A. Week 6 – Neoplasie 1

Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
A.
Week 6 – Neoplasie 1
Neoplasie
De definitie van neoplasie is ongecontroleerde, autonome groei van cellen. Deze groei
leidt tot het ontstaan van een tumor. Tumoren zijn onder te verdelen in benigne
(goedaardig) en maligne (kwaadaardig).
Van een benigne tumor wordt gesproken als de tumor expansief groeit. De tumor groeit
dan gelijkmatig in alle richtingen, zoals een ballon die opgeblazen wordt.
Een maligne tumor daarentegen groeit invasief. De tumor groeit dan met uitlopers, die
in het omliggende weefsel infiltreren. Daarnaast kunnen maligne tumoren metastaseren
(uitzaaien). Ze groeien dan op afstand. Wanneer bij een volwassene uitzaaiingen
optreden, is genezing bijna niet mogelijk. Bij kinderen ligt dit anders.
Kenmerken
De algemene kenmerken van neoplasie zijn gelijk, waar in het lichaam de neoplasie ook
plaatsvindt. Neoplasie is altijd het gevolg van genetische schade als gevolg van
gemuteerd DNA. De oorzaken van de DNA-mutaties kunnen uiteen lopen:
 Fouten bij DNA replicatie (drie miljard baseparen moeten gekopieerd worden, de
kans op fouten is dus groot);
 Virussen (HPV, human papillomavirus);
 Chemicaliën;
 Straling;
 Erfelijke factoren.
Al deze factoren kunnen neoplasie veroorzaken, door tumorremmers te remmen of
oncogenen te activeren. Daarnaast treedt ook verhoogde apoptose op, hetgeen lijkt
tegenstrijdig, omdat door apoptose juist cellen verdwijnen. Deze apoptose is in veel
gevallen echter niet genoeg om de explosieve neoplasie tegen te houden.
Tevens geldt voor tumoren dat de incidentie oploopt met veroudering, dus hoe ouder een
persoon is, hoe meer kans op een tumor.
Daarnaast zijn twee veranderingen in de bouw van een weefsel waar neoplasie optreedt:
 Komst van tumorcellen;
 Opbouw van stroma (fibreus weefsel) voor bloedvoorziening en groei van de
tumor.
Meest voorkomende carcinomen
Tussen mannen en vrouwen zijn verschillen in de meest-voorkomende (dodelijke)
carcinomen, zoals te zien in onderstaande tabel. In deze tabel staan de sterfgevallen per
100.000 personen bevolking ter indicatie.
Mannen
Longen en bronchiën: 80
Prostaat: 30
Dikke darm en rectum: 25
Pancreas: 15
Maag, lever, leukemie: allen ± 10
Vrouwen
Longen en bronchiën: 40
Mamma: 30
Dikke darm en rectum: 20
Baarmoeder en eierstokken: beiden ± 10
Pancreas: 8
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
1
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Deze soorten carcinomen komen voornamelijk op hogere leeftijd voor.
Op jonge leeftijd is een piek te zien voor testiscarcinomen bij mannen rond de 30 jaar.
Daarnaast is leukemie een veel voorkomende vorm van kanker bij kinderen.
Mammacarcinoom
De mamma bestaat uit vet, bindweefsel, bloedvaten, lymfevaten en melkklieren.
Deze melkklieren bestaan uit acini die bij elkaar liggen in lobjes. Acini ontstaan altijd uit
ectodermale epitheelcellen. Deze lobjes kunnen melk afgeven aan ductuli, die naar de
tepel leiden voor excretie. In de acini worden de lumenvaten voor de melk bedekt door
lumenepitheel. Hier omheen ligt een laag myo-epitheel, glad spierweefsel dat als
functie het samentrekken van de lumenvaten heeft.
De lymfevaten uit de mamma draineren op de lymfeklieren in de oksel. Het eerste
knoopje waar de lymfe terechtkomt vanuit de mamma noemt men de poortwachtklier.
Deze klier is belangrijk bij de diagnostiek van een mammacarcinoom. Door middel van
kleuring kan bepaald worden of een tumor in de mamma uitgezaaid is naar de lymfeklier.
Mamma pathologie
Pathologie van de mamma kan onderverdeeld worden in mastopathie en tumoren.
Mastopathie is een verzamelnaam voor goedaardige aandoeningen in de mamma, en
komt op twee manieren voor:
 Proliferatief, hyperplasie van het klierweefselepitheel door adenose (groei van
klieren), epitheliose (groei van epitheel) en papillomatose (vorming van kleine
goedaardige gezwelletjes);
 Degeneratief (non-proliferatief), fibrocysteuze mastopathie door afname van
klierweefsel, waar fibreus weefsel voor in de plaats komt.
