Der Tumor

Der Tumor
Kristian Müller
Sommersemester 2005
66 jährige Frau mit 8 kg Tumor
Krebs - die zweithäufigste Todesursache
Deaths by tumor type (year 2000); 52% male, 48% female
2003 Germany
total deaths: 853.946
100%
tumor:
25%
214.788
ICD10 classification C00 - D48
Federal Statistical Office of Germany
Brochure: Krebs in Deutschland 2005
Die Voraussetzungen für maligne Tumore
Apoptose
(siehe Apoptose Vorlesung, 14.6.05)
Die klonale Evolution eines Tumors: Morphologie
Beispiel Cervix Karzinom
Gesund
Verlust der
Differenzierung
undifferenzierte
Proliferation
Invasion
Gewebeschnitt
Pap (Papanicolaou) smear:
Normal
Dysplasie
Karzinom
Basalmembran und Extracelluläre Matrix (ECM)
Die Evasion des Tumors
Vom primären Tumor zur Metastase
Matrix-Metalloproteinasen dienen dem
Tumorwachstum
•
•
•
•
•
Abkürzung MMP
sezerniert oder membranständig
unreife Form mit Signal- und Propeptid
binden Zink2+
die meisten MM-Proteinasen werden NICHT vom
Tumor sondern den Zellen des Stroma gebildet
Überexpression von Metalloproteinasen im
Mammakarzinom
Metalloproteinase
Anteil positiver
Tumoren
Anteil positives
Normalgewebe
Lokalisation
Einteilung von Tumoren in der Klinik
International Classification of Diseases (ICD)
Aktuelle Version ICD-10
Neoplasms
(C00-D48)
C00-C75 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of specified sites, except of
lymphoid, haematopoietic and related tissue
C00-C14
Lip, oral cavity and pharynx
C15-C26
Digestive organs
C30-C39
Respiratory and intrathoracic organs
C40-C41
Bone and articular cartilage
C43-C44
Skin
C45-C49
Mesothelial and soft tissue
C50
Breast
C51-C58
Female genital organs
C60-C63
Male genital organs
C64-C68
Urinary tract
C69-C72
Eye, brain and other parts of central nervous system
C73-C75
Thyroid and other endocrine glands
C76-C80 Malignant neoplasms of ill-defined, secondary and unspecified sites
C81-C96 Malignant neoplasms, stated or presumed to be primary, of lymphoid, haematopoietic and
related tissue
C97
Malignant neoplasms of independent (primary) multiple sites
D00-D09 In situ neoplasms
D10-D36 Benign neoplasms
D37-D48 Neoplasms of uncertain or unknown behaviour
ICD Tumorklassifizierung
Neoplasms
(C00-D48)
Malignant neoplasms
(C00-C97)
Malignant neoplasms of lip, oral cavity and pharynx
(C00-C14)
C00 Malignant neoplasm of lip (Excludes: skin of lip ( C43.0, C44.0))
C00.0 External upper lip
· NOS
· lipstick area
· vermilion border
C00.1 External lower lip
· NOS
· lipstick area
· vermilion border
C00.2 External lip, unspecified Vermilion border NOS
TMN Klassifikation des Krankheitsstadiums
Auch "Staging" genannt
Beispiel Darmkrebs
T Tumor
N Nodus
M Metastasen
Dem Buchstaben folgt eine Zahl, die das jeweilige T, N und M-Stadium wiedergibt.
T1-4 und Tis (Tumor)
Je höher die Zahl, desto stärker hat sich der Krebs in der Darmwand oder im umliegenden
Gewebe ausgebreitet.
Tis So genanntes Carcinoma in situ: Sehr frühe Form von Krebs. Krebszellen sind hier nur in den
oberen Schichten der Darmschleimhaut zu finden.
T1 Der Tumor beschränkt sich auf auf die Darmschleimhaut (Mukosa).
T2 Zusätzlich zur Schleimhaut ist auch die Muskulatur (Muskularis) der Darmwand befallen.
T3 Der Tumor ist in alle Schichten der Darmwand eingewachsen.
T4 Der Tumor vom Darm sich in benachbartes Gewebe oder benachbarte Organe ausgebreitet.
TMN Klassifikation des Krankheitsstadiums
N0-2 (Nodus, lateinisch: Knoten)
N0
N1
N2
Die benachbarten (regionären) Lymphknoten sind frei von Tumorzellen.
