18 Zystische, neuroendokrine und andere seltene

Zystische, neuroendokrine und andere
seltene Pankreastumoren
18
19
C. F. Dietrich, A.-P. Barreiros, C. Jenssen
20
Historischer Überblick und Klassifikation
Der häufigste Pankreastumor ist unbestritten das duktale Adenokarzinom, dessen Häufigkeit mit 95% aller
Pankreastumoren angegeben wird. Eine Vielzahl weiterer benigner und maligner solider und zystischer
Tumoren wird allerdings heutzutage häufiger als früher beobachtet. Im eigenen Patientengut machen
nicht-duktale Adenokarzinome des Pankreas mittlerweile mehr als die Hälfte der beobachteten Tumoren
des Pankreas aus.
K Klassifikation
Für die Tumoren des Pankreas liegt seit 1996 und 2000
eine neue histologische Klassifikation der WHO vor, die
von einer internationalen Gruppe renommierter Pathologen erarbeitet wurde und das Ziel hat, die herkömmliche Nomenklatur zu modernisieren und zu vereinheitlichen. Diese Klassifikation bildet auch die
Grundlage der onkologischen ICDs und der Snowmed-Nomenklatur. Grundsätzlich wird dabei in gutartige, borderline und bösartige Läsionen unterschieden. Die in diesem Zusammenhang interessierenden
Zystadenome sind in all diesen Sparten repräsentiert,
in ihrer serösen, muzinösen und in einer papillären
Variante mit intraduktalem Wachstum [1;2] Die aktuelle (WHO-)Klassifikation pankreatischer Tumoren
wird in den Tabellen 18.1–18.3 wiedergegeben.
Tabelle 18.1 WHO-Klassifikation von Pankreastumoren
22
23
24
25
26
Benigne Tumoren
Borderline-Tumoren
Maligne Tumoren
seröses Zystadenom
muzinöser zystischer Tumor mit
mittelgradigen Dysplasien
hochgradige duktale Dysplasie, Carcinoma in situ
muzinöses Zystadenom
intraduktaler muzinöser papillärer
Tumor mit mittelgradigen Dysplasien
duktales Adenokarzinom
intraduktale papilläre muzinöse
Neoplasie (oder Adenom)
solide pseudo-papilläre Tumore
seröses Zystadenokarzinom
(reifes) Teratom
21
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18
27
28
muzinöses Zystadenokarzinom
intraduktale papilläre muzinöse Karzinome
29
Azinuszellkarzinom
solides pseudopapilläres Karzinom
Pankreasblastom
30
Riesenzelltumor (osteoblastenähnlich)
gemischtes Karzinom
31
Tabelle 18.2 WHO-Klassifikation und ICD-O Code epithelialer zystischer Tumoren des exokrinen Pankreas
Benignität
Borderline
Malignität
Malignität
seröses Zystadenom (8441/0)
Übergangsstadien sind für
SZA nicht klassifiziert
nicht klassifiziert
seröses Zystadenokarzinom
(8441/3)
muzinöses Zystadenom
(8470/0)
muzinöser zystischer Tumor
mit Dysplasie (8470/1)
nicht-invasives muzinöses
Zystadenokarzinom (8470/2)
invasives muzinöses Zystadenokarzinom (8470/3)
intraduktales papilläres muzinöses Adenom (8503/0)
intraduktaler papillärer muzinöser Tumor mit Dysplasie
(8503/1)
nicht-invasives intraduktales
papilläres muzinöses Karzinom (8503/2)
invasives intraduktales
papilläres muzinöses Karzinom (8503/3)
287
32
33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Tabelle 18.3 Aktuelle Einteilung zystischer Pankreasläsionen [3]
Neoplastisch epithelial
Nicht-neoplastisch epithelial
benigne
kongenitale Zyste (in Fehlbildungssyndromen)
intraduktales papilläres muzinöses Adenom
lymphoepitheliale Zyste
muzinös-zystisches Adenom
muzinös nicht-neoplastische Zyste
seröses mikrozystisches Adenom
enterogene Zyste
seröses oligozystisches Adenom
Retentionszyste
von Hippel-Lindau-assoziiertes zystisches Adenom
Duodenalwandzyste
benigner neuroendokriner Tumor, zystisch
endometriale Zyste
Azinuszellzystadenom
zystisches Teratom (Dermoidzyste)
milzassoziierte Epidermoidzyste
III Gastrointestinaltrakt
borderline
intraduktaler papillärer muzinöser Tumor, borderline
muzinös-zystischer Tumor, borderline
solid-pseudopapilläre Neoplasie
maligne
intraduktales papilläres muzinöses Karzinom
muzinös-zystisches Karzinom
duktales Adenokarzinom, zystisch
seröses Zystadenokarzinom
Pankreatoblastom, zystisch
zystische epitheliale Metastasen
neuroendokrines Karzinom, zystisch
Neoplastisch nicht-epithelial
nicht-neoplastisch nicht-epithelial
benigne nicht-epitheliale Tumoren (z. B. Lymphangiom)
pankreatitisassoziierte Pseudozyste
maligne nicht-epitheliale Tumoren (z. B. Sarkome)
parasitäre Zyste
Zystische nichtneoplastische Läsionen des Pankreas
Zystische Läsionen des Pankreas werden unterteilt in
(epitheliale) Retentionszysten, Pseudozysten und zystische Neoplasien, die weiter unten in diesem Kapitel
abgehandelt werden. Epithelialisierte Retentionszysten treten insbesondere im Rahmen genetischer Syndrome (polyzystische Multiorgandestruktion) auf.
Pseudozysten werden im Rahmen der chronischen
Pankreatitis beobachtet. Die zystische Fibrose im Erwachsenenalter geht in 25% der Fälle mit sonographisch nachweisbaren Pankreaszysten einher [4]. Zysten, zystische Neoplasien und neuroendokrine Tumoren werden gehäuft bei der von Hippel-Lindau-Erkrankung beobachtet.
werden können) in erster Linie an sekundäre
(Pseudo-)Zysten durch akute oder chronische Entzündungen zu denken. Im Unterschied zur Niere und Leber
sind zystische Veränderungen des Pankreas somit häufiger Pseudozysten, d. h. sie enthalten kein Epithel.
Ebenso muss bei zystischen Veränderungen an die selteneren Neoplasien und hier vor allem an die Zystadenome und Zystadenokarzinome gedacht werden,
wobei eine bildgebende Dignitätsbeurteilung schwer
möglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass etwa
10–15% der primär als Pseudozysten eingeschätzten
Läsionen letztendlich zystischen Neoplasien entsprachen.
K Häufigkeiten
K Epitheliale Zysten
Bei der Abklärung zystischer Raumforderungen im Bereich des Pankreas ist neben den seltenen kongenitalen
dysontogenetischen Pankreaszysten (z. B. im Rahmen
polyzystischer Syndrome, die anamnestisch erfragt
Bei echten, einfachen Zysten des Pankreas handelt es
sich um kongenitale dünnwandige, flüssigkeitsgefüllte,
mit intaktem Epithel ausgekleidete zystische Läsionen.
Echte Zysten sind benigne Läsionen und weisen weder
288
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zystisches Hamartom
Zystische nichtneoplastische Läsionen des Pankreas
K Pseudozysten
Pankreaspseudozysten entwickeln sich aus der typischen Sequenz der akuten Pankreatitis mit ödematöser
Entzündung, Exsudation und konsekutiver umschriebener Nekrose mit entsprechender Umgebungsreaktion. Häufig kommunizieren Pseudozysten mit dem
Pankreasgangsystem und können so transpapillär drainiert werden. Aufgrund dieser Kommunikation sind
die Pankreasenzymwerte in den Pankreaspseudozysten ausgesprochen hoch. Zysten und Pseudozysten
können aufgrund ihrer unterschiedlichen Wandung
differenziert werden. Pseudozysten enthalten kein
Gangepithel oder zentroazinäre Zellen. Ihre Berandung
besteht aus Granulations- und Bindegewebe. Die Studienergebnisse von Warshaw et al. zeigen, dass bildgebend initial 37% aller zystischen Läsionen des Pankreas fälschlicherweise als Pseudozysten eingeschätzt
werden [10].
Ausgangspunkt einer Studie von Karlsborg et al. ist
die Feststellung, dass die Pathogenese von Pseudozysten bei chronischer Pankreatitis bisher nicht ausreichend geklärt ist und ein Teil der Zysten mit dem
Pankreasgangsystem kommuniziert, andere hingegen
nicht. In einer retrospektiven Analyse von 29 Patienten
mit chronischer Pankreatitis und pankreatischen Pseudozysten führten Karlsborg et al. sequenzielle Zystenpunktionen mit Analysen des Inhalts durch und setzten die Ergebnisse mit der Pankreasfunktion sowie
dem klinischen Verlauf in Beziehung. Die Ergebnisse
zeigen, dass die Enzymaktivität im Inhalt derselben
Zyste schlecht reproduzierbar war; es bestand eine
erhebliche intraindividuelle Variation. Es konnte weder für die Bestimmung der Lipase noch der Amylase
eine Korrelation mit dem Alter der Pseudozyste nachgewiesen werden, Außerdem ergab die Enzymaktivität
in der Zyste keinen Hinweis auf ein bevorstehendes
klinisches Rezidiv. Ebenso bestand keine Korrelation
zwischen Zysten-Enzymaktivität und der exokrinen
Pankreasfunktion, wobei festgestellt wurde, dass der
Pseudozysteninhalt nicht aus eigentlichem Pankreassaft bestand. Nach Meinung der Autoren ist die Analyse
des Inhalts einer Pankreaspseudozyste daher ohne
Wert für die Abschätzung des weiteren Verlaufs [11].
Hammel et al. analysierten bei 43 konsekutiven
Patienten mit 50 zystischen Läsionen die diagnostische
Aussagekraft einer präoperativen Analyse des mittels
Feinnadelaspiration gewonnenen Zysteninhalts und
korrelierten die Befunde für Pankreasenzyme und Tumormarker mit dem pathologisch-anatomischen Befund des Operationspräparates. Die Befunde zeigen,
dass sich Pankreaspseudozysten, das seröse Zystadenom sowie das muzinöse Zystadenom bzw. Zystadenokarzinom durch typische biochemische Konstellationen der Zystenflüssigkeit charakterisieren lassen.
Dabei wiesen Pseudozysten durchweg sehr hohe Enzymaktivitäten (insbesondere der Amylase) auf. Die
Tumormarker können ebenfalls erhöht sein, allerdings
überschritt der CEA-Wert in den Analysen praktisch
nie 400 ng/ml. Seröse Zystadenome waren durch relativ niedrige Enzymaktivitäten und insbesondere durch
einen sehr niedrigen CEA-Wert (< 5 ng/ml) charakterisiert. Demgegenüber lagen beim muzinösen Zystadenom/Zystadenokarzinom die CEA-Konzentrationen
im Aspirat immer über 5 ng/ml. Darüber hinaus fanden
sich fast ausnahmslos exzessiv erhöhte CA 19–9-Werte
(meist > 50 000 U/ml), während die Konzentration der
Pankreasenzyme wenig aussagekräftig war. In der Zusammenschau legen diese Ergebnisse nahe, dass in Ergänzung zu klinischen Daten und bildgebenden Befunden die biochemische Analyse der Zystenflüssigkeit bei
zystischen Läsionen des Pankreas relevant ist, sofern
diese nicht zweifelsfrei Folge einer Pankreatitis sind
[12;13].
Die endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) kann Hinweise auf das Vorliegen
von Pseudozysten liefern, da diese in 70% der Fälle
mit dem Gangsystem kommunizieren. Dies ist jedoch
auch bei 10% der zystischen Pankreasneoplasien der
Fall. Bei muzinösen Zystadenokarzinomen mit deutlicher Schleimbildung und vor allem bei den intraduktal
zystischen Neoplasien liefert die endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie pathognomonische Befunde an Papille und im Pankreatikogramm.
Die Pankreatoskopie erlaubt sogar die Früherkennung
duktaler Tumoren.
Die Behandlung der Pseudozysten des Pankreas ist
in den letzten Jahren sehr zurückhaltend geworden,
nachdem mehrere Studien gezeigt hatten, dass das
spontane Komplikationsrisiko meist geringer ist als
das von nicht-chirurgischen oder chirurgischen Interventionen [14–18].
In einer von Gouyon et al. über eine 10-Jahres-Periode durchgeführten retrospektiven Analyse von 90
Pseudozysten bei 85 Patienten bestätigte sich, dass
besonders eine intrapankreatische Lokalisation im
289
18
19
20
21
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solide Anteile, interne Septen noch papilläre Proliferationen auf. Die Pathogenese der Zysten beruht vermutlich auf einer abnormalen Segmentierung primitiver
Pankreasgänge, die zu einer Sequestierung von duktalen Zellen führt. Diese in das Pankreasparenchym „versprengten“ duktalen Zellen bilden die innere Auskleidung der Zysten und sezernieren eine klare Flüssigkeit.
Die dadurch bedingte Zunahme des Volumens der Zystenflüssigkeit kann zur Größenzunahme und einem
wachstumsähnlichen Verhalten der Läsion führen. Bei
echten Pankreaszysten findet sich keine Verbindung
zum Pankreasgangsystem [5]. Echte Zysten des Pankreas treten bei beiden Geschlechtern gleich häufig auf,
wobei sich keine bevorzugte Lokalisation innerhalb des
Pankreas findet. Aufgrund der kongenitalen Genese
treten echte Pankreaszysten insbesondere bei Kindern
oder Jugendlichen auf [6]. In der Mehrzahl der in der
Literatur beschriebenen Fälle bleiben echte Zysten klinisch asymptomatisch. In wenigen Fällen wurde von
großen, symptomatischen Zysten berichtet, die durch
Obstruktion der Gallengänge zu abdominellen Beschwerden, Gewichtsverlust und Ikterus führten.
Echte Zysten des Pankreas können im Rahmen einer
polyzystischen Erkrankung [7], der von Hippel-LindauErkrankung und in bis zu 25% der Fälle bei zystischer
Fibrose [8;9] auftreten.
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
Kopf sowie eine Größe von < 4 cm mit einer günstigen
Spontanprognose einhergehen [19]. Hastier et al. berichten, dass größere, extrapankreatische bzw. im
Pankreasschwanz lokalisierte Pseudozysten eine
schlechtere spontane Rückbildungstendenz zeigen
und eher zu Komplikationen neigen, sodass eine
strenge Indikationsstellung vor allem für nicht-chirurgische Interventionen grundsätzlich begründet ist. Bei
einer chronischen kalzifizierenden Pankreatitis kann
sich als seltene, aber gefürchtete und schwere Komplikation nach Anlage einer endoskopischen Zystogastrostomie eine pankreatikoportale Fistel entwickeln
[20].
Die endoskopische Therapie und Drainage symptomatischer Pseudozysten wird in einem zeitlichen Fenster von bis zu einem Jahr nach Diagnosestellung empfohlen. Die endoskopische Drainage erfolgt durch die
Magenwand, ist aber auch durch die Duodenalwand
möglich. Pseudozysten können auch chirurgisch mit
dem Magen, Duodenum oder Jejunum verbunden werden (Verbindung der Pseudozystenwand mit dem
Darm). Therapierefraktäre Pseudozysten in der Cauda
pancreatis werden durch Resektion behandelt. Das
Vorgehen sollte von der lokalen Expertise bezüglich
ERCP, Endosonographie und chirurgischer Intervention
abhängig gemacht werden [21].
K Verkalkungen
Isolierte Verkalkungen des Pankreas sind selten, wogegen häufig klinisch irrelevante Gefäßverkalkungen
beobachtet werden. Auf umschriebene Gefäßerweiterungen insbesondere der Milzarterie muss geachtet
werden. Anderweitige Zeichen einer chronischen
Pankreatitis müssen gezielt gesucht bzw. ausgeschlossen werden (Kap. 16).
Zystische Neoplasien, Allgemeines
K Geschichtlicher Überblick
Zystische Veränderungen im Pankreas werden seit
1816 in der medizinischen Literatur beschrieben. Becourt stellte 1824 erstmals einen zystischen Pankreastumor vor. In der Folgezeit entstanden zahlreiche unterschiedliche, deskriptive Umschreibungen zystischer
Pankreastumoren, wie z. B. Adenocystoma papilliferum, zystisches Adenom oder multilokuläres Kystom.
Marziani schlug 1924 eine Einteilung in mikrozystische
Läsionen, die mit kuboidalen Epithel ausgekleidet sind,
und makrozystische Läsionen mit hochzylindrischem
Epithel vor. Lichtenstein entdeckte 1934 das Potenzial
zur malignen Entartung dieser Läsionen. Bis in die
60er-Jahre des 20. Jahrhunderts hielt sich die Einteilung in Zystadenome und Zystadenokarzinome aufgrund ihres biologischen Verhaltens und des klinischen
Verlaufes. Campagno und Oertel arbeiteten anhand
morphologischer und histologischer Kriterien 1978 erneut Unterschiede zystischer Tumoren heraus. Sie stellen den mikrozystischen, dem Zysteninhalt nach serösen Tumoren, die sie als benigne einschätzen, die makrozystischen, muzinösen, potenziell malignen Tumoren gegenüber. Eine weitere Klassifikation der
verschiedenen zystischen Tumoren wurde 1987 von
Howard et al. erarbeitet [22].
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
In der bestehenden Literatur finden sich keine genauen
Angaben zur Inzidenz und Prävalenz zystischer Tumoren des Pankreas. Man findet lediglich geschätzte Zahlen, die je nach Zentrum erheblich divergieren. Zystische Tumoren des Pankreas sind selten, sie machen
nach den aktuellen Literaturangaben etwa 1% aller
290
Tumoren des Pankreas und etwa 10–15% aller zystischen Veränderungen innerhalb des Pankreas aus.
Innerhalb der Gruppe der zystischen Neoplasien
stellen die serösen und muzinösen Zystadenome die
am häufigsten vorkommenden Läsionen dar [22]. Muzinöse Zystadenome sind wahrscheinlich am häufigsten, gefolgt von den serösen zystischen Pankreasneoplasien, die makroskopisch häufiger solide imponieren
und deswegen aufgrund der Ähnlichkeit zum umgebenden Pankreasgewebe seltener diagnostiziert werden. Papilläre und pseudopapilläre zystische Neoplasien sind deutlich seltener [23;24].
Maligne Formen der zystischen Pankreastumoren
machen etwa 0,5–1% aller Pankreaskarzinome aus.
Weltweit waren Ende der 1990er-Jahre etwa 500 Fälle
publiziert, die Dunkelziffer wurde jedoch schon damals als hoch angenommen [25;26].