Tumoren in de mamma kunnen als volgt worden ingedeeld:
 Benigne;
- Fibroadenoom (abnormale groei van fibrotisch weefsel);
- Intraductaal papilloom (kleine tumor in ductuli);
 Pre-maligne: mamma carcinoom in situ, intraductaal maar nog niet in omliggend
weefsel geïnfiltreerd;
 Maligne;
- Mamma carcinoom, adenocarcinoom (carcinoom ontstaan in
klierweefsel), invasief;
- Phylodestumor, agressief groeiende maar zeldzame tumor in de mamma.
Diagnose
Bij de diagnose wordt gebruik gemaakt van de triple diagnostiek. Eerst wordt lichamelijk
onderzoek gedaan, waarna beeldvorming plaatsvindt en vervolgens onderzoekt de
patholoog het biopt.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
2
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Behandeling
Bij een mammacarcinoom vindt bij voorkeur borstsparende therapie plaats. Hierbij wordt
de tumor verwijderd, maar blijft de borst gespaard. Na deze therapie is echter nog vijf
weken radiotherapie nodig. De andere optie is het amputeren van de borst. Nadelen
hiervan zijn puur cosmetisch.
Na chirurgie wordt altijd (mits de patiënt toestemming geeft) chemotherapie gegeven,
om te zorgen dat metastasen niet overleven in het lichaam. Daarnaast kan hormonale
therapie gegeven worden en wordt bij sommige mensen het eiwit HER-2 gevonden.
Vroeger volgde hier een slechtere prognose op, maar inmiddels zijn medicijnen bekend
die HER-2 remmen en uiteindelijk zelfs een betere prognose geven.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
3
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
B. Week 6 – Neoplasie 2
Een mammacarcinoom is afkomstig uit een klier. Alle carcinomen zijn namelijk uit
klierweefsel ontstaan. In dit geval uit de epitheliale buizen in de borst en niet uit het
vetweefsel. Bij de cellen die niet delen is de kans op een maligne tumor buitengewoon
klein. Chemotherapie voorafgaand aan een operatie is in eerste instantie om
micrometastasen uit te schakelen en is niet bedoeld tegen de tumor zelf.
Hypertrofie en metaplasie
Hyperplasie is een toename van het aantal cellen en hypertrofie een toename van het
celvolume. Hypertrofie en hyperplasie kunnen ook gecombineerd voorkomen, dus dat de
cellen zowel in aantal als in celvolume toe zijn genomen. Zowel hyperplasie als
hypertrofie zijn reversibele reacties van een weefsel onder invloed van een prikkel. De
prikkel kan zowel fysiologisch als pathologisch zijn.
Hypertrofie van de hartspier komt voor bij sporters, bij stenose van een hartklep en bij
verhoogde bloeddruk. Hypertrofie van de skeletspieren komt alleen bij sporters voor.
Hyperplasie van de borst en prostaat kan ontstaan door oestrogene stimulatie.
Een combinatie van hypertrofie en hyperplasie vindt plaats bij de uterus bij oestrogene
stimulatie in de puberteit en bij een combinatie van oestrogene stimulatie en belasting
(zwangerschap).
De lever heeft een enorm regeneratievermogen. Dit vindt voornamelijk plaats door
middel van hyperplasie. Bij levercirrose blijft het weefsel tussen de bindweefselschotjes
doorgroeien, diezelfde regeneratieve mogelijkheid zorgt ervoor dat de lever zichzelf
steeds verder beschadigt.
Atrofie
Atrofie van een orgaan kan komen door afname van het celvolume en/of het aantal
cellen en kan gemedieerd worden tot apoptose. Atrofie van spieren ontstaat snel. Dit
proces is merkbaar als bijvoorbeeld een lichaamsdeel in het gips heeft gezeten.
Fysiologisch kan dit onder andere postmenopauzale atrofie van de uterus zijn of involutie
van de thymus. Pathologisch kan atrofie ontstaan door afgenomen functie
(immobilisatie), verlies van innervatie, afgenomen vascularisatie of oxygenatie en door
insufficiënties (voeding, hormonaal).
Metaplasie
Bij metaplasie gaat het ene mature terminaal gedifferentieerde celtype over in een
ander matuur celtype. Dit is niet per definitie premaligne, maar kan bij persisterende
oncogene prikkels wel tot maligniteit leiden. Metaplasie is in principe een reversibele
reactie van cellen op veranderingen in de omgeving. Het betreft epitheliale en
mesenchymale cellen.