Ein bis drei Lymphknoten in der Umgebung des Tumors sind von Krebszellen befallen.
Vier oder mehr Lymphknoten der näheren Umgebung sind von Krebszellen befallen.
M0-1 (Metastasen)
M0
M1
Es sind keine Fernmetastasen vorhanden.
Es sind Fernmetastasen in anderen Organen oder entfernten Lymphknoten vorhanden.
Weitere Kürzel
x
c
p
m
r
Anstelle einer Zahl bedeutet das "x", dass hier die Verhältnisse noch ungeklärt sind, z.B. T2, Nx,
Mx.
Vor der Operation beruht die TNM-Klassifikation auf den Ergebnissen der durchgeführten
Untersuchungen (engl.: clinical). Dies kann mit einem "c" verdeutlicht werden, z.B. cT2, N1, M0.
Wenn das Tumorgewebe nach der Operation mikroskopisch untersucht wurde, wird dieser
pathohistologische Befund mit einem "p" angegeben, z.B. pT2, pN1, pM0.
Wurden mehrere, von einander unabhängige Tumoren (keine Metastasen) gleichzeitig gefunden,
findet das mit einem "m" (multiple) Berücksichtigung, z.B. T1(m), N0, M0.
Handelt es sich um ein Tumorrückfall, ein so genanntes Rezidiv, wird dies mit dem "r"
ausgedrückt, z.B. rT3, N1, M0.
Krankheitsstadien
Stadien I bis IV nach UICC
(Union Internationale Contre le Cancer UICC, Internationale Union gegen Krebs, 1997).
Die gebräuchlichste und klarste Einteilung. Jedes Stadium wird mit der TNM-Klassifizierung
genau beschrieben.
Stadium (UICC)
T
N
M
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1, T2
N0
M0
Stadium II
T3, T4
N0
M0
Stadium III
jedes T
N1, N2
M0
Stadium IV
jedes T
jedes N
M1
Gewebeeigenschaften (Grading)
G1
Niedriger Malignitätsgrad: Die Tumorzellen sind gut differenziert, d.h. sie
besitzen noch das Aussehen von Schleimhautdrüsenzellen, wie sie in
der Darmwand vorkommen.
G2
Mittlerer Malignitätsgrad: Eine Zwischenform von G1 und G3; die
Krebszellen sind mäßig differenziert.
G3
Hoher Malignitätsgrad: Die Krebszellen sind schlecht differenziert, d.h.
ihr Aussehen unterscheidet sich stark von normalen
Schleimhautdrüsenzellen.
G4
Sehr hoher Malignitätsgrad: Die Krebszellen sind völlig undifferenziert
und ähneln den Schleimhautdrüsenzellen überhaupt nicht.
Einteilung nach Operationsergebnis
R Resttumor (Residualtumor)
R0
Kein Resttumor vorhanden, d.h. vollständige Entfernung
im Gesunden (R0-Resektion).
R1
Resttumor vorhanden, nur unter dem Mikroskop
erkennbar.
R2
Resttumor vorhanden, der auch mit bloßem Auge
erkennbar ist.
Das Klinische Bild der Tumoren
Die verschiedenen Arten von Hautkrebs
•Malignes Melanom / schwarzer Hautkrebs
• aggresiver Hauttumor, metastasiert relativ früh
• Vorsorgeuntersuchung ist wichtig
•Basaliom / Basalzelepitheliom / Basalzellkarzinom (basal cell
carcinoma BCC)
•in Mitteleuropa die häufigste Hautkrebsart
•in den meisten Fälen (bis zu 80%) im Kopf-Halsbereich
• extrem langsames Wachstum und seltene Metastasenbildung
•Spinaliom / Stachelzellkrebs, ein Plattenepithelkarzinom (squamous
cell carcinoma)
• zweithäufigste Hautkrebsart
• in der Regel auf stark sonnenexponierten Hautstellen
• meist bildet sich eine Krebsvorstufe, die solare / aktinische
Keratose. Sie ist örtlich begrenzt, rötlich und hat eine raue
Oberfläche. Die solare Keratose ist noch kein Krebs und läßt
sich sehr erfolgreich behandeln.
Stadien des Basilioms
Die meisten Basiliome sind gutartig
"DARF-nicht" der Haut
Druchmesser
Asymmetrie
Rand
Farbe
Beste Prävention: keine übermäßige UV Strahlungsexposition
(Sonnenschutz, Sonnenchreme)
Brustkrebs
Kylie Minogue, 36 Jahre alt
ca. 90% aller Brustkrebsfälle werden von
den Frauen selbst festgestellt
Brustkrebs Selbstvorsorge
Anleitung: So untersuchen Sie Ihre Brust richtig
Jede Frau ab spätestens 30 sollte jeden Monat einmal die Brust abtasten, am besten innerhalb etwa
einer Woche nach der Regelblutung, denn dann ist das Drüsengewebe besonders weich.
Betrachten Sie Ihre Brust vor dem Spiegel, indem Sie die Hände auf die Hüften legen. Hat sich die
Größe oder die Lage verändert? Neben den Brustdrüsenkonturen, sind Veränderungen der
Brustwarzen und des Warzenhofes von besonderer Bedeutung. Achten Sie besonders auf
eingezogene oder entzündete Warzen.
Verschränken Sie die Arme hinter dem Kopf und betrachten Sie vor dem Spiegel die Brust. Achten
Sie besonders auf Hauteinziehungen und Konturveränderungen im ganzen Bereich der
Brustdrüse. Wenn Sie die Arme bewegen, schauen Sie, ob die Brüste der Bewegung folgen.
Jetzt tasten Sie die Brust ab, indem Sie die eine Hand unter die Brust legen und sie leicht anheben.
Mit der anderen Hand, die flach und geschlossenen ist, streichen Sie sanft die Brust aus und
tasten Sie sie Stück für Stück ab. Fühlen Sie derbe Stellen oder Knoten? Achten Sie auch darauf,
ob sich aus den Brustwarzen eine Flüssigkeit herausdrücken lässt.
Wiederholen Sie dieses Ausstreichen und Abtasten während Sie auf dem Rücken liegen. Strecken Sie
dabei den Arm auf der Seite nach oben, die untersucht werden soll. Prüfen Sie auch die
Achselhöhle.
Hinweis : In 80 Prozent der Fälle sind bei jungen Frauen entdeckte Knoten gutartig. Trotzdem: Jeder
Knoten muss unbedingt vom Frauenarzt abgeklärt werden.
Brustkrebs Therapie
Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen. In den meisten Fällen ist der Tumor Östrogenabhängig. Östrogen Antagonisten (z.B. Tamoxifen) zeigen sehr gute Therapieerfolge.
Pituitary: Hypophyse
Adrenal: Nebenniere
LHRH: luteinizing hormone (LH)-releasing
hormone
CREB: cAMP-response-element-binding protein
PGE2: prostaglandin E2
COX-2: Cyclooxygenase-2
Ovarien
Brustkrebszelle
Fettgewebe
Östrogen Rezeptor
The oestrogen receptor (ER) has three domains:
AF1, regulated by phosphorylation;
AF2, regulated by oestogen binding; DBD a DNA-binding domain.
Inactivated state: ER is bound to corepressor (CoR) complexes,
which recruit histone deacetylases (HDACs, maintain histones
in a deacetylated state, which favours chromatin condensation).
Activated state: Oestrogen binding results in
a conformational change in AF2 that facilitates
interaction with co-activators (CoA), which bind
histone acetyltransferases (HATs, acetylation
of histones leads to chromatin decondensation,
facilitating transcriptional activation).
ER activity can be modulated by selective ER modulators (SERMs) is achieved by a balance between co-activator and
corepressor complex recruitment to AF2. Cyclin D1 and growth-factor-induced phosphorylation of AF1, might facilitate ligandindependent recruitment of co-activators.
ERE, oestrogen response element; H12, helix 12.
Lungenkrebs
Incidence of Lung Carcinoma Subtypes
Adenocarcinoma
Epidermoid
Oat cell carcinoma
Large cell carcinoma
49%
31%
15%
5%
Epidermoid and adenocarcinoma have about the same 5year survival probability.
It is worse for large cell carcinoma, and oat cell carcinoma
has almost no 5-year survival probability with a mean
lifespan on the order of months from the time of diagnosis.
Overall 8% of lung cancer cases live past 5 years.
>85% der Lungenkrebstoten sind Raucher
<30% der Referenzpopulation sind Raucher
Adenokarzinom der Lunge
In Deutschland sterben jährlich ca. 28 000 Männer und 10 000 Frauen an Lungenkrebs.
Rauchen fördert zudem weitere Krebsarten und Herz-Kreislauf Erkrankungen.
Angiogenese
Angiogenese
Tumour cells form cuffs around functional
microvessels in a Dunning rat prostate carcinoma
xenograft. Tumour cells within 110 µm of a
microvessel are viable (dashed line). Outside of
this radius, tumour cells are dead (blue stain).
Start der Angiogenese (Angiogenic Switch)
Nat Rev Cancer 2003 3 401
Entwicklung der Angiogenese
Die Bildung von Blutgefäßen im Detail
a Blood vessels arise from pre-existing
capillaries or postcapillary venules in
tumours.
b Pericytes (green) detach and blood
vessels dilate before the basement
membrane and extracellular matrix is
degraded.
c Endothelial cells (red) migrate into the
perivascular space towards angiogenic
stimuli produced by the tumour cells or
host cells.
d Endothelial cells proliferate, loosely
following
each
other,
and
are
presumably guided by pericytes.
e Behind
the
migration
columns,
endothelial cells adhere to each other
and create a lumen, which is
accompanied by basement-membrane
formation and pericyte attachment.
Finally, blood-vessel sprouts will fuse
with other sprouts to build new
circulatory systems. Little is known
about this fusion mechanism.
p53 spielt auch eine Rolle bei der Angiogenese
VEGF (vascular endothelial growth factor):
wichtiger Botenstoff für das Tumorwachstum
Integrine, Angiogenese und Tumortherapie
Hypoxische Tumore bilden Faktoren (e.g. FGF, VEGF) zur Blutversorgung
αvβ3 and αvβ5
Expression
Gefäßzellen
empfangen
Signale des Tumors
Gefäßwachstum
Tumor
Angiogenese
Faktoren
Tumorwachstum
Bewegung einer Zelle in der ECM –
Integrine für die Zellmotilität
Schematischer Aufbau der Integrine
Expression von Integrinen beim Melanom
αvβ3 und αvβ5 – Inhibition durch RGD-Pepidanalogon
•
Cytokines secreted by tumors ‘activate’ normal quiescent vascular endothelial cells
inducing expression of the integrins αvβ3 and αvβ5
•
αvβ3 and αvβ5 integrins promote endothelial cell
– adhesion with components of ECM
– motility
– survival
•
Such integrin-mediated activities are critical for angiogenesis
•
Cilengitide contains the tripeptide in ECM molecules (RGD) that binds to αvβ3 and
αvβ5
•
Cilengitide is a potent inhibitor of the activities mediated by αvβ3 and αvβ5
RGD-Motiv: Arginin-Glycin-Aspartat
HN
NH2
NH
O
OH
O
HN
N
H
O
N
H
N
O H
N
Cilengitide
O
O
RGD-Peptidanalogon zur Therapie:
Cornea des Kaninchenauges als Modell
A
B
Control peptide
Cilengitide
•
Model: rabbit cornea
•
Implant: growth factor
•
Therapy: 250µg i.v. daily
•
Photo: day 9
FGF
VEGF
Friedlander et al., 1998
RGD-Peptidanalogon zur Therapie:
Chorioallantoismembran des Hühnerembryos als Modell
A
•
Model: chick CAM, tumorinduced angiogenesis
•
Induction: 50mg M21-L tumor
at day 10
•
Therapy: 300µg i.v., day 11
•
Photo: day 13
Tumor +
control
peptide
B
C
Tumor +
cilengitide
analogue
Tumor-adjacent
CAM +
cilengitide
analogue
Brooks et al. Cell 1994;79:1
RGD-Peptidanalogon zur Therapie:
Nacktmaus als Modell
z Model: nude mice, 4 weeks subcutaneous tumor growth
z Tumor: M21-L melanoma
z Therapy: 250µg i.p., 3x/week, start day 6
A
Control peptide
αvβ3/β5
inactive
B
Cilengitide
αvβ3/β5
blocker
Möhler et al., 1998
RGD-Peptidanalogon in der Therapie
We report a heavily pretreated patient with a tumour 15 cm in diameter representing fourth relapse of
squamous cell carcinoma (SSC), which had its origin in the upper left jaw. The patient was treated with
the antiangiogenetic, cyclic peptide, EMD 121974 [cilengitide] (600 mg/m2 over 60 minutes iv) on day 1
and 4 in combination with gemcitabine (1000 mg/m2 over 30 minutes) administered days 1 and 8 every 3
weeks for five months, and a partial remission was achieved. This resulted in a clinical improvement in
the ability of the patient to eat and smell (Oral Oncol. 2004 40 228).
Tumortherapie
Antikörper für die Tumortherapie werden
"humanisiert"
Nature Review Cancer 2001 1 118
Ak zur
Therapie
Liste 2001
Zielgerichtete Therapie mit Antikörper(fragmenten)
Therapieziel ErbB-Familie
Nature Reviews Cancer 2005 5 341
EGF-R Struktur and Aktivierung
1
EGF-R Structure:
I
I
(L1)
165
EGF
II
II
(CR1)
310
Extracellular
III
III
(L2)
480
IV
(CR2)
IV
pdb-code: 1IVO
620
Membrane
Intracellular
Model of EGF-R activation:
643
685
tyrosine
kinase
953
regulatory -Y
-Y-Y
region
-Y-Y 1186
adapted from Burgess et al. Molecular Cell 2003
EGF-R und Antikörpertherapie
EGF gebunden an EGF-R
EGF
Hemmung des EGF-R durch Antikörper C225
(Erbitux)
Cancer Cell 2005 7 301
Bindungsstellen therapeutischer Antikörper
cetuximab:EGF-R
(Erbitux)
trastuzumab:ErbB2
(Herceptin)
pertuzumab:ErbB2
(Omnitarg)
Cancer Cell 2005 7 287
EGF-R Tyrosinkinase Domäne mit Inhibitor
Erlotinib (Tarceva)
J Biol Chem 2002 277 46265
Strahlentherapie
•
Externe Bestrahlung: Bestrahlung von außen
•
Brachytherapie: Plazierung der Strahlenquellen im Tumor
Strahlenschaden
Cancer
Nat Rev Cancer 2003 3 117
Strahlenwirkung hängt vom Zelltyp ab
Strahlenschaden hängt vom Organ und Alter ab
gering
Zytostatika
Angriffspunkte im Zellzyklus
hoch
Beeinflußbarkeit von Tumoren durch
Chemotherapie
Tumor
Komplette Remission
%
Überleben nach ≥ 5 Jahren
in %
Potentiell heilbare Tumoren (10(10-12% aller Neoplasien)
Neoplasien)
Chorionkarzinom (Frau)
80-90
80-90
Hodentumoren
90
75-90
Akute lymph. Leukämie (<20 Jahre)
90
50-90
M. Hodgkin III-IV
80-90
50-80
Burkitt-Lymphom III-IV
80-90
50-70
Non-Hodgkin-Lymphome II-IV
70-90
30-40
Akute myel. Leukämie
70-90
10-20
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
60-90
10
Quelle: Vorlesung Leipzig
Platinverbindungen
Cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum(II)
Bei bestimmten Tumoren
hohe Heilungsraten (z.B:
Hodentumor Frühstadium
>90%)
Aufnahme in die Zelle durch
Diffusion und aktiven
Transport (Kupfertransporter
CTR1).
Cisplatin wandelt sich in der
Zelle in Aquakomplex um
[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+ and
[Pt(NH3)2(OH2)2]2+.
Resistenzbildung durch
Aktivierung des Multidrug
Resistance Protein (MRP2)
oder eines
Kupfertransporters (ATP7B)
sind möglich.
Nature Reviews Drug Dicovery 2005 4 307
Platinverbindungen - DNA Bindung
Cisplatin bindet kovalent an die N7 Position der Purine (Guanin,
Adenin) und bildet 1,2 oder 1,3 Intrastrangverknüpfungen.
Platinverbindungen - Erkennung des DNA
Schaden
Die verzerrte DNA Struktur wird von zahlreichen Proteinen erkannt, insbesondere
von High-Mobility Group (HMG) Box Proteinen.
Die Reperatur erolgt überwiegend duch nucleotide excision repair (NER).
(MMR: mismatch repair; ACF: ATP-utilizing chromatin assembly)
Vom DNA Schaden zum Zelltod
Literatur / Web-Verweise
http://www.molbiotech.uni-freiburg.de/km/lehre
http://www.rki.de (Broschüre "Krebs in Deutschland")
http://www.gbe-bund.de (unübersichtliche Datensammlung)
http://www.krebshilfe.de
http://www.krebs-kompass.de
http://www.who.int/cancer/en/ ; http://www.iarc.fr/
http://www.nci.nih.gov/
http://www.cancerindex.org/