Zumindest vier verschiedene Typen zystischer
Neoplasien werden in der Literatur beschrieben und
sind in der WHO-Klassifikation enthalten (Tab. 18.1–
18.4):
E seröses Zystadenom
E muzinöses Zystadenom/muzinöses Zystadenokarzinom
E intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie
E papillär zystische Neoplasie
K Diagnostik
Die Endosonographie ist die Methode der Wahl, um
eventuelle Neoplasieanteile in einer unklaren zystischen Formation zu erkennen. Die Einordnung der Dignität ist allerdings auch endosonographisch nur eingeschränkt möglich, sodass Punktionstechniken mit histologischer Untersuchung oder die Feinnadelspirationszytologie mit Bestimmung der Tumormarker
notwendig sind [27]. Gutartige Pankreastumoren zei-
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III Gastrointestinaltrakt
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Zystische Neoplasien, Allgemeines
Tabelle 18.4 Literaturübersicht: Zystadenome des Pankreas (SZA: mikrozystisches (seröses) Pankreasadenom; MZA: muzinöses
Zystadenom des Pankreas; ZyAdCa: zystisches Adenokarzinom des Pankreas)
Jahr
gesamt
SZA
MZA
IPMN
ZyAdCa
andere
Algard
1987
6
3
3
0
0
0
Täävitsanen
1987
6
2
4
0
0
0
Kerlin
1987
8
2
0
0
5
0
Chung
1987
8
2
3
0
3
0
Vigrain
1987
9
5
4
0
0
0
Johnson
1988
45
16
17
0
12
0
Itai
1988
14
14
0
0
0
0
Katoh
1989
35
17
9
0
9
0
Le Borgne
1989
25
16
10
0
0
0
Warshaw
1990
67
18
22
0
27
0
Kobayashi
1990
19
0
19
0
0
0
Fugazzola
1991
30
12
18
0
0
0
Chen
1992
7
2
3
0
2
0
Egawa
1994
14
14
0
0
0
0
Bunk
1995
12
1
4
0
7
0
Azar
1996
32
0
0
32
0
0
Cellier
1997
74
0
0
74
1997
21
4
6
0
11
0
Koito
1997
52
5
10
10
7
20
Sugiyama
1998
41
0
0
15
26
0
Ariyama
1998
45
371
371
8
n. a.
0
Siech
1998
51
19
15
0
17
0
Sho
1998
14
2
12
0
Navarro
1999
10
6
4
0
Albert
2000
6
0
3
2
1
0
Nagel
2000
12
12
0
0
0
0
Gress
2000
35
2
14
8
11
Bhoutani
0
84
542
233
2000
6
0
2001
94
2
Sarr
2000
Rickes
Brandwein
19
20
21
22
23
24
0
Torresan
25
26
27
28
0
0
0
7
4
0
2
9
22
6
0
29
0
1
SZA u. MZA
Zystadenome
3
Borderline Zystadenome, Zystadenom der Gallengänge sind zu beachten
n. a.: nicht angegeben
30
2
gen in der Regel ein gleichmäßiges Echomuster mit
glatter äußerer Begrenzung. Allerdings können auch
kleine Pankreaskarzinome glatt begrenzt sein und ein
gleichmäßiges Echomuster aufweisen. Die Tumorcharakterisierung erfolgt insbesondere durch Analyse der
Vaskularität. Hier haben sich kontrastverstärkte Techniken etabliert [27a]. Bei soliden Tumoren sind die
Endosonographie und alternativ die Computertomographie die Methoden der Wahl. Bei zystischen Tumoren sind es die Endosonographie und Magnetresonanztomographie. Die Vorteile der echosignalverstärkten
transabdominellen Sonographie wurden in den letzten
18
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Autor
Jahren aufgezeigt, haben sich aber noch nicht allgemein durchgesetzt.
Die maligne Transformation zystischer Neoplasien
ist insbesondere mit der Tumorgröße der soliden Anteile (> (3–)5 cm) korreliert.
Endosonographische Feinnadelpunktion
Die Untersuchung zytologischer Präparate, die mittels
endosonographischer Feinnadelaspiration erhalten
werden, ist nicht sehr sensitiv, sondern lediglich in
der Erkennung der Malignität von muzinösen zysti-
291
31
32
33
34
schen Neoplasien von Bedeutung. Die Bestimmung von
Amylase, Lipase sowie verschiedener Tumormarker ist
klinisch bedeutsam, wobei die Bestimmung des CEA im
Vergleich zur Bestimmung des CA 19–9 die größere
Trennschärfe aufwies. In einer Studie mit 341 Patienten
wurde die Zystenflüssigkeit auf CEA, CA 72–4, CA 125,
CA 19–9, and CA 15–3 untersucht. Die definitive histologische Diagnose wurde bei 112 Patienten durch chirurgische Resektion erreicht (davon 68 muzinöse
Neoplasien, sieben seröse zystische Neoplasien, 27 entzündliche Pseudotumoren sowie fünf endokrine Tumoren und fünf andere Entitäten). Durch Analyse der
Daten konnte ein Grenzwert des CEA von 192 ng/ml
ermittelt werden, der mit einer Sensitivität von 73%
und einer Spezifität von 84% zumindest die Unterscheidung muzinöser versus nichtmuzinöser zystischer Läsionen erlaubte. Es gab keine Kombinationsparameter, die eine höhere Genauigkeit aufwiesen als
die alleinige CEA-Bestimmung. Bioptische Maßnahmen waren aufgrund der Schwierigkeiten, repräsentatives Zellmaterial zystischer Tumoren zu erlangen, von
eingeschränkter Wertigkeit [28]. Die in dieser Studie
publizierte niedrige Sensitivität lässt kritisch hinterfragen, ob im Einzelfall nicht das chirurgische Vorgehen
alleinig die Diagnose stellen kann. Hiermit ist allerdings nicht die explorative Laparotomie gemeint, die
eine wesentlich geringere Genauigkeit zur Entnahme
von Proben aufweist als etwa die transabdominell sonographisch gezielte Punktion.
Histologie (Zytologie)
Wenn entsprechende Zellen gewonnen werden können, erlaubt die zytologische Untersuchung von Flüssigkeiten den Nachweis glykogenreicher Anteile (seröses Zystadenom) oder Schleim enthaltender Zystenanteile (muzinöse Läsion). Häufig finden sich allerdings
keine repräsentativen Zellen, außerdem können
Schleim produzierende normale Zellen auch im Bereich des Pankreasgangsystems zu finden sein. Bei Verdacht auf ein seröses Zystadenom sind somit histologische Probeentnahmen dringend notwendig, um bei
diesen Patienten mit keinem bzw. niedrigem malignem Potenzial eine Operation vermeiden zu können.
Aufsehen erregend war die Beobachtung von Lewandrowski et al., dass die routinemäßige Gefrierschnittdiagnostik bei zystischen Pankreastumoren in 20% zu
Fehldiagnosen führt.
Punktionsrisiko
Die Feinnadelaspiration zystischer Läsionen ist in der
Regel ohne nennenswerte Komplikationen durchführbar. Eine prophylaktische antibiotische Therapie sollte
generell erfolgen. Vor einer Punktion sollten entzündlich bedingte Pseudozysten des Pankreas, etwa durch
ERCP mit Drainage, weitgehend ausgeschlossen werden.
292
K Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose von Pseudozysten, serösen
und insbesondere muzinösen zystischen Neoplasien
ist manchmal schwierig (Tab. 18.3–18.5). Muzinöse
Neoplasien enthalten eine hohe Konzentration von
Amylase und Lipase, da sie mit dem Pankreasgangsystem kommunizieren. Muzinöse Neoplasien führen
nicht selten zu einer entzündlichen Umgebungsreaktion des Pankreas, sodass diese Patienten auch eine mit
einer durchgemachten Pankreatitis vereinbare Anamnese berichten. Seröse zystische Pankreasadenome
sind in der Regel kleinzystisch. In Einzelfällen können
allerdings auch größere Zystenbereiche von bis zu
20 mm nachgewiesen werden. Typischerweise finden
sich in den soliden Anteilen relativ große Arterien, von
denen ähnlich wie bei einer FNH der Leber ventral
weitere Gefäße abzweigen. Von Bedeutung ist, dass
sich hypervaskuläre neoplastische Anteile auch bei
neuroendokrinen Tumoren finden, die zentral nekrotisch-zystische Tumorbereiche aufweisen können
[120], sodass hier die Differenzialdiagnose schwierig
ist und bisher nur die histologische Untersuchung die
nötige Sicherheit gibt [29].
K Therapie
Bei unklaren zystischen Läsionen, die präoperativ nicht
mit ausreichender Sicherheit diagnostiziert werden
können, ist die Operationsindikation in Abhängigkeit
vom Alter und der Komorbidität des Patienten zu stellen. Patienten mit histologisch gesichertem serösem
Zystenadenom, deren Diagnose durch ausreichend
große histologische Präparate zu sichern ist, werden
Verlaufskontrollen empfohlen. Das maligne Potenzial
wird als sehr gering eingeschätzt, jedoch haben wir in
unserem Kollektiv auch bei benignen Tumoren eine
erhebliche Wachstumstendenz beobachtet. Diese Beobachtung deckt sich mit der von Tseng et al. [30], der
in einem Kollektiv von 106 Patienten feststellte, dass
eine Tumorgröße von > 4 cm mit mehr Symptomatik
der Patienten verbunden ist, auch wenn die jährliche
Größenzunahme des Tumors nur 6 mm beträgt. Als
therapeutisches Vorgehen wird bei kleinen Tumoren
eine Verlaufskontrolle empfohlen, während bei großen
serösen Zystadenomen auch bei fehlender Symptomatik die Resektion empfohlen wird.
Neuroendokrine Tumoren mit oder ohne zystische
bzw. nekrotische Anteile sollten nach Möglichkeit organerhaltend operiert werden. Dies gilt insbesondere
für Patienten mit genetischen Syndromen (multiple
endokrine Neoplasie, MEN) [31]. Eine Enukleation ist
bei einem Abstand zum Pankreashauptgang von
> 5 mm möglich und wird von endokrinologisch versierten Operateuren durchgeführt [32].
In einer Serie von 398 Patienten mit Zystadenomen
aus 73 Institutionen wurden 372 Patienten operiert.
Präoperativ konnte nur bei 20% der Patienten mit serösem Zystadenom, 30% der Patienten mit muzinösen
Zystadenom und 29% der Patienten mit einem muzi-
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III Gastrointestinaltrakt
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Muzinöses Zystadenom und Zystadenokarzinom
Tabelle 18.5 Differenzialdiagnose von zystischen Läsionen des Pankreas
Alter
(Jahre)
Geschlecht
(m/w)
Lokalisation
Malignes
Potenzial
Kommunikation mit
dem Gangsystem
einfache
Retentionszyste
hauptsächlich
Pankreaskopf
keines
selten
Pseudozyste
variabel
keines
häufig
sehr niedrig
selten
hauptsächlich Korpus
sowie Cauda pancreatis
hoch
gelegentlich
hauptsächlich Kopf
moderat bis
hoch
typisch
moderat
selten
seröses Zystadenom
muzinöses
Zystadenom
40–60
IPMN
60–70
solide pseudopapilläre
Neoplasie
20–40
w>m
nösen Zystadenokarzinom eine zutreffende Diagnose
gestellt werden [33]. Eine sichere Operationsindikation
besteht für alle symptomatischen serösen Zystadenome und alle präoperativ eindeutig diagnostizierten
muzinösen zystischen Neoplasien. Für die große
Gruppe der präoperativ nicht sicher zu klassifizierenden asymptomatischen zystischen Läsionen sollte die
Entscheidung über ein operatives Vorgehen von deren
Lokalisation und von der Einschätzung des Operationsrisikos sowie von der präoperativen Wahrscheinlichkeit einer muzinösen zystischen Läsion abhängig gemacht werden. Bei präoperativ nicht sicher zu klassifizierenden zystischen Läsionen im Bereich des Pankreasschwanzes bzw. Corpus pancreatis sollte aufgrund
des relativ geringen Risikos einer Pankreaslinksresektion die Operationsindikation schon bei mittelgradig
verdächtigen Läsionen eher freizügig gestellt werden.
Bei Lokalisation im Pankreaskopf wird eine frühzeitige
Operation dagegen nur bei hochgradigem Verdacht auf
18
19
20
21
22
eine muzinöse Neoplasie empfohlen. Vor einer explorativen Laparotomie und Entnahme von Proben sollte
dagegen gewarnt werden, da hier die Ausbeute aufgrund der Unübersichtlichkeit des Situs eher schlechter ist als bei einer sonographisch gezielten Biopsie. Vor
einer Operationsentscheidung sollte allerdings auf jeden Fall die Endosonographie und – falls für eine sichere Aussage erforderlich – auch die ERCP erfolgen,
um Pseudozysten mit Gangassoziationen auszuschließen. Endoskopische lokal ablative Therapieverfahren
mit Injektion von Alkohol oder Radiofrequenzthermoablation sind bisher experimentell. In einer Studie
an 25 Patienten wurde bei unilokulären und septierten
zystischen Läsionen Ethanol appliziert. Bei acht Patienten (35%) konnte ein komplettes Verschwinden der
Läsion im follow-up nachgewiesen werden. Bei fünf
Patienten mit persistierenden Zystenanteilen wurde
eine Resektion durchgeführt. Histologisch fand sich
eine epitheliale Ablation [34].
Das muzinöse Zystadenom wurde früher als makrozystisches Adenom bezeichnet. Es repräsentiert 1–2%
aller exokrinen Tumoren des Pankreas und bis zu 10%
aller zystischen Pankreasprozesse. Es erkranken Patienten im mittleren Lebensalter (40–60 Jahre). Frauen
sind wesentlich häufiger betroffen als Männer. Muzinöse Zystadenome sind insbesondere im Korpus- und
Kaudabereich des Pankreas lokalisiert.
Makroskopisch handelt es sich um graue, weiche,
großkammrige Tumoren mit teilweise verkalkter Kapsel. Sie bestehen aus einem oder mehreren makrozystischen Bereichen, die durch Schleim produzierende
Zellen begrenzt sind und eine muköse und hochviskose
Flüssigkeit enthalten. Diese ist nicht selten hämorrhagisch und kann Nekrosen enthalten. Histologisch zeigt
sich ein Mukus-sezernierendes einreihiges Zylinderepithel, z. T. papillär gefaltet. Intrazellulär sind Muzin
23
24
25
26
27
28
Muzinöses Zystadenom (MZA) und Zystadenokarzinom
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
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Typ
und Glykogen nachweisbar, Letzteres jedoch in deutlich geringerer Konzentration als bei den serösen Zystadenomen.
Im Vergleich zu den serösen Zystadenomen wird bei
den muzinösen Zystadenomen sehr viel häufiger eine
maligne Entartung beobachtet. 80% der muzinösen
Neoplasien enthalten Atypien und 46% sind Zystadenokarzinome. Insbesondere muzinöse zystische Tumore
mit einem Durchmesser von mehr als 3–5 cm sind zum
Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits häufig maligne
transformiert. Die maligne Entartung ist dabei histologisch oftmals nur fokal nachweisbar. Dabei liegen karzinomatöse Zellen neben normalem Epithel, das keinen Anhalt für eine Dysplasie aufweist (Abb.18.1,
Abb. 18.2).
29
30
31
32
33
34
293
b
c
d
III Gastrointestinaltrakt
a
Abb. 18.1 Darstellung eines teilweise zystischen und teilweise soliden Pankreastumors, der transabdominell sonographisch als Pseudozyste gedeutet wurde. B-Bild-sonographisch (a) und farbduplexsonographisch (b) konnte eine vermehrte Vaskularisation im Vergleich zum umgebenden Pankreasgewebe dargestellt werden, die
sich insbesondere nach Applikation des Echosignalverstärkers SonoVue zeigte (c). In der gleichen Sitzung wurde eine Feinnadelaspirationszytologie durchgeführt (d), und es konnte eine muzinöse
Neoplasie ohne Zeichen der Malignität nachgewiesen werden.
K Klinik
typische anderweitige endosonographische Morphologie existiert nicht.
Aufgrund der irregulären Anordnung der begrenzenden Schleim produzierenden Zellen und der Möglichkeit der Kontamination des Punktionsmaterials
durch gastrointestinales Epithel aus dem Punktionsweg ist eine zytologische beziehungsweise histologische Diagnosesicherung durch Punktion häufig
schwierig. Eine muzinöse Neoplasie ist immer dann
zu vermuten, wenn ein oder mehrere der makrozystischen Bereiche Schleim enthalten. Benigne und maligne Areale können eng nebeneinander liegen, sodass
eine präoperative histologische Sicherung einer malignen Transformation schwierig ist und der Analyse der
Zystenflüssigkeit eine besondere Bedeutung zukommt. Zystadenome und Pankreaspseudozysten
können durch Analyse der intraläsionalen Flüssigkeit
in vielen Fällen differenziert werden. Die Zystenflüssigkeit der Pankreaspseudozysten enthält im Gegensatz zum Zystadenom eine höhere Konzentration von
Pankreasenzymen. Die Bestimmung der Tumormarker
und hier insbesondere des CEA in der Zystenflüssig-
Die gutartigen muzinösen Zystadenome stellen zumeist Zufallsbefunde dar. Liegt eine klinische Symptomatik vor, handelt es sich überwiegend bereits um
Zystadenokarzinome. Größenwachstum scheint von
einer Entdifferenzierung begleitet zu sein. Es konnte
für muzinöse Neoplasien eine Sequenz von duktaler
Hyperplasie, papillärer Hyperplasie, villöser Hyperplasie mit Atypie und papillärem Carcinoma in situ gesichert werden.
K Diagnostik
Endosonographie und EUS-FNA
Endosonographisch imponieren muzinöse zystische
Neoplasien als großzystische Läsionen, die mit Pankreaspseudozysten verwechselt werden können. Auf
vaskularisierte Septen sollte gezielt geachtet werden,
da sie eine Neoplasie wahrscheinlicher machen. Eine
294
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Muzinöses Zystadenom und Zystadenokarzinom
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b
22
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a
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25
c
d
Abb. 18.2 Muzinöses Zystadenokarzinom des Pankreas mit Darstellung von zystischen Anteilen (a), durchbluteten Septen (b) und
soliden Tumorbereichen (c, d). Das biologische Verhalten von muzinösen Zystadenokarzinomen ist variabel. Entgegen der publizierten Meinung, dass der Krankheitsverlauf und die Prognose ähnlich
wie beim duktalen Adenokarzinom verlaufen, haben wir in unserem
Patientenkollektiv wenig progrediente Krankheitsverläufe beobachtet, wie hier bei einem Patienten mit Peritonealkarzinose. Zur Symptomlinderung wurden wiederholt Entlastungspunktionen durchgeführt, die durch eine Pfortaderthrombose mit massiven Umgehungskreisläufen erschwert wurden. Die Gefäße sind farbduplexsonographisch dargestellt.
keit (ein Grenzwert von 192 ng/ml wurde durch die
wegweisende Arbeit von Brugge definiert [28]) und
weniger des CA 19–9 ist für die Differenzierung zwischen nichtneoplastischen Zysten und Pseudozysten
sowie serösen Zystadenomen einerseits und muzinösen zystischen Neoplasien andererseits hilfreich
(Tab. 16.7).
nisse der Bestimmung molekularer Marker wie etwa
K-ras, P53 und Telomoraseaktivität in Pankreassekreten war bisher letztendlich enttäuschend.
Endoskopie und ERCP
Die Endoskopie der Papillenregion ist im Unterschied
zu den IPMN nicht wegweisend. Die ERCP ermöglicht
die Darstellung der Gangassoziation einer (pseudo-)
zystischen Raumforderung und ist somit diagnostisch
und therapeutisch von Bedeutung. Mittels ERCP können außerdem Gewebeanteile oder zytologische Ausstriche gewonnen werden.
Laborchemische Untersuchungen
Tumormarker im Serum sind bei weniger als 50% der
Patienten erhöht und keine klinische Hilfe. Die Ergeb-
K Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch zum muzinösen Zystadenom
und Zystadenokarzinom sollte die intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN, früher auch als muzinöse Gangerweiterung bezeichnet) abgegrenzt werden. Die Beziehung der heutzutage häufiger beobachteten IPMN zur muzinösen Neoplasie ist allerdings
noch unklar [29].
K Therapie
Bei der Diagnosestellung eines muzinösen Zystadenoms sollte, wann immer aufgrund des Alters und
der Komorbidität keine Kontraindikationen bestehen,
die Resektion erfolgen. Die distale Pankreasteilresek-
295
26
27
28
29
30
31
32
33
34
tion wird bei Tumoren im Bereich des Corpus bzw. der
Cauda pancreatis empfohlen. Im Bereich des Pankreaskopfes wird die ggf. pyloruserhaltende kephale Pankreatikoduodenektomie (modifizierte Whipple-Operation) entsprechend den onkologischen Standards angeraten.
III Gastrointestinaltrakt
K Prognose
Nach Compagno und Oertel ist das muzinöse Zystadenokarzinom prognostisch günstiger einzuschätzen
als das duktale Pankreaskarzinom, da nach ihren Ergebnissen die Rezidivrate nur 20% und die 7-Jahresmortalität 30% beträgt [24]. Einschränkend ist aber zu
sagen, dass die Autoren nur resezierte Patienten untersuchten. Nach neueren Untersuchungen sind jedoch
63% der muzinösen Zystadenokarzinome zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr kurativ resektabel.
Die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten liegt bei
vier Monaten und ist damit nicht günstiger als die des
duktalen Pankreaskarzinoms. Der wichtigste prognostische Faktor beim muzinösen Zystadenokarzinom ist
daher die kurative Operabilität. Wird bei einem betroffenen Patienten eine vollständige Resektion durchgeführt, ist von einer 5-Jahresüberlebensrate von 75%
auszugehen. Sarr et al. untersuchen in einer retrospektiven Untersuchung von 84 kurativ operierten Patienten mit zystisch-muzinösen Neoplasien des Pankreas
die Prognose und Rezidivraten bei nicht-malignen und
malignen muzinösen Tumoren. In der Gruppe der Patienten mit muzinösen Zystadenomen und muzinösen
Zystadenomen mit Dysplasie zeigte sich bei einem
mittleren follow-up von elf bzw. acht Jahren ein rezidivfreies Überleben in allen Fällen. Die Gruppe der
Patienten mit muzinösen Zystadenokarzinomen unterschied sich hinsichtlich der Rezidivrate und der 5-Jahresüberlebensrate nicht von Patienten mit duktalen
Pankreaskarzinomen.
Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN)
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
Die intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie wurde
erstmals 1982 von Ohashi et al. in einer kleinen Serie
von vier Fällen beschrieben und als „mucin producing
pancreatic carcinoma“ bezeichnet [35a]. Bei diesen
erstmalig publizierten Patienten fand sich eine günstige Prognose. In den folgenden Jahren setzte eine Flut
von Publikationen zu diesem Thema mit zum Teil stark
widersprüchlichen Ergebnissen ein. Da die Nomenklatur lange nicht einheitlich war, kam es zu einer Vielzahl
von unterschiedlichen Bezeichnungen und deskriptiven Umschreibungen dieser Pankreastumoren, was
häufig zu Fehldiagnosen bzw. Verwechslungen mit
muzinösen Zystadenomen und muzinösen Zystadenokarzinomen führte. Als intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien werden heute die in der Vergangenheit als mucin producing tumors, intraductal cystadenoma, mucin producing carcinoma und muzinöse Zystadenome vom duktektatischem Typ beschriebenen
Tumoren zusammengefasst. Eine Vielzahl weiterer verwirrender Begriffe wurde zeitweise verwandt, z. B.
„muzinöse duktale Ektasie“, „Schleim produzierendes
Karzinom“, „intraduktaler Schleim produzierender Tumor“, „intraduktale papilläre Hyperplasie“, „intraduktaler papillärer Tumor“ oder „intraduktale papilläre
Neoplasie“. Die Bezeichnung intraduktale papilläre
muzinöse Neoplasie vereint die unterschiedlichen
morphologischen Manifestationsformen dieser besonderen Tumorentität und reflektiert die wesentlichen
Eigenschaften: intraduktales papilläres Tumorwachstum und Muzinsekretion.
Die von einigen Autoren postulierte Differenzierung
zweier Subtypen – die intraduktalen papillären Tumoren [35;36] und die intraduktalen muzin-hypersekre-
296
torischen Tumoren [37;38] – lässt sich nach heutigem
Wissenstand nicht mehr aufrechterhalten, da die zwei
beschriebenen Subtypen histologisch identisch sind
[39;40].
Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien entwickeln sich insbesondere im Pankreaskopfbereich und
können sich im gesamten Organ sowie im Bereich der
erweiterten Gangsegmente ausbreiten.
Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien gehen
vom duktalen Epithel des Pankreashauptganges oder
dessen Seitenästen (1. und 2. Ordnung) aus und breiten
sich entlang des Gangsystems aus. Sie unterscheiden
sich dadurch von den muzinösen Zystadenomen, die
ihren Ausgang von den weiter peripher gelegenen Ästen nehmen [41].
Es werden Neoplasien des Hauptgangsystems (main
duct type, MDT-IPMN, 75%) vom Seitengangtyp
(branch duct type, BDT-IPMN, 25%), der sich insbesondere im Processus uncinatus findet, differenziert. Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien werden als
prämaligne oder maligne Tumoren angesehen [41].
Die meisten Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose noch keine maligne Transformation. Diese entwickelt sich wahrscheinlich sehr langsam über 10–20
Jahre [42;43]. Das maligne Potenzial ist mit dem der
muzinösen Zystadenome vergleichbar. In zwei Studien
betrug der Anteil an Adenokarzinomen im Resektionsgut bei den intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien 30% und bei den muzinösen Zystadenomen
20% [39]. Die Seitengangvariante ist vermutlich weniger aggressiv als die Hauptgangvariante.
Die IPMN wurde insbesondere bei Männern über 60
Jahre beschrieben, häufiger gepaart mit dem Leitsymptom einer chronischen obstruktiven Pankreatitis mit
rezidivierenden Entzündungsschüben. Die entzündlichen Episoden werden durch Gangverstopfungen mit
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie
Tabelle 18.6 Laborchemische und histopathologische Befunde bei IPMN
Kriterien
Cellier/Cremer et al. [121]
Patientenzahl
47
mittlere Zeit bis zur Diagnose (Monate)
40
CEA
CA 19–9
32
19
43
6%
> 16%
5%
n. a.
27%
50%
20
Tumorlokalisation
E
Kaput
49%
67%
E
diffuse Infiltration
51%
13%
invasives Karzinom
43%
38%
Dysplasie
57%
K-ras
44%
21
63%
22
n. a.
Metastasen
22%
Lymphknotenmetastasen
35%
follow-up (Monate)
37 (1–180)
23
47 (1–168)
n.a.: nicht angegeben
24
Tabelle 18.7 Wertigkeit bildgebender Verfahren in der Beurteilung der Invasivität/Malignität bei Patienten mit IMPN
Methode
Patientenzahl
(n)
Sensitivität
(%)
Spezifität
(%)
Präzision
(%)
EUS
21
78
75
76
EUS
51
77
78
86
CT
25
69
83
76
Cellier et al. 1998 [121]
ERCP
29
55
90
79
Cellier et al. 1998 [121]
Schleim ausgelöst. Das Geschlechterverhältnis wird
von Kimura et al. mit 2,2 : 1 zugunsten des männlichen
Geschlechts angegeben.
Die Ätiologie ist unklar. Eine Assoziation mit der
familiären adenomatösen Polypose, dem Peutz-Jegher-Syndrom und anderen Tumorentitäten wurde beschrieben.
K Klinik
Charakteristisch für die intaduktalen papillären muzinösen Neoplasien ist die Verlegung der Pankreasgänge
durch Schleimansammlungen infolge massiver muzinöser Sekretion. Nur selten wird diese duktale Obstruktion durch den Tumor selbst verursacht. In mehren Studien konnte gezeigt werden, dass sich IPMN
meist durch Schübe einer akuten Pankreatitis manifestieren. Darüberhinaus können sie aber auch klinische
Aspekte einer chronischen Pankreatitis imitieren [44].
Im Verlauf kann sich eine chronische obstruktive Pankreatitis mit den Folgen einer Pankreasfibrose, Drüsenkörperatrophie und einer Pankreasinsuffizienz ausbilden. IPMN wachsen in der Regel langsam und können
somit über längere Zeit unerkannt bleiben (Tab. 18.8).
Rezidivierende Pankreatitiden unklarer Genese sollten
PPW
NPW
Literatur
Cellier et al. 1998 [121]
71
92
Kubo et al. 2001 [122]
Tabelle 18.8 Klinische Erstmanifestation bei Patienten mit
IPMN
Literatur
Cellier et al.
[121]
Azar et al.
[44]
Patientenzahl (n)
47
32
akute Pankreatitis
39%
56%
Gewichtsverlust
13%
50%
Diarrhoe/Steatorrhoe
13%
13%
Diabetes mellitus
6%
38%
Abdominelle Schmerzen
6%
n.a.
Verschlussikterus
6%
6%
Zufallsbefund/asymptomatisch
8%
44%
n.a.
16%
asymptomatisch u. Amy-/
Lip-Erhöhung
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Amylaseerhöhung
18
Azar et al. [44]
25
26
27
28
29
30
31
32
n.a.: nicht angegeben
den Verdacht auf eine intraduktale papilläre muzinöse
Neoplasie lenken.
Bass et al. beschreiben in ihrer Arbeit, dass maligne
Formen der IPMN häufiger mit dem Auftreten eines
Diabetes mellitus gepaart sind, hingegen Patienten
297
33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
K Diagnostik
III Gastrointestinaltrakt
Endosonographie und FNAC
Klassische Zeichen der IPMN sind eine segmentale
(insbesondere im Pankreaskopfbereich auftretende)
oder diffuse Dilatation des Pankreashauptganges in
der Regel ohne Gangerweiterung des Ductus hepatocholedochus. Typischerweise finden sich im Gangbereich neoplastische Knoten > 10 mm, die allerdings
bildgebend schlecht von Schleimpfropfen differenziert
werden können. Bei der Seitengangvariante finden sich
insbesondere Zysten von 5–20 mm. Gangerweiterungen > 8–10 mm und Zysten > 20 mm werden als Indikatoren einer malignen Transformation gewertet (Tab.
18.3–18.5; Tab. 18.7).
Die intraduktale Minisondentechnologie wurde bei
Patienten mit der Hauptgangvariante eingesetzt, um
neoplastische Anteile von Schleimbereichen abzugrenzen. Die Feinnadelaspirationszytologie kann bei positivem Ergebnis wegweisend sein. Die Feinnadelaspirationszytologie und histologische Untersuchungen unterschätzen eher das maligne neoplastische Potenzial
[46].
Endoskopie und ERCP
In der Literatur werden der Nachweis einer Fischmaulpapille und der Grad der Pankreasgangerweiterung als
Malignitätskriterium unterschiedlich beurteilt. Nach
Uehara et al. ist eine Erweiterung des Pankreashauptganges über 8 mm in Kombination mit einer Fischmaulpapille in 81 bzw. 91% spezifisch für intraduktale
papilläre muzinöse Karzinome [47]. In zwei weiteren
Studien konnte kein Zusammenhang zwischen Gangerweiterung bzw. Fischmaulpapille und dem Malignitätsgrad der Erkrankung hergestellt werden [48].
Die Abgrenzung zur nicht kalzifizierenden chronischen Pankreatitis mittels endoskopisch retrograder
Cholangiopankreatikographie kann schwierig sein. In
zwei Studien werden die Befunde der Bildgebung gegenübergestellt. Für das Vorliegen einer chronischen
Pankreatitis spricht der Nachweis von unregelmäßigen
Gangkonturen, Strikturen und korkenzieherartiger Deformierung der Seitenäste [49]. Demgegenüber finden
sich bei IPMN eine weit klaffenden Papille und amorphe Gangdefekte, proximale Strikturen des Pankreasganges fehlen dagegen (Abb. 18.3–18.5; Tab. 18.6–18.7).
Die im Rahmen einer chronischen Pankreatitis auftretenden Retentionszysten entstehen proximal des obstruierten Gangsegmentes und unterscheiden sich dadurch laut den Untersuchungsergebnissen der Arbeitsgruppen von Bastid et al. und Itai et al. von den traubenförmig-zystischen Erweiterungen der Seitengänge
bei den IPMN [6].
298
Laborchemische Untersuchungen
Tumormarker sind bei etwa 25% der Patienten erhöht
und letztendlich keine klinische Hilfe. Molekulare Marker wurden in den Pankreassekreten bestimmt, beispielsweise K-ras, p53 und die Telomeraseaktivität.
Die Ergebnisse waren bisher letztendlich enttäuschend
[50] (s. a. Tabelle 18.6).
K Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose beinhaltet insbesondere die
chronische obstruktive Pankreatitis sowie die muzinöse zystische Neoplasie. Eine seltene Differenzialdiagnose ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas.
K Therapie
Bei Diagnose einer IPMN sollte die operative Entfernung angestrebt werden. Die Operationsindikation
wird in Abhängigkeit vom Alter und der Komorbidität
des Patienten gestellt. Bei älteren Patienten mit Zysten
< 20 mm, geringfügig solidem Material und dünnen
septierten Wänden ist die Krankheitsprogression gering, sodass ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt
werden kann. Endoskopische Ultraschallverlaufsuntersuchungen sind bei diesen Patienten berechtigt
[42;51]. Patienten mit wiederholten Pankreatitisschüben durch IPMN sollten korrespondierend zur
chronischen obstruktiven Pankreatitis der Pankreaskopfresektion zugeführt werden. Die Operationstechnik (distale Pankreasresektion, kephale Duodenopankreatektomie oder totale Pankreatektomie) ist individuell zu planen. Inoperable Patienten können auch
endoskopisch mit entlastenden Stents therapiert werden.
K Prognose
Die Prognose bei Patienten mit intraduktalen papillären muzinösen Tumoren des Pankreas wird in der
Literatur unterschiedlich bewertet. Einige Autoren gehen von einer guten Prognose nach Resektion des Tumors aus und führen dies auf das langsam fortschreitende Wachstum und die geringe Malignitätsrate der
Tumoren zurück. Nach Sho et al. sind Lymphknotenmetastasen äußerst selten und treten erst in sehr weit
fortgeschrittenen Krankheitsstadien auf. Andere Arbeitsgruppen kommen allerdings zu anderen Ergebnissen. Azar et al. berichten bei insgesamt 32 Patienten
mit intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien
von einer 3-Jahresüberlebensrate von 79%, obwohl
der Anteil an invasiven Karzinomen in der Gruppe
der resezierten Tumoren 37,5% betrug [44]. In einer
neueren Studie von Murakami et al. wurden 62 Patienten mit IPMN untersucht, die sich in 29 Adenome, zehn
Borderline-Tumoren und elf in situ-Adenokarzinome
aufteilten. Es konnte herausgearbeitet werden, dass
das Überleben bei Patienten mit nichtinvasiver IPMN
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mit einer benignen Form einer IPMN häufiger unter
Schmerzen leiden [45]. Das endoskopische Leitsymptom der IPMN ist die Fischmaulpapille, worunter man
eine aufgeweitete Papille mit Schleimabsonderung
versteht.
Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie
18
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b
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c
d
26
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28
29
30
e
Abb. 18.3 Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie des Pankreas
vom Hauptgang-Typ. Es finden sich ein gewundener Verlauf des
erweiterten Pankreashauptganges im Genu pancreatis (a) sowie im
Pankreaskorpus gelegene zystische Räume, die sich nicht vollständig echofrei darstellen (b). Das Orifizium des Pankreashauptganges
ist aufgeweitet (c). Auch der der Minorpapille vorgelagerte Mündungsbereich des Pankreasganges ist erweitert (d). Die korrespondierenden ERCP-Bilder zeigen die zystischen Erweiterungen des
Pankreasganges in Caput und Genu pancreatis sowie die ausgeprägte Erweiterung des Pankreashauptganges in Corpus und Cauda
bei Kontrastierung ausgehend von der Hauptpapille (e) bzw. Minorpapille (f).
31
32
33
f
299
34
b
c
d
III Gastrointestinaltrakt
a
Abb. 18.4 Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN) des
Pankreas. Endosonographische Darstellung im Grauwertbild (a, b)
und in der endosonographischen farbkodierten Duplexsonographie
(c) mit Spektralanalyse des Dopplersignals (d). Korrespondierende
endoskopische Abbildung der typischen „Fischmaulpapille“ (e) (mit
freundlicher Genehmigung von M. Hocke, Jena).
e
signifikant besser war als bei invasivem Wachstum (5Jahresüberleben 87,2% versus 49,2%) [52].
In einer Studie von Cellier et al. mit 47 Patienten mit
intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien betrug
die 3-Jahresüberlebensrate in der Gruppe der resezierten Tumoren für alle Dignitätsstadien 63%. In der
Gruppe der Patienten mit invasiven Karzinomen betrug die 3-Jahresüberlebenszeit jedoch nur 21%. Im
300
Resektionsgut fand sich ein hoher Anteil an invasiven
Karzinomen (40%) und Carcinomata in situ (21%). Eine
geringe bis mittelschwere Dysplasie lag bei 36% der
Tumoren vor. Die Sensitivität und Spezifität der durchgeführten bildgebenden Diagnostik (EUS, CT, ERCP) für
die Beurteilung der Invasivität und Malignität lag unter
80% ([121]; Tab. 18.6 und 18.7). Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch die Gruppe um Loftus et al. [41].
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Solide pseudopapilläre Neoplasie
18
19
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21
a
b
Eine retrospektive Studie von Kimura et al. an insgesamt 300 Patienten mit zystischen Raumforderungen des Pankreas hatte das Ziel, das maligne Potenzial
zystischer Läsionen des Pankreas histopathologisch zu
bestimmen und das therapeutische Management dieser Läsionen zu verbessern. In der Gruppe der serösen
Zystadenome fanden sie bei Tumoren mit einem maximalen Durchmesser von > 5 cm eine beträchtliche
Reduktion bzw. einen Verlust der Azini im vorderen
Pankreasbereich. In allen Fällen wurden solide Anteile
gefunden. Eine maligne Transformation wurde bei serösen zystischen Neoplasien ab einer Tumorgröße von
6 cm beschrieben. Die Prognose dieser Tumoren wurde
als gleich schlecht wie in der Gruppe der muzinösen
Zystadenokarzinome angegeben. In zwei von 42 Fällen
mit Pseudozysten des Pankreas fanden sich an die
Zyste angrenzende kleine duktale Karzinome. In der
Gruppe der „branch duct intraductal papillary neoplasms“ fanden sich ab einer Tumorgröße von 4 cm in
80% der Fälle maligne Tumoren. Auf diesen Untersuchungsergebnissen basierend empfehlen die Autoren
die operative Therapie für alle zystischen Läsionen im
Pankreaskorpus- oder -kaudabereich bei Frauen mittleren Alters, für „branch duct intraductal papillary neoplasms“ > 3 cm und für Pseudozysten unklarer Genese.
Bei älteren Patienten mit kleinen zystischen Läsionen
sollte eine gewissenhafte Kontrolle der Befunde stattfinden [123].
Solide pseudopapilläre Neoplasie
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
Die solide pseudopapilläre Neoplasie (Synonyme: papilläre zystische Neoplasie, pseudopapilläre Neoplasie,
solider pseudopapillärer Tumor, Frantz-Tumor) wird
insbesondere bei jungen Frauen im gebärfähigen Alter
diagnostiziert und hat ein niedriges malignes Potenzial. Die Pathogenese ist bis zum heutigen Zeitpunkt
ungeklärt. Häufig sind die Tumoren zum Zeitpunkt der
Erstdiagnose schon relativ groß, was auch durch ihre
Prädilektion im Pankreaskorpus- und -kaudabereich
zu erklären ist. Mao et al. haben in einem Überblick
aller bis zum Zeitpunkt der Publikation beschriebenen
292 Fälle einen durchschnittlichen Tumor-Diameter
von 10,3 cm in ermittelt. Wenngleich bei 14,7% dieser
Fälle bereits eine maligne Entartung vorlag, war die
Langzeitprognose insgesamt gut [53].
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22
Abb. 18.5 Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie mit Darstellung der zystischen Raumforderung im Pankreas (a) und typische
Papillenmorphologie mit Schleimproduktion (b). Der Tumor wurde
primär als muzinöses Zystadenom gedeutet.
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K Klinik
Die klinische Symptomatik ist uncharakteristisch, führend sind diffuse abdominelle Schmerzen bzw. Missempfindungen. In der Regel handelt es sich aber um
Zufallsbefunde.
K Diagnostik
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Endoskopie und ERCP
Der endoskopische Befund ist in der Regel uncharakteristisch.
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301
a
b
c
d
e
f
Abb. 18.6
Solide pseudopapilläre Neoplasie einer 45-jährigen
asymptomatischen Frau. Endosonographie (a) und Computertomographie (b) stellen einen zystischen Tumor der Cauda pancreatis mit
einzelnen soliden Anteilen dar. Das endosonographisch entnommene Feinnadelaspirationspräparat zeigt die charakteristischen
sich verzweigenden papillären Strukturen mit myxoidem und fibroidem Stroma und monomorphen, runden, gering hyperchromatischen Tumorzellen ohne mitotische Aktivität (c zytologischer Ausstrich, Haematoxylin-Eosin, × 100; d, e durch EUS-FNA gewonnenes
histologisches Präparat, Haematoxylin-Eosin, × 200 und × 400; mit
freundlicher Erlaubnis von Dr. B. Fiedler, Berlin). Die Tumorzellen
reagierten mit Antikörpern gegen Vimentin, neuronenspezifische
Enolase und den Progesteronrezeptor. Färbungen gegen CA 19–9,
CEA, MFN 116, Synaptophysin und Chromogranin A waren negativ
und die Proliferationsaktivität (Ki-67) war niedrig (1%). Der Pankreasschwanztumor wurde zusammen mit der Milz vollständig reseziert (f Tumor- und Milzpräparat; mit freundlicher Erlaubnis von Dr.
G. Reiche, Strausberg).
(Endo-)Sonographie und FNA
male, die eine Differenzierung zu anderen Pankreasneoplasien erlauben. Charakterisisch ist ein aufzweigendes papilläres Muster mit myxoidem und fibrovaskulärem Stroma. Die Tumorzellen sind monomorph
mit runden eosinophilen Kernen und schaumigem Zytoplasma. Die zystische Komponente zeigt blutgefüllte
Areale und manchmal Nekrosebereiche. Die Immunzy-
Die (Endo-)Sonographie zeigt einen gemischt solidzystischen Tumor mit scharfer Begrenzung. Manchmal
finden sich Verkalkungsechos.
Durch Feinnadelaspiration gewonnenes Material
zeigt spezifische zyto- und histopathologische Merk-
302
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III Gastrointestinaltrakt
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Seröses Zystadenom des Pankreas
K Therapie
Patienten mit solider pseudopapillärer Neoplasie des
Pankreas haben eine sehr gute Prognose, wenn der
Tumor vollständig entfernt werden kann. Ein Rezidiv
sowie auch Metastasen wurden allerdings in Einzelfällen beschrieben. Wie bei den anderen zystischen
Tumorentitäten ist die präoperative Überprüfung des
malignen Potenzials häufig nicht sicher möglich. Die
Differenzialdiagnose beinhaltet neben dem serösen
mikrozystischen Pankreasadenom den neuroendokrinen Tumor [3]. Die Art der Resektion ist abhängig von
der Lage des Tumors.
Seröse Zystadenome sind zystisch epitheliale Pankreastumoren, die charakterisiert sind durch die Produktion
seröser Flüssigkeit durch duktulär differenzierte Zellen,
die vermutlich von azinären Zellen abstammen. Sie sind
regelmäßig begrenzte Tumoren, die sich aus multiplen
kleinen Zysten wabenförmig zusammensetzen (Tab.
18.9). Histologisch sind die Zystenkammern von einem
einschichtigen kuboidalen oder polygonalen Epithel
ausgekleidet. Im Zytoplasma lässt sich massig Glykogen anfärben. Aufgrund ihrer morphologischen und
zytologischen Charakteristika werden sie auch als mikrozystische bzw. glykogenreiche Zystadenome bezeichnet. Im Zentrum der Läsion finden sich kleinere,
nach peripher gelegene größere Zystenkammern. Die
Oberfläche ist durchscheinend, der Zysteninhalt ist im
Regelfall klar. Die Zystenflüssigkeit kann aber unter
Umständen infolge von Hämorrhagien auch eine dunkelbraune Färbung aufweisen. Die Größe der Tumoren
kann zwischen 10 mm und 25 cm schwanken.
Als charakteristisch für seröse Zystadenome gilt der
Nachweis einer zentralen sternförmigen Narbe mit begleitenden Gefäßen, die gelegentlich Verkalkungen
aufweisen können („sun-burst pattern“). Der Tumor
ist stark vaskularisiert, mit typischerweise zuführender
Arterie. Von uns wurde wegen der histologischen und
(duplex)sonographischen Parallele zur entsprechenden Läsion der Leber der Begriff fokal noduläre Hyperplasie (FNH) des Pankreas geprägt.
In wenigen Einzelfallbeschreibungen wurde von
malignen serösen Zystadenokarzinomen berichtet,
die Entartung scheint größenabhängig zu sein [56].
Eine Assoziation mit endokrinen Neoplasien wurde
beschrieben [57–60].
Sonderformen: oligo- und makrozystisches
(multilokuläres) seröses Pankreasadenom
Neben den häufigeren, von Compagno und Oertel [23]
als mikrozystische seröse Zystadenome bezeichneten
Läsionen sind in der Literatur auch makrozystische,
multizentrische und oligozystische Varianten beschrieben worden (Tab. 18.9). Die oligozystische Variante
wird von Egawa et al. als seröses, oligozystisches, unscharf begrenztes Pankreasadenom (abgekürzt SOIA)
19
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Seröses Zystadenom (SZA) des Pankreas
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
18
beschrieben. Das SOIA bevorzugt das männliche Geschlecht und ist vorwiegend im Pankreaskopf lokalisiert. Nach Egawa et al. zeigen diese Tumoren ein
oligozystisches, unregelmäßiges Muster aus mit seröser Flüssigkeit gefüllten Zysten und einen zwischen 0,5
und 1,5 cm variierenden Zystendurchmesser. Im Unterschied zu den mikrozystischen Formen finden sich
keine zentral sternförmigen Narben und die Abgrenzbarkeit zum umgebenden Pankreasparenchym ist aufgrund kleiner peripherer, in das Parenchym „infiltrierender“ Zysten unscharf. Immunhistochemisch besteht
kein Unterschied zu der mikrozystischen Form.
Lewandrowski et al. berichten von fünf Patienten
mit makrozystischen serösen Zystadenomen, die sie als
morphologische Variante des serösen Zystadenoms ansehen. Diese unterscheiden sich von der mikrozystischen Form durch das Vorhandensein von nur einer
oder wenigen großen Zysten und dem Fehlen einer
zentralen, sternförmigen Narbe. Sperti et al. veröffentlichten in einer kleinen Serie von sieben Patienten mit
makrozystischen serösen Zystadenomen ihre Analyseergebnisse der Zystenflüssigkeit zur Abgrenzung
dieser Tumoren gegenüber den muzinösen Zystadenomen. Dabei spricht nach Meinung der Autoren der
Tabelle 18.9 Zusammenfassung: Literaturberichte über makrozystische seröse Zystadenome des Pankreas
Autor
Patientenzahl (n)
Lewandrowski et al.
Hum Pathol 1992;13:871–875
5
Huh et al. J Korean Med Sci
1994;9:78–85
1
Egawa et al. Virchows Arch
1994:424:13–17
4
Mori et al. Int J Pancreatol
1995;17:91–93
1
Yin et al. Yonsei Med J 1997;38:63–65
1
Inoue et al. Pancreas 1998;16:102–106
1
Gouhiri et al.
Abdom Imag 1999;24:72–74
1
Fujiwara et al. J Hepatobiliary Pancrat
Surg 2000;7:92–96
1
Sperti et al. Int J Pancreatol
2000;28:1–7
7
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tochemie reagiert positiv für Vimentin, Alpha-1-Antitrypsin, neuronenspezifische Enolase sowie Progesteronrezeptor und erlaubt somit die Diagnose dieses
seltenen Pankreastumors [54;55] (Abb.18.6).
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303
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Epidemiologie
Häufigkeit
Mikrozystische Pankreasadenome kommen weit häufiger vor als früher angenommen. Der Anteil der serösen Zystadenome macht etwa 1–3% aller exokrinen
Pankreastumoren aus, entsprechend etwa 10% aller
zystischen Neoplasien des Pankreas. Die Häufigkeitsangaben in der Literatur sind verwirrend unterschiedlich, was wahrscheinlich die verschiedenen bildgebenden Techniken reflektiert.
Das seröse Zystadenom manifestiert sich meist nach
dem 50. Lebensjahr und zeigt einen Gipfel in der 6. und
7. Lebensdekade.
Geschlecht
In der Literatur ist eine starke Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (bis zu 9 : 1) beschrieben worden
[61–63]. Neuere Studien legen nahe, dass der Geschlechterunterschied möglicherweise geringer ist.
Prädilektion
Die serösen mikrozystischen Pankreasadenome sind
über das gesamte Pankreas verteilt. Eine bevorzugte
Lokalisation des Tumors innerhalb des Pankreas besteht nach Compagno und Oertel jedoch für Pankreaskorpus und -cauda [23].
Assoziationen
Bei den serösen Zystadenomen besteht eine Assoziation mit der von Hippel-Lindau-Erkrankung, bei der
eine retinale Angiomatose und zerebelläre Hämangioblastome kombiniert mit urogenitalen oder zystischen Pankreastumoren auftreten. Hammel et al. fanden bei 77% der von ihnen untersuchten 158 Patienten
mit von Hippel-Lindau-Erkrankung eine Beteiligung
des Pankreas. Dabei zeigten sich in 91% der Fälle echte
Zysten und in 12% auch seröse Zystadenome. Darüber
hinaus bestand bei den Patienten mit Pankreaserkrankungen ein signifikant geringeres Phäochromozytomrisiko. In der Gruppe der Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des Pankreas in Verbindung mit der von
Hippel-Lindau-Erkrankung zeigte keiner der Patienten
Symptome einer Hormonhypersekretion.
304
Eine Assoziation mit einem Diabetes mellitus ist
ebenfalls beschrieben worden.
K Klinik
Klinisch finden sich am häufigsten unspezifische, abdominelle Schmerzen oder Rückenschmerzen, seltener
Gewichtsabnahme, Ikterus, rezidivierendes Erbrechen
durch Kompression angrenzender Strukturen oder ein
Diabetes mellitus. In den meisten Fällen handelt es sich
daher um Zufallsbefunde.
K Diagnostik
Das seröse Zystadenom stellt sich als solide oder kleinzystische Läsion dar, wobei die Größe der Zysten in der
Regel jedoch < 2 cm beträgt. In vielen Fällen sind die
Zysten so klein und dicht, dass der Tumor als solide
imponiert, die makrozystischen Formen hingegen können leicht als Pankreaspseudozysten fehlgedeutet werden.
Endosonographie und FNAC
Das mikrozystische seröse Pankreasadenom ist in Abhängigkeit von der Zystengröße und dem Glykogengehalt im Vergleich zum umgebenden gesunden Pankreasgewebe jüngerer Patienten isoechogen oder in unterschiedlichem Ausmaß echogen. In einem echoreichen Pankreas imponiert es dagegen deutlich
schwächer echogen und kann bei diesen Patienten
mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas verwechselt werden. Als hilfreich hat sich insbesondere
die farbduplexsonographische Darstellung erwiesen,
da die Tumoren im Vergleich zum umgebenden Pankreasgewebe regelhaft mehrvaskularisiert sind (Abb.
18.7, 18.8).
Im Unterschied zu den MZA und IPMN sind diese
Tumoren fast immer benigne. Die biochemische und
zytologische Untersuchung des mittels Feinnadelaspirationsbiopsie gewonnenen Zysteninhalts kann Hinweise auf das Vorliegen eines serösen Zystadenoms
liefern. Dabei gilt der Nachweis eines flachen, glykogenreichen, kuboiden Epithels mit klarem Zytoplasma
ohne erhöhte Werte für Muzin, Amylase und CA-19–9
in der Zystenflüssigkeit als charakteristisch. In der Regel ist durch transabdominelle oder endosonographische Biopsie eine histologische Sicherung anzustreben,
da die Zytologie lediglich die benigne Natur, nicht aber
Aussagen über den Gewebeaufbau bieten kann. Histologisch sind SZA typischerweise aus vielen kleinen
zystischen Bereichen aufgebaut, die eine glykogenreiche Epithelarchitektur mit gleichmäßig verlaufenden
Gefäßen aufweisen.
Ein Größenwachstum wurde von uns in manchen
Fällen beobachtet, sodass eine maligne Entartung nicht
mit Sicherheit auszuschließen ist. Über das Vorkommen von serösen Zystadenokarzinomen ist in Einzelfällen berichtet worden.
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III Gastrointestinaltrakt
negative Nachweis von Tumormarkern (CA 72–4 und
MCA- „mucin-like carcinoma-associated antigen“) in
der Zystenflüssigkeit für das Vorliegen eines makrozystischen serösen Zystadenoms. Egawa et al. weisen
auf die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen
der makrozystischen und der oligozystischen (SOIA)
Variante hin. Sie vermuten eine einzige Tumorentität.
Unterscheidungsmerkmale stellen lediglich die unscharfe Begrenzung und der Zystendurchmesser
< 1,5 cm auf Seiten des SOIA dar.
Oligozystische (makrozystische) Zystadenome sind
noch seltener als das SOIA und zeigen weder eine
spezielle Alters- noch Geschlechtsverteilung. Die multizentrische Variante unterscheidet sich von dem mikrozystischen Typ lediglich durch das multilokuläre Vorkommen innerhalb des Pankreas ohne Bevorzugung
eines bestimmten Pankreasabschnittes.
Seröses Zystadenom des Pankreas
18
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b
Abb. 18.7 a, b Seröses (mikrozystisches) Pankreasadenom. Aufgrund der sehr kleinen Zystengröße imponiert der Tumor als solide.
Das mikrozystische Pankreasadenom ist typischerweise ein sehr gut
vaskularisierter Tumor. Bei der Beurteilung von mehrvaskularisierten
Pankreastumoren hat sich auch die Applikation des Echosignalverstärkers SonoVue als hilfreich erwiesen, mit dem unter Umständen
eine charakteristische, zur FNH der Leber analoge Gefäßarchitektur
darzustellen ist.
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a
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a
b
Abb. 18.8 Seröses oligozystisches Pankreasadenom. Das oligozystische seröse mikrozystische Pankreasadenom imponiert aufgrund
der vielfältigen Grenzflächen häufig isoechogen zum übrigen Pankreasgewebe, kann aber schwächer und stärker echogene Anteile mit
Honigwabenmuster aufweisen (a). Üblicherweise findet sich ein
zentral aufteilendes großes arterielles Gefäß mit davon abgehendem Gefäßbaum (b, Farbduplexsonographie). Die Dopplerspektralanalyse zeigt einen niedrigen Widerstandsindex mit relativ hohem
diastolischem Fluss. Kontrastverstärkte bildgebende Techniken zeigen auch zwischen den kleinen zystischen Bereichen vielfältige Gefäße und lassen somit eine in der Regel mindervaskularisierte maligne Tumorentität angrenzen (c) (s.a. Videos 18.1–18.3).
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c
Endoskopie und ERCP
Laborchemische Untersuchungen
Der endoskopische Befund ist in der Regel uncharakteristisch.
Tumormarker sind bei Patienten mit mikrozystischem
serösem Pankreasadenom nur selten erhöht; das gilt
insbesondere für das CEA [(33)]. Eine Erhöhung des CA
19–9 (über 37 U/ml) findet sich bei etwa 10% der
305
33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Patienten (im Einzelfall allerdings mit Werten > 1000
U/L).
K Therapie
Bei Patienten mit der Diagnose eines serösen mikrozystischen Pankreasadenoms hängt das weitere Vorgehen wie bei den anderen zystischen Neoplasien
vom Alter, der Komorbidität, den Beschwerden und
letztendlich der Progression ab. Pankreasschwanzlä-
sionen lassen sich mit einem geringeren Risiko operieren. Symptomatische seröse mikrozystische Pankreasadenome oder Tumoren mit Wachstumstendenz
sollten auch bei jungen Patienten operiert werden. Je
nach Lokalisation ist die distale Pankreasresektion sowie bei Pankreaskopftumoren die Enukleation oder
kephale Duodenopankreatektomie erforderlich. Kleine
asymptomatische Tumoren ohne Wachstumstendenz
können (jährlich) kontrolliert werden, da das maligne
Potenzial ausgesprochen gering ist.
singh et al. haben die bis 2006 in der Fachliteratur
beschriebenen Fälle aufgearbeitet [64] (Abb. 18.9).
III Gastrointestinaltrakt
Das Pankreasteratom ist ein sehr seltener in der WHOKlassifikation erwähnter Tumor des Pankreas. Koomal-
a
b
c
Abb. 18.9a–l Reifes Pankreasteratom. Endosonographisch findet
sich im Pankreaskorpus eine schwächer echogene, 8 mm große
Raumforderung mit zentraler Verkalkung (a). Die ERCP zeigte einen
Gangabbruch, der als duktales Adenokarzinom des Pankreas gedeutet wurde (b). Die kontrastverstärkte Sonographie zeigte im
Vergleich zum umgebenden Pankreasparenchym eine Hypervaskularität als Hinweis auf eine benigne Natur des Tumors (c, d).
Abb. 18.9e–l e
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d
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Teratom
Teratom
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g
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i
j
Abb. 18.9e–l Das durch endosonographische Feinnadelpunktion
(e) gewonnene Material erlaubte keine zweifelsfreie Diagnose, die
erst am histologischen Präparat möglich war. Die native (f, g)
transabdominelle Sonographie wurde primär im Zusammenhang
mit dem Befund der endoskopisch retrograden Pankreatikographie
im Sinne einer Pankreatitis gedeutet. Die echosignalverstärkte
transabdominelle Sonographie in CPS-Technik zeigte dann aber
eine Akkumulation des Echosignalverstärkers in der Läsion, sodass
die Diagnose einer Neoplasie möglich war (h–l).
Abb. 18.9k, l e
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
k
l
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III Gastrointestinaltrakt
Abb. 18.9k, l
Papillär zystische Neoplasien, Azinuszellkarzinom
Gegen die duktalen Neoplasien müssen papillär zystische Neoplasien abgegrenzt werden. Die papillär zystische Neoplasie kann als niedrig maligne betrachtet
werden, lokal infiltrierendes Wachstum wurde nur bei
neun Patienten, hämatogene Metastasierung bei vier
Patienten beschrieben. Es wurden lange asymptomatische Verläufe bis zu neun Jahren, auch bei Patienten
mit intitialer Inoperabilität und nach Rezidivresektionen, beobachtet. Die Expression von Östrogenrezeptoren ermöglicht den therapeutischen Einsatz von Tamoxifen. Bei der malignen Variante der papillär zystischen
Neoplasie handelt es sich um Azinuszellkarzinome
(Abb. 18.10), die 0,1–3% aller Pankreaskarzinome ausmachen. Über diese Entität lagen bis 2002 58 Beschreibungen vor. Bis auf zwei Fälle waren Frauen in einem
Alter von 11–47 Jahren betroffen. Makroskopisch zeigen diesen Läsionen einerseits solide und andererseits
zystische Anteile, häufig mit hämorrhagischer Infizierung und starken Verkalkungen. Sie liegen im Regelfall
entweder im Korpus oder in der Kauda des Pankreas.
Klinisch werden diese Läsionen zumeist durch abdominelle Schmerzen oder ihrer Tumormasse im Sinn
eines palpablen abdominellen Tumors symptomatisch.
Abb. 18.10 Azinuszellkarzinom (histologisch gesichert). Die konventionelle B-Bild-Sonographie zeigt eine Pfortaderthrombose
(zwischen den Markern) unterschiedlicher Stadien (a). Farbduplexsonographisch bestätigte sich der Befund. In der Nachbarschaft der
thrombosierten Pfortader stellt sich die durchblutete Milzarterie dar
(b).
Abb. 18.10c–f e
a
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Pankreaslymphom
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e
f
Abb. 18.10c–f Die echosignalverstärkte Endosonographie zeigt
hypovaskularisierte Tumoranteile (c, d). Der endosonographische
Blick auf die Leber stellt zystische Metastasen mit gleicher Morpho-
logie wie der pankreatische Primärtumor dar (e). Endoskopisch
vermutete Varizen konnten endosonographisch gesichert werden
(f).
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Pankreaslymphom
29
Isolierte Lymphommanifestationen des Pankreas sind
selten, werden aber insbesondere unter dem Bild einer
akuten oder chronischen Pankreatitis beobachtet. Die
Inzidenz wird mit weniger als 0,5% aller Pankreastumoren beschrieben. Häufiger sind Pankreasmanifestationen im Rahmen systemischer lymphatischer Krankheitsbilder (Abb. 18.11).
30
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Abb. 18.11
Isoliertes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Primäre
Non-Hodgkin-Lymphome des Pankreas sind sehr selten und werden
insbesondere bei Patienten mit AIDS im fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert. In Abhängigkeit von der Tumorwachstumstendenz
werden fast echofreie („zystische“) Lymphome beobachtet. Manchmal lassen sich diese sehr schwach echogenen Lymphominfiltrationen erst durch die Farbdopplersonographie sicher von (thrombosierten) Gefäßen differenzieren.
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309
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Fehldiagnosen
a
b
c
d
Abb. 18.12 Duodenaldivertikel. In allen bildgebenden Verfahren
ist eine Fehldeutung großer und atypisch verlaufender Duodenaldivertikel als Pankreastumore möglich. Endosonographisch stellt sich
in Projektion auf den Pankreaskopf eine große, gut abgrenzbare,
heterogen strukturierte Raumforderung mit einem Honigwabenmuster dar, vereinbar beispielsweise mit der Diagnose eines SCA
(a). Innerhalb der Läsion finden sich farbduplexsonographisch keine
Flusssignale, jedoch nach Luftinsufflation einige mobile hyperechogene Reflexe, sodass die Diagnose eines mit Detritus gefüllten
großen juxtapapillären Duodenaldivertikels gestellt werden kann
(Pfeilspitzen; VA: echoarme ventrale Anlage; CBD: Ductus choledochus, b).
Zum Vergleich findet sich in einem anderen Fall ein typisches Beispiel für ein Duodenaldivertikel. Zu Beginn der Untersuchung finden
sich nach Luftinsufflation zahlreiche peripankreatisch und periduodenal gelegene echogene Reflexe (c). Nach Wasserfüllung grenzt
sich das Duodenaldivertikel besser ab (d).
Neuroendokrine Tumoren, Allgemeines
Ähnlich wie bei den zystischen Pankreastumoren existierte auch für die neuroendokrinen Tumoren und insbesondere für die neuroendokrinen Pankreastumoren
lange Zeit keine detaillierte Einteilung und Klassifizierung. Es wurde bis 1972 lediglich zwischen Beta- und
Non-beta-Zelltumoren unterschieden [65].
310
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
Geschichtlicher Überblick
Neuroendokrine Tumoren umfassen ein breites Spektrum von Neoplasien mit heterogenem biologischen
Verhalten, die erstmals 1888 von Lubarsch als multiple
Tumoren des distalen Ileums beschrieben worden sind.
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III Gastrointestinaltrakt
Eine Vielzahl von Fallstricken (pitfalls) und Fehldiagnosen ist zu beachten. Dazu gehört insbesondere das
juxtapapilläre Divertikel (Abb. 18.12).
Neuroendokrine Tumoren, Allgemeines
Tabelle 18.10 WHO-Klassifikation des biologischen Verhaltens neuroendokriner Tumoren des Magen-Darm-Traktes anhand von
Differenzierungsgrad, Tumorgröße, Ki-67-Index, Angioinvasion und Metastasen
Differenzierungsgrad
Tumorgröße
Ki-67Index
(%)
Angioinvasion
Metastasen
benigne
hoch
< 1 cm1
<2
-
-
benigne oder niedrigmaligne
hoch
< 2 cm
<2
±
-
niedrigmaligne
hoch
> 2 cm
>2
+
+
hochmaligne
niedrig
beliebig
> 30
+
+
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Ausnahme: maligne duodenale Gastrinome meist < 1 cm, auf die Submukosa beschränkt
Obendorfer führte 1907 den Begriff „Karzinoid“ für intestinale Tumoren ein, die sich durch ein indolenteres
Verhalten gegenüber Adenokarzinomen auszeichneten. Neuroendokrine Tumoren des Pankreas wurden
als Inselzelltumoren bekannt [66]. Nach heutigem Wissen gehen gastroenteropankreatische neuroendokrine
Tumoren aus endodermalen Zellen des primitiven
embryonalen Darmkanals (Vorder-, Mittel- und Enddarm) hervor, die funktionelle Merkmale des APUDSystems (amine precursor uptake and decarboxylation) zusammen mit der Expression eines neuroendokrinen Phänotyps angenommen haben [67;68].
Epidemiologie
Neuroendokrine Tumoren sind seltene Neoplasien mit
einer geschätzten Inzidenz von 1–10/105/Jahr, wobei
etwa 75% der neuroendokrinen Tumoren im gastroenteropankreatischen System lokalisiert sind [69–71].
Die Inzidenz von malignen neuroendokrinen Karzinomen beträgt 2,1/105/Jahr [72]. Neuroendokrine Tumoren des Pankreas und der peripankreatischen Region
(Magenwand, Duodenum) sind nicht so selten wie früher angenommen und haben eine steigende Inzidenz.
Literaturangaben zur Prävalenz der neuroendokrinen Tumoren unterliegen starken Schwankungen. Im
unselektionierten Sektionsgut finden sich in 0,5–1%
der Fälle mit epithelialer Neoplasie neuroendokrine
Tumoren. Am häufigsten treten neuroendokrine Tumoren mit Primärlokalisation im Darm (Appendix >
Ileum > Jejunum > Duodenum > Kolon) und Pankreas
auf. In etwa 0,5% der Appendektomiepräparate kann
ein neuroendokriner Tumor nachgewiesen werden
und etwa 45% aller neuroendokrinen Tumoren sind
an der Appendix lokalisiert [73]. Neuroendokrine Tumoren treten überwiegend sporadisch auf, finden sich
aber auch familiär gehäuft im Rahmen des MEN-ISyndroms (Multiple Endokrine Neoplasie) in Adenohypophyse, Nebenniere, Schilddrüse, Nebenschilddrüse,
Lunge, Duodenum und Pankreas. Ein gehäuftes Auftreten von neuroendokrinen Tumoren in multiplen Organen ist auch für andere genetisch bedingte Erkrankungen wie z.B das von Hippel-Lindau-Syndrom beschrieben worden [71;74].
18
K Einteilung und Klassifikation
Die aktuelle Einteilung der neuroendokrinen Tumoren
bezieht sich auf die Lokalisation des Primärtumors, die
Größe, die Funktionalität, den Differenzierungsgrad
(Histologie und Immunhistochemie), die Angioinvasion und Metastasierung. Als weiteres Kriterium gilt
die Genetik der Tumoren (Ki-67-Index positiv)
(Tab. 18.10).
Lokalisation
Neuroendokrine Tumoren werden unter dem Aspekt
der embryonalen Entwicklung des Verdauungstraktes
nach ihrem Entstehungsort klassifiziert. Nach dieser
Einteilung werden die neuroendokrinen Tumoren des
Vorderdarms (Foregut: Respirationstrakt, Thymus,
Ösophagus, Magen, Duodenum, Pankreas), des Mitteldarms (Midgut: Duodenum distal der Papilla Vateri,
Jejunum, Ileum, Zoekum, Appendix, Colon ascendens
bis des Colon transversum) und des Enddarms (Hindgut: letztes Drittel des Colon transversum, Colon descendens, Colon sigmoideum, Rektum) unterschieden
[75;76]. Diese Einteilung hat prognostische Bedeutung.
Zu den Tumoren mit bevorzugter Lokalisation im Bereich des Vorderdarms zählen Gastrinome, VIPome,
Insulinome, Glukagonome, Somatostatinome, GRFome
und Karzinoide. Im Bereich des Mitteldarms treten die
typischen Karzinoide, sporadisch und sehr selten auch
Gastrinome und Enteroglukagonome auf. Im Hinterdarm finden sich häufiger nicht-funktionelle Tumoren,
gelegentlich Karzinoide und Enteroglukagonome
[2;73]. Die Einteilung nach dem Entstehungsort hat
sich in jüngerer Zeit vermehrt durchgesetzt, da einerseits bei mehr als 50% aller metastasierten neuroendokrinen Tumoren keine Hypersekretion besteht (nichtfunktionelle Tumoren) und andererseits funktionelle
und nicht-funktionelle Tumoren bei gleicher Primärlokalisation prognostisch ähnlich einzustufen sind. Der
Einteilung der Tumoren nach ihrer Primärlokalisation
folgend zeigen Tumoren des Mittel- und Enddarms
eine deutlich günstigere Prognose als Tumoren des
Vorderdarms, insbesondere bei pankreatischer Primärlokalisation [69]. Entsprechend dieser Einteilung ist
beispielsweise nur die Bestimmung der Serotoninderivate (5-Hydroxindolessigsäure) bei Karzinoiden des
Mitteldarmes sinnvoll. Neuroendokrine Tumoren des
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Tabelle 18.11
Klassifikation neuroendokriner Tumoren nach ihrer Lokalisation
Vorderdarm (Foregut: Ösophagus
bis Treitz-Band)
Lokalisation
Klassifikation
NET des Magens
Typ I (CAG-assoziiert)
Typ II (MEN-1-assoziiert [+ ZES])
Typ III (sporadisch)
NET des Duodenums
sporadisch oder MEN-assoziiert
funktionell (Gastrinom, Somatostatinom) oder
nicht funktionell
NET des Pankreas
sporadisch oder MEN-1-assoziiert
funktionell (Gastrinom, Insulinom, VIPom,
Glukagonom) oder nicht funktionell
NET des Jejunum
funktionell (Karzinoidsyndrom) oder nicht
funktionell
NET des Ileum
III Gastrointestinaltrakt
NET der Appendix
NET des Colon ascendens
Hinterdarm (Hindgut: distal
der linken Kolonflexur)
NET des Colon transversum
nicht funktionell
NET des Colon descendens
NET des Sigma
NET des Rektum
Fore- und Hindgut wachsen aggressiver und haben
mehr Knochenmetastasen als Tumoren im Midgut.
Funktionalität
Man unterscheidet die funktionellen Tumoren nach
den klinischen Symptomen und der Hormonproduktion (Haupthormone). Bei 40–70% der Hormon produzierenden Tumoren werden mehrere Hormone gebildet. In diesem Fall wird der Tumor nach dem Hormon
benannt, welches für das klinische Symptom/Syndrom
verantwortlich ist.
Etwa 50% aller neuroendokrinen Tumoren produzieren und sezernieren Peptidhormone und/oder biogene Amine [76;77]. Aufgrund der Hormonaktivität
dieser Tumoren werden sie als funktionelle Tumoren
– im Gegensatz zu den nicht Hormon produzierenden
(nicht-funktionellen) Tumoren – bezeichnet. Nach der
inkretorischen Hormonproduktion werden die Tumoren in Gastrinome, VIPome, Insulinome, Glukagonome,
Somatostatinome, Karzinoide, GRFome und ACTHome
eingeteilt (Tab. 18.11) [2;73]. Bei der Einteilung nach
der Funktionalität des Tumors muss beachtet werden,
dass von einem individuellen Tumor verschiedene
Hormone (Gastrin, VIP, Glukagon, PP, alpha-HCG,
beta-HCG, Kalzitonin, ACTH) sezerniert werden können [78–80].
Histologische (immunhistochemische)
Klassifizierung
Eine umfassende histologische Klassifikation neuroendokriner Tumoren wurde 1995 von Capella et al. vorgestellt. Danach werden neuroendokrine Tumoren entsprechend des histologischen Differenzierungsgrades,
der Tumorgröße, der Infiltration des umliegenden Ge-
312
webes, der Funktionalität und Angioinvasion des Primarius in benigne (I), benigne oder geringgradig maligne (II), geringgradig maligne (III) und hochgradig
maligne (IV) Tumoren unterteilt [73]. Nach der aktuellen Konsensusklassifikation der WHO, die histomorphologische und immunhistologische Differenzierungsmerkmale berücksichtigt, werden hoch differenzierte endokrine Tumoren, hoch differenzierte endokrine Karzinome, niedrig differenzierte endokrine
(kleinzellige) Karzinome, gemischt exokrin-endokrine
Tumoren und tumorähnliche Läsionen unterschieden
[81].
Neuroendokrine Tumoren werden immunhistochemisch durch Synaptophysin definiert und sind häufig
auch Chromogranin-positiv. Die Neuronenspezifische
Enolase (NSE) wird nur bei bestimmten Fragestellungen (und hier insbesondere bei entdifferenzierten Tumoren) angewandt.
Genetische Syndrome
Etwa 10% der neurendokrinen Tumoren haben einen
genetischen Zusammenhang (Tab. 18.12, 18.13).
Über die molekulare Pathogenese endokriner Tumoren des Pankreas ist wenig bekannt. Die am häufigsten nachweisbare Abnormalität tritt bei Patienten mit
multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN-I) in Form
eines genetischen Defektes auf Chromosom 11q13 auf.
Bei etwa der Hälfte dieser Patienten werden endokrine
Tumoren des Pankreas, zumeist Insulinome oder Gastrinome, klinisch manifest. Häufiger jedoch liegen Tumoren ohne klinische Manifestation vor: Bei 80% der
Patienten mit MEN-I können mittels anatomischer und
biochemischer Untersuchungen Pankreastumoren
nachgewiesen werden [82]. In einigen Fällen mit sporadisch auftretenden endokrinen Pankreastumoren
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Mitteldarm (Midgut: Treitz-Band
bis linke Kolonflexur)
Neuroendokrine Tumoren, Allgemeines
Erkrankung
Multiple endokrine Neoplasien – Klassifikation und typischer Organbefall [89]
Untergruppe
MEN 1
MEN 2
2
3
4
Pankreastumoren
ca. 50
Hypophysentumoren
ca. 30
ca. 10
Nebennierenrindenhyperplasien
selten
medulläres Schilddrüsenkarzinom oder C-Zell-Hyperplasie
fast 100
Phäochromozytom(e)
ca. 50
Nebenschilddrüsenadenom(e)
ca. 20
FMTC
medulläres Schilddrüsenkarzinom
100
MEN 2B
wie MEN 2A plus mukokutane Neurome, marfanoider Habitus
-
MEN 2A
18
19
20
21
22
familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (familial medullary thyroid carcinoma)
Tabelle 18.13
1
Häufigkeit (%)
ca. 95
Karzinoide
1
1
Manifestation
Nebenschilddrüsentumoren
23
Genetische Syndrome und Inzidenz neuroendokriner Tumoren des Pankreas (PET)1 [90]
Syndrom
Lokalisation2
Genprodukt
Assozierter PET
Häufigkeit (%)
multiple endokrine Neoplasie Typ I
11q13
Menin (610-AS3-Protein)
nicht-funktionelle PET >
Gastrinome > Insulinome
80–100
von Hippel-Lindau
3q25
(213-AS3-Protein)
fast ausschließlich nichtfunktionelle PET
12–17
von Recklinghausen4
17q11.2
Neurofibromin (2485AS3-Protein)
duodenale Somatostatinome
n.a.
tuberöse Sklerose (TSC 1)
9q34
Harmatin (1164-AS3Protein)
nicht-funktionelle und
funktionelle PET
selten
tuberöse Sklerose (TSC 2)
16p13
Tuberin (1807-AS3Protein)
nicht-funktionelle und
funktionelle PET
selten
24
25
26
27
Neuroendokrine Tumoren mit pankreatischer Primärlokalisation können auch in anderen Organen (Darm) auftreten
Chromosomale Lokalisation des genetischen Defektes
Aminosäure
Neurofibromatosis von Recklinghausen (NF-1)
liegen somatische Mutationen des MEN-I-Gens vor,
häufiger jedoch handelt es sich um den Verlust des
Allels 11q13, was bei 30% der Patienten vorkommt
[83]. Der Nachweis von Mutationen kann bei der Bestimmung der Dignität eines endokrinen Pankreastumors wichtig sein. In einer Studie von Chung et al.
wurde ein Allelverlust auf Chromosom 3 p in 33% von
43 Patienten mit endokrinen Pankreastumoren gefunden und als mutmaßliches endokrines Pankreas- Tumorsuppressorgen identifiziert. Dieses Gen liegt in direkter Nähe des von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgens. Ein Allelverlust wurde häufiger bei Tumoren mit
extrapankreatischer Tumorausdehnung gefunden als
bei lokalisierten Tumoren [84].
Multiple endokrine Neoplasie
Als multiple endokrine Neoplasie (MEN) werden hyperplastische und neoplastische Veränderungen an
mehreren endokrinen Organen desselben Patienten
bezeichnet. Man unterscheidet zwei Formen, die multiple endokrine Neoplasie Typ I (Wermer’s Syndrom)
und die multiple endokrine Neoplasie Typ II (Sipple’s
Syndrom), wobei bei Typ II drei Unterformen differen-
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Tabelle 18.12
ziert werden (Tab. 18.12). Die beiden Formen der multiplen endokrinen Neoplasie haben jeweils eine Prävalenz von 1:50 000, und für beide Ausprägungen sind
autosomal-dominate Erbgänge beschrieben worden.
Bei der multiplen neuroendokrinen Neoplasie Typ I
liegen ätiologisch Mutationen in einem Tumor-Suppressorgen vor. Der Gendefekt auf Chromosom 11 ist
seit 1997 bekannt und wurde von den Erstbeschreibern als „Menin-Gen“ bezeichnet [85]. Bei Typ II führen
bestimmte Mutationen im so genannten RET-Protoonkogen auf Chromosom 10 zur jeweiligen phänotypischen Ausprägung der Erkrankung [86–88]. Die zweithäufigste Manifestation bei Patienten mit multipler
endokriner Neoplasie Typ I sind neuroendokrine Tumoren des Pankreas, wobei nicht-funktionelle Tumoren, Gastrinome und Insulinome gehäuft auftreten.
Neuroendokrine Tumoren im Rahmen des MEN ISyndroms finden sich fast ausschließlich im Foregut
(Magen, Duodenum, Pankreas, [Lunge, Thymus]).
Die Charakteristika neuroendokriner Tumoren des
Magens sind in Tabelle 18.14 aufgelistet und hier nur
der Vollständigkeit halber erwähnt [9].
313
28
29
30
31
32
33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Tabelle 18.14
Charakteristika neuroendokriner Tumoren des Magens
Klinische Klassifikation
NET des Magens
Typ I
Typ II
Typ III
Vorkommen
70–80%
5–6%
14–25%
Geschlechterverteilung
F > M, > 70 Jahre
F=M
F = M, 50 Jahre
Auftreten
einzeln/multipel, klein, 1(-2)
cm
multipel, klein, < 2 cm
einzeln, > 2 cm
Assoziation
CAG (Bx ACF)
MEN-1
keine
Magen-pH/Gastrin
erhöht/erhöht
niedrig/erhöht
normal
Differenzierung
hoch differenziert
hoch differenziert
hoch differenziert (HD)
Proliferationsrate
KI67 < 2%
gering
hoch
Metastasen
2–5% (< 2%)
10–30%
50–100%
III Gastrointestinaltrakt
Mortalität
0%
< 10%, MEN-determiniert
HD 25–30%
ND 75–87%
OP: onkol. Prinzipien
Pathologische Klassifikation
NET des Magens
gut differenzierter Tumor
gut differenzierte Karzinom
gering differenziertes Karzinom
KI67
< 2%
> 2%
> 15%
Tumorgröße
1–2 cm
> 2 cm
K Tipps für die Praxis
E
E
E
E
Die Hormonbestimmung bei Midgut-Tumoren sollte
lediglich 5-HIES (und evtl. Serotonin) umfassen, andere Hormonbestimmungen sind nicht notwendig.
Der „Tumormarker“ Chromogranin A spiegelt lediglich die Sekretion von CGA wider und nicht das Tumoransprechen.
Im Rahmen der Multiplen Endokrinen Neoplasie tritt
zuerst der Hyperparathyreoidismus (HPT) in Erscheinung und später das Hypophyenvorderlappenadenom. Der Pankreastumor wird regelhaft erst
nach dem Hyperparathyreoidismus diagnostiziert.
Das Chromogranin-Färbeverhalten von Fore- and
Hindgut-Tumoren ist weniger gleichmäßig als bei
Midgut-Tumoren.
E
Das Gastrinom wird im Zeitalter der Protonenpumpeninhibitoren (PPI) seltener diagnostiziert. Rezidivierende und therapierefraktäre Ulcera (duodeni)
ohne Helicobacter pylori-Nachweis (Hp) oder nach
Hp-Eradikation sind ein Grund, die Gastrinaktivität
im Serum zu bestimmen. Vor der Gastrinbestimmung sollten PPI für eine Woche abgesetzt werden.
Das Gastrinom liegt nicht selten im Bulbus duodeni
in Nachbarschaft eines Geschwürs (hier eventuell
gezielte Probeentnahme). Die häufigeren duodenalen Gastrinome metastasieren regelmäßig in Lymphknoten, die selteneren pankreatischen Gastrinome
typischerweise in die Leber.
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
K Definitionen, Epidemiologie
und Ätiopathogenese
Neuroendokrine Tumoren mit Primärlokalisation im
Pankreas werden entsprechend der embryonalen Abstammung des Pankreas den neuroendokrinen Tumoren des Vorderdarms zugeordnet [7]. Der häufig synonym verwendete historische Begriff „Inselzelltumor“
für neuroendokrine Tumoren des Pankreas ist irreführend, da einige der im Pankreas lokalisierten Tumoren
(Gastrinom, Somatostatinom) auch außerhalb des
Pankreas auftreten können (Tab. 18.15) [9].
314
Die Inzidenz von neuroendokrinen Tumoren mit
Primärlokalisation im Pankreas beträgt nach Mullan
et al. 5/106/Jahr [92]. Innerhalb dieser Gruppe finden
sich in 85% der Fälle funktionelle Tumoren und in 15%
nicht-funktionelle Tumoren [93]. Insulinome (60% der
Fälle) und Gastrinome (20% der Fälle) sind die am
häufigsten auftretenden neuroendokrinen Tumoren
des Pankreas. Glukagonome, Somatostatinome, VIPome, Karzinoide, GRFome, ACTHome, PPome sind
sehr seltene neuroendokrine Tumoren des Pankreas
(Tab. 18.15) [94]. Die Tumoren können sporadisch
oder hereditär, z.B im Rahmen einer multiplen neuroendokrinen Neoplasie (MEN I) auftreten, wobei multi-
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niedrig differenziert (ND)
Hormon
Neuerkrankungen pro 106 pro Jahr
Multiple endokrine Neoplasie Typ I
1
2
PPom/nicht-funktionelle NET
1–2
pankreatisches Polypeptid
22
24
27
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> 60
> 80
Pankreas (keine Angabe)
selten
Kalzitonin
3. Tumoren mit nicht-funktionellen Syndromen
Kalzitonin sezernierender NET
2. Tumoren mit nicht gesichert spezifisch-funktionellen Syndromen
Pankreas (100)
84
selten
Pankreas (keine Angabe)
unbekannt
60–88
Pankreas (< 1% aller Karzinoide)
Hyperkalzieämie auslösender NET
> 95
Pankreas (100)
adrenokortikotropes Hormon
Serotonin
Karzinoid-Syndrom auslösender
NET
unbekannt
60
Pankreas (30), Lunge (54),
Jejunum (7), andere (13)
selten (43 Fälle)
70
Pankreas (55), Duodenum /
Jejunum (45)
unbekannt
40–70
growth hormone releasing
hormone
50–80
Pankreas (100)
60–90
Pankreas (90), andere: neural, adrenal, duodenal (10)
< 10
Pankreas (> 99)
Malignität (%)
Pankreas (25), Duodenum
(70), andere (5)
Lokalisation (%)
unbekannt
0,05–0,2
0,01–0,1
0,5–1,5
1–2
Inzidenz1
Somatostatin
vasoaktives intestinales
Polypeptid
Glukagon
Gastrin
Insulin
ACTHom
GHRHom
Somatostatinom
VIPom
Glukagonom
Gastrinom
Insulinom
1. Tumoren mit gesichert spezifisch-funktionellen Syndromen
Tumor
Tabelle 18.15 Charakteristika neuroendokriner Tumoren (NET) des Pankreas [90;92]
18–44
16
selten
selten
selten
16
45
6
1–20
20–25
4–5
MEN I2-Assoziation
(%)
80–100
unbekannt
selten
selten
selten
unbekannt
unbekannt
17
3
54
21
NET bei MEN I
(%)
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
18
19
20
21
23
25
26
28
29
30
31
32
33
34
315
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
1
2
Hypersekretionssyndrome neuroendokriner Tumoren und adäquate Labordiagnostik
Tumor/Syndrom
Klinik
Labortest
Gastrinom / Zollinger-EllisonSyndrom
rezidivierende peptische Ulzera, sekretorische Diarrhoe, Maldigestion
Gastrin1, Sekretin-Test
Insulinom
hyperinsulinämische Nüchternhypoglykämien, Neuroglykopenie
Glukose1, Insulin1, Proinsulin1, C-Peptid1,
72 h-Fasten-Test
Glukagonom
Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem, Anämie
G Glukose1, Glukagon1
VIPom / Verner-MorrisonSyndrom
wässrige Diarrhoe, Hypokaliämie, Achlorhydrie (WDHA)
vasoaktives intestinales Polypeptid1 (VIP)
Somatostatinom
Steatorrhoe, Diarrhoe, Cholelithiasis,
Diabetes mellitus
Somatostatin1
GRHom
Akromegalie, gestörte Glucosetoleranz
Growth Hormone Releasing Hormone
(GRH), Plasma Insulin like Growth Factor 1
(IGF-1)
ACTHom2
Cushing-Syndrom
Adrenokortikotropes Hormon (ACTH),
Kortisol im 24 h-Sammelurin, Dexamethason-Hemmtest
Karzinoidsyndrom
Flush, sekretorische Diarrhoe, Endokardfibrose des rechten Vorhofs und Ventrikels,
Bronchokonstriktion
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24
h-Sammelurin, Serotonin1 (kein Standard)
im Serum
funktionelle NET des Bronchialtrakts präsentieren sich häufig als ACTHome
ple, funktionelle Gastrinome und Insulinome überwiegen [95].
Bezüglich der Prognose neuroendokriner Pankreastumoren gilt als Regel, dass sich Insulin produzierende
Tumore oft gutartig verhalten, andere Hormon produzierende oder nicht-funktionelle Tumoren hingegen
oft Metastasen entwickeln [73;81;96].
K Klinik
Die häufigsten Erstmanifestationen neuroendokriner
funktioneller Tumoren sind durch die Symptome der
exzessiven Hormonausschüttung des entsprechenden
Hormons bestimmt (Tab. 18.16). Bei Gastrinomen führt
die hormonelle Hypersekretion zum Zollinger-EllisonSyndrom mit rezidivierenden Ulcera duodeni und/oder
ventriculi sowie sekretorischer Diarrhoe. VIPome werden durch wässrige Diarrhoe, Hypokaliämie und Hypobzw. Achlorhydrie des Magens symptomatisch. Dieser
Symptomenkomplex wird als Verner-Morisson-Syndrom oder WDHA-Syndrom (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) bezeichnet. Insulinome können zu
rezidivierenden Hypoglykämien mit Schwindel, Bewusstseinseinschränkung und Sehstörungen führen.
Glukagon bildende Tumoren können zum seltenen
Glukagonom-Syndrom führen, das durch ein nekrolytisch-migratorisches Erythem, Cheilosis, Diabetes mellitus, Anämie, venöse Thrombosen, Gewichtsverlust
und neuropsychiatrische Symptome charakterisiert
ist. Die Symptomatik bei Somatostatinomen ist durch
das Auftreten eines Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis, Steatorrhoe und Diarrhoe gekennzeichnet.
GFRome können zur Akromegalie führen. Karzinoide
316
werden durch rezidivierende „Flush“-Symptomatik,
sekretorische Diarrhoe, Bronchospasmus und abdominelle Schmerzen klinisch symptomatisch (KarzinoidSyndrom) [97–99].
Nicht-funktionelle Tumoren werden aufgrund des
langsamen Tumorwachstums häufig erst in fortgeschrittenen Stadien, z. B. durch die Entwicklung einer
intestinalen Obstruktion, eines palpablen abdominellen Tumors oder durch die Manifestation einer unspezifischen Symptomatik im Sinne einer metastasierenden Erkrankung klinisch auffällig. Durch die relativ
langen asymptomatischen Verläufe wird der Tumor
nicht selten zufällig entdeckt.
Die akute Pankreatitis zählt zu den klinischen
Symptomen, unter denen sich das duktale Pankreaskarzinom manifestieren kann. Nach Howard et al. kann
die akute Pankreatitis auch Erstmanifestation oder
Komplikation neuroendokriner Pankreastumoren sein
[53].
K Laborchemische Diagnostik
In einer internationalen Konsensus-Konferenz wurden
folgende diagnostische Standards für neuroendokrine
gastroenteropankreatische Tumoren vorgeschlagen
[100] (Tab. 18.16): Generell kann unabhängig von der
Funktionalität des Tumors die Bestimmung von Chromogranin A als Serummarker empfohlen werden [101].
Bei funktionellen Tumoren des Vorderdarms sollte sich
die Bestimmung von biochemischen Parametern nach
den klinischen Symptomen richten. Bei nicht-funktionellen Tumoren kann ein breit angelegtes Screening
nach erhöhten Hormonwerten nicht empfohlen wer-
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III Gastrointestinaltrakt
Tabelle 18.16
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
K Krankheitsverlauf und Metastasierung
Neuroendokrine Tumoren zeigen im Vergleich zu anderen gastrointestinalen Neoplasien ein deutlich langsameres Wachstum und einen protrahierten Erkrankungsverlauf [69]. Lokal begrenzte neuroendokrine Tumoren haben eine deutlich günstigere Prognose als
metastasierte Tumoren [69;79].
Vorhersagen zu Krankheitsverlauf, Metastasierungsrate und Prognose bei Patienten mit neuroendokrinen gastroenteropankreatischen Tumoren werden
in der Literatur nicht einheitlich angegeben. Die hepatische Metastasierungsrate bei neuroendokrinen gastroenteropankreatischen Tumoren zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung variiert in der Literatur zwischen
10% und 74% [97;104–107].
In einer Analyse von mehr als 8000 Patienten mit
neuroendokrinen Tumoren, die von Modlin und
Sandor 1997 vorgelegt wurde, zeigte sich eine 5-Jahresüberlebenszeit für lokal begrenzte gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren des Vorderdarms von etwa 74%, des Mitteldarms von etwa 79%
und des Hinterdarms von etwa 76%. Bei Fernmetastasierung stellten sich die 5-Jahresüberlebenszeiten für
die entsprechenden Primärlokalisationen deutlich ungünstiger dar: 18,1% für Vorderdarmtumoren, 34,8%
für Mitteldarmtumoren und 19,4% für Hinterdarmtumoren [69].
Bei neuroendokrinen Tumoren mit pankreatischer
Primärlokalisation zeigen etwa 90% der nicht-funk-
tionellen und 50–60% der Gastrinome und nur 10%
der Insulinome ein malignes Verhalten (Tab. 18.15).
Am häufigsten erfolgt die Metastasierung neuroendokriner Pankreastumoren in die regionalen Lymphknoten
(50%), die Leber (30%) und den Knochen (7%). In seltenen Fällen finden sich Metastasen der Lunge, des Mediastinums, des Peritoneums und des zentralen Nervensystems [108–110]. Die 5-Jahresüberlebensrate bei
Patienten mit hepatisch metastasierten neuroendokrinen Pankreastumoren wird in der Literatur zwischen
30% und 50% angegeben. Dagegen überleben Patienten
mit hepatisch metastasiertem Adenokarzinomen des
Pankreas selten ein Jahr nach Diagnosestellung [72;73].
In neueren Arbeiten wird die Kombination folgender Parameter als Kriterien zur Erfassung der Prognose
zum Zeitpunkt der Erstdiagnose vorgeschlagen: Primärtumorlokalisation, funktionelle Aktivität, Tumorgröße, lokale Ausdehnung, histologische Differenzierung, Größe, Angioinvasion, Metastasenstatus und mitotischer Index/Proliferationsaktivität [111–113].
18
K Befunde bildgebender Verfahren
bei Patienten mit neuroendokrinen
Tumoren des Pankreas
24
Bei der Lokalisation von neuroendokrinen Tumoren im
Bereich des Pankreas bzw. peripankreatischen Gewebes sowie in der Magen- und Duodenalwand ist die
Endosonographie den anderen bildgebenden Methoden überlegen. Sie ist daher die Methode der Wahl und
wird sinnvoll durch die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie ergänzt. Im Unterschied zu der sehr niedrig
publizierten Sensitivität der transabdominellen Sonographie zur Erkennung von kleinen Pankreastumoren
erinnern wir uns nur an Einzelfälle (mit diffuser Hyperplasie), bei denen die präoperative transabdominelle
Lokalisierung nicht gelang; gelegentlich war sie allerdings erst nach Kenntnis des endosonographischen
Befundes möglich (Abb. 18.13)
Die präoperative Lokalisationsdiagnostik neuroendokriner Tumoren des Pankreas ist aufgrund ihrer oft
nur geringen Größe, insbesondere bei Insulinomen
und Gastrinomen, oft schwierig, jedoch von großer
klinischer Bedeutung für die Prognose und Therapie
des Patienten. Die in der Literatur angegebene Größe
(maximaler Tumordurchmesser) der Tumoren variiert
von 0,5–5 cm. Nach Literaturangaben scheitert die genaue, präoperative Lokalisation in etwa 40–60% der
Fälle, wenn herkömmliche bildgebende Verfahren
wie Computertomographie, transabdominelle Sonographie und Magnetresonanztomographie eingesetzt
werden [114;115]. Die diagnostische Sensitivität der
oben genannten bildgebenden Verfahren wird in der
Literatur mit 0–85% sehr unterschiedlich angegeben. In
den letzten Jahren gelangen vor allem durch den Einsatz der Endosonographie und der Somatostatinrezeptor-Szintigraphie Verbesserungen in der präoperativen
Lokalisationsdiagnostik von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (Tab.18.17) [116;117].
317
19
20
21
22
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den. Vasointestinales Polypeptid sollte nur im Falle von
gravierender Diarrhoe (Stuhlvolumen > 1 l/Tag) bestimmt werden. Da normale basale Hormonspiegel
funktionelle Tumoren nicht ausschließen, ist der Einsatz von Provokationstests, wie z.B der „Sekretin-Test“
zum Nachweis von Gastrinomen oder überwachtes
Fasten (Bestimmung von Glucose, Insulin und C-Peptid) zum Nachweis von Insulinomen, sinnvoll. Invasivere Verfahren wie der Calcium-Stimulations-Test zum
Nachweis von Gastrinomen oder Insulinomen sind nur
selten erforderlich. Die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure sollte nur bei einem klinisch apparenten
Karzinoid-Syndrom erfolgen. Bei neuroendokrinen Tumoren/Karzinoiden des Mitteldarms hingegen sollte
die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure im 24
h-Sammelurin unabhängig von der mutmaßlichen
Funktionalität des Tumors erfolgen. Bei Tumoren im
Bereich des Enddarms werden selten erhöhte Hormonwerte gefunden, da dort überwiegend nicht-funktionelle Tumoren vorkommen. Eine besondere Bedeutung
in der Früherkennung kommt den funktionellen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren zu, die durch
eine Mutation des sog. MEN-I/Menin-Gens bedingt
im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie
Typ I (MEN-I) auftreten können. Ob bei Patienten mit
primären Hyperparathyreodismus, endokrinen Pankreastumoren und Nebennierenrindentumoren ohne
familiäre Vorgeschichte ein genetisches Screening für
MEN-I die Prognose und Lebensqualität verbessert, ist
nicht erwiesen [100;102;103].
23
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27
28
29
30
31
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33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Tabelle 18.17 Sensitivität, Spezifität, positiver (PPV) und negativer (NPV) Vorhersagewert bildgebender Verfahren zur Detektion
von neuroendokrinen Pankreastumoren (Goldstandard Operation/Histologie)
Bildgebung
Anzahl der Studien
US
9
EUS
7
Sensitivität (%)
Spezifität (%)
PPV (%)
NPV (%)
0– 56
n.a.
n.a.
n.a.
79–100
95
n.a.
n.a.
CT
8
0– 73
n.a.
n.a.
n.a.
Angiographie
3
27– 66
n.a.
n.a.
n.a.
MRT
7
25– 85
100
100
73
SSRS
3
14– 86
n.a.
n.a.
n.a.
a
b
Abb. 18.13 Neuroendokriner Tumor, operativ bestätigtes Insulinom (ältere Aufnahmen). Endosonographisch fand sich in direkter
Nachbarschaft einer kleinen Zyste ein echoarmer Tumor im KorpusKauda-Übergang (B-Bild, a). Farbduplexsonographisch erwies sich
der Tumor als deutlich hypervaskularisiert (b). Auch transabdominell sonographisch war der Befund reproduzierbar (c). AL: A. lienalis;
Ma: Magen.
c
Transabdomineller Ultraschall
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas verhalten sich
(endo-)sonographisch größenabhängig sehr unterschiedlich (Abb. 18.13–18.18). In der Regel sind neuroendokrine Tumoren schwächer echogen und glatt begrenzt; ein stärker echogenes Echomuster kommt in
318
Abhängigkeit von der Transducerfrequenz jedoch vor.
Typisch sind die (randbetonte) Mehrvaskularisation im
Vergleich zum umgebenden Pankreasgewebe sowie
bei großen Tumoren zystisch-nekrotische (nicht-vaskularisierte) Areale.
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III Gastrointestinaltrakt
US: Ultraschall; EUS: endoskopischer Ultraschall; CT: Computertomographie; MRT: Magnetresonanztomographie; SSRS: Somatostatin-Rezeptorszintigraphie; n.a.: nicht angegeben
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
Abb. 18.14
Insulinom im Rahmen einer multiplen endokrinen
Neoplasie (Abb. Olympus UM3, 1995).
18
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a
b
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c
d
Abb. 18.15 Neuroendokriner Tumor, Insulinom. Das Insulinom ist endosonographisch mittels konventioneller B-Bild-Sonographie (a),
Farbduplexsonographie (b), Spektraldoppler-Untersuchung (c) und kontrastverstärkter Dopplertechnik dargestellt (d).
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34
319
b
c
d
III Gastrointestinaltrakt
a
Abb. 18.16 Neuroendokrines Karzinom des Pankreas. 36-jähriger
Patient mit scharf begrenzter oval-polyzyklischer Pankreasraumforderung (a) mit kleinzystischen Anteilen (b). Nach Applikation eines
Echosignalverstärkers Darstellung der typischen Mehrvaskularisation im Vergleich zum umgebendem Pankreasgewebe (c, d). Aufgrund der Größe des Tumors und somit vermuteter Maliginität
erfolgte die EUS-FNA (e), die einen Grenzbefund aufzeigte. Die
histologische Untersuchung des Operationspräparates ergab die
Diagnose eines neuroendokrinen Karzinoms.
e
320
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
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a
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e
f
Abb. 18.17a–j Neuroendokriner Tumor des Pankreas. Großer (a)
nicht Hormon produzierender mehrvaskularisierter (b) neuroendokriner Tumor des distalen Pankreas mit Milzvenen- und Pfortaderinfiltration (c–f) bei einer 68-jährigen Patientin. Der Nachweis von
Gefäßsignalen innerhalb des sich bis in den Bereich der Leberpforte
erstreckenden Thrombus ließ die Diagnose eines Tumorthrombus
zu (e, f).
Abb. 18.17g–j e
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34
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h
i
j
III Gastrointestinaltrakt
g
Abb. 18.17g–j Die EUS-gezielte Feinnadelaspiration (22 G) war
trotz erheblicher Kollateralenbildung durch gefäßfreie Areale der
Magenwand möglich (g, h). Die Zytologie und kleine histologische
Gewebeanteile zeigten große ovoide Zellen mit hellem Zytoplasma.
Die unterschiedlich großen und teilweise hyperchromatischen Zellkerne lagen exzentrisch, bei einigen waren Nukleoli und Doppelkerne nachweisbar (Papanicolaou × 200, × 400; i, j).
a
b
Abb. 18.18 Chronische Pankreatitis als Pankreastumor imponierend. Computertomographisch bei einem Patienten mit progredientem Gewichtsverlust Verdacht auf duktales Adenokarzinom
des Pankreas. Auch endosonographisch (a) Verdacht auf duktales
Adenokarzinom in Nachbarschaft zur Milzarterie. Das umgebende
Pankreasgewebe zeigt nur geringfügige Veränderungen, aber keine
322
typischen Zeichen der chronischen Pankreatitis [118]. Die kontrastverstärkte Sonographie ermöglichte die richtige Einordnung als
partiell mehrvaskularisierte Läsion (b–e). Operativ-histologisch bestätigte sich die entzündliche Genese (Diagnose: chronische Pankreatitis).
Abb. 18.18c–e e
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Seltene Pankreastumoren
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Abb. 18.18c–e
22
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c
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e
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Pankreasmetastasen
Die selten klinisch relevanten Pankreasmetastasen
kommen vor allem beim Bronchial-, Mamma- sowie
beim Nierenzellkarzinom vor. Sie können aber auch bei
einer Vielzahl anderer Tumoren inklusive Melanom
und Sarkom beobachtet werden. Häufig erscheinen
sie schärfer begrenzt als duktale Adenokarzinome
und imponieren je nach Größe rundlich oder oval
und bei Größenprogredienz polyzyklisch. In Abhängig-
keit vom zugrunde liegenden Primärtumor sind sie im
Vergleich zum umgebenden Pankreasgewebe teils
mehr-, teils mindervaskularisiert. Isolierte und prognostisch bedeutsame Pankreasmetastasen wurden bei
Nierenzellkarzinomen beobachtet. Diese können simultan mit Diagnosestellung des Nierenzellkarzinoms
auftreten, aber auch noch Jahre nach Erstdiagnose des
Primärtumors.
Seltene Pankreastumoren
Eine Vielzahl anderer Tumoren können im Pankreas
beobachtet werden, sind aber selten. Von den gutartigen Tumoren sind Hämangiome, Lipome und Hamartome zu nennen, die eher echoreich oder variabel
echogen imponieren. Lipome können auch in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Fettzellen vorwiegend echoarm sein. Differenzialdiagnostisch werden
Areale der Minderverfettung, ähnlich wie bei der Leber, beobachtet. Maligne Varianten der genannten mesenchymalen Tumoren wurden ebenfalls beobachtet.
Der Processus papilliformis (piriformis) lobi caudati,
der bis in das Pankresgewebe reichen kann, sowie
Echogenitätsunterschiede im Processus uncinatus können einen Tumor vortäuschen. Die Flexura duodenojejunalis kann ebenfalls eine schwächer echogene Raumforderung im Pankreaskorpus imitieren. Lageänderungen, ausgiebiges Trinken von Flüssigkeit sowie die
Druckapplikation zum Auslösen einer Peristaltik helfen
bei der Differenzialdiagnose zumindest bei der transabdominellen Untersuchungstechnik.
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Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Die aktuellen Empfehlungen der DGVS zur Abklärung
zystischer Prozesse des Pankreas beinhalten, dass zur
Differenzialdiagnostik zystischer Prozesse prinzipiell
die Oberbauchsonographie, die Multidetektor-CT-Untersuchung, die MRT mit MRCP sowie die Endosonographie und die ERCP angewandt werden (Empfehlungsgrad: D, Evidenzstärke 3, Konsens). Erklärung:
Keine der aufgeführten Methoden erlaubt alleinig
eine eindeutige Diagnose. Allenfalls in Kombination
mit den unten genannten Verfahren lässt sich in Verbindung mit der jeweiligen klinischen Konstellation
eine belastbare Aussage machen. Die echosignalverstärkten (endo-)sonographischen Techniken sind in
diesen Empfehlungen bisher nicht enthalten.
Wenn eine Zyste als abklärungsbedürftig angesehen
wird, sollte eine endosonographisch gesteuerte Punktion erfolgen (Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke 3,
Konsens). Aus dem Aspirat können die Tumormarker
CA 19–9 und CEA gemessen sowie die Zytologie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad: D, Evidenzstärke
2a, Konsens). Die angegebenen Untersuchungen beziehen sich jeweils nur auf eine Originalarbeit und machen
weitere prospektive multizentrische Untersuchungen
notwendig, um die o. g. Empfehlung zu validieren.
Alle potenziell malignen Tumorentitäten werden
primär in gleicher Zielsetzung und bezüglich des Pankreas mit gleichem Resektionsausmaß operiert wie das
duktale Pankreaskarzinom (Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke 3, Konsens).
Zystische Tumoren des Pankreas umfassen ein breites Spektrum mit unterschiedlichen histologischen
Charakteristika, inklusive entzündlichen (Pseudozyste), benignen (serös) sowie Zysten unklarer oder
maligner Genese (IPMT, muzinös). Eine eindeutige Differenzierung von gut- und bösartigen Zysten ist auch
mittels moderner CT- oder MRT-Untersuchungen nicht
möglich. Die Endosonographie und die Zytologie des
Zysteninhaltes sind bei der Differenzierung von benignen und malignen Zysten dem CEA-Wert des Zysteninhaltes unterlegen und letztlich nicht eindeutig. Aufgrund der präoperativ nicht möglichen Differenzierung zwischen benignen und malignen zystischen Läsionen wird bei vertretbarem operativem Risiko die
Resektion empfohlen. Bei Hochrisikopatienten und Patienten mit kleinen serösen Tumoren ohne Symptome
kann dagegen primär auf eine Resektion verzichtet
werden und eine engmaschige Kontrolle des Pankreas
sinnvoll sein. Außerdem ist eine limitierte Resektion
(Segmentresektion, Enukleation) bei serösen Zystadenomen und den frühen Stadien von IPMT der Seitengänge ausreichend. Andererseits ist die Prognose der
fortgeschrittenen IPMT sowie der muzinösen Zystadenokarzinome identisch zu der des duktalen Adenokarzinoms, sodass alle potenziell malignen zystischen
Tumorentitäten primär in gleicher Zielsetzung wie das
duktale Pankreaskarzinom und mit gleichem Resektionsausmaß operiert werden sollten.
Eine weitere Differenzialdiagnose auch seltenerer
Tumorentitäten ist in der Empfehlung nicht beschrieben.
Differenzialdiagnose von Pankreastumoren mittels
echosignalverstärkter Endosonographie
Eine im Vergleich zu den DGVS-Empfehlungen differenziertere Betrachtung und Diagnostik von Pankreastumoren mittels echosignalverstärkter Endosonographie erscheint möglich und sinnvoll. In der Folge werden klinische und bildgebende Kriterien diskutiert.
E
K Patientenselektion
In einem Zeitraum von sieben Jahren wurden mehr als
300 Patienten prospektiv mit echosignalverstärkter
transabdomineller Technik und Endosonographie untersucht (Tab. 18.18 [27a und modifiziert nach Dietrich
et al., bisher nur als Abstract veröffentlicht]).
Als Einschlusskriterien in die Studie galten:
E solitäre, überwiegend solide Raumforderungen des
Pankreas < 40 mm.
Ausschlusskriterien aus der Studie waren:
bekannte Metastasen eines Pankreastumors in andere Organe, z. B. Leber, Lunge etc., da hierbei die
Durchführung einer Endosonographie für den weite-
E
324
E
ren klinischen Verlauf keine entscheidende Bedeutung hat (Sicherung z. B. durch Leberbiopsie).
Tumorgröße über 40 mm: Die Eindringtiefe einer
optimalen Bildgebung der Endosonographie beträgt
nur ca. 50 mm, auch wenn in vielen Fällen eine weitergehende Eindringtiefe erreicht werden kann. Um
nach Applikation des Echosignalverstärkers einen
Vergleich des Tumors mit dem umgebenden Gewebe
zu ermöglichen, benötigt man wenigstens 10 mm
sichtbare Umgebung um den Tumor. Die Durchführung der Tumorgrößenbestimmung erfolgte im Rahmen der initialen bildgebenden Diagnostik (in der
Regel Computertomographie).
multiple Pankreasläsionen: Bei Patienten mit multiplen Pankreasläsionen sind diese meist sekundärer
Genese (z. B. Metastasen, Lymphombefall) oder
durch multilokuläre Hormon produzierende neuroendokrine Tumoren bedingt. Dementsprechend verursachen sie durch die klinische hormonbedingte
Symptomatik und in der Gesamtschau der Befunde
(Primärtumor anderer Lokalisation) keine differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten.
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III Gastrointestinaltrakt
Empfehlungen der DGVS zur Abklärung zystischer Prozesse des Pankreas
Differenzialdiagnose von Pankreastumoren mittels echosignalverstärkter Endosonographie
Tabelle 18.18 Zusammenfassung der Ein- und Ausschlusskriterien. Auflistung der in die Studie eingeschlossenen Patienten mit
duktalen Adenokarzinom, neuroendokrinen Tumor und serösem mikrozystischem Pankreasadenom. Einschlusskriterien: solide
solitäre Läsion, Tumorgröße ≤ 40 mm. Ausschlusskriterien: Tumorgröße > 40 mm, multiple Läsionen, hormonabhängige klinische
Symptomatik, Metastasen [modifiziert nach Dietrich et al.]
Anzahl der Patienten, die die
Einschlusskriterien erfüllen
212
62
19
20
98 (Lebermetastasen mit oder ohne gleichzeitig vorliegende chronische Pankreatitis)
52 (Größe > 40 mm mit oder ohne gleichzeitig vorliegende chronische Pankreatitis)
Neuroendokriner Tumor
76
21
20
26 (Lebermetastasen)
25 (Hormonaktives Syndrom)
22
5 (Größe > 40 mm)
Seröses Zystadenom
12
10
23
2 (Größe > 40 mm)
Teratom
E
E
E
E
E
1
makrozystische Läsionen: Als solide Läsionen wurden Läsionen mit einem zystischen Anteil < 20 mm
und weniger als 50% des totalen Tumorvolumens
definiert. Erklärung: Duktale Adenokarzinome sind
selten zystisch.
chronische Pankreatitis und autoimmune Pankreatitis: Patienten mit bekannter chronischer und autoimmuner Pankreatitis wurden aus der Studie ausgeschlossen, da das Kontrastmittelverhalten mit dem
umgebenden Gewebe verglichen wurde, und dies im
Falle einer chronischen Pankreatitis zu keinen verwertbaren Ergebnissen führen würde.
hormonaktive neuroendokrine Tumoren des Pankreas: Hormonaktive neuroendokrine Tumoren sind
durch die klinischen Zeichen der Hormonaktivität
gut definiert und bedürfen aus diesem Grunde keiner bildgebenden Differenzialdiagnose.
Pankreasmetastasen anderer Tumoren: Pankreasmetastasen anderer Tumoren sind durch die führende Diagnostik des Primärtumors ebenfalls keine
differenzialdiagnostische Herausforderung. Hierunter fielen auch Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom des Pankreas, die jedoch auch aufgrund der
multiplen Läsionen im Pankreas ausgeschlossen
werden konnten.
fehlendes Einverständnis der Patienten sowie eine
vorher nicht bekannte Stenose des Magen-DarmTraktes mit Behinderung der endosonographischen
Untersuchung.
Letztlich konnten 62 Patienten mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom sowie 42 Patienten mit
histologisch bestätigten anderweitigen neoplastischen
Läsionen des Pankreas in die Auswertung einbezogen
werden.
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Duktales Adenokarzinom
Untersuchte Patienten mit Aufschlüsselung der ausgeschlossenen Patienten
18
1
24
K Patienten und Methoden
Die endosonographischen Untersuchungen wurden
mit einem elektronischen Linearscanner (Pentax FG
34 oder FG 38 UX; Hitachi EUB 525, Hitachi 6500
oder Hitachi 8500) durchgeführt. Die Untersuchung
des Pankreas erfolgte in allen Fällen mit Beginn im
absteigenden Duodenum und Rückzug in den Magen
in verschiedenen Standardschnittebenen, sodass eine
komplette Untersuchung des Organs gewährleistet
war. Als Echsosignalverstärker wurde Levovist (Schering, Berlin, Deutschland) bei allen Patienten in einer
Dosierung von 4 g (Bolus-Gabe, 400 mg/dl) über eine
Armvene und eine Injektionskanüle mit einem minimalen Durchmesser von 1,2 mm eingesetzt. Levovist
besteht aus Luft mit einer GalaktosepalminsäureHülle. Die Sedierung erfolgte mit Hilfe von Midazolam
bzw. Disoprivan. Während der Untersuchung erfolgte
eine engmaschige pulsoximetrische und Kreislaufüberwachung aller Patienten. Alle Untersuchungen wurden
durch einen Untersucher durchgeführt, der das histologische Ergebnis nicht kannte. Eine Reevaluierung der
Untersuchungsergebnisse erfolgte durch zwei oder
mehrere andere Untersucher. Bei Diskrepanz der Befundung wurde eine Re-Injektion von Levovist vorgenommen.
Nach endosonographischer Detektion und Lokalisation (Kaput, Korpus, Kauda) der Zielläsion im Pankreas
erfolgte eine Bestimmung der Tumorgröße, der Echogenität, Beschreibung der bildgebenden Morphologie
und der Tumorgrenzen. Der Ultraschallfokus wurde auf
die Bildlokalisation des Tumors angepasst und war in
allen Fällen ≤ 50 mm. Die Einstellung der Pulsrepetitionsfrequenz und des Wandfilters erfolgte individuell
so, dass eine maximale Dopplersignalausbeute nach
Kontrastmittelgabe bei minimierten Artefakten (z. B.
„Blooming“) erreicht werden konnte (in der Regel
325
25
26
27
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30
31
32
33
34
4–5 cm/s). Die Verstärkung wurde so niedrig eingestellt, um Artefakte zu vermeiden und ein optimales
Signalverhalten zu erreichen. Das Vaskularisationsverhalten wurde im Farbdopplermodus im Vergleich zum
umgebenden gesunden Pankreasgewebe nach Applikation des Echosignalverstärkers als hypo-, iso- oder
hypervaskularisiert eingeschätzt.
Im Gegensatz zu den Echosignalverstärkern der ersten Generation (wie das hier eingesetzte Levovist), sind
die Kontrastmittel der zweiten Generation (z. B. SonoVue) erst seit relativ kurzer Zeit im Einsatz. Letztere
profitieren im perkutanen Ultraschall von der Möglichkeit, mit niedrig mechanischem Index der Ultraschalleinheit kontinuierlich sichtbar gemacht werden zu
können (Phasen- oder Pulsinversionsphasentechnik;
andere Bezeichnungen: wide band harmonic imaging).
Die Applikation des „wide band harmonic imaging“ in
endosonographischen Sonden ist prinzipiell möglich
[119], allerdings noch nicht kommerziell verfügbar.
In einer vergleichenden Untersuchung der Echosignalverstärker SonoVue und Levovist an zehn konsekutiven Patienten mittels oben beschriebener kontrastverstärkter farbduplexsonographischer Endosonographie konnten vergleichbare Ergebnisse unter oben genannter Zielstellung zwischen beiden Produkten in der
Standarddosierung erzielt werden, sodass die Ergebnisse übertragbar erscheinen.
Die Enddiagnose erfolgte in 93 Tumoren histologisch, wobei 83 Patienten operiert sowie 35 Patienten
perkutan stanzbioptiert wurden. In 22 Patienten mit
maligner Diagnose erfolgte die Sicherung durch endosonographische Feinnadelpunktion (EUS-FNA). Die
EUS-FNA wurde nur bei maligner Enddiagnose gewertet, da eine sichere Tumordifferenzierung benigner Läsionen durch Feinnadelaspirationszytologie nicht
möglich ist. In der aufgezählten Sicherung waren Überschneidungen der Methoden mit konkordantem Ergebnis möglich.
Die Datenangabe erfolgte als Mittelwert mit Standardabweichung und Minimum-Maximum-Werten.
Zusätzlich wurden die Sensitivität, Spezifität sowie
der positive und negative Vorhersagewert berechnet
und das 95% Konfidenzintervall angegeben.
K Duktales Adenokarzinom des Pankreas
Während der Studienperiode wurden 212 Patienten
mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom gescreent. 98 Patienten wurden aufgrund des Vorliegens
von Leber- und/oder Lungenmetastasen bzw. Metastasen in anderen Organen aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt 114 Patienten mit nicht zuordenbaren Pankreasläsionen wurden endosonographisch untersucht,
alle Patienten mit solitären Raumforderungen des
Pankreas. Bei 52 Patienten waren die untersuchten
Raumforderungen > 40 mm und es bestand bei einigen
dieser Patienten gleichzeitig eine chronische Pankreatitis, sodass diese aus der Studie ebenfalls ausgeschlossen wurden. Somit verblieben zur Analyse 62 Patienten
(mittleres Alter 65 ± 12 (38–90) Jahre, 37 männlich, 28
weiblich).
326
Fünf von 62 eingeschlossenen Patienten (8%) mit
duktalen Adenokarzinom des Pankreas zeigten eine
iso- oder hypervaskuläre Anreicherung des Echosignalverstärkers in der Raumforderung im Vergleich zum
umgebenden Pankreasgewebe (davon drei Patienten
mit entdifferenziertem duktalem Adenokarzinom und
partieller neuroendokriner Differenzierung sowie zwei
undifferenzierte Karzinome). 57 von 62 Patienten (92%)
zeigten nach Applikation des Echosignalverstärkers ein
hypovaskuläres Verhalten (Tab. 18.19).
Die Tumorgröße betrug bei allen Patienten jeweils
10–40 mm. 48 Tumoren lagen im Bereich des Pankreaskopfes, acht im Bereich des Pankreaskorpus und
sechs im Bereich des Pankreasschwanzes. Es sollte bemerkt werden, dass bei nahezu allen Patienten, die
aufgrund der Tumorgröße > 40 mm aus der Studienanalyse ausgeschlossen worden sind, ebenfalls eine
Hypovaskularisation nach Apoplikation des Echosignalverstärkers vorgelegen hat (49/52 Patienten; 94%).
K Neuroendokrine Tumoren des Pankreas
Von den insgesamt 76 untersuchten Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des Pankreas wurden 26 Patienten mit Lebermetastasen von der Untersuchung
ausgeschlossen. Die verbleibenden 50 Patienten wurden endosonographisch mit Kontrastmittel untersucht,
wobei 25 Patienten mit aktiver Hormonproduktion
und 5 Patienten mit Läsionen > 40 mm ausgeschlossen
werden mussten (darunter auch zehn Patienten mit
multiplen Tumorläsionen des Pankreas). Die verbleibenden 20 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien
und wurden zur Analyse herangezogen (Alter 58 ± 13
(23–79) Jahre, acht männlich, zwölf weiblich). Die Tumorgröße reichte bei den eingeschlossenen Patienten
von 8 bis 40 mm. 13 Tumoren waren im Bereich des
Pankreaskopfes, fünf im Bereich des Pankreaskorpus
und zwei im Bereich des Pankreasschwanzes gelegen.
Alle eingeschlossenen Patienten (n = 20), aber auch die
untersuchten Patienten, die die Ausschlusskriterien erfüllten, zeigten ein hypervaskuläres Verhalten im Vergleich zum umgebenden Pankreasgewebe (Tab. 18.19).
Es muss jedoch bemerkt werden, dass einige neuroendokrine Tumoren, insbesondere die größeren,
Areale mit fehlender Kontrastmittelanreicherung besaßen. Diese waren in der Regel auf Tumornekrosen zurückzuführen. Eine ähnliche Morphologie wurde bei
Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren beobachtet [120].
K Mikrozystisches seröses Zystadenom
In der Studienperiode untersuchten wir insgesamt
zwölf Patienten mit mikrozystischen serösen Zystadenomen. Zwei Patienten mussten aufgrund der
Größe > 40 mm von der Analyse ausgeschlossen werden. Die verbleibenden zehn Patienten konnten in die
Studie aufgenommen werden (Alter: 61 ± 11 (42–78)
Jahre, einer männlich, neun weiblich). Die Größe der
Läsionen bewegte sich zwischen 15 und 40 mm. Acht
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III Gastrointestinaltrakt
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Differenzialdiagnose von Pankreastumoren mittels echosignalverstärkter Endosonographie
Tabelle 18.19 Vaskularisation von solitären Pankreasraumforderungen der 93 Patienten, die die Einschlusskriterien in die Studie
erfüllt haben, bei Untersuchung nach Applikation eines Echosignalverstärkers
Anzahl
Hypovaskularisation
Duktales Pankreaskarzinom
62
57 (92%)
Neuroendokriner Tumor
20
0 (0%)
20 (100%)
Mikrozystisches seröses Zystadenom
10
0 (0%)
10 (100%)
1
0 (0%)
1 (100%)
Teratom
Tumoren waren im Bereich des Pankreaskorpus, zwei
im Bereich des Pankreasschwanzes lokalisiert. In allen
untersuchten Patienten zeigte sich eine Hypervaskularisation des Tumors im Vergleich zum umgebenden
Pankreasgewebe. Interessant ist, dass bei 70% der Patienten durch die Echosignalverstärkung ein typisches
Vaskularisationsmuster mit zentraler Arterie und davon ausgehendem Radspeichenmuster beobachtet
wurde („FNH des Pankreas“) (Tab. 18.19).
K Andere Pankreastumoren
Lymphome
Keiner der untersuchten Patienten mit Lymphombefall
des Pankreas erfüllte die Einschlusskriterien. Im Beobachtungszeitraum wurden vier Patienten mit einem
Lymphom des Pankreas gesehen, davon lag jedoch nur
bei einem Patienten ein primäres Pankreaslymphom
bei gleichzeitiger HIV-Infektion im Stadium und AIDS
vor, welcher aufgrund einer Tumorgröße > 40 mm
nicht in die Studie eingeschlossen werden konnte.
Azinuszellkarzinom
Im Beobachtungszeitraum wurden drei Patienten mit
Azinuszellkarzinomen untersucht. Alle drei Patienten
hatten einen fortgeschrittenen Tumor mit einer Größe
> 40 mm sowie zystischen Anteilen > 30 mm. Aus diesen Gründen wurden die Patienten ebenfalls nicht in
die Studie aufgenommen.
Zystische Pankreastumoren
Im Beobachtungszeitraum wurden 19 Patienten mit
muzinösem Zystadenom untersucht. Alle Patienten
mit muzinösem Zystadenom wiesen eine Tumorgröße
> 40 mm sowie eine Zystengröße > 20 mm auf und
konnten daher nicht in die Auswertung eingeschlossen
werden. Ebenfalls ausgeschlossen aufgrund der Tumorgröße wurden zehn Patienten mit intraduktalem papillärem muzinösem Tumor und zwei Patienten mit
pseudopapillärer Neoplasie.
Autoimmune Pankreatitis
Im Beobachtungszeitraum wurden fünf Patienten mit
autoimmuner Pankreatitis untersucht. Bei allen Patienten war die Läsion > 50 mm (und betraf regelhaft das
gesamte Organ), sodass sie nicht in die Analyse aufge-
Iso- oder Hypervaskularisation
5 (8%)
18
19
20
nommen werden konnten. Es ist von Interesse, dass die
Sono-Elastographie bei Patienten mit autoimmuner
Pankreatitis gleichmäßig „hart“ im Vergleich zum umgebenden Gewebe imponiert. Typisch für die autoimmune Pankreatitis ist weiterhin die leicht lobulierte
Organkonturierung.
Andere Läsionen
Während des Beobachtungszeitraumes wurde ein Patient mit einem Teratom (Größe 10 mm), ein Patient
mit einem Ganglioneurinom (Größe 45 mm) und ein
Patient mit einem partiell nekrotischen Leiomyom
(Größe 50 mm) untersucht. Aufgrund der Ausschlusskriterien konnte nur der Patient mit dem Teratom in
die Studie eingeschlossen werden. In der echosignalverstärkten Endosonographie konnte eine deutliche
Hypervaskularisation im Vergleich zum umgebenden
Pankreasgewebe dargestellt werden.
K Duktale Adenokarzinome versus solide
Pankreastumoren anderer Genese
Die diagnostische Sicherheit für den Nachweis einer
Hypovaskularisation als Zeichen für das Vorliegen eines duktalen Adenokarzinoms und einer Hypervaskularisation als Zeichen für das Vorliegen eines Tumors
anderer Genese ist in Tabelle 18.20 wiedergegeben.
21
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Tumorart
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29
K Diskussion der Studie
Im Gegensatz zu früheren Berichten, in denen postuliert wurde, dass über 90% aller Pankreasraumforderungen duktalen Adenokarzinomen entsprechen,
konnten wir zeigen, dass Pankreastumoren anderer
Genese häufiger sind als bisher angenommen. Dies
kann durchaus Folge der in den letzten Jahren deutlich
verbesserten bildgebenden Verfahren sein. Aufgrund
der unterschiedlichen Therapie und Prognose der unterschiedlichen Entitäten von Pankreastumoren ist
eine initiale sichere Differenzialdiagnose essenziell.
Die Resultate der bisher eingesetzten Diagnoseverfahren wie der konventionellen Endosonographie oder
moderner CT- und MRT-Verfahren sind enttäuschend.
Aus diesem Grunde ist ein neuer Diagnoseansatz mit
Verbesserung der Sensitivität und Spezifität der Differenzialdiagnose von Pankreastumoren dringend notwendig.
327
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33
34
Zystische, neuroendokrine und andere seltene Pankreastumoren
Tabelle 18.20 Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert sowie diagnostische Sicherheit in der Charakterisierung von Pankreastumoren anhand des Vaskularisationsverhaltens durch echosignalverstärkte Endosonographie
III Gastrointestinaltrakt
Hypervaskularisation als
Zeichen einer Läsion anderer Genese
Spezifität (%)
Positiver Vorhersagewert (%)
92 (82–97)
100 (89–100)
100 (94–100)
86 (71–95)
95 (88–98)
100 (89–100)
92 (82–97)
86 (71–95)
100 (94–100)
95 (88–98)
Wichtig ist bei der Beurteilung aller Studien zur
Differenzialdiagnose von Pankreastumoren, dem klinischen „workflow“ mehr Bedeutung zuzumessen. So
stellen metastasierte Pankreaskarzinome den Kliniker
selten vor differenzialdiagnostische Probleme. Daher
sollten diese Patienten nicht in Studienbetrachtungen
aufgenommen werden. Ebenfalls sollten Metastasen
innerhalb des Pankreas nicht in gleichartige Studien
einbezogen werden, da auch diese den Kliniker selten
vor diagnostische Probleme stellen. Auf der anderen
Seite sind duktale Adenokarzinome des Pankreas nicht
oder nur äußert selten makrozystisch, sodass bei Vorliegen einer makrozystischen Läsion Adenokarzinome
praktisch immer ausgeschlossen werden können. Hierbei ist besonders erwähnenswert, dass die Endosonographie aufgrund der Nähe zur Läsion und der hohen
lokalen Auflösung in der Unterscheidung von zystischen zu soliden Prozessen allen anderen Verfahren
gegenüber im Vorteil ist.
In dieser Studie verglich unsere Arbeitsgruppe das
Vaskularisationsverhalten von soliden Raumforderungen des Pankreas mit dem umgebenden Pankreasgewebe mit einer verblüffenden Trennschärfe, die allerdings den erheblichen Unterschieden der histologischen Charakteristika dieser Tumoren entspricht.
Die echosignalverstärkte Farbduplex-Endosonographie ist in der Lage, Aussagen über mehr- bzw. mindervaskularisierte Raumforderungen des Pankreas zu machen. Das (auch histologisch) hypovaskularisierte duktale Adenokarzinom konnte mit einer hohen Sicherheit
von anderweitigen Neoplasien (vor allem mikrozystische, seröse Zystadenome und neuroendokrine Tumoren) differenziert werden. Diese Differenzialdiagnose
ist von besonderer Bedeutung, da seröse Zystadenome
aufgrund der geringen malignen Potenz heute in ein
„follow-up“-Programm übernommen werden können,
ohne jeden Patienten gleich einer Operation zu unterziehen. Kontrollen sind notwendig, da auch diese Tumoren wachsen können. Eine Assoziation mit anderen
mesenchymalen Tumoren, beispielsweise der Leber,
wurde beobachtet. Das operative Vorgehen bei neuroendokrinen Tumoren ist aufgrund des langsamen
Wachstums und der Möglichkeit eines weniger aggressiven chirurgischen Ansatzes ebenfalls different zu
dem chirurgischen Vorgehen bei duktalem Adenokarzinom und eine akkurate präoperative Diagnostik deshalb von Vorteil. Es sollte generell betont werden, dass
im Falle des Nachweises neuroendokriner Tumoren
eine multiple endokrine Neoplasie (z. B. von Hippel-
328
Negativer Vorhersagewert (%)
Diagnostische
Sicherheit (%)
Lindau-Syndrom) in die diagnostischen Überlegungen
einbezogen werden sollte. Hilfreich erscheint dabei,
dass z. B. das selten vorkommende Teratom des Pankreas im Rahmen unserer Studienergebnisse ebenfalls
ein hypervaskularisiertes Verhalten gezeigt hat. Das
Vaskularisationsverhalten von Tumoren nach Applikation von Echosignalverstärkern ist organunabhängig,
aber größenabhängig. Wir konnten bei den aus unserer
Studie ausgeschlossenen Patienten mit einer Tumorgröße > 40 mm nach Applikation eines Echosignalverstärkers ein heterogenes Vaskularisationsverhalten erkennen, welches sich überwiegend auf regressive Veränderungen der großen Tumoren zurückführen ließ.
Wiederum erwähnenswert ist, dass Tumoren
> 40 mm selten für den Kliniker eine diagnostische
Herausforderung darstellen, da diese malignen Tumoren in der Regel einen Gefäßeinbruch mit entsprechender Metastasierungsrate aufweisen. Die Computertomographie und nach unserer Erfahrung insbesondere die transabdominelle Sonographie sind in diesen
Fällen der Endosonographie häufig überlegen.
Für die Einschätzung von Pankreastumoren ist die
endosonographisch gut erkennbare typische Morphologie von Bedeutung. So sind neuroendokrine Tumoren
ohne Hormonaktivität in aller Regel < 40 mm und zeigen eine gute Demarkierung zum übrigen Pankreasgewebe. Die gute Demarkierung gilt im Übrigen auch für
die serösen Zystadenome, die zusätzlich durch fibröse
Septen und die typische Gefäßarchitektur erkannt werden können („FNH des Pankreas“).
Es muss erwähnt werden, dass in unserer Studie die
Gruppe der Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen von
chronisch-entzündlichen Veränderungen des Pankreas
aus der Auswertung ausgeschlossen worden ist. Dies
beruht auf der schlechteren Vergleichbarkeit des Vaskularisationsverhaltens mit dem umgebenden Gewebe. In diesen Fällen sinkt die diagnostische Genauigkeit bei allen bildgebenden Verfahren. Hier sollten
auch bei der echosignalverstärkten Endosonographie
andere Wege zur Verbesserung der Diagnostik gesucht
werden. Die Einführung neuer endosonographischer
Ultraschallsysteme mit Phaseninversionsverfahren
oder ähnlichen Techniken verspricht eine weitere Verbesserung. Bisher sind diese Systeme allerdings nicht
kommerziell erhältlich und es bestehen nur eine limitierte Erfahrungen mit Prototypen [119].
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Hypovaskularisation als
Zeichen des duktalen
Adenokarzinoms
Sensitivität
(%)
Differenzialdiagnose von Pankreastumoren mittels echosignalverstärkter Endosonographie
Aufgrund der vorliegenden Daten lässt sich folgendes
diagnostische und therapeutische Vorgehen nach oben
erläuterten differenzialdiagnostischen Überlegungen
bezüglich begleitender Symptomatik und bildgebender Befunde diskutieren.
1. Hypervaskularisierte Tumoren sollten transabdominell bioptisch-histologisch untersucht werden, um
das weitere therapeutische Vorgehen adäquat
steuern zu können. Mikrozystische seröse Pankreasneoplasien werden im Verlauf beobachtet, wohingegen neuroendokrine Tumoren wenn möglich einer
Enukleation bzw. einer weniger radikalen Operationstechnik zugeführt werden sollten. Die Feinnadelaspirationszytologie hat bei der sicheren Zuordnung mikrozystischer Pankreasneoplasien eine geringe Bedeutung, da die Zellausbeute zu gering ist,
um neuroendokrine Tumoren adäquat ausschließen
zu können. Insbesondere sind „high power fields“
(HPF) nur für die Histologie evaluiert. Stichkanalmetastasen wurden bei differenzierten neuroendokrinen Tumoren und mikrozystischen serösen Pankreasneoplasien bisher nicht beobachtet.
2. Solitäre hypovaskularisierte Tumoren ohne Kontraindikation zur Operation (wie z. B. Lebermetastasen, Peritonealkarzinose) sollten hingegen primär
operiert werden, um das geringe Restrisiko der Zellstreuung durch die durchgeführte Feinnadelpunktion zu minimieren. Im Falle der Inoperabilität empfiehlt sich jedoch auch hier eine histologische bzw.
zytologische Sicherung. Die Feinnadelaspirationszytologie ist in dieser Konstellation für die Bestimmung der Dignität, nicht aber für die Gewebedifferenzierung von Bedeutung.
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K Schlussfolgerung
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