Dysplasie
Dysplasie (intra epitiale neoplasie) is verstoorde groei en uitrijping van epitheliale cellen
en is irreversibel. Bij rokers is vaak sprake van plaveiselcellige metaplasie van de
luchtwegen, het trilhaardragende epitheel is daardoor vervangen. Na metaplasie kan het
dysplasie worden. Dit wordt veroorzaakt door genetische veranderingen. Dysplasie is
premaligne, een voorstadium van een carcinoom. Bij mesenchymale maligne tumoren
(sarcomen) wordt een dergelijk voorstadium niet gezien of herkend.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
4
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Kenmerken dysplasie
Kenmerken van dysplasie zijn:
 Toename van de mitose-activiteit, deze mitose-activiteit beperkt zich niet meer
tot de basale cellaag (kiemlaag);
 Afwijkende atypische cel- en kernmorfologie;
 Basale membraan is intact;
 Afname in differentiatie (cellulaire immaturiteit).
Cervixcarcinoom
Het kanaal wat de uterus ingaat, is bekleed met hoog cilindrisch epitheel en de
buitenkant van de baarmoeder is bekleed met niet-verhoornend plaveiselepitheel.
Baarmoederhalskanker bevindt zich altijd op de overgang van deze twee epitheelsoorten,
ook wel de transformatiezone genoemd. Een plaveiselcarcinoom van de cervix heeft
een correlatie met seksueel gedrag. Het humaan papillomavirus (HPV) is de
belangrijkste oorzakelijke factor van een cervixcarcinoom.
De voorstadia (intra-epitheliale dysplasie, gevolgd door carcinoom in situ) kunnen
worden herkend in uitstrijkpreparaten. Dit gebeurt bij het bevolkingsonderzoek. Er
bestaan meer dan honderd verschillende subtypes van het HPV, waarvan sommigen
oncogeen zijn. Type 16 en 18 zijn bekende oorzaken van een cervixcarcinoom.
Uitstrijkje
Het uitstrijkje wordt meestal door de huisarts gemaakt. Met een kwastje/spatel worden
losse cellen van de overgang tussen ectocervix en endocervix genomen. Deze worden
uitgesmeerd op een glaasje en in een gespecialiseerd laboratorium onder de microscoop
bekeken. Als naast normale epitheelcellen ook dysplastische epitheelcellen gevonden
worden, wordt dit gerapporteerd aan de huisarts. Dysplasie kan lokaal behandeld
worden, zodat het geen invasief carcinoom wordt.
Biopten
Een open biopsie wordt door een chirurg uitgevoerd met een mes. Deze techniek kan
bijvoorbeeld gebruikt worden bij tumoren op extremiteiten. Hierbij kan gedacht worden
aan een gepigmenteerde huidlaesie; een bruine tumor van de huid (melanoom). Als een
moedervlek er anders uit gaat zien, kan dat reden zijn voor een biopsie.
Een incisie is intra laesionaal. Hierbij wordt er een stukje uit de moedervlek (laesie) en
het onderliggende weefsel genomen. Onder intra-laesionale chirurgie vallen een biopsie
en curettage.
Een excisie is extra laesionaal. Hierbij wordt de moedervlek samen met het omliggende
weefsel, de safety margin of normal skin, eruit gesneden. Onder marginale chirurgie
valt enucleatie (uitpellen).
Cytologische puncties vinden vaak onder geleiding van een CT-scan of echo plaats. In de
buik is men niet bang voor het perforeren van de darm, omdat zo'n dun naaldje geen
schadelijke gevolgen zal bewerkstelligen. Bij een biopsy gun vormt dit echter wel een
risico. Zo'n dikkenaaldbiopt in de buik is eventueel wel mogelijk vanuit de flank, zodat
onder andere de darmen gespaard worden.
Een tumor wordt omgeven door een zone met reactief weefsel, het kapsel of pseudokapsel. Perifeer hiervan bevindt zich gezond weefsel. Een tumor kan zich uitbreiden in
dat (pseudo-)kapsel, afhankelijk van de aard van de tumor (wel of niet invasief) en het
effect van eventuele peroperatieve chemo- en/of radiotherapie.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
5
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Immuunhistochemie
Immuunhistochemie is een hulpmiddel voor de patholoog. Het werkt met antilichamen
(antistoffen) tegen celspecifieke componenten. Een tumor die bijvoorbeeld positief is
voor keratines, is een carcinoom met epitheliale oorsprong. Vimentine is een eiwit dat
mesenchymale cellen aantoont. Verder kunnen ook actine en desmine (dat zich in
spieren bevindt) aangetoond worden. Ook kunnen prostaat specifiek antigeen en diverse
groeireceptoren en hormonen aangetoond worden. De antistof bindt aan een kleurstof en
men laat het reageren met de coupe. Indien aanwezig worden de celspecifieke
componenten aangekleurd.
Samengevat
Allerlei agentia (virussen, chemicaliën, straling, fysieke agentia, inherrited mutations in
DNA repair enzymes) kunnen ervoor zorgen dat DNA beschadigd raakt. Mutaties kunnen
optreden en kunnen leiden tot inactivatie van het tumor supressorgen. Oncogenen
kunnen geactiveerd worden en er kan een verhoogde gevoeligheid voor apoptose
optreden.
Voorbeeld oncogen
Een voorbeeld van een genetische verandering, waarbij een stukje van een chromosoom
geplakt wordt aan een ander chromosoom, is het Bcr-abl-fusie gen. Dit verschijnsel
heet translocatie.
Het kinase (eiwit voor fosforylering) van het abl-gen wordt actiever zodra het in het
fusiegen terecht is gekomen. Het gevolg daarvan is ongeremde deling van
hematopoietische cellen (leukemie). Het is mogelijk geneesmiddelen te ontwikkelen die
kinase remmen.
Een translocatie zorgt voor een genetisch verschil tussen tumorcellen en normale cellen,
waardoor de tumorcellen te herkennen zijn. De verandering van een specifiek gen kan
een doelwit zijn voor behandeling om daarmee de tumorgroei te remmen. Er bestaan
bijvoorbeeld tumorcellen die HER-2 maken, waarbij antilichamen tegen HER-2
toegediend worden om patiënten te behandelen. Een groot deel van de
borstkankerpatiënten heeft een tumor die reageert op deze therapie.
Neoplasie
Neoplasie is nieuwvorming en wordt ook wel tumor genoemd, wat letterlijk 'zwelling'
betekent. Er is sprake van ongecontroleerde groei (dus niet meer afhankelijk van een
stimulus) en het wordt geassocieerd met genetische veranderingen. Tumorcellen kunnen
normale cellen beïnvloeden door het produceren van groeifactoren en hormonen. Ze
worden op basis van biologisch gedrag onderverdeeld in goedaardig en kwaadaardig.
Kenmerken tumoren
Onderstaande beweringen zijn gebaseerd op gemiddeldes en gelden dus niet altijd.
Benigne tumoren
Benigne tumoren hebben een lage groeisnelheid, lage mitoseactiviteit, goede
histologische gelijkenis met oorspronkelijk weefsel en de morfologie van de kern is veelal
normaal. Er is geen sprake van infiltratieve (invasieve) groei en de tumor is duidelijk
begrensd. Er is geen kans op metastasering, zelden op necrose en op ulceratie
(verzwering). De groei van oppervlaktumoren is exofytisch; wanneer een tumor als een
soort paddenstoel naar buiten groeit, is deze meestal benigne.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
6
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Maligne
Maligne tumoren hebben een relatief hoge groeisnelheid en mitoseactiviteit. De
histologische gelijkenis op het oorspronkelijke weefsel is minder dan bij benigne tumoren
en vaak zelfs slecht (ongedifferentieerd). De kern is gewoonlijk hyperchromatisch, heeft
een onregelmatige vorm, is pleomorf en er is een toename van de kern- of cytoplasma
ratio. Er is sprake van infiltratieve groei en de grens ten opzichte van het
gastheerweefsel is onduidelijk. Er is per definitie kans op metastasering en vaak sprake
van necrose en ulceratie. De groei van tumoren aan het oppervlak is infiltratief, met of
zonder exofytische groei.
Naamgeving
Men benoemt een tumor op basis van de cel waaruit het voorkomt, dit wordt histologisch
bepaald. De gradering is op basis van de histologische gelijkenis op het weefsel van
herkomst. Deze histologische gradering correleert met het klinische gedrag.
Tumoren hebben allemaal -oom als achtervoegsel (in het Engels is dit -oma). Een
benigne epitheliale tumor heet een papilloom (vingervormig) bij plaveiselcellen en
cilindercellen. Het heet een adenoom bij niet-plaveiselcellen, cilinder-, en klierepitheel
en is buisjes-vormend. Benigne mesenchymale tumoren hebben een voorvoegsel dat
verwijst naar de cel van herkomst (fibro-, osteo-, chondro-). Maligne epitheliale tumoren
heten carcinoom (plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom). Maligne mesenchymale
tumoren heten sarcoom (fibro-, osteo-, chondro-).
Een papilloom heeft een exofytische groeiwijze en vingervormige uitstulpingen van
bekledend epitheel (plaveisel-, cilinder-).
Oesofagus carcinoom
De oesofagus is bekleed met meerlagig plaveiselepitheel. Onder invloed van langdurige
reflux kan dit vervangen worden door maagslijmvlies. Dit heet gastrale metaplasie en
wordt ook wel een Barrett’s oesofagus genoemd. In die gastrale metaplasie kan onder
invloed van langdurige onsteking en reflux intestinale metaplasie optreden. Hierbij is
sprake van een verhoogd risico op:
 Plaveiselcelcarcinoom in de proximale oesofagus;
 Adenocarcinoom in de distale oesofagus.
De meeste adenocarcinomen van de oesofagus ontstaan in metaplastisch cilinderepitheel
(Barrett’s oesophagus). Bij de gastrale metaplasie bestaat een verhoogd risico op
adenocarcinoom.
Afwijkende naamgeving tumoren
Weefsel
Lymfoïde weefsel
Myeloïde weefsel
Melanocyten (moedervlek)
Kiemcellen
Benigne
Naevus
Matuur teratoom
Maligne
Maligne lymfoom
Myeloïde leukemie
Maligne melanoom
Immature teratomen
Embryonale carcinomen
seminomen
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
7
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
C. Week 6 – Klinisch college Mammacarcinoom
Mammacarcinomen zijn al sinds 1654 bekend. Per jaar krijgen in Nederland 14.000
vrouwen de diagnose borstkanker. Dat betekent dat 1 op de 7 vrouwen borstkanker
krijgt. Wanneer men kijkt naar de frequentie van borstkanker in Europa, dan staat
Nederland bovenaan.
De grootste groep vrouwen in Nederland is tussen de 45 en 59 jaar oud. Over het
algemeen komt borstkanker vooral op oudere leeftijd voor. 50% van de vrouwen met
borstkanker is ouder dan 60 jaar, 20% is ouder dan 70 jaar en slechts 15% van de
vrouwen met borstkanker is jonger dan 45 jaar. De oorzaak is meestal onbekend; slechts
5% ontstaat door erfelijke factoren. Preciezer wordt 1,34% veroorzaakt door de genen
BRCA1 en BRCA2 en 2,69% wordt anderszins erfelijk bepaald. 13.13% is familiair en
82.84% is sporadisch.
Vrouwen moeten vanaf 50-jarige leeftijd meedoen met het BOB, bevolkingsonderzoek
borstkanker. Dit vindt elke twee jaar plaats tot de leeftijd van 75 jaar.
Anatomie
Borsten (mammae) worden ingedeeld in vier kwadranten. De borst bestaat uit huid, vet
en mammaweefsel, dat uit parenchym en stroma bestaat. Het parenchym, klierweefsel,
ligt over de grote borstspier en strekt zich uit vanaf de tweede tot de zesde rib en van
het sternum (borstbeen) tot aan het voorste deel van de axilla (oksel).
Lymfdrainage
De borst wordt gedraineerd via de lymfklieren. 95% van de drainage verloopt axillair
(via de oksel), 21% parasternaal (naast het borstbeen gelegen) en 3% supra
claviculair (boven het sleutelbeen gelegen). Er is dus zowel oppervlakkige drainage als
diepe drainage.
Lokalisatie mammacarcinoom
Bijna 40% van de borstkankers bevinden zich in het bovenste buitenste kwadrant. In de
linkerborst is dit linksboven en in de rechterborst is dit rechtsboven.
Diagnostiek
Om borstkanker te kunnen diagnosticeren wordt gebruik gemaakt van verschillende
methoden:
 Röntgenonderzoek;
 Naaldbiopsie;
 Echografie;
 CT-scan;
 MRI-scan.
Röntgenonderzoek
Bij röntgenonderzoek wordt de borst gecomprimeerd tussen twee platen van plexiglas.
Dit kan soms pijnlijk zijn. De gebruikte straling heeft een lage dosis om contrastrijk beeld
te krijgen, zodat ook kleine afwijkingen gezien kunnen worden. In totaal worden vier
opnames of mammografieën gemaakt:
 Craniocaudaal, van boven naar beneden, zowel rechts als links;
 Mediolateraal-oblique, schuin vanaf het midden naar opzij, zowel rechts als
links.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
8
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Eventueel worden eaanvullende opnames gemaakt, zoals een detail opname, een
opname met meer compressie of een zuiver laterale opname. Men let daarbij op massa’s,
calcificaties, asymmetrie, architectuurverstoring, huidverdikking en intrekkingen.
Naaldbiopsie
Er wordt gebruik gemaakt van de naaldbiopsie methode wanneer sprake is van
multifocaliteit of multicentraliteit. Multifocaliteit betekent dat meer dan één tumor in
hetzelfde kwadrant van de borst aanwezig is. Multicentralileit betekent dat ook andere
tumoren in andere kwadranten aanwezig zijn.
MRI
Indien de mammografie niet goed te beoordelen is, dan wordt gebruik gemaakt van een
MRI-scan. Een mammografie is namelijk niet perfect. Echografie is beperkt. Ook wordt
een MRI-scan uitgevoerd, wanneer na screening duidelijk is dat de patiënt draagster is
van het BRCA-1 gen en/of het BRCA-2 gen.
Chirurgische behandeling
De chirurg kan zowel de borst als de oksel behandelen bij borstkanker. Het hoofddoel
van het behandelen van de borst is lokale controle door verwijdering van de tumor. Er
zijn verschillende mogelijkheden:
 Lumpectomie;
 Ablatio zonder directe reconstructie;
 Ablatio met directe reconstructie;
 Hormonale therapie.
Lumpectomie
Een lumpectomie, borstsparende behandeling, wordt altijd gevolgd door radiotherapie.
Radiotherapie wordt bij voorkeur binnen zes weken na de operatie begonnen. De borst
moet gedurende vijf weken vier keer per week bestraald worden.
Ablatio
Ablatio, het wegnemen van een gezwel, kan in combinatie met de schildwachtklier
procedure of een okselklierdissectie. Ablatie in combinatie met een okselklierdissectie
wordt gemodificeerde radicale mastectomie of amputatie genoemd.
Het hoofddoel van het behandelen van de oksel is stagering voor een bepaalde
nabehandeling, lokale controle en controle op mogelijke overleving van tumorcellen.
De twee mogelijkheden zijn de schildwachtklierprocedure en de okselklierdissectie.
Schildwachtklierprocedure
De verspreiding van borstkankertumoren verloopt ordelijk via de lymfevaten. Tijdens de
operatie wordt een injectie gegeven met een blauwe kleurstof. Deze kleurstof verspreidt
zich en blijft achter in eventuele uitzaaiingen. In het geval van uitzaaiingen bij
borstkanker kleuren één of meerdere lymfklieren aan in de oksel. Deze klieren worden de
schildwachtklieren genoemd. De blauw aangekleurde schildwachtklieren worden
verwijderd. Dit wordt een okselklierdissectie of okselkliertoilet genoemd. Deze
behandeling is effectief voor het verwijderen van de uitzaaiingen, maar heeft ook
nadelen. De opnameduur is langer, tussen de drie en vijf dagen. Ook krijgt de patiënt
een drain. De schouderfunctie is (tijdelijk) verminderd, het is pijnlijk en met name na
radiotherapie is kans op oedeem.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
9
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
D. Week 6 – Moleculaire aspecten van carcinogenese 1
Moleculaire basis van kanker
Aan de basis van de ontwikkeling van carcinomen liggen mutaties in het DNA. Om
preciezer te zijn, mutaties in proto-oncogenen en TS-genen, tumor supressor genen.
Gemuteerde proto-oncogenen, die kanker veroorzaken, heten oncogenen.
Op dit moment zijn ongeveer 240 verschillende oncogenen en 60 TS-genen bekend. Dit
is ongeveer 1% van het menselijke genoom.
Mutagenese
Bij DNA-schade bevat het DNA nucleotiden met afwijkende structuren, die niet in
normaal DNA voorkomen. Schade in DNA wordt meestal verwijderd door DNA-reparatie
enzymen. DNA mutaties zijn vaak gevolg van DNA schade, maar mutaties bestaan
uitsluitend uit de standaard nucleotiden in een verkeerde volgorde. Mutaties kunnen niet
verwijderd worden, omdat het normale basen zijn die niet als afwijkend door de reparatie
enzymen worden herkend.
Mutaties
Er zijn verschillende mogelijke oorzaken voor DNA schade:
 Deaminering;
 Thymine dimeren;
 PAK’s;
 Röntgenstraling.
Deaminering
Bij deaminering wordt er een NH2 groep vervangen door een O-molecuul. Hierdoor
verandert de base C in een U. Het gevolg hiervan is dat bij replicatie een A-base
ingebouwd wordt in plaats van een G.
Thymine dimeren
Onder invloed van (teveel) UV-straling kunnen twee bij elkaar gelegen Thymine (T)
basen een covalente binding met elkaar aangaan. Het gevolg hiervan is dat bij replicatie
de basenparing onvoorspelbaar wordt. Zo kunnen basenparingen met andere basen dan
A optreden, of vinden inserties/deleties plaats.
PAK’s
PAK’s (polycyclische aromatische koolwaterstoffen) zijn de giftige stoffen die onder
andere in sigarettenrook zitten en bij verbrand BBQ-vlees vrijkomen. Vooral de G-base
is gevoelig voor adductie van PAK’s, waardoor de structuur van G verandert. Dit heeft net
als bij de thymine dimeren onvoorspelbare basenparing tot gevolg. Wat hier nog bij
komt, is dat het ook breuken in het gerepliceerde DNA tot gevolg kan hebben, waardoor
fragmenten van DNA-strengen los komen.
Röntgenstraling
Röntgenstraling heeft als eigenschap dat het DNA-ketens breekt, waardoor allerlei losse
fragmenten van DNA ontstaan. Deze gaan op een niet bedoelde manier aan elkaar
binden, met als gevolg translocaties, deleties en inserties.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
10
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Reparatie van beschadigd DNA
In 99% van de gevallen wordt DNA schade gerepareerd door de volgende DNA reparatieenzymen:
 BER (Base Excisie Reparatie-enzym) repareert schade door een verkeerde,
beschadigde base te vervangen door de goede base.
 NER (Nucleotide Excisie Reparatie-enzym) vervangt een iets groter stuk DNA om
de beschadigde nucleotiden heen, waar het vervolgens een nieuw stuk DNA
inbouwt.
 DNA ligase repareert breuken in DNA.
1% van de mutaties kan niet gerepareerd worden, voordat replicatie optreedt. Dit kan
veroorzaakt worden door (een combinatie van) het volgende:
 Snel delende cel;
 Mutagene overvloed, té veel DNA dat gerepareerd moet worden;
 Deficiëntie in reparatie-enzymen.
Proto-oncogenen
De functie van proto-oncogenen in normale cellen is het doorgeven van signalen die via
groeifactoren van buiten de cel op het membraan aankomen naar de celkern waar het
DNA ligt. Met andere woorden: het zijn proliferatiegenen in de signaaltransductiepaden.
Proto-oncogenen coderen voor eiwitten die de celcyclus op gang brengen, en de weg
naar G0 (inactieve) fase blokkeren. Daarnaast remmen ze apoptose.
Ras
Een belangrijk proto-oncogen is het Ras-gen, een G eiwit. Ras wordt geactiveerd
wanneer groeifactor PDGF aan de buitenkant van een cel aan een receptor bindt. Er
wordt dan kinase activiteit op gang gebracht. Ras kan in twee vormen bestaan, actief en
inactief.
 Actief zit het gebonden aan GTP; RasGTP.
 Inactief zit het gebonden aan GDP; RasGDP.
Als het Ras actief is, activeert het de kinase Raf, die ook weer kinases activeert. Dit gaat
door totdat er uiteindelijk een kinase (MAPK) aankomt bij de celkern die hier
transcriptiefactoren activeert, en zo groei stimuleert.
Ras kan zichzelf niet goed aan- en uitzetten, maar heeft daar hulp bij nodig van twee
andere moleculen.
 Aanzetten: Sos, of GEF (G-nucleotide Exchange Factor). Sos zet een fosfaatgroep
aan RasGDP, dat hierdoor verandert in GTP. Voor de duidelijkheid; de D staat
voor Di-en de T voor Tri-.
 Uitzetten: GAP (GTPase Activating Proteïn). GTPase is het enzym dat GTP
hydrolyseert tot GDP, het neemt dus weer een fosfaatgroep af.
Hoewel het bij Ras gaat om het aan- en afzetten van een fosfaatgroep, wordt niet
gesproken van fosforylering. Van fosforylering wordt alleen gesproken als de aanzetting
van fosfaat door een kinase gedaan wordt.
De route die een groeisignaal aflegt van celmembraan tot celkern om groei te stimuleren
gaat via de volgende proto-oncogenen:
PDGF  Grb2  Sos  Ras RasGTP  Raf  Mek  MAPk
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
11
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Tumor supressor genen
TS-genen zijn in normale cellen werkzaam als anti-proliferatiegenen. Ze zijn in staat op
ongeveer dezelfde manier als proto-oncogenen celgroei te reguleren, maar dan met
tegenovergesteld effect. De middelen hiervoor zijn het remmen van groei, en het
stimuleren van apoptose. TS-genen zijn werkzaam aan het einde van de G1-fase in de
celcyclus, net voordat de cel gaat delen in de S-fase.
GAP en fosfatase
GAP is het enzym dat Ras uitzet. Het is een antagonist van Sos en een belangrijk TSeiwit. Een andere antagonist die belangrijk is bij remming van groei is fosfatase, de
tegenhanger van kinase. Fosfatase defosforyleert geactiveerde proto-oncogenen, door
een fosfaatgroep af te splitsen.
pRb
Fosforylering en defosforylering hebben niet altijd hetzelfde effect. Soms wordt door
fosforylering een eiwit juist gedeactiveerd. Dit is het geval bij het repressoreiwit pRb
(retinoblastoma proteïn). pRb doet een check in de celcyclus na fase G1. Hier bepaalt dit
eiwit of de cel door mag gaan naar S of terug moet naar G0. Het pRb bevindt zich in de
kern. Als pRb actief is, bindt het aan E2F. Dit is alleen mogelijk als pRb zelf niet
gefosforyleerd is. E2F is een transcriptiefactor die groei bevordert. Conclusie: Als pRb
niet gefosforyleerd is, en dus actief, remt het celgroei door te binden aan
transcriptiefactor E2F.
Bij fosforylering van pRb vindt er dus geen remming plaats door dit eiwit. Bij kleine
kinderen kan dit leiden tot een tumor in één of beide ogen, omdat hier de oogcellen nog
niet volgroeid zijn. Deze tumor heet dan ook een retinoblastoom.
Cyclin dependent kinases (CDKs) zijn de kinases die pRb kunnen fosforyleren, als ze
hiertoe aangezet worden door een groeifactor van buiten de cel.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
12
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
E. Week 6 – Moleculaire aspecten van oncogenese 2
Functie p53
DNA schade zorgt voor de activering van kinases (zoals ATM). Deze kinases fosforyleren
p53, waardoor p53 actief wordt als transcriptiefactor (TF). Gefosforyleerd p53 (p53.P)
stimuleert onder andere de transcriptie van p21, ook wel WAF genoemd, wat nu tot
expressie komt. WAF is een CDK-remmer (Cyclin-Dependent Kinase remmer) en
inactiveert dus cycline afhankelijke kinases. Wanneer deze kinases zijn geïnactiveerd,
dan kan pRb niet gefosforyleerd worden. Hierdoor blijft pRb actief en de celcyclus
geblokkeerd. pRb zorgt namelijk ook voor groeiremming. Kortom, DNA schade geeft een
groeiremmend signaal. De aanwezigheid van beschadigd DNA leidt tot activatie van p53
en het stilleggen van de celcyclus. p53 is in de groeiregulatie een tumorsuppressor
eiwit. Mutaties in p53 worden in vrijwel alle vormen van humane kanker gevonden.
Als transcriptiefactor is p53 betrokken bij de transcriptie van meer dan 1000 genen. De
eiwitten die onder invloed van p53 gesynthetiseerd worden spelen een rol bij:
 Remming van celdeling;
 Remming van DNA replicatie;
 Stimulatie van DNA reparatie;
 Stimulatie van apoptose;
 Remming van bloedvatvorming.
p53 wordt ook wel de Guardian of the Genome genoemd, omdat de activiteit van p53
leidt tot het stoppen van celdeling bij DNA schade en een verhoogde RNA reparatie
capaciteit. Er vindt reparatie plaats vóór replicatie. Wanneer DNA schade niet meer te
repareren is, dan gaat de cel in apoptose. Dit is bijvoorbeeld het geval bij een
verbranding door de zon. De aangedane cellen gaan in apoptose, waardoor de huid
vervelt.
De hoeveelheid actief p53 wordt zeer strikt gereguleerd in de cel. Het eiwit moet
geactiveerd worden, maar ook gedeactiveerd, anders gaan alle cellen in apoptose.
Zonder DNA schade is p53 niet actief. Geactiveerd p53 is ook een transcriptiefactor
voor het enzym ubiquitine-ligase (MDM2). Door middel van negatieve
terugkoppeling worden meerdere ubiquitine moleculen aan p53 gebonden. P53-Ub
wordt afgebroken door proteasomen. In een gezonde cel vindt men dus nauwelijks p53.
Carcinogenese
Mutaties in proto-oncogenen en tumorsuppressor genen kunnen leiden tot kanker. Dit
wordt carcinogenese genoemd.
Proto-oncogenen kunnen geen tumoren initiëren, maar door een mutatie kunnen protooncogenen veranderen in oncogenen. Oncogenen kunnen wel tumoren initiëren.
Oncogene mutaties zijn activerend, omdat ze meer of actiever eiwit synthetiseren. Een
mutatie in één allel is voldoende voor tumorvorming, daarom worden oncogene mutaties
dominant (gain-of-function) genoemd.
De term oncogen is afkomstig van de virologie. Sommige virussen zijn in het bezit van
genen waarmee ze dierlijke cellen kunnen transformeren in tumorcellen. Het Rous
sarcoma virus bevat vier genen: gag, pol, env en src. Het oncogen van het Rous
sarcoma virus is het src-gen. Als het src-gen wordt verwijderd, dan is het virus niet
meer in staat dierlijke cellen te veranderen in tumorcellen.
Retrovirale oncogenen worden ook wel aangeduid met v-onc’s. Deze oncogenen
veroorzaken kanker. Het zijn gemuteerde versies van gastheer genen die opgepikt zijn
door het virus. Het is niet essentieel voor een virus, betreft zijn eigen replicatie. Wel is
sprake van selectief voordeel voor het virus als de gastheercel snel deelt.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
13
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
De v-onc’s en de desbetreffende gastheer genen worden aangeduid met afkortingen die
afgeleid zijn van de naam van het virus.
Ongeveer 85% van de humane kanