
und weibliche Patienten mit großzelligen Karzinomen
Abbildung 3.27: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für die
unterschiedlichen Altersgruppen
Abbildung 3.28: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für die
unterschiedlichen Altersgruppen innerhalb der Adenokarzinome
Abbildung 3.29: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier nach
Altersgruppen innerhalb der großzelligen Karzinome
Abbildung 3.30: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher
Abbildung 3.31: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher innerhalb der Adenokarzinome
Abbildung 3.32: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher innerhalb der großzelligen Karzinome
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
Tabellen:
Tabelle 3.1: Übersicht über Minimal-, Maximal- und Mittelwerte sowie
Standardabweichung des Alters der Patienten bei Diagnosestellung in
Jahren
Tabelle 3.2: Ergebnisse der Regressionsanalyse nach Cox
XII
Seite
38
63
1. Einleitung
1.1. Wissenschaftlich-theoretischer Hintergrund
1.1.1. Das Bronchialkarzinom
Das Bronchialkarzinom ist der häufigste bösartige Tumor des Mannes. Im Jahr 1988
starben in Deutschland (alte Bundesländer) 22180 Männer und 5260 Frauen an
bösartigen Tumoren der Lunge, die damit 26,2% bzw. 6,2% aller Krebstodesfälle
verursachten [57]. Das Bronchialkarzinom wird beim Mann häufiger beobachtet als
bei der Frau, aber die Häufigkeit bei den Frauen steigt deutlich an. So betrug das
Verhältnis Mann zu Frau im Jahre 1950 noch 10:1 [13].
Etwa 90% aller Patienten mit Bronchialkarzinom sind Raucher. Die sogenannte
British Doctors Study belegte schon in den 1950er Jahren den Zusammenhang
zwischen Lungenkrebs und Rauchen.
Auch „passivrauchende“ Nichtraucher sind einem erhöhten Gesundheitsrisiko
ausgesetzt [32].
Der überwiegende Anteil der Bronchialkarzinome lässt sich den 4 Hauptgruppen,
dem
Adenokarzinom,
dem
großzelligen
Bronchialkarzinom,
dem
Plattenepithelkarzinom und dem kleinzelligen Bronchialkarzinom, zuordnen.
Das
Adenokarzinom,
das
Plattenepithelkarzinom
und
das
großzellige
Bronchialkarzinom werden auch als nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (Non small
cell lung cancer (NSCLC)) zusammengefasst.
Bei
Rauchern
sind
das
Plattenepithelkarzinom
und
das
kleinzellige
Bronchialkarzinom am häufigsten, bei Nichtrauchern findet sich eine relative Häufung
des Adenokarzinoms.
25 bis 40 Prozent der Lungenkarzinome sind Adenokarzinome. Sie entstehen aus
schleimproduzierenden Zellen und entwickeln sich bevorzugt in Narbengeweben
(z.B. in Tuberkulosenarben). Dieser Tumor liegt meist in der peripheren Lunge. Eine
1
frühe Metastasierung ist typisch, die sowohl über die Lymphbahnen als auch über die
Blutbahn erfolgt (bevorzugt in das Gehirn, die Leber und die Nebennierenrinde).
Histologisch sieht man vor allem Drüsenformationen. Eine besondere Rolle spielt das
vergleichsweise seltene bronchioloalveoläre Karzinom. Diese Sonderform, die 1-9%
der untersuchten Bronchialkarzinome ausmacht, wächst langsam und innerhalb der
anatomischen Strukturen. Radiologisch wird es daher häufig mit einer Pneumonie
verwechselt.
Im
Gegensatz
zu
anderen
Bronchialkarzinomen
besteht
kein
Prozent
der
Zusammenhang zu inhalativen Noxen.
Die
großzelligen
Bronchialkarzinome
machen
10
bis
15
Bronchialkarzinome aus. Auch sie metastasieren hämatogen in Leber, Gehirn und
Knochen. Die großzelligen Bronchialkarzinome sind entdifferenzierte Adeno- und
Plattenepithelkarzinome, die lichtmikroskopisch nicht mehr als solche erkannt werden
können. Sie zeigen histologisch große Zellen mit großen Kernen, wenig Zytoplasma
und reichlich Nukleoli. Immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch zeigen sie
aber noch minimale Differenzierungszeichen von Drüsen- oder Plattenepithel. Eine
histologische Variante leitet sich wie das kleinzellige Bronchialkarzinom aus den
neuroendokrinen Zellen ab und zeigt rosetten-, trabekel- oder nestförmiges
Wachstum.
Die Gruppe der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome ist meist durch ein
langsameres Tumorwachstum mit Verdopplungszeiten von im Mittel 100 Tagen beim
Plattenepithelkarzinom und 183 beim Adenokarzinom gekennzeichnet. Innerhalb der
Gruppen bestehen erhebliche Unterschiede, so dass im Einzellfall sowohl eine
extrem lange als auch eine sehr kurze Verdopplungszeit vorkommen können [60].
2
1.1.1.1. Adenokarzinome
Adenokarzinome
kommen
besonders
häufig
in
der
Lungenperipherie
vor.
Grundsätzlich können sie aber überall von den Bronchien bis in die Alveolen
entstehen. Makroskopisch sind die Tumoren rundlich, weißgelblich mit zentraler
Nekrose und je nach gebildeter Schleimmenge auch glasig.
Tubuläre, azinäre oder papilläre Wuchsform, sowie Schleimbildung der Tumorzellen
treten bei Adenokarzinomen in den Vordergrund. Häufig treten diese Wuchsformen
auch in einem Tumor gemischt auf. Bei mäßiggradiger Differenzierung weisen die
Zellen runde Kerne auf, grobes Chromatin und große prominente Nucleoli. Sie
enthalten mäßig Zytoplasma und z.T. feine oder schleimähnliche Vakuolen. In
geringer differenzierten Tumoren zeigen die Zellen eher ein pleomorphes
Erscheinungsbild und sind schwer von großzelligen Karzinomen zu unterscheiden.
Der
bronchioloalveoläre
Typ
weist
eine
tapetenförmige
Auskleidung
der
Alveolarräume unter Benutzung der vorbestehenden Lungenstruktur auf. Dieses
Karzinom wird auch als Alveolarzellkarzinom bezeichnet. Es kompliziert gehäuft
fibrosierende Lungenerkrankungen und entsteht multifokal. Dadurch infiltriert das
Karzinom diffus ins Lungengewebe und ahmt eine Lobärpneumonie oder
karnifiziernede Pneumonie nach. Da der Tumor große Schleimmengen produzieren
kann
und
kaum
Kernanaplasieen
aufweist,
wurde
er
früher
auch
als
Lungenadenomatose bezeichnet.
Die Zahl der Fälle von Adenokarzinomen ist zunehmend und in manchen Ländern
sind nahezu 50% der Fälle von Lungenkrebs Adenokarzinome.
Adenokarzinome sind assoziiert mit Zigarettenrauchen, allerdings nicht so streng wie
andere histologische Typen.
Adenokarzinome werden nach der WHO-Klassifikation wie folgt eingeteilt:
3
1.1.1.1.1
Azinär
Ein Adenokarzinom mit Azini und Tubuli häufig bestehend aus Schleim
produzierenden
Zellen,
die
bronchialen
Drüsen
oder
den
die
Bronchien
auskleidenden Epithelzellen ähneln.
1.1.1.1.2
Papillär
Ein Adenokarzinom mit vorwiegend papillärer Struktur, die zugrundeliegende
alveoläre Architektur ersetzend.
1.1.1.1.3
Bronchioloalveoläres Karzinom
Ein Adenokarzinom mit rein bronchioloalveolärem Wachstum ohne Zeichen einer
Stroma-, Gefäß- oder Pleurainvasion.
1.1.1.1.3.1 Nicht-schleimbildendes
Ein nicht schleimbildendes Adenokarzinom mit Clarazellen und/oder Typ II
Pneumozyten an den Alveolarwänden wachsend ohne Stromainvasion.
1.1.1.1.3.2 Schleimbildendes
Ein schleimbildendes Adenokarzinom bestehend aus schmalen säulenartigen Zellen
mit einer variierenden Menge von zytoplasmatischem Schleim. Dieser Schleim
verdrängt in typischer Weise den Nukleus an den Rand der Zelle, ohne
Stromainvasion an den Alveolarwänden.
1.1.1.1.3.3 Gemischt
schleimbildendes
und
nicht-schleimbildendes
oder
Zwischentypen
Ein Adenokarzinom mit gemischten schleimbildenden und nicht-schleimbildenden
Zellen oder eines, in dem man nicht zwischen beiden Zelltypen unterscheiden kann.
Der Tumor wächst entlang der Alveolarwände ohne Stromainvasion.
4
1.1.1.1.4
Solides Adenokarzinom mit Schleim
Ein Adenokarzinom, dem Tubuli, Azini oder papilläre Strukturen fehlen, in dem aber
häufig schleim-enthaltende Tumorzellen vorkommen (fünf oder mehr Schleimpositive Zellen in mindestens zwei high-power-fields).
1.1.1.1.5
Adenokarzinome mit gemischten Subtypen
1.1.1.1.6
Varianten
Gut differenzierte fetale Adenokarzinome, Schleimbildende („colloide“)
Adenokarzinome, schleimbildende Kystadenokarzinome,
Siegelringzelladenokarzinome, klarzellige Adenokarzinome
1.1.1.2. Großzellige Karzinome
Großzellige Karzinome der Lunge sind undifferenzierte bösartige epitheliale
Tumoren, die keine zytologischen Zeichen von kleinzelligen Karzinomen drüsiger
oder plattenepithelialer Differenzierung aufweisen. Die Zellen sind groß und
zytoplasmareich (Extrem: klarzellige Variante). In den Tumorzellen kann man plumpe
Nukleolen erkennen. Die Zellgrenzen sind deutlich erkennbar. Die meisten dieser
Tumoren sind zytokohäsiv. Die recht scharf begrenzten, rundlichen Tumoren mit
grauweißlicher Schnittfläche bevorzugen die Lungenperipherie.
1.1.1.2.1
Varianten
Großzelliges neuroendokrines Karzinom, basaloides Karzinom, Lymphoepitheliom
ähnliches Karzinom, klarzelliges Karzinom, großzelliges Karzinom mit rhabdoidem
Phenotyp
5
1.1.2.
TNM Klassifikation
TX: Primärtumor kann nicht bewertet werden, oder Tumor ist bewiesen durch das
Vorhandensein von malignen Zellen im Sputum oder BAL, aber nicht sichtbar in
bildgebenden Verfahren.
T0: kein Anhalt für einen Primärtumor
Tis: Carcinoma in situ
T1: Tumor 3 cm oder kleiner im Durchmesser, auf Lunge begrenzt, Hauptbronchus
frei
T2: Tumor größer als 3 cm, Befall von Hauptbronchus, viszeraler Pleura, subtotale
Atelektase, Obstruktionspneumonie
T3: Tumor jeglicher Größe mit Infiltration in Brustwand, Zwerchfell, mediastinale
Pleura und parietales Perikard; totale Atelektase oder Obstruktionspneumonie
T4: Tumoren jeglicher Größe mit Infiltration in Mediastinum, Herz, große Gefäße,
Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper oder Pleuritis carcinomatosa
NX: regionale Lymphknoten können nicht bewertet werden
N0: keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1: Ipsilaterale peribronchiale und/oder hiläre Lymphknotenmetastasen
N2: ipsilaterale mediastinale und/oder subkraniale Lymphknotenmetastasen
N3: wie N1,N2 aber kontralateral
MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0: keine Fernmetastasen
M1: Fernmetastasen vorhanden
6
1.1.3. Tumordifferenzierungsgrade
GX: Grad der Differenzierung kann nicht bestimmt werden
G1: hochdifferenzierter Tumor
G2: mäßiggradigdifferenzierter Tumor
G3: wenig differenzierter Tumor
G4: undifferenzierter, anaplastischer Tumor
1.1.4.
Stadieneinteilung
Occultes Karzinom:
TX N0 M0
Stadium 0 :
Tis N0 M0
Stadium IA :
T1 N0 M0
Stadium IB :
T2 N0 M0
Stadium IIA :
T1 N1 M0
Stadium IIB :
T2 N1 M0; T3 N0 M0
Stadium IIIA :
T1 N2 M0; T2 N2 M0; T3, N1,N2 M0
Stadium IIIB :
jedes T N3 M0; T4 jedes N M0
Stadium IV :
jedes T jedes N M1
7
1.1.5.
Prognose
Hinsichtlich der Prognose von Bronchialkarzinomen wurden bereits mehr als 150
verschiedenen Faktoren, die das Überleben von Patienten mit Lungenkarzinomen
beeinflussen, gefunden und untersucht [33].
1.1.5.1. Die Bedeutung des Tumorstadiums und der TNMKlassifikation für die Prognose von Patienten mit
Bronchialkarzinomen
Die Stadieneinteilung, die auf der Grundlage des TNM Systems nach einem
Vorschlag der UICC erfolgt, hat eine erhebliche prognostische Bedeutung [78]. Zur
Bedeutung des TNM Systems und des Tumorstadiums gibt es eine große Anzahl von
Studien [7, 12, 33, 45, 49, 50, 65, 75, 80].
Das Fünfjahres-Überleben im Stadium I liegt bei 43% (klinisches Staging) bzw. bei
57% (chirurgisches Staging); im Stadium II bei 31% (klinisches Staging) bzw. 41%
(chirurgisches Staging); im Stadium IIIa bei 18% (klinisches Staging) bzw. 25%
(chirurgisches Staging); im Stadium IIIb bei 7% (klinisches Staging) bzw. 20%
(chirurgisches Staging) und im Stadium IV bei 2% (klinisches Staging) [2].
Große Studien haben demonstriert, dass das TNM System der konsistenteste
Prognosefaktor ist [33].
Das T Stadium sollte nach Meinung der Arbeitsgruppe um Christian jedoch
überdacht werden. Die Definition des T Faktors im Stagingsystem der NSCLC sollte
nach Meinung dieser Arbeitsgruppe zwei Einteilungsgrenzen gemäß der Tumorgröße
erwägen. In dieser Studie wurden Schwellendurchmesser von zwei und fünf cm
definiert. Diese Subgruppen unterschieden sich in ihrer Prognose signifikant [12]. Der
Schwellendurchmesser von 5 cm wurde auch von Cangir und Mitarbeitern
beschrieben [9].
In der Untersuchung von Caldarella und Mitarbeitern wird angeregt, auch das
Stadium N I in weitere Untergruppen zu gliedern, da verschiedene Subgruppen
Unterschiede in Bezug auf das Überleben aufweisen. So hat das Vorhandensein von
hilären Lymphknotenmetastasen eine prognostische Bedeutung [7]. Das 5-Jahres8
Überleben der Patienten mit pulmonalen Metastasen betrug 41,2%, das der
Patienten mit hilären Lymphknotenmetastasen 21,8%.
1.1.5.2. Die Bedeutung der Histologie für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
Die Histologie hat in Multivarianzanalysen eine unabhängige prognostische
Bedeutung für das Langzeitüberleben gezeigt [16, 37, 49, 50].
So wurde das Überleben von Patienten nach Pneumektomie und kleineren Eingriffen
in
bezug auf
den histologischen
Zelltyp
des
Karzinoms untersucht
[37].
Adenokarzinome hatten in dieser Untersuchung eine schlechtere Prognose als
Plattenepithelkarzinome. Allerdings war der Anteil der Patienten mit N0 – 1 Stadien in
der Gruppe der Patienten mit Adenokarzinomen signifikant geringer als in der
Gruppe der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen.
Eine weitere Studie beschäftigte sich mit dem Überleben von Patienten mit NSCLC in
Schweden. Hier konnten die Erfahrungen, dass Adenokarzinome im Vergleich zu
Plattenepithelkarzinomen eine schlechtere Prognose aufweisen, nicht bestätigt
werden [6].
In einer Studie von Wilde et al [76] wiesen die Patienten mit bronchioloalveolären
Karzinomen die beste Überlebensrate und somit die günstigste Prognose auf.
Dies fand sich auch in der Untersuchung von Sakao und Mitarbeitern, in der kleine
Adenokarzinome in zwei Gruppen aufgeteilt wurden. Solche mit minimaler oder
fehlender bronchioloalveolären Komponenten zeigten ein aggressives biologisches
Verhalten. Gemischte Adenokarzinome mit bronchioloalveoläre Anteilen waren
weniger aggressiv und hatten eine günstigere 5-Jahres-Überlebensrate [54].
Clayton et al. [14] verwiesen auf die Tumorzellausbreitung, sowie ebenfalls auf den
Zelltyp der Ursprungszelle als wichtigen Prognosefaktor. Die Tumoren mit alveolärer
Ausbreitung hatten die günstigste Prognose.
9
1.1.5.3. Die Bedeutung des Geschlechtes für die Prognose
von Patienten mit Bronchialkarzinomen
Ebenso ist das Geschlecht des Patienten ein Prognosefaktor [1, 5, 40].
In vielen Studien zeigte sich das weibliche Geschlecht als ein positiver
prognostischer Faktor [3, 10, 16, 49, 50, 51, 77].
In einer Studie wurde die Vermutung geäußert, dass das Vorhandensein von
Östrogenrezeptoren in den Lungenkarzinomzellen für das bessere Überleben
verantwortlich sein könnte [16].
1.1.5.4. Die Bedeutung des Alters für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
Auch die Frage, ob ältere Patienten ein schlechteres Überleben aufweisen wurde
untersucht. Patienten über 70 Jahre, bei denen ein NSCLC im Stadium I resiziert
wurden, haben ein vergleichbares Überleben wie Patienten, die jünger sind [79].
1.1.5.5. Die Bedeutung des Rauchens für die Prognose von
Patienten mit Bronchialkarzinomen
Nach einer Studie von Luke und Mitarbeitern sind Nichtraucher mit Adenokarzinomen
hauptsächlich weiblich, bei Diagnosestellung älter und zeigen ein besseres
Überleben als Patienten, die rauchen. In der Multivarianzanalyse zeigte sich das
Nichtrauchen als unabhängiger günstiger Prognosefaktor [42].
10
1.1.5.6. Die Bedeutung von biologischen Markern für die
Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinomen
Hsu
et
al.
untersuchten
präoperativ
die
carcinoembryonic
antigen
(CEA)
Tumormarkerspiegel als einen prognostischen Faktor bei Frauen mit frühem NSCLC.
Sie fanden, dass der CEA Spiegel und die Tumorgröße unabhängige prognostische
Faktoren bei weiblichen Patienten mit NSCLC im Stadium I sind, wobei ein
ungewöhnlich hoher präoperativer CEA Spiegel und eine Tumorgröße von mehr als 3
cm eine schlechtere Prognose nach sich ziehen [29]. Patienten mit initial normalem
CEA haben ein besseres Überleben [52].
Ebenso ist der Tumormarker CA125 ein Vorhersagefaktor für das Ansprechen von
Patienten auf die Chemotherapie und ein prognostischer Faktor für das Überleben
[68]. So hatten Patienten mit einem CA125 Wert über 35 KU/l ein schlechteres
Überleben.
Als weitere biologische Marker wurden auch [(18)F]Fluoro-2-deoxyglucose (FDG)
Aufnahme, glucose transporter type 1 (Glut-1) und Ki-67 Expression in NSCLC
untersucht.
Die
FDG
Aufnahme
zeigte
in
einer
Multivarianzanalyse
eine
Beeinflussung des tumorfreien Überlebens. Patienten mit hohen Werten für die FDG
Aufnahme hatten eine niedrigere 1-Jahr-tumorfreie-Überlebensrate [41]. Die FDG
Aufnahme in der Positronen Emissions Tomographie wird zur Diagnose und zum
Staging von Lungenkarzinomen genutzt. Die FDG Aufnahme lässt sich zur
Vorhersage von tumorfreiem Überleben bei Patienten mit Adenokarzinomen der
Lunge im Stadium I nutzen [46].
Offersen und Mitarbeiter untersuchten die Beziehung zwischen Prognose und
Angiogenese bei Patienten mit NSCLC in Bezug auf Urokinase plasminogen
activator und plasminogen inhibitor type 1. Jedoch konnte keiner der beiden Faktoren
sich als prognostischer Marker für das Überleben der Patienten identifizieren lassen
[43].
11
Die
Expression
von
phosphorylierten
Tyrosine-enthaltenden
Proteinen
von
Tumorzellen nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome wurde von Gong und Kollegen mit
einem kürzeren tumorfreien Überleben in Verbindung gebracht [23].
Die
totale
EGFR
(epidermal
growth
factor
receptor)
Expression
in
der
Immunhistochemie hat eine prognostische Bedeutung gezeigt [15]. Daher wurde von
der Arbeitsgruppe untersucht, ob auch der Aktivierungs- (Phosphorylierung-) Status
von EGFR und die Aktivierung des entsprechenden Gegenregulationsmechanismus
p-STAT-3 einen prognostischen Nutzen bei NSCLC haben. Dies ist jedoch nicht der
Fall [15]. Von Sonobe et al. wurde der Einfluss von EGFR Genmutation auf die
Expression von EGFR, phosphoryl-Akt und phosphoryl-MAPK sowie die Prognose
von Patienten mit NSCLC untersucht. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass in frühen
Stadien von NCSLC eine EGFR Genmutation gut für die Prognose der Patienten ist
[56].
Die MUC4 Expression ist ein weiterer untersuchter biologischer Marker bei NSCLC.
Tsutasumida et al. fanden eine Korrelation zwischen einer hohen Expression dieses
Markers und einem kurzen tumorfreien Intervall und einer schlechten Überlebensrate
bei Patienten mit einem Adenokarzinomen der Lunge im Stadium Ia [70].
Eine erhöhte Expression von intrazellulärem Laminin, Her2/neu Überexpression und
Unterbrechungen während der postoperativen Chemotherapie wirken sich nach einer
Untersuchung von Szelachowska et al. [62] nachteilig auf das Überleben von
Patienten mit NSCLC aus.
Die prognostische Bedeutung von p16(INK4a), einem Tumorsupressorgen, das
durch Hypermethylisierung inaktiviert wird, wurde von Ota und Mitarbeitern
untersucht. Ein hoher p16(INK4a) Methylisierungsgrad zeigte sich als prognostisch
ungünstig [47].
Insulin receptor substrate-I down-regulation scheint eher ein frühes Ereignis in der
Entwicklung von NSCLC zu sein, als ein prognostischer Faktor und tritt häufiger bei
Plattenepithelkarzinomen und Rauchern auf [25].
12
Desmoglein 3 ist ein desmosomales Protein der Katherinfamilie. Negativität in der
Immunhistologie war mit einem kürzeren Überleben assoziiert und zwar bei allen
Lungenkarzinompatienten unabhängig vom histologischen Subtyp des Tumors [20].
Auch eine erhöhte Expression von S100 A2 und heterogeneouse ribonucleoprotein
A2/B1 (hnRNP A2/B1) sind prognostisch ungünstige Faktoren [84].
Eine Mutation des TP53 Gens hat keinen Einfluss auf das Überleben [63].
Trophinin kann die Invasion von Zellen erhöhen. Patienten mit Adenokarzinomen der
Lunge im Stadium I haben ein besseres Überleben und ein kürzeres tumorfreies
Überleben, wenn sie kein Trophinin expremierten [11].
Cyclooxygenase-2
(COX-2)
wird
in
Lungenkarzinomen
besonders
in
Adenokarzinomen überexpremiert. Ein schwacher nachteiliger Effekt für das
Überleben der betroffenen Patienten ist mit der Expression von COX-2 assoziiert
[36].
Auch zur Unterscheidung der verschiedenen histologischen Typen von Karzinomen
der Lunge wurden verschiedene biologische Marker untersucht. So zeigten sich SPA, p63, CK5/CK6 und CK7 nützlich bei der Trennung zwischen Adenokarzinomen
von Plattenepithelkarzinomen [8].
Napsin A ist geeignet um primäre Adenokarzinome der Lunge von Adenokarzinomen
anderen Ursprungs zu unterscheiden [61]. Dazu ist Napsin A in dieser Studie besser
geeignet als SP-A.
Auch die Gruppe um Zamecnik nutzt SP-A zur Unterscheidung von Karzinomen der
Lunge und von solchen anderen Ursprungs [83]. In dieser Studie wird auch Thyroid
transcripitions faktor 1 (TTF-1) genutzt.
Sogar der Einfluss von Jahreszeiten und verschiedener geographischer Regionen
auf die Prognose wurde untersucht. Junge männliche Patienten, bei denen die
13
Diagnose im Herbst gestellt wurde, hatten einen Überlebensvorteil im Vergleich zu
denen, bei denen die Diagnose im Winter gestellt wurde. Das Wohnen in einer
Region mit hohen UV Werten bedeutet einen Überlebensvorteil. Dieser Vorteil wird
durch einen hohen Wert von sonneninduzierten 25-Hydroxyvitamin D erklärt und
zeigt sich auch bei anderen Karzinomarten [51].
Es wurde auch versucht, durch die Kombination verschiedener biologischer Marker,
die allein keine prognostisch signifikante Bedeutung haben, eine Aussage zum
Überleben der Patienten zu erhalten:
Eine solche Kombination von biologischen Markern fand die Gruppe um Hilbe. Die
Proteinexpressionen C-erbB3, p53 und microvessel density wurden kombiniert, und
Patienten, bei denen die Expression von allen drei oder zwei der genannten Marker
erhöht ist, haben ein schlechteres Überleben als Patienten, bei denen nur die
Expression eines oder von keinem Marker erhöht sind [27].
Da so viele unterschiedliche Prognosefaktoren existieren, hat die Gruppe um
Blanchon
einen
Prognoseindex
aus
persönlichen
Daten,
Tumordaten
und
funktionellen Informationen gebildet, der bei Patientenmanagement, Einsatz von
Ressourcen und Studienplanungen helfen soll [4].
14
1.1.5.7. Die Bedeutung von Surfactant Protein A für die
Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinomen
Das Surfactant der Lunge ist eine oberflächenaktive Substanz an der LuftFlüssigkeitsgrenze
der
Alveolen,
die
durch
Reduktion
der
alveolären
Oberflächenspannung der Aufrechterhaltung der alveolären Stabilität dient [24, 39].
Somit werden ein beschränkter Kollaps der Alveolen bei niedrigem transpulmonalem
Druck während der Exspiration und die Expansion der Alveolen während der
Inspiration gewährleistet [18, 19, 24, 39]. Dieser Anti-Atelektase-Faktor ist daher die
Voraussetzung für die adäquate Ventilation der peripheren Lunge. Weiterhin dient
Surfactant dem mechanischen Schutz der Epithelzellen gegen infektiöse Agenzien
und ist an wichtigen pulmonalen Abwehrmechanismen und an der lokalen
Immunmodulation beteiligt. Der Begriff „Surfactant“ ist aus der Bezeichnung „surface
active agent“ entstanden.
Chemisch gesehen ist Surfactant eine Emulsion aus Lipiden, Proteinen und
Kohlenhydraten. Bestandteile des Surfactants sind zu 90% Lipide und zu 10% vier
durchalphabetisierte Surfactantproteine A bis D, von denen Surfactant Protein A (SPA) das mengenmäßig häufigste darstellt. Die Proteine stellen mit 10% die
zweitgrößte Fraktion dar. Sie setzen sich zu 80 % aus Serumproteinen und zu 20%
aus Surfactant spezifischen Proteinen zusammen. Der Kohlenhydratanteil ist sehr
gering [18, 19, 24, 39].
Das SP-A bildet aufgrund seines relativen Vorkommens und seiner Größe von 26000
bis 36000 Dalton den Hauptanteil der Surfactant spezifischen Proteinen. Von King
und Mitarbeitern wurde SP-A bereits 1973 als erstes Surfactant spezifisches Protein
identifiziert, isoliert und im Detail untersucht und beschrieben [34].
SP-A konnte in Pneumozyten Typ II nachgewiesen werden. Diese Epithelzellen
bedecken zusammen mit den Pneumozyten Typ I die alveoläre Oberfläche. Die
Pneumozyten kleiden hierbei 93-97% und die Pneumozyten Typ II nur 3-7% aus. Die
Pneumozyten Typ II sind als Syntheseort des Surfactant bekannt. Neben der de
Novo Synthese des Surfactant wird eine Wiederaufnahme und ein Recycling des
15
Surfactant durch die Pneumozyten Typ II beschrieben. An der Clearance sind
vermutlich auch andere pulmonale Zellen, wie beispielsweise in größerem Umfang
Clarazellen, sowie die Zilienzellen der distalen Bronchiolen beteiligt.
Bei den Clarazellen handelt es sich um flimmerlose Zellen der Bronchioli terminalis,
deren lumenseitiger Abschnitt in unterschiedlichem Ausmaß über das allgemeine
Niveau des bronchiolären Lumens vorgebuchtet erscheint. Sie kleiden als
vorherrschender Zelltyp die Bronchioli aus. Sie wurden sowohl in den Bronchioli
terminalis, bronchioli respiratorii, als auch in den Bronchien nachgewiesen. Viele
dieser Zellen tragen kuppenartige Vorwölbungen, die charakteristisch für diesen
Zelltyp sind.
Die Entstehung des Bronchialkarzinoms ist sehr komplex und nicht ganz
entschlüsselt. Hier eine Vereinfachung der gängigsten Entstehungsmodelle: Die
Reservezellen des Bronchialsystems sind pluripotent, das heißt sie sind fähig, sich
zu verschiedenen Zellen der Bronchialschleimhaut auszudifferenzieren, zum Beispiel
zu Plattenepithelien, Becherzellen, Clarazellen und zu neuroendokrinen Zellen. Nach
chronisch-entzündlicher Reizung und Einwirkung von kanzerogenen Noxen kann das
Epithel mit einer Plattenepithelmetaplasie, einer Becherzellhyperplasie oder einer
Entartung neuroendokriner Zellen reagieren, die die verschiedenen Subtypen von
Bronchialkarzinomen bilden.
Es konnte gezeigt werden, dass die Clarazellen neben den Basalzellen als
Vorläuferzellen für das bronchioläre Epithel fungieren [44, 48, 53]. Eine Rolle als
Ursprungszellen bei der bronchialen Karzinogenese wird diskutiert [30], da diese
Zellen eine nur gering ausgeprägte DNA-Reparaturkapazität
und eine hohe
Proliferationsfähigkeit aufweisen [48]. In Clarazellen und zum kleinen Teil auch in
Pneumozyten Typ II konnte das Cytochrom P 450-Monooxigenasesesystem
nachgewiesen
werden
[48].
Dieses
System
ermöglicht
überwiegend
eine
Metabolisierung, aber auch eine Aktivierung potentieller Toxine und Kanzerogene.
Hierdurch kann es zu einer direkten Zellschädigung (Nekrose) oder über die Bildung
von Prokarzinogenen zu einer verzögerten Schädigung mit anschließender
neoplastischer Zelltransformation kommen. Aufgrund der nur geringen Kapazität zur
DNA-Reparatur sind die Clarazellen besonders sensitiv für Karzinogene.
16
In diesem Zusammenhang wird vermutet, dass die Adenokarzinome der Lunge,
besonders die Untergruppe der bronchioloalveolären Adenokarzinomen jedoch auch
andere Subtypen, aus den Pneumozyten II oder den Clarazellen ihren Ursprung
nehmen [17, 21, 28, 38, 44, 48, 64, 72, 74].
SP-A lässt sich auch in einem Teil der großzelligen Karzinomen der Lunge
nachweisen, so dass vermutet wird, dass auch ein Teil der großzelligen Karzinome
ihren Ursprung in SP-A produzierenden Zellen nehmen [73].
Im Gegensatz dazu ist die Arbeitsgruppe um Mizutani der Ansicht, dass SP-A
produzierende
Zellen
lediglich
bronchioloalveoläre
und
papilläre
Karzinome
generieren [38].
Mit der Entwicklung eines Antikörpers gegen das Surfactant Protein A ergibt sich die
Möglichkeit, Lungenkarzinome auf die Expression von SP-A immunhistochemisch zu
untersuchen. Falls hierbei eine positive Reaktion erzielt wird, gibt diese einen
Hinweis auf die Herkunft der Tumorzellen aus Pneumozyten Typ II oder Clarazellen.
Eine negative SP-A Reaktion schließt eine solche Abstammung jedoch nicht aus.
In einer Studie von Wilde et al. [76] wiesen bronchioloalveoläre Karzinome die beste
Überlebensrate und somit die günstigste Prognose auf. Clayton und Kollegen [14]
verwiesen auf die Tumorzellausbreitung, sowie ebenfalls auf den Zelltyp der
Ursprungszelle als wichtigen Prognosefaktor hin. Die Tumoren mit alveolärer
Ausbreitung hatten die günstigste Prognose.
Auch die Gruppe um Goldmann zeigt, dass SP-A bei der Diagnose von Karzinomen
ungeklärten Ursprungs hilfreich sein kann [22].
Daher scheint es möglich, dass Tumoren, die noch die Fähigkeit zur SP-A Produktion
besitzen, eine günstigere Prognose aufweisen, als solche, die diese Fähigkeit
verloren haben.
17
Auch Delitionen des SP-A Gens bei Patienten mit NSCLC gehen mit einer
schlechteren Prognose der betroffenen Patienten einher [31]. Unterschiedliche Allele
des SP-A gehen mit erhöhtem Risiko für Karzinome der Lunge einher [55].
Adenokarzinome zeigen eine erhöhte SP-A1 und SP-A2 Transkriptionsaktivität und
die SP-AmRNA Variabilität wächst mit zunehmendem Tumorgrading [59].
18
1.2. Ziele dieser Arbeit
1) In dieser Arbeit soll die Surfactant Protein A Expression des Bronchialkarzinoms
unter besonderer Berücksichtigung des nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinoms
und großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft hinsichtlich ihrer prognostischen
Bedeutung untersucht werden:
- Gibt es einen Unterschied im 5-Jahres-Überleben von Patienten mit SP-A positiven
und SP-A negativen Karzinomen der Lunge?
2) Weiterhin sollen bei diesen Karzinomen die Parameter Histologie, Tumorstadium,
Operationsausmaß,
Alter,
Geschlecht,
Nikotinkonsum
hinsichtlich
ihrer
prognostischen Bedeutung untersucht werden:
- Hat die Histologie einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
- Hat das Alter einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
- Hat das Geschlecht der Patienten einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
- Hat das Tumorstadium einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
- Hat der Nikotinkonsum der Patienten einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
- Hat das Operationsausmaß einen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben?
19
2. Material und Methoden
2.1. Material
2.1.1. Untersuchungskollektiv
Die untersuchten Karzinome der Lunge stammten aus dem Einsendegut der
Ruhrlandklinik Essen an die Abteilung für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum
aus dem Zeitraum von 1992 bis 1997.
Alle aus diesem Zeitraum stammenden Lungenpräparate der Ruhrlandklinik, die in
den Unterlagen des Pathologischen Institutes als Adenokarzinome oder großzellige
Karzinome der Lunge klassifiziert wurden, sind erneut histologisch an Hand der
vorhandenen HE und PAS Färbungen nach der WHO-Klassifikation eingeteilt
worden. Die pTNM Stadien der untersuchten Adenokarzinome und der großzelligen
Karzinome der Lunge wurden aus den vorhandenen Daten des Pathologischen
Institutes der Ruhr-Universität Bochum übernommen.
Daraufhin wurde bei allen Adenokarzinomen, die keine bronchioloalveolären
Elemente enthielten, und bei allen großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft an
Hand von vorhandenen SP-A Färbungen die SP-A Expression der Tumorzellen
beurteilt.
20
2.2. Methoden
2.2.1. Re-Klassifikation
der
Adenokarzinome
und
großzelligen Karzinome nach WHO Klassifikation
Die erneute Klassifikation der untersuchten Bronchialkarzinome erfolgte in
Anlehnung an die pathomorphologische Klassifikation der malignen epithelialen
Lungentumoren der WHO von 1999 [69].
2.2.2. HE- und PAS-Färbungen, SP-A-Immunreaktion
Es wurden von jedem Präparat HE-Färbung und eine PAS-Färbung zur
Tumorklassifikation herangezogen.
Die Auswertung der SP-A Expression erfolgte an Paraffinschnitten mittels der
indirekten Peroxidase Anti Peroxidase (PAP)-Methode nach Sternberger [58].
Der verwendete Primärantikörper gegen Surfactant Protein A ist ein polyklonaler
Antikörper, der im Fraunhofer Institut in Hannover von Prof. Dr. W. Bartsch
hergestellt wurde. Die Qualität dieses Antikörpers gegen SP-A ist mit der von
kommerziell erhältlichen vergleichbar.
21
Abbildung 2.1: Großzelliges Karzinom der Lunge. HE-Färbung.
Originalvergrößerung x 200
Abbildung 2.2: Azinäres Adenokarzionm der Lunge. HE-Färbung.
Originalvergrößerung x 200
22
Abbildung 2.3: Solides Adenokarzinom der Lunge. HE-Färbung.
Originalvergrößerung x 200
Abbildung 2.4: Papilläres Adenokarzinom der Lunge. HE-Färbung.
Originalvergrößerung x 200
23
2.2.3. Auswertung der immunhistochemischen Reaktion
Als „positiv“ wurden die Karzinome bezeichnet, die eine diffuse oder fokale Positivität
der immunhistochemischen Reaktion im Zytoplasma der Tumorzellen zeigten (siehe
Abb. 2.5, Abb. 2.6, Abb. 2.7).
Abbildung 2.5: SP-A positive Tumorzellen eines großzelligen Karzinoms der Lunge.
Immunhistochemischen SP-A Reaktion. Originalvergrößerung x 200
24
Abbildung 2.6: SP-A positive Tumorzellen eines azinären Adenokarzinoms der
Lunge. Immunhistochemischen SP-A Reaktion. Originalvergrößerung x 200
Abbildung 2.7: SP-A positive Tumorzellen eines papillären Adenokarzinoms der
Lunge. Immunhistochemischen SP-A Reaktion. Originalvergrößerung x 200
25
2.2.4. Externe Positivkontrolle
Die externe Positivkontrolle, die den Erfolg der immunhistochemischen Reaktion
nachweisen sollte und mit EMA-Primärantikörpern durchgeführt wurde, sollte in allen
Fällen eine eindeutig positive Immunreaktion zeigen.
2.2.5. Interne Positivkontrolle
Normale bzw. hyperplastische Typ II Pneumozyten im Randbereich des Tumors oder
im angrenzenden Lungengewebe dienten als interne SP-A positive Kontrolle.
26
2.2.6. Datenerhebung
Zu jedem Patienten wurden via Akteneinsicht folgende Daten ermittelt:
•
Eingangsnummer des Präparates
•
Eingangsdatum des Präparates
•
Geschlecht
•
Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation
•
pTNM Stadium
•
Tumorstadium
•
Lokalisation des Tumors
•
Art der Operation
•
Nikotinabusus mit Angabe der Anzahl der Packyears
•
Angabe einer präoperativ durchgeführten Chemo- oder Strahlentherapie
•
Vorhandensein eines Zweittumors
Als Beginn der Verlaufsbeobachtung wurde das Eingangsdatum des Präparates
festgelegt. Der Beobachtungszeitraum betrug 60 Monate.
Die Mortalität der Studienpatienten wurde durch Durchsicht der Krankenakten
ermittelt. Dabei wurden Entlassungsdatum, Ambulanztermine sowie spätere
stationäre Aufenthalte berücksichtigt. Für Patienten, bei denen aufgrund der
Krankenhausdaten allein das 5-Jahres-Überleben nicht sicher ermittelt werden
konnte, wurden Hausärzte schriftlich befragt.
Am Ende der Beobachtungszeit wurde erhoben, ob die Patienten noch lebten oder
bereits verstorben waren. Bei den verstorbenen Patienten wurde aufgezeichnet, ob
sie am Tumor oder an einer anderen Ursache verstorben waren.
Als Zielereignis wurde der Tod des Patienten in Folge des Tumorleidens definiert.
Alle Patienten, die aus einer anderen Ursache verstorben waren, wurden ab dem
Zeitpunkt ihres Todes in der weiteren Auswertung und Darstellung als zensiert
betrachtet.
27
2.2.7. Ausschlusskriterien
Alle Fälle, in denen die Patienten eine präoperative Chemo - oder Strahlentherapie
erhalten hatten oder ein synchroner Zweittumor bestand, wurden von der
Beobachtung ausgeschlossen. Ebenfalls wurden alle Fälle ausgeschlossen, bei
denen keine Krankenakteneinsicht bestand, oder die Patienten, die direkt nach der
Operation ihren Wohnsitz unbekannt verlegt haben und somit nicht weiter verfolgt
werden können.
2.2.8. Statistik
Zu Beginn der Studie ließen wir uns durch Mitarbeiter der Abteilung für Med.
Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum beraten.
Zunächst wurde mit Microsoft Access eine Datenbank für alle gesammelten Daten
angelegt.
Demographische Daten wie Alter, Geschlecht und Nikotinabusus wurden deskriptiv
unter der Angabe von Häufigkeit, Minimal– und Maximalwert, Mittelwert und
Standardabweichung dargestellt.
Die Analysen der erhobenen Daten erfolgten mit dem Statistikprogramm „Statistical
Package for the Social Sciences“ (SPSS) Version 14.0 für Windows.
Die
Überlebenskurven
wurden
mit
Kaplan-Meier-Methodik
dargestellt.
Die
Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem Lok-Rang-Test geschätzt.
Eine multivariate Analyse wurde mit der Regressionsanalyse nach Cox durchgeführt.
Die Signifikanz wurde bei allen Tests bei einem p-Wert von kleiner 0,05
angenommen.
28
2.2.8.1. Kaplan-Meier-Methode
Bei dieser Methode zerlegt man die Beobachtungszeit in möglichst kleine
Zeitintervalle. Dann berechnet man für jedes Zeitintervall i die relative Häufigkeit, mit
der die Probanden, die bis zum Beginn des i-ten Intervalls nicht an ihren Tumor
verstorben waren, auch dieses Intervall überlebten.
In die Berechnung gehen also auch alle zensierten Verläufe ein, die im i-ten Intervall
unter Beobachtung standen.
Die Rate derer, die nach T Zeitintervallen noch ereignisfrei sind, wird dann nach der
Kaplan-Meier-Methode (product-limit method) über alle T Intervalle geschätzt.
Über den Standartfehler kann man das 95%-Konfidenzintervall berechnen [26, 67].
2.2.8.2. Log-Rank-Test
Der Log-Rank-Test macht Aussagen darüber, ob die beobachteten Unterschiede in
den Überlebenszeitkurven statistisch signifikant sind.
Der Test gründet sich auf Unterschiede zwischen beobachteten und erwarteten
Ereignisverläufen zu den einzelnen Zeitpunkten [26, 67].
2.2.8.3. Regressionsanalyse nach Cox
Mit diesem Verfahren kann man untersuchen, wie bestimmte Variablen, die auch
Kovarianten genannt werden, die Überlebenswahrscheinlichkeit beeinflussen.
Es handelt sich dabei um eine der multiplen Regressionsanalyse bzw. der
logistischen Regression verwandte Methode, die auch die Einbeziehung zensierter
Fälle gestattet.
Der
Effekt
einer
einzelnen
prognostischen
Variablen
innerhalb
dieser
Variablenkonstellation ist an dem zugehörigen Regressionskoeffizienten β ablesbar.
Wobei ein positiver Wert eine Erhöhung des Risikos anzeigt und ein negativer Wert
ein verringertes Risiko [26, 67].
29
3. Ergebnisse
3.1. Histologische
Diagnose
nach
WHO-Kriterien
der
untersuchten Bronchialkarzinome
Aus den primären Karzinomen der Lunge aus dem Einsendegut der Ruhrlandklinik
Essen an die Abteilung für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum aus dem
Zeitraum von 1992 – 1997 konnten wir 252 primäre nicht-bronchioloalveoläre
Adenokarzinome und großzellige Karzinome adenoider Herkunft herausfiltern.
Bei 39 Patienten handelte es sich dabei um einen Zweittumor bzw. um eine fragliche
Metastase eines Adenokarzinoms anderen Ursprungs, 22 Patienten hatten bereits
eine präoperative Strahlen und/oder Chemotherapie erhalten, in 7 Fällen waren die
Patienten direkt nach der OP verzogen, bei 6 Fällen konnten die zugehörigen Akten
nicht gefunden werden.
Es wurde an den verbliebenen insgesamt 178 primären Karzinomen der Lunge eine
Auswertung durchgeführt.
Dabei handelte es sich um 108 nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und 70
großzellige Karzinome adenoider Herkunft der Lunge.
30
3.1.1. Histologische
Subklassen
der
nicht-
bronchioloalveolären Adenokarzinome
108 der untersuchten Karzinome waren nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome.
Diese 108 Adenokarzinome untergliederten sich im Einzelnen in folgende Subtypen
(siehe Abb. 3.1):
50 azinäre (46,3%),
21 solide (19,4%),
19 vom gemischten Zelltyp (17,6%),
14 papilläre (13,0%),
4 schleimbildende (3,7%).
60
Anzahl der Fälle
50
40
30
50
20
21
10
19
14
4
0
azinär
Abbildung
3.1:
solide
gemischter Zelltyp
Histologische
Subklassifikation
Adenokarzinome
31
papillär
der
108
schleimbildend
untersuchten
3.1.2. Histologische Subklassifikation der großzelligen
Karzinome
Bei 70 der untersuchten Tumoren handelte es sich um großzellige Karzinome
adenoider Herkunft der Lunge. Darunter befanden sich 4 Karzinome (5,7%), die der
klarzelligen Variante des großzelligen Karzinoms zuzurechnen waren (siehe
Abb. 3.2).
70
60
Anzahl der Fälle
50
40
66
30
20
10
4
0
großzellige Karzinome
klarzellige Variante
Abbildung 3.2: Histologische Subklassifikation der 70 untersuchten großzelligen
Karzinome
32
3.2. SP-A Expression der untersuchten Karzinome
3.2.1. SP-A Expression der nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinome
Von
108
untersuchten
nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinomen
zeigten
insgesamt 41 (38,0%) eine positive SP-A Reaktion, 67 (62,0%) dagegen zeigten eine
negative SP-A Expression.
Im Einzelnen fiel die SP-A Expression der verschiedenen Subtypen folgendermaßen
aus (siehe Abb. 3.3):
Von den 50 azinären Adenokarzinomen waren 20 (40,0%) SP-A positiv und 30
(60,0%) SP-A negativ.
Unter den 21 soliden Karzinomen zeigte nur ein Tumor (4,8%) eine SP-A positive
Reaktion. Die übrigen 20 (95,2%) Karzinome waren SP-A negativ.
Bei den 19 Adenokarzinomen mit gemischtem Zelltyp fand sich bei 14 (73,7%)
Tumoren eine positive SP-A Reaktion und bei 5 (26,3%) Tumoren fiel die SP-A
Reaktion negativ aus.
Von den 14 Adenokarzinomen, die histologisch dem papillären Subtyp zuzuordnen
waren, waren 6 (42,9%) SP-A positiv und 8 (57,1%) SP-A negativ.
Die 4 schleimbildenden Adenokarzinome schließlich zeigten alle eine negative SP-A
Reaktion.
60
50
Anzahl der Fälle
SP-A negativ
40
SP-A positv
30
30
20
5
10
20
20
8
14
1
0
azinär
solide
gemischter Zelltyp
6
4
papillär
schleimbildend
Abbildung 3.3: Anzahl der SP-A positiven und SP-A negativen Fälle innerhalb der
einzelnen histologischen Subtypen der 108 untersuchten Adenokarzinome
33
3.2.2. SP-A Expression der großzellige Karzinome
Von den 70 untersuchten großzelligen Karzinome adenoider Herkunft waren 19
(27,1%) Fälle SP-A positiv, die übrigen 51 (72,9%) Karzinome zeigten eine negative
SP-A Expression (siehe Abb. 3.4). Unter diese 51 SP-A negativen großzelligen
Karzinomen befanden sich auch die 4 Fälle, in denen es sich histologisch um die
klarzellige Variante des großzelligen Karzinoms handelte.
Anzahl der Fälle
70
60
SP-A negativ
50
SP-A positiv
40
47
30
20
10
19
4
0
großzellige Karzinome
klarzellige Variante
Abbildung 3.4: Anzahl der SP-A positiven und SP-A negativen Fälle in den
einzelnen histologischen Subtypen der 70 untersuchten großzelligen Karzinome
34
3.3. Statistische Auswertung
3.3.1. Beschreibung des Patientenkollektivs
3.3.1.1. Verteilung der Tumorstadien
16 Patienten hatten ein Tumorstadium Ia, bei 56 Patienten lag das Tumorstadium Ib
vor, 4 der Patienten wiesen ein Tumorstadium IIa auf, 29 Patienten waren im
Tumorstadium IIb, 44 im Tumorstadium IIIa, 2 im Tumorstadium IIIb und bei 27
Patienten lag das Tumorstadium IV vor (siehe Abb. 3.5).
60
Anzahl der Fälle
50
40
30
56
44
20
29
10
27
16
2
4
0
Ia
Ib
IIa
IIb
IIIa
IIIb
Abbildung 3.5: Anzahl der Fälle verteilt auf die unterschiedlichen Tumorstadien
35
IV
3.3.1.2. Operationsausmaß
Bei 30 Patienten wurde eine Pneumektomie durchgeführt, 148 Patienten erhielten
einen kleineren Eingriff. Dies waren im Einzelnen 2 Keilexzissionen, 137
Lobektomien und 9 Bilobektomien (siehe Abb. 3.6).
160
140
Anzahl der Fälle
120
100
80
137
60
40
20
30
0
Pneumektomie
Lobektomie
9
2
Bilobektomie
Keilexzission
Abbildung 3.6: Anzahl der Fälle mit unterschiedlichem Operationsausmaß
36
3.3.1.3. Demographische Daten
3.3.1.3.1
Geschlechtsverteilung
Von den insgesamt 178 untersuchten Fällen waren 56 (31,5%) Patienten weiblich,
122 (68,5%) Patienten waren männlich.
Unter den insgesamt 108 Fällen von nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen
waren 39 (36,1%) weibliche und 69 (63,9%) männliche Patienten.
Und unter den insgesamt 70 großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft befanden
sich 17 (24,3%) weibliche und 53 (75,7%) männliche Patienten (siehe Abb. 3.7).
120
weiblich
Anzahl der Fälle
100
männlich
80
69
60
53
40
20
39
17
0
Adenokarzinome
großzellige Karzinome
Abbildung 3.7: Verteilung der weiblichen und männlichen Patienten in der Gruppe
der Adenokarzinome und der Gruppe der großzelligen Karzinome
37
3.3.1.3.2
Alter der Patienten
Die Patienten waren bei Diagnosestellung zwischen 37 und 83 Jahren alt. Der
Mittelwert lag bei 62 Jahren.
Bei den nicht- bronchioloalveolären Adenokarzinomen lag das Alter zwischen einem
Minimalwert von 37 Jahren und einem Maximalwert von 80 Jahren. Der Mittelwert
betrug
61
Jahre,
bei
den
SP-A
positiven
nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinomen 61 Jahre, bei den SP-A negativen 61 Jahre.
Bei den großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft lag der Minimalwert bei 39
Jahren, der Maximalwert bei 83 Jahren. Der Mittelwert betrug hier 63 Jahre, bei den
SP-A positiven 62 Jahre, bei den SP-A negativen 63 Jahre (siehe Tabelle 3.1).
Tabelle 3.1: Übersicht über Minimal-, Maximal- und Mittelwert sowie die
Standardabweichung des Alters der Patienten bei Diagnosestellung in Jahren
Minimum
Maximum
Mittelwert
Standardabweichung
Gesamtkollektiv n=178
SP-A positive Fälle n=60
SP-A negative n=118
37
37
37
83
83
81
62
61
62
10
11
9
Adenokarzinome n=108
SP-A positive Fälle n=41
SP-A negative Fälle n=67
37
37
37
80
74
80
61
61
61
10
11
9
Großzellige Karzinome n=70
SP-A positive Fälle n=19
SP-A negative Fälle n=51
39
39
41
83
83
81
63
62
63
9
10
9
38
3.3.1.3.3
Nikotinabusus
23 Patienten waren sicher Nichtraucher, zu 44 Patienten fanden sich hierzu keine
sicheren Angaben und 111 Patienten waren sicher Raucher (siehe Abb. 3.8).
Von den 111 Rauchern hatten 68 (61,26%) Patienten ein nicht-bronchioloalveoläres
Adenokarzinom und 43 (38,74%) Patienten ein großzelliges Karzinom adenoidr
Herkunft. Von den 23 Nichtrauchern hatten 15 (65,22%) Patienten ein nichtbronchioloalveoläres Adenokarzinom und 8 (34,78) Patienten ein großzelliges
Karzinom adenoider Herkunft (siehe Abb. 3.9).
78 der Patienten, die rauchten, waren männlich (70,27%) und 33 weiblich (29,73%).
13 der Nichtraucher waren männlich (56,52%) und 10 weiblich (43,48%).
120
Anzahl der Fälle
100
80
60
111
40
44
20
23
0
Nichtraucher
Raucher
keine Angaben
Abbildung 3.8: Anzahl der Raucher und der Nichtraucher im untersuchten Kollektiv
39
120
Anzahl der Fälle
100
43
80
großzellige Karzinome
Adenokarzinome
60
40
68
20
8
15
0
Raucher
Nichtraucher
Abbildung 3.9: Anzahl der Adenokarzinome und der großzelligen Karzinome
innerhalb der Gruppe der Raucher und Nichtraucher
120
Anzahl der Fälle
100
33
weiblich
80
m ännlich
60
40
78
20
10
13
0
Raucher
Nichtraucher
Abbildung 3.10: Anzahl der männlichen und weiblichen Patienten innerhalb der
Gruppe der Raucher und Nichtraucher
40
3.3.2. Vergleich der Überlebensfunktionen
3.3.2.1. Vergleich nach Histologie
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Histologie für alle 178 Fälle mit der
Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied im Überleben von Patienten mit
einem
nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinom
und
solchen
mit
einem
großzelligen Karzinom adenoider Herkunft ist im untersuchten Kollektiv nicht
signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,057, siehe Abb. 3.11).
1,0
Adenokarzinome
Kum. Überleben
0,8
0,6
großzellige Karzinome
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.11: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Adenokarzinome und
großzellige Karzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,057.
41
3.3.2.2. Vergleich
der
Überlebenskurven
nach
SP-A
Expression
3.3.2.2.1
Vergleich nach SP-A Expression am Gesamtkollektiv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor SP-A Expression für alle 178 Fälle
mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied im Überleben von SP-A
positiven Fällen und SP-A negativen Fällen ist im untersuchten Kollektiv nicht
signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,367, siehe Abb. 3.12).
1,0
0,8
Kum. Überleben
SP-A negative Fälle
0,6
SP-A positive Fälle
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.12: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A positive und SP-A
negative Karzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,367.
42
3.3.2.2.2
Vergleich der SP-A Expression der Adenokarzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor SP-A Expression für alle 108 Fälle,
in denen ein nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben von SP-A positiven und negativen
Fällen ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant,
p=0,303, siehe Abb. 3.13).
1,0
Kum. Überleben
0,8
SP-A negative Fälle
0,6
SP-A positive Fälle
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.13: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A positive und SP-A
negative Adenokarzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,303.
43
3.3.2.2.3
Vergleich der SP-A Expression der großzelligen Karzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor SP-A Expression für alle 70 Fälle, in
denen ein großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben von SP-A positiven und negativen
Fällen ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant,
p = 0,544, siehe Abb. 3.14).
1,0
0,8
Kum. Überleben
SP-A negative Fälle
0,6
SP-A positive Fälle
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.14: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für SP-A positive und SP-A
negative großzellige Karzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant, p = 0,544.
44
3.3.2.3. Vergleich
der
Überlebensfunktionen
nach
Tumorstadium
3.3.2.3.1
Vergleich nach Tumorstadium beim Gesamtkollektiv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Tumorstadium für alle 178 Fälle mit
der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Hierzu wurden die Tumorstadien Ia und Ib mit
höheren Tumorstadien verglichen. Der Unterschied im Überleben von Patienten mit
den Tumorstadien Ia und Ib und Patienten mit höheren Tumorstadien ist im
untersuchten Kollektiv signifikant besser für Patienten mit einem Tumorstadium I
(Logrank-Test signifikant, p<0,001, siehe Abb. 3.15).
1,0
Tumorstadium 1a und 1b
Kum. Überleben
0,8
0,6
höhere Tumorstadien
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.15: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium I und
höhere Tumorstadien, Log-Rank-Test signifikant, p<0,001.
45
Das Überleben wurden zusätzlich nach dem Faktor Tumorstadium IIb und IIIa für alle
178 Fälle nach der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied ist im
untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p= 0,407;
siehe Abb. 3.16).
1,0
0,8
Kum. Überleben
Stadium 2b
0,6
Stadium 3a
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.16: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium IIb und
IIIa, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,407.
46
3.3.2.3.2
Vergleich nach Tumorstadium der Adenokarzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Tumorstadium für alle 108 Fälle, in
denen ein nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben ist im untersuchten Kollektiv
signifikant besser für Patienten mit einem Tumor im Stadium I (Logrank-Test
signifikant, p=0,001; siehe Abb. 3.17).
1,0
Tumorstadium 1a und 1b
Kum. Überleben
0,8
0,6
höheres Tumorstadium
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.17: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium I und
höhere Tumorstadien bei den Adenokarzinomen, Log-Rank-Test signifikant, p<0,001
47
Das Überleben wurden zusätzlich nach dem Faktor Tumorstadium IIb und IIIa für alle
108 Fälle, in denen ein nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, nach der
Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied ist im untersuchten Kollektiv nicht
signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p= 0,311; siehe Abb. 3.18).
1,0
Stadium2b
Kum. Überleben
0,8
0,6
Stadium 3a
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.18: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium IIb und
IIIa bei Adenokarzinomen, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,311.
48
3.3.2.3.3
Vergleich nach Tumorstadium der großzelligen Karzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Tumorstadium für alle 70 Fälle in
denen ein großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben ist im untersuchten Kollektiv
signifikant besser für Patienten mit einem Tumor im Stadium I(Logrank-Test
signifikant, p<0,0001; siehe Abb. 3.19).
1,0
Tumorstadium 1a und 1b
Kum. Überleben
0,8
höheres Tumorstadium
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.19: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium I und
höhere Tumorstadien bei großzelligen Karzinomen, Log-Rank-Test signifikant,
p<0,001.
49
Das Überleben wurden zusätzlich nach dem Faktor Tumorstadium IIb und IIIa für alle
70 Fälle, in denen ein großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag, nach der
Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied ist im untersuchten Kollektiv nicht
signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p= 0,635; siehe Abb. 3.20).
1,0
Kum. Überleben
0,8
Stadium 2b
0,6
Stadium 3a
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.20: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Tumorstadium IIb und
IIIa bei großzelligen Karzinomen, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,635.
50
3.3.2.4. Vergleich
der
Überlebenskurven
nach
Operationsausmaß
3.3.2.4.1
Vergleich nach Operationsausmaß am Gesamtkollektiv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Operationsausmaß für alle 178
Fälle mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Es wurden die Fälle, in denen eine
Pneumonektomie durchgeführt wurde, mit den Fällen, in denen ein kleinerer Eingriff
wie eine Keil- oder Lappenresektion durchgeführt wurde, verglichen. Das Überleben
von Patienten, bei denen eine Pneumonektomie erfolgte, ist im untersuchten
Kollektiv signifikant schlechter als das der Patienten, bei denen kleinere Eingriffe
durchgeführt wurden (Log-Rank-Test signifikant, p<0,0001, siehe Abb. 3.21).
1,0
kleinere Eingriffe
Kum. Überleben
0,8
0,6
Pneumonektomie
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.21: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten mit
Pneumonektomie und kleineren Eingriffen, Log-Rank-Test signifikant, p<0,0001
51
3.3.2.4.2
Vergleich nach Operationsausmaß der Adenokarzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Ausmaß der Operation für alle 108
Fälle in denen ein nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, mit der KaplanMeier-Methode analysiert. Der Unterschied im Überleben von Patienten mit
Pneumonektomie und solchen, bei denen ein kleinerer Eingriff durchgeführt wurde,
ist im untersuchten Kollektiv signifikant (Log-Rank-Test signifikant, p<0,001, siehe
Abb. 3.22).
1,0
kleinere Eingriffe
Kum. Überleben
0,8
0,6
Pneumonektomie
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.22: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten, bei denen ein
Adenokarzinomen vorlag, verglichen nach Operationsausmaß, Log-Rank-Test
signifikant, p<0,001
52
3.3.2.4.3
Vergleich
nach
Operationsausmaß
der
großzelligen
Karzinome
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Operationsausmaß für alle 70 Fälle,
in denen ein großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode
analysiert.
Der
Unterschied
im
Überleben
von
Patienten
mit
Pneumonektomie und solchen, bei denen ein kleinerer Eingriff durchgeführt wurde,
ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant,
p=0,106; siehe Abb. 3.23).
1,0
0,8
Kum. Überleben
kleinere Eingriffe
0,6
0,4
Pneumonektomie
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebensfunktion in Monaten
Abbildung 3.23: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Patienten, bei denen ein
großzelliges Karzinom vorlag, verglichen nach Operationsausmaß, Log-Rank-Test
nicht signifikant, p=0,106
53
3.3.2.5. Vergleich der Überlebensfunktion nach Geschlecht
der Patienten
3.3.2.5.1
Vergleich nach Geschlecht beim Gesamtkollektiv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Geschlecht für alle 178 Fälle mit der
Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied im Überleben von männlichen
und weiblichen Patienten ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-RankTest nicht signifikant, p=0,447; siehe Abb. 3.24).
1,0
0,8
Kum. Überleben
weibliche Patienten
0,6
männliche Patienten
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.24: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche und weibliche
Patienten, Lok-Rank-Test nicht signifikant, p=0,447
54
3.3.2.5.2
Vergleich
nach
Geschlecht
der
Patienten
mit
Adenokarzinomen
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Geschlecht für alle 108 Fälle, in
denen ein nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben von männlichen und weiblichen
Patienten ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht
signifikant, p=0,867; siehe Abb. 3.25).
1,0
weibliche Patienten
0,8
Kum. Überleben
männliche Patienten
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.25: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche und weibliche
Patienten mit Adenokarzinomen, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,867
55
3.3.2.5.3
Vergleich nach Geschlecht der Patienten mit großzelligen
Karzinomen
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Geschlecht für alle 70 Fälle, in
denen ein großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag, mit der Kaplan-MeierMethode analysiert. Der Unterschied im Überleben von männlichen und weiblichen
Patienten ist im untersuchten Kollektiv nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht
signifikant, p=0,588; siehe Abb. 3.26).
1,0
Kum. Überleben
0,8
weibliche Patienten
0,6
männliche Patienten
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.26: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für männliche und weibliche
Patienten mit großzelligen Karzinomen, Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,588
56
3.3.2.6. Vergleich der Überlebensfunktionen nach Alter der
Patienten
3.3.2.6.1
Vergleich nach Alter der Patienten im Gesamtkollekitv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Alter für alle 178 Fälle mit der
Kaplan-Meier-Methode analysiert. Der Unterschied im Überleben der Patienten ist im
untersuchten Kollektiv signifikant besser für die älteren Patienten (Log-Rank-Test
signifikant, p=0,031; siehe Abb. 3.27).
1,0
über 69-jährige
Kum. Überleben
0,8
0,6
unter 70-jährige
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.27: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für die unterschiedlichen
Altersgruppen, Log-Rank-Test signifikant, p=0,031.
57
3.3.2.6.2
Vergleich nach Alter der Patienten mit Adenokarzinomen
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Alter für alle 108 Fälle, in denen ein
nicht-bronchioloalveoläres Adenokarzinom vorlag, mit der Kaplan-Meier-Methode
analysiert. Der Unterschied im Überleben der Patienten ist im untersuchten Kollektiv
nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,206, siehe Abb. 3.28).
1,0
über 69-jährige
Kum. Überleben
0,8
0,6
unter 70-jährige
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.28: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für die unterschiedlichen
Altergruppen innerhalb der Adenokarzinomen: Log-Rank-Test nicht signifikant,
p=0,206
58
3.3.2.6.3
Vergleich
nach
Alter
der
Patienten
mit
großzelligen
Karzinomen
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Alter für alle 70 Fälle, in denen ein
großzelliges Karzinom adenoider Herkunft vorlag, mit der Kaplan-Meier-Methode
analysiert. Der Unterschied im Überleben ist im untersuchten Kollektiv nicht
signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,084, siehe Abb. 3.29).
1,0
über 69-jährige
Kum. Überleben
0,8
0,6
unter 70-jährige
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.29: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für die unterschiedlichen
Altersgruppen innerhalb der großzelligen Karzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant,
p= 0,084
59
3.3.2.7. Vergleich der Überlebenskurven nach Rauchern und
Nichtrauchern
3.3.2.7.1
Vergleich nach Rauchern am Gesamtkollektiv
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Raucher bzw. Nichtraucher für die
134 Fälle, zu denen dazu Daten vorlagen, mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert.
Das Überleben der 111 Patienten, die Raucher waren, war besser als das der 23
Nichtraucher. Dieser Unterschied war signifikant (Log-Rank-Test signifikant, p=0,018,
siehe Abb. 3.30.).
1,0
Raucher
Kum. Überleben
0,8
0,6
Nichtraucher
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.30: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher, Log-Rank-Test signifikant, p=0,185.
60
3.3.2.7.2
Vergleich nach Rauchern bei Adenokarzinomen
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Raucher bzw. Nichtraucher für die
83 Fälle von nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen, zu denen dazu Daten
vorlagen, mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Das Überleben der 68 Patienten,
die Raucher waren war besser als das der 15 Nichtraucher. Dieser Unterschied war
nicht signifikant (Log-Rank-Test nicht signifikant, p=0,185, siehe Abb. 3.31).
1,0
Raucher
Kum. Überleben
0,8
0,6
Nichtraucher
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.31: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher innerhalb der Adenokarzinome, Log-Rank-Test nicht signifikant,
p=0,185.
61
3.3.2.7.3
Vergleich nach Rauchern bei Großzellern
Das Überleben wurde getrennt nach dem Faktor Raucher bzw. Nichtraucher für die
51 Fälle von großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft, zu denen dazu Daten
vorlagen, mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Das Überleben der 43 Patienten,
die Raucher waren war besser als das der 8 Nichtraucher. Dieser Unterschied war
signifikant (Log-Rank-Test signifikant, p=0,009, siehe Abb. 3.32).
1,0
Kum. Überleben
0,8
Raucher
0,6
0,4
Nichtraucher
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Überlebenszeit in Monaten
Abbildung 3.32: Überlebensfunktion nach Kaplan-Meier für Raucher und
Nichtraucher innerhalb der großzelligen Karzinome, Log-Rank-Test signifikant,
p=0,009.
62
3.3.3.
Regressionsanalyse nach Cox
Der Einfluss von Histologie, SP-A Expression, Tumorstadium, Operationsausmaß,
Geschlecht, Alter und Rauchgewohnheiten auf die Überlebenskurve wurde mit der
Regressionsanalyse nach Cox ausgewertet (siehe Tabelle 3.2).
Dabei zeigten sich für das Tumorstadium, das Operationsausmaß, das Alter und die
Rauchgewohnheiten jeweils signifikante Werte. Bei den Kovarianten Histologie, SP-A
Expression und Geschlecht lag der p-Wert im nicht signifikanten Bereich.
Tabelle 3.2: Ergebnisse der Regressionsanalyse nach Cox
Kovarianten
p-Wert
Signifikanz
Histologie
0,125
n.s.
SP-A Expression
0,136
n.s.
Operationsausmaß
0,032
s.
<0,001
s.
Geschlecht
0,614
n.s.
Alter
0,029
s.
Raucher
0,047
s.
Tumorstadium
63
4. Diskussion
4.1. Überblick
In dieser Arbeit wurden 108 primäre nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome der
Lunge sowie 70 großzellige Karzinome der Lunge adenoider Herkunft untersucht.
Es erfolgte eine Re-Klassifikation der Adenokarzinome und der großzelligen
Karzinome adenoider Herkunft anhand der WHO-Kriterien [69], da in dieser Studie
nur primäre nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome der Lunge und großzellige
Karzinome adenoider Herkunft der Lunge untersucht werden sollten. Diese
Unterscheidung war anhand der vorhandenen Aufzeichnungen in den Patientenakten
nicht sicher möglich. Zudem war die histologische Untersuchung, die in den
Patientenakten vorlag, von verschiedenen Untersuchern durchgeführt worden. Um
eine einheitliche Bewertung zu erhalten, erfolgte daher eine erneute Klassifikation.
Die Parameter Alter der Patienten bei Diagnosestellung, Geschlecht, Tumorstadium,
Nikotinkonsum, Operationsausmaß, die aus den Akten der Ruhrlandklinik erhoben
werden konnten, wurden hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung in Bezug auf
das 5-Jahres-Überleben ausgewertet.
Weiterhin wurde die Expression von Surfactant Protein A in den Tumorzellen und die
prognostische Bedeutung dieser Expression untersucht.
64
4.2. Diskussion der Ergebnisse
4.2.1. Histologische Re-Klassifikation
Es wurde an insgesamt 178 primären Karzinomen der Lunge eine histologische ReKlassifikation durchgeführt (siehe Seite 31-32).
Es fanden sich 108 Adenokarzinome, die sich im Einzelnen in folgende Subtypen
untergliederten:
50 azinäre (46,3%),
21 solide (19,4%),
19 vom gemischten Zelltyp (17,6%),
14 papilläre (13,0%),
4 schleimbildende (3,7%).
Bei 70 der untersuchten Tumoren handelte es sich um großzellige Karzinome
adenoider Herkunft. Darunter befanden sich 4 Karzinome (5,7%), die der klarzelligen
Variante des großzelligen Karzinoms zuzurechnen waren.
Diese Re-Klassifikation nahmen wir vor, da in dieser Studie ausschließlich nicht
bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige Karzinome adenoider Herkunft
betrachtet werden sollten.
Wir gehen von einem Konzept aus, wonach die chemische Karzinogenese im
Bronchialepithel von Erwachsenen zu Typ II Pneumozyten-Karzinomen mit
verschiedenen glandulären Wachstumsmustern führen, also sowohl azinäre als auch
adenoidzystische oder bronchioloalveoläre Karzinome daraus entstehen.
Dieses Konzept konnten Ten Heve-Opbroek et al. [64] und Hirata et al. [28] mit ihren
Daten ebenfalls unterstützen.
65
4.2.2. SP-A Expression der untersuchten Karzinome
In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass auch primäre Adenokarzinome
der
Lunge,
die
kein
bronchioloalveoläres
Wachstumsmuster
zeigen,
SP-A
expremieren. Diese Beobachtung wurde auch von Ueno et al. [72] gemacht. In der
genannten Untersuchung wurden die Adenokarzinome jedoch nicht in die
verschiedenen Subtypen untergliedert, wie wir es in dieser Arbeit differenziert haben.
Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um das größte Kollektiv von
azinären und soliden Adenokarzinomen mit Schleimproduktion, das bisher analysiert
wurde. Wir fanden heraus, dass 40% der azinären und 4,8% der soliden
Adenokarzinomen der Lunge intrazytoplasmatische Expression von SP-A zeigen.
Bei den papillären Adenokarzinomen zeigten 42,9% eine Expression von SP-A und
bei den Adenokarzinomen mit gemischtem Zelltyp waren es 73,7%. Die
schleimbildenden Adenokarzinome zeigten in keinem Fall eine Expression von SP-A
(siehe Seite 33).
In einer Studie von Mizutani et al. [38] wurde geschlossen, dass ausschließlich
Tumoren mit Typ II Pneumozyten oder Clarzellen, also bronchioloalveoläre und
papilläre Adenokarzinome, SP-A positiv sind.
Ten Heve-Opbroek et al. [64] hingegen konnten mit ihren Daten das Konzept
unterstützen, wonach die chemische Karzinogenese im Bronchialepithel von
Erwachsenen zu Typ II Pneumozyten-Karzinomen mit verschiedene glandulären
Wachstumsmustern führen, also sowohl azinäre als auch adenoidzystische oder
bronchioloalveoläre Karzinome daraus entstehen.
Im Gegensatz zu Mizutani et al. [38] unterstützen unsere Daten die Theorie [28, 64],
dass SP-A produzierende Zellen nicht nur bronchioloalveoläre und papilläre
Karzinome generieren, sondern auch andere Subtypen von Adenokarzinomen der
Lunge, wie etwa azinäre und solide Adenokarzinome mit Schleimproduktion.
In zwei vorangegangenen Arbeiten konnte unsere Arbeitsgruppe ebenfalls zeigen
[73, 74], dass SP-A produzierende Zellen nicht nur bronchioloalveoläre und papilläre
66
Karzinome generieren, sondern auch andere Subtypen von Adenokarzinomen der
Lunge, wie etwa azinäre und solide Adenokarzinome mit Schleimproduktion.
In unserer Studie konnten wir auch zeigen, dass ein kleiner Teil der großzelligen
Karzinome SP-A positiv sind. Es fand sich bei 27,1% der großzelligen Karzinome
eine SP-A Expression (siehe Seite 34).
Kitinya et al. [35] untersuchten unter anderem 43 primäre großzellige Karzinome der
Lunge und berichten ebenfalls von zumindest einem SP-A positiven primären
großzelligen Karzinom der Lunge.
Mizutani et al. [38] hingegen fanden SP-A positive Zellen nur in Adenokarzinomen,
nicht jedoch in anderen histologischen Typen primärer Karzinome der Lunge.
67
4.2.3. Prognostische
Bedeutung
der
untersuchten
Parameter
4.2.3.1. Histologie der Tumoren
Die vorliegende Arbeit ist die erste in der Literatur, in der die Gruppe von nichtbronchioloalveolären Adenokarzinomen der Lunge und großzelligen Karzinomen
adenoider Herkunft der Lunge in ihrer prognostischen Bedeutung über 5 Jahre
klinisch verfolgt wurden.
In dieser Studie zeigen Patienten mit nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen
tendenziell ein besseres Überleben als Patienten mit großzelligen Karzinomen
adenoider Herkunft (siehe Abb. 3.9). Dieser Unterschied ist jedoch im Log-Rank-Test
gerade nicht signifikant (p = 0,057). Da der p-Wert aber sehr nah an der Grenze zur
Signifikanz liegt, erfolgte die Auswertung der übrigen Faktoren nicht nur am
Gesamtkollektiv,
sondern
zusätzlich
unterteilt
nach
Adenokarzinomen
und
großzelligen Karzinomen.
Die Histologie hat in multivariaten Analysen eine unabhängige prognostische
Bedeutung für das Langzeitüberleben gezeigt [16, 37, 49, 50].
In einer Studie von Mizushima et al. [37] wurde das Überleben von Patienten nach
Pneumektomie und kleineren Eingriffen in bezug auf den histologischen Zelltyp des
Karzinoms untersucht [37]. Allerdings wurden in dieser Studie Adenokarzinome und
Plattenepithelkarzinome verglichen. Adenokarzinome hatten in dieser Untersuchung
eine schlechtere Prognose als Plattenepithelkarzinome.
Eine weitere Studie beschäftigte sich mit dem Überleben von Patienten mit NSCLC in
Schweden. Hier konnten die Erfahrungen, dass Adenokarzinome im Vergleich zu
Plattenepithelkarzinomen eine schlechtere Prognose aufweisen, nicht bestätigt
werden [6].
In einer Studie von Wilde et al. [76] wiesen die Patienten mit bronchioloalveolären
Karzinomen die beste Überlebensrate und somit die günstigste Prognose auf.
68
Dies fand sich auch in der Untersuchung von Sakao und Mitarbeitern, in der kleine
Adenokarzinome in zwei Gruppen aufgeteilt wurden. Solche mit minimaler oder
fehlender bronchioloalveolären Komponenten zeigten ein aggressives biologisches
Verhalten. Gemischte Adenokarzinome mit bronchioloalveoläre Anteilen waren
weniger aggressiv und hatten eine günstigere 5-Jahres-Überlebensrate [54].
Clayton et al. [14] verwiesen auf die Tumorzellausbreitung, sowie ebenfalls auf den
Zelltyp der Ursprungszelle als wichtigen Prognosefaktor. Die Tumoren mit alveolärer
Ausbreitung hatten die günstigste Prognose.
69
4.2.3.2. SP-A Expression der Tumoren
Die
Expression
von
SP-A
im
Gesamtkollektiv
(nicht-bronchioloalveoläre
Adenokarzinome und großzellige Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) zeigt im
Log-Rank-Test keine signifikante prognostische Bedeutung. Allerdings haben
Patienten mit Karzinomen, die SP-A Expression zeigen, tendenziell ein schlechteres
Überleben (siehe Abb. 3.12).
Die Expression von SP-A bei nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen zeigt in
der vorliegenden Untersuchung im Log-Rank-Test ebenfalls keine signifikante
prognostische Bedeutung (siehe Abb. 3.13). Das Überleben der Patienten mit SP-A
positiven Adenokarzinomen war aber auch hier tendenziell schlechter als das der
Patienten mit SP-A negativen nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen.
Da die Überlebenskurven der Patienten mit SP-A positiven und SP-A negativen
nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen mit der Zeit jedoch immer stärker
auseinanderweichen, stellt sich die Frage, ob der Unterschied für das 10-JahresÜberleben signifikant wird. Diese Frage wird jetzt in einer weitern Studie untersucht.
Auch die Expression von SP-A bei großzelligen Lungenkarzinomen adenoider
Herkunft zeigte in dieser Untersuchung im Log-Rank-Test keinen signifikanten
Unterschied hinsichtlich der prognostischen Bedeutung (siehe Abb. 3.14). Auch in
dieser Gruppe wiesen die Patienten mit SP-A positiven Tumoren ein - wenn auch
nicht signifikant - schlechteres Überleben im Vergleich zu den Patienten mit SP-A
negativen Tumoren auf.
Diese Beobachtung korrelieren mit den Ergebnissen von Tsutsumida et al. [71], die
die Relation von MUC1 zur SP-A Expression von 185 nicht-bronchioloalveolären
Adenokarzinomen untersucht haben und dabei eine Assoziation zwischen einer
hohen MUC1/SP-A Relation und einem schlechten Outcome für die Patienten
fanden.
70
4.2.3.3. Tumorstadium bei der Operation
Im Gesamtkollektiv (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige
Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) sowie in den beiden Untergruppen (nichtbronchioloalveoläre
Adenokarzinome
und
großzellige
Karzinome
getrennt
voneinander betrachtet) hatte das Tumorstadium I im Vergleich zu höheren
Tumorstadien im Log-Rank-Test eine signifikante Bedeutung hinsichtlich der
Prognose des Überlebens der Patienten (siehe Abb. 15, Abb. 3.17, Abb. 3.19).
Dieses Ergebnis stimmt mit den in der Literatur beschriebenen Ergebnissen vieler
Studien überein [7, 12, 33, 45, 49, 50, 65, 75, 80]. Allerdings wird dort häufig auch
das TNM Stadium zum Vergleich herangezogen.
Hingegen zeigte sich zwischen dem Tumorstadium IIb und dem Tumorstadium IIIa in
unserem
Kollektiv
sowohl
im
Gesamtkollektiv
(nicht-bronchioloalveoläre
Adenokarzinome und großzellige Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) als auch
in den beiden Untergruppen (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und
großzellige
Karzinome
getrennt
voneinander
betrachtet)
kein
signifikanter
Unterschied im 5-Jahres-Überleben (siehe Abb. 3.16, Abb. 3.18, Abb. 3.20).
So konnten Yildizeli et al. [80] zeigen, dass insbesondere ein N2 Stadium und das
Tumorstadium III die Prognose signifikant verschlechtern.
Auch Pfannschmidt et al. [49] fanden ein signifikant schlechteres Überleben von
Patienten mit dem Tumorstadium IIIa im Vergleich zu Patienten mit dem
Tumorstadium IIb. Dies zeigt sich tendenziell auch in unserem Kollektiv, allerdings
sind die Werte nicht signifikant.
Und in einer weiteren Studie von Pfannschmidt et al. [50] fand sich auch ein
signifikant schlechteres Überleben von Patienten mit dem Tumorstaium IIIb im
Vergleich mit Patienten im Tumorstadium IV. Dieser Vergleich war an unserem
Kollektiv leider nicht möglich, da es lediglich einen nicht zensierten Fall im
Tumorstadium IIIb gab.
71
Ohashi et al. [45] untersuchten prognostische Faktoren für Patienten mit inoperablem
NSCLC. Auch hier fand sich ein frühes N Stadium als signifikanter Faktor für ein
besseres Überleben.
Togashi et al. [65] untersuchten Patienten, deren NSCLC komplett reseziert werden
konnte. Hier zeigte sich mit zunehmendem Tumorstadium sowohl ein schlechteres
Überleben als auch eine höhere Rückfallrate.
Caldarella et al. [7] untersuchten Patienten mit N1-Stadium. In dieser Untersuchung
wird angeregt, auch das Stadium N1 in weitere Untergruppen zu gliedern, da
verschiedene Subgruppen Unterschiede in Bezug auf das Überleben aufweisen. So
hat das Vorhandensein von hilären Lymphknotenmetastasen eine prognostische
Bedeutung. Das 5-Jahres-Überleben der Patienten mit pulmonalen Metastasen
betrug 41,2%, das der Patienten mit hilären Lymphknotenmetastasen 21,8%.
72
4.2.3.4. Operationsausmaß
Im Gesamtkollektiv (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige
Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) zeigten Patienten, bei denen eine
Pneumektomie durchgeführt wurde, im Log-Rank-Test ein signifikant schlechteres
Überleben als solche, bei denen ein kleiner Eingriff erfolgte (p<0,001) (siehe Abb.
3.21).
Dies
zeigte
sich
auch
bei
der
Untergruppe
der
Patienten
mit
nicht-
bronchioloalveolären Adenokarzinomen (p<0,001) (siehe Abb. 3.22). Da das
Operationsausmaß eng mit einem weiter fortgeschrittenen Tumorleiden verbunden
ist, zeigt sich dieses Ergebnis auch in einer anderen Studie [50].
Für die Untergruppe der Patienten mit großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft
zeigt sich jedoch im Log-Rank-Test kein signifikanter Unterschied (p=0,106) (siehe
Abb. 3.23). Allerdings wurde eine Pneumektomie in dieser Untergruppe nur bei 15
Patienten durchgeführt. Es handelt sich als hierbei um eine sehr kleine Fallzahl, so
dass dieses Ergebnis an einer größeren Gruppe überprüft werden sollte.
Pfannschmidt et al. [50] untersuchte in einer retrospektiven Studie 2376 Patienten mit
NSCLC, die zwischen den Jahren 1996 und 2005 behandelt wurden. Diese
Arbeitsgruppe benutzten ebenfalls das Cox Model zur Regressionsanalyse. Diese
Arbeitsgruppe zeigte mit ihren Daten in Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen,
dass das Tumorstadium, das Operationsausmaß und das Alter das Überleben
signifikant beeinflussen. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen waren dort auch das
Geschlecht
und
die
Histologie
unabhängige
Prognosefaktoren.
Die
Rauchgewohnheiten und die Expression von SP-A wurden von Pfannschmidt et al.
[50] nicht untersucht.
73
4.2.3.5. Geschlecht
Im Gegensatz zu anderen Studien, bei denen sich ein besseres Überleben für
weibliche Patienten zeigt, hatte in dem von uns untersuchten Kollektiv das
Geschlecht im Log-Rank-Test weder im Gesamtkollektiv (nicht-bronchioloalveoläre
Adenokarzinome und großzellige Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) noch bei
den beiden Untergruppen, den nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen und den
großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft, eine prognostisch signifikante
Bedeutung (siehe Abb. 3.24 bis Abb. 3.26) [3, 10, 16, 45, 49, 50, 51, 77].
Pfannschmidt et al. [50] führten eine Regressionsanalyse durch, bei der sich, im
Gegensatz
zu
unseren
Ergebnissen,
das
Geschlecht
als
unabhängige
Prognosefaktoren herausstellte.
Auch in einer weiteren Studie von Pfannschmidt et al. [49], zeigten sich in einer
multivariaten Analyse unter anderem das Geschlecht als prognostisch signifikanter
Faktor.
Ohashi et al. [45] untersuchten in einer retrospektiven Analyse 121 Patienten mit
inoperablem NSCLC. Sie zeigten in einer multivariaten Analyse unter anderem, dass
das weibliches Geschlecht mit einem besseren Überleben assoziiert sind.
Rauchgewohnheiten, Alter und die Expression von SP-A wurden nicht betrachtet. Im
Gegensatz dazu hatte in unserer Arbeit das Geschlecht keine prognostische
Bedeutung gezeigt. Allerdings haben wir auch eine andere Gruppe von Patienten
untersucht. Die Patienten in unserer Studie hatten operable Tumoren, wohingegen
Ohashi et al. Patienten mit inoperablen Tumoren untersuchten.
In einer Studie von Coscio et al. [16] wurde die Vermutung geäußert, dass das
Vorhandensein von Östrogenrezeptoren in den Lungenkarzinomzellen für das
bessere Überleben von Frauen im Vergleich zu Männern verantwortlich sein könnte.
74
4.2.3.6. Alter der Patienten bei der Tumoroperation
Im Gesamtkollektiv (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige
Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) zeigt sich im Log-Rank-Test ein signifikant
besseres Überleben der Patienten, die 70 Jahre und älter waren (siehe Abb. 3.27).
Der p-Wert lag bei 0,031.
In den Untergruppen (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige
Karzinome getrennt voneinander betrachtet) war dieser Unterschied zwar nicht
signifikant, die älteren Patienten hatten aber auch hier tendenziell ein besseres
Überleben (siehe Abb. 3.28 und Abb. 3.29).
In einer Studie von Yamamoto et al. [79] hatten ältere Patienten ein zu den jüngeren
Patienten vergleichbares Überleben, der Unterschied war dort nicht signifikant [79].
Das bessere Überleben der älteren Patienten entsprach nicht unseren Erwartungen.
Zunächst vermuteten wir eine Überlagerung durch einen anderen prognostisch
relevanten Faktor, der in der Gruppe der älteren Patienten häufiger vertreten seien
könnte. Aber auch in der Regressionsanalyse nach Cox zeigt sich ein signifikant
besseres 5-Jahres-Überleben der älteren Patienten. Möglicherweise liegt der Grund
für das längere Überleben von den über 69-jährigen Patienten in einem langsameren
Tumorwachstum bei diesen Patienten.
75
4.2.3.7. Rauchgewohnheiten
Im Gesamtkollektiv (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und großzellige
Karzinome adenoider Herkunft der Lunge) zeigt sich im Log-Rank-Test kein
signifikanter Unterschied für den Faktor Rauchen (siehe Abb. 3.30).
In den beiden Untergruppen (nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinome und
großzellige Karzinome getrennt voneinander betrachtet) zeigten Patienten, die
rauchten, ein signifikant bessere Überleben. Der p-Wert von Patienten mit
Adenokarzinomen lag bei 0,185 und der p-Wert bei den Patienten mit großzelligen
Karzinomen bei 0,009 (siehe Abb. 3.31 und Abb. 3.32).
Yoshino et al. [82] untersuchten Karzinome der Lunge im Stadium I. Sie fanden, dass
in der Untergruppe der Patienten mit Adenokarzinomen das Rauchverhalten ein
unabhängiger prognostischer Faktor ist. In dieser Studie wurde auch zwischen
bronchioloalveolären und nicht-bronchioloalveoläre Adenokarzinomen unterschieden.
In beiden Subgruppen zeigten Raucher ein schlechtere Überleben.
In einer vorangegangenen Studie [81], bei der nicht nach histologischen Subtyp
unterschieden wurde, fand diese Arbeitsgruppe keinen signifikanten Unterschied im
Überleben von Rauchern und Nichtrauchern mit NSCLC.
In einer Studie von Toh et al. [66] wurde kein signifikanter Unterschied im Outcome
zwischen Rauchern und Nichtrauchern gefunden. Bei den untersuchten Fällen wurde
in dieser Studie nicht nach dem histologischen Typ getrennt betrachtet. Es handelt
sich zu 54% um Patienten mit Adenokarzinomen und zu 22% Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen. Die Nichtraucher waren zu 73,9% weiblich.
In einer Studie von Nordquist et al., in der Patienten mit Adenokarzinomen untersucht
wurden, fand sich ein signifikant besseres Überleben der Nichtraucher [42]. In dieser
Studie waren die Patienten, die Nichtraucher waren, hauptsächlich weiblich. Bei
unserem Patientenkollektiv war die Mehrzahl der nichtrauchenden Patienten
hingegen männlich (13 von 23; 56,52%).
76
Und auch in der Studie von Yildizeli et al. [80] zeigten die Raucher eine höhere
Komplikationsrate im Anschluss an die Tumoroperation. In dieser Studie wurden
allerdings die histologischen Typen nicht, wie in unser Studie, getrennt von einander
betrachtet.
Es
handelte
Plattenepithelkarzinome,
sich
nur
darüber
21%
der
Adenokarzinome.
77
hinaus
hauptsächlich
untersuchten
(75%)
Karzinome
um
waren
4.2.3.8. Regressionsanalyse nach Cox
In der Regressionsanalyse nach Cox zeigten sich für das Tumorstadium, das
Operationsausmaß, das Alter und die Rauchgewohnheiten jeweils signifikante Werte.
So haben Patienten mit Pneumektomie ein signifikant schlechteres 5-JahresÜberleben im Vergleich zu Patienten, bei denen kleinere Eingriffe durchgeführt
wurden. Patienten, die bei der Durchführung der Tumoroperation älter als 69 Jahre
waren, zeigen ein besseres 5-Jahres-Überleben als jüngere Patienten. Patienten, die
rauchten, zeigten ebenfalls ein besseres 5-Jahres-Überleben. Bei den Kovarianten
Histologie, SP-A Expression und Geschlecht lag der p-Wert im nicht signifikanten
Bereich (siehe Seite 63).
In der bereits genannten Studie von Pfannschmidt et al. [50], in der ebenfalls das
Cox Model zur Regressionsanalyse benutzt wurde, zeigten die Daten in
Übereinstimmung
mit
unseren
Ergebnissen,
dass
das
Tumorstadium,
das
Operationsausmaß und das Alter das Überleben signifikant beeinflussen. Im
Gegensatz zu unseren Ergebnissen waren dort auch das Geschlecht und die
Histologie unabhängige Prognosefaktoren. Die Rauchgewohnheiten und die
Expression von SP-A wurden von Pfannschmidt et al. [50] in dieser Studie nicht
untersucht.
Auch in einer weiteren bereits erwähnten Studie von Pfannschmidt et al. [49], zeigten
sich in einer multivariaten Analyse Geschlecht und Histologie als prognostisch
signifikante Faktoren.
Ohashi et al. [45] untersuchten in einer retrospektiven Analyse 121 Patienten mit
inoperablem NSCLC. Sie zeigten in einer multivariaten Analyse, dass ein frühes N
Stadium, weibliches Geschlecht, und Chemo- bzw. Radiotherapie – dieses haben wir
nicht
betrachtet
-
mit
einem
besseren
Überleben
assoziiert
sind.
Rauchgewohnheiten, Alter und die Expression von SP-A wurden von Ohashi et al.
nicht betrachtet.
Im Gegensatz zur oben genannten Arbeit hatte in unserer Arbeit das Geschlecht
keine prognostische Bedeutung gezeigt. Allerdings haben wir eine andere Gruppe
78
von Patienten untersucht. Die Patienten in unserer Studie hatten operable Tumoren,
wohingegen Ohashi et al. Patienten mit inoperablen Tumoren untersuchten.
Yildizeli et al. [80] untersuchten in einer retrospektiven Analyse 218 Patienten die
sich in den Jahren 1981 – 2005 einer Manschettenresektion wegen eines NSCLC
unterzogen und fanden in ihrer multivariaten Analyse das N stadium und das
Tumorstadium als signifikante prognostische Faktoren.
Caldarella et al. [7] untersuchten ebenfalls mit Hilfe der Regessionsanalyse nach Cox
112 Patienten mit einem N1 Lymphknoten Stadium und fanden heraus, dass das
Vorhandensein hilärer Lymphknotenmetastasen prognostisch relevant ist.
Warum in anderen Studien das Geschlecht ein unabhängiger prognostisch
signifikanter Faktor ist und dies sich bei uns nicht zeigt kann nicht abschließend
geklärt werden.
Auch das bessere 5-Jahres-Überleben der Raucher, das sich bereits im Log-RankTest zeigt, erweist sich in diesem Kollektiv entgegen unseren Erwartungen und im
Wiederspruch zur gefundenen Literatur in der Regressionsanalyse nach Cox als
unabhängiger Prognosefaktor. Warum die Raucher in diesem Kollektiv das bessere
Überlegen zeigen, bleibt letztlich gleichfalls ungeklärt.
79
5. Schlussfolgerung
In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass auch primäre Adenokarzinome
der
Lunge,
die
kein
bronchioloalveoläres
Wachstumsmuster
zeigen,
SP-A
exprimieren können.
Wir konnten ebenfalls zeigen, dass ein Teil der primären großzelligen Karzinome der
Lunge adenoider Herkunft SP-A exprimieren können.
Die Patienten mit SP-A positiven Karzinomen haben in dieser Arbeit ein tendenziell
schlechteres
5-Jahres-Überleben.
Ob
die
Untergruppe
der
Patienten
mit
Adenokarzinomen mit SP-A Expression ein signifikant schlechteres 10-JahresÜberleben aufweist, muss noch in einer weiteren Arbeit untersucht werden.
Die Faktoren Histologie der Tumoren und Geschlecht der Patienten erwiesen sich in
dieser Arbeit nicht als prognostisch relevante Faktoren.
Dagegen zeigten sich Rauchen und ein höheres Lebensalter als positive
Einflussfaktoren.
Die Faktoren Operationsausmaß, Tumorstadium, Alter und Nikotinkonsum zeigten in
dieser Arbeit eine unabhängige prognostische Bedeutung für das 5-JahresÜberleben von Patienten mit primären nicht-bronchioloalveolären Adenokarzinomen
der Lunge und primären großzelligen Karzinomen adenoider Herkunft der Lunge.
80
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8 GZ
12 AD
13 AD
15 AD
17 GZ
19 AD
21 AD
25 AD
30 AD
31 GZ
35 GZ
45 AD
47 AD
48 AD
67 AD
70 AD
79 AD
88 GZ
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101 GZ
113 AD
115 AD
116 GZ
118 AD
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129 AD
130 AD
136 AD
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165 AD
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173 AD
175 AD
7 GZ
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57 w
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k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
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2b
1a
3a
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1a
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4
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1b
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1a
1b
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2b
2b
1a
3a
1b
4
1a
1b
1b
Pneumonektomie
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Bilobektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
88
22
25
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>60
33
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6
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30
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1
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1
24
16
18
29
18
>60
16
>60
am Tumor gestorben
Überlebenszeit in Monaten
Operationsausmaß
T N M
2 10
1 00
2 20
2 10
1 00
1 10
2 00
2 00
2 00
2 00
2 00
1 00
2 00
2 10
2 00
2 00
2 00
2 01
1 20
2 00
1 00
3 11
2 00
1 00
2 00
2 20
2 00
2 10
3 00
1 00
2 20
2 00
2 11
1 00
2 00
2 00
Tumorstadium
Raucher
Geschlecht des Patienten
Alter des Patienten bei
Diagnosestellung
SP-A Reaktion
Histologie
Fallnummer
Anhang
Nein
Nein
Nein
Nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
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ja
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ja
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ja
ja
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ja
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3a
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1b
1a
1b
1a
1b
3a
3a
1b
1a
1a
3a
3a
3a
1b
2b
3a
4
1b
3a
1b
1b
2b
1b
1b
1b
1b
1b
Bilobektomie
OL-Res
Pneumonektomie
UL-Res.
UL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
Pneumonektomie
UL-Res.
Bilobektomie
OL-Res.
Bilobektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
UL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res
OL-Res.
OL-Res.
Bilobektomie
Bilobektomie
OL-Res.
OL-Manschettenres.
Pneumonektomie
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
ML-Res.
OL-Res.
89
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16
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>60
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82
33
>60
0
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>60
>60
>60
59
6
>60
>60
22
>60
>60
>60
>60
66
am Tumor gestorben
Überlebenszeit in
Monaten
T N M
2 10
2 01
2 20
4 21
2 00
2 00
1 00
2 00
2 00
2 10
2 00
2 10
2 20
2 20
2 10
2 00
2 00
2 00
1 00
2 00
1 00
2 00
1 20
3 10
2 00
1 00
1 00
2 20
2 20
3 10
2 00
2 10
2 20
1 01
2 00
2 20
2 00
2 00
2 10
2 00
2 00
2 00
2 00
2 00
Operationsausmaß
58 w
63 m
55 w
68 m
62 m
72 m
63 m
68 m
67 m
73 m
74 m
63 m
64 m
68 m
74 m
52 w
73 m
72 w
71 m
54 m
57 m
68 m
58 w
62 m
58 w
65 m
74 m
71 m
72 m
69 m
80 m
67 w
44 w
53 w
54 m
61 w
52 m
67 w
55 m
70 w
60 m
68 m
69 w
66 m
Tumorstadium
Alter des Patienten
bei Diagnosestellung
Geschlecht des
Patienten
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
Raucher
SP-A Reaktion
Histologie
Fallnummer
9 AD
14 AD
22 AD
27 AD
28 GZ
29 GZ
32 AD
36 AD
37 GZ
38 GZ
42 AD
43 AD
46 AD
50 GZ
51 GZ
52 GZ
54 GZ
55 AD
56 AD
58 AD
59 AD
60 GZ
61 AD
63 GZ
64 AD
71 AD
72 AD
73 AD
74 GZ
76 AD
77 AD
78 AD
83 AD
84 AD
85 AD
87 AD
90 GZ
93 GZ
94 GZ
95 AD
98 AD
99 GZ
102 AD
107 GZ
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
76 m
ja
111 GZ
112 AD
114 GZ
122 AD
123 GZ
125 GZ
126 GZ
128 AD
131 AD
134 AD
138 AD
139 AD
140 GZ
143 AD
144 AD
148 AD
152 AD
155 GZ
156 AD
157 AD
159 AD
162 GZ
164 AD
168 AD
169 AD
171 AD
176 AD
11 GZ
16 AD
20 AD
39 AD
40 AD
41 GZ
49 AD
62 AD
65 AD
69 GZ
82 AD
91 AD
92 GZ
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
65 m
56 m
80 w
69 m
74 w
72 w
56 w
61 w
59 w
65 w
57 m
55 m
60 m
55 m
48 m
57 m
63 m
67 m
71 w
62 m
69 m
66 w
47 m
40 w
72 m
73 m
71 m
52 m
47 w
58 m
42 w
72 m
60 m
69 w
57 m
60 w
60 m
62 m
67 m
56 m
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
nein
nein
nein
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
3
2
2
2
2
1
1
2
2
2
1
2
4
2
3
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2
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2
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4
2
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3
3
2
2
1
3
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3
2
2
2
2
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00
00
20
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10
10
00
00
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10
00
00
00
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00
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20
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01
00
10
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20
11
00
31
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10
10
20
20
00
00
00
10
20
2b
1b
3a
1b
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1a
1b
1b
2b
2a
1b
3b
1b
3a
1a
1b
1b
3a
3a
4
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4
1b
2a
4
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4
1b
4
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3a
2b
3a
3a
1b
1b
1b
2b
3a
Pneumonektomie
OLRes.+Brustwandres.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
Bilobektomie
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
UL-Res.
UL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
90
am Tumor gestorben
T N M
3 20
3a
Überlebenszeit in Monaten
Operationsausmaß
Tumorstadium
Raucher
Geschlecht des Patienten
Alter des Patienten bei
Diagnosestellung
SP-A Reaktion
Histologie
Fallnummer
110 GZ
16 nein
56
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8
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57
70
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>60
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23
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>60
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0
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>60
>60
>60
61
>60
>60
11
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9
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62
13
40
9
21
48
15
4
4
29
60
23
41
35
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
ja
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ja
ja
ja
ja
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ja
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ja
ja
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ja
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ja
ja
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nein
nein
nein
nein
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nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
39 w
71 w
41 w
42 w
63 m
63 w
70 m
72 m
55 w
73 m
64 m
59 m
55 w
81 m
55 m
65 m
66 m
51 w
55 m
70 m
59 m
72 m
53 m
63 w
49 m
69 w
54 m
38 m
55 m
52 m
46 m
65 m
68 m
41 w
52 w
65 m
63 m
64 m
37 w
52 w
54 m
52 m
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
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ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
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3a
3a
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3a
3a
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1a
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3a
3a
1b
2b
4
3a
4
1b
3a
3a
3a
4
1a
4
3a
3a
1b
4
4
4
3a
1b
4
2b
OL-Res.
OL-Res.
Bilobektomie
ML-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
UL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
UL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
OL-Res.
Pneumonektomie
Pneumonektomie
Pneumonektomie
Pneumonektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
UL-Res.
Pneumonektomie
Pneumonektomie
OL-Res.
Bilobektomie
OL-Res.
OL-Res.
91
13
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10
53
7
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18
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17
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11
7
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3
34
29
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17
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16
1
11
8
51
7
4
19
9
51
14
10
18
38
23
60
am Tumor gestorben
Überlebenszeit in Monaten
Operationsausmaß
T N M
4 01
3 10
2 20
1 20
2 20
3 01
2 20
2 10
2 11
2 10
2 20
2 20
2 10
2 10
3 00
1 00
2 11
2 00
2 20
3 20
2 00
2 10
2 01
3 10
2 21
2 00
3 10
2 20
3 10
3 11
1 00
2 01
3 20
2 20
2 00
3 01
2 21
2 01
1 20
2 00
3 01
2 10
Tumorstadium
Raucher
Geschlecht des Patienten
Alter des Patienten bei
Diagnosestellung
SP-A Reaktion
Histologie
Fallnummer
96 GZ
100 AD
103 AD
117 AD
119 GZ
121 AD
133 AD
141 GZ
146 AD
147 AD
149 GZ
158 GZ
1 GZ
2 GZ
3 GZ
4 GZ
5 GZ
6 AD
10 GZ
18 AD
23 AD
24 GZ
26 AD
33 AD
34 AD
44 AD
53 AD
57 AD
66 GZ
68 GZ
75 GZ
80 AD
81 AD
86 GZ
89 GZ
104 GZ
105 GZ
106 AD
108 AD
109 AD
124 GZ
127 AD
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
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ja
ja
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ja
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ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
nein
nein
69 m
59 w
ja
k.A.
137 GZ
142 AD
150 GZ
153 AD
154 AD
160 AD
163 GZ
166 GZ
167 GZ
170 AD
174 GZ
177 GZ
178 GZ
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
58 w
58 m
56 m
65 m
63 m
70 m
64 m
65 w
60 m
61 m
74 m
52 m
59 m
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
2
2
3
2
2
1
2
3
2
3
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3
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3a
2b
2b
2b
2b
3a
3b
4
Pneumonektomie
UL-Res.
extrapleuraleTUAuslösung+OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
Pneumonektomie
Pneumonektomie
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
OL-Res.
Pneumonektomie
Pneumonektomie
ML-Res.
92
am Tumor gestorben
T N M
3 00
2b
3 21
4
Überlebenszeit in Monaten
Operationsausmaß
Tumorstadium
Raucher
Geschlecht des Patienten
Alter des Patienten bei
Diagnosestellung
SP-A Reaktion
Histologie
Fallnummer
132 GZ
135 GZ
45
10
ja
ja
3
34
5
12
23
7
8
41
37
3
58
2
12
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
Danksagung
Mein Dank gilt folgenden Personen:
Prof. Dr. med. J. Guzman y Rotaeche, Abteilung für Pathologie der Ruhr-Universität
Bochum für die Überlassung des Themas und die gute Betreuung der Arbeit.
Den Mitarbeitern des Institutes für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum für die
gute Zusammenarbeit bei der Durchführung der Studie.
Herrn Prof. Dr. med. U. Costabel und den Mitarbeitern der Abteilung für Pneumologie
uns Allergologie der Ruhrlandklinik Essen für die freundliche Unterstützung.
Herrn Dipl. Stat. Herrn Holland-Letz aus der Abteilung für Med. Informatik, Biometrie
und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum für Beratung bei statistischen
Fragen.
93
Lebenslauf
Name:
Tina Bellgardt geb. Stümpel
Geburtsdatum: 22. August 1976
Geburtsort:
Herne
Eltern:
Jürgen Stümpel, Dipl. Ing.
Annette Stümpel, geb. Mertens, Lehrerin
Schulbildung:
1983 – 1987 Grundschule an der Düngelstr., Herne
1987 – 1996 Haranni-Gymnasium, Herne
1996 Allgemeine Hochschulreife
Ausbildung:
1996 – 1999 Ausbildung zur Krankenschwester
1999 Staatliche Prüfung in der Krankenpflege und Erlaubnis zur
Führung der Berufsbezeichnung „Krankenschwester“
Studium:
1999 – 2005 Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität
Bochum
Ärztliche Vorprüfung: August /September 2001
1.Staatsexamen: August 2002
2. Staatsexamen 2004
3. Staatsexamen 2005
Berufliche
Tätigkeit
als Ärztin
Seit 12/2005 Assistenzärztin in der Abteilung für Innere Medizin
des Katholischen Krankenhauses Dortmund West
Veröffentlichungen
E. Uzaslan, T. Stuempel, M. Ebsen, N. Freudenberg, S. Nakamura,
U. Costabel, J. Guzman
Surfactant Protein A Detection in Primary Pulmonary
Adenocarcinoma without Bronchioloalveolar Pattern
Respiration 2005 May-Jun; 72(3):249-53.
E. Uzaslan, T. Stuempel, N. Freudenberg, S. Nakamura, U.
Costabel, J. Guzman
Surfactant Protein A (SP-A) Detection in Large Cell Carcinoma of
the Lung
Appl Immunhistochem Mol Morphol. 2006 Mar; 14(1):88-90.
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Wissenschaftliche Vorträge
Posterpräsentation IAP Asia Pacific Meeting 2003
T.Stuempel, U.Costabel, W.Bartsch, I.Binkhoff, J.Guzman
Surfactant Protein-A (SP-A) Detection in non-ciliated Epithelium of
Chondrohamartoma of the Lung
Posterpräsentation USCAP 2003
T.Stuempel, U.Costabel, W.Bartsch, J.Guzman
Surfactant Protein-A (SP-A) Detection in Large Cell Carcinoma of
the Lung
Posterpräsentation ATS 2003
T.Stuempel, U.Costabel, W.Bartsch, J.Guzman
Surfactant Protein-A (SP-A) Detection in Primary Pulmonary
Adenocarcinoma withoutbronchioloalveoläre Pattern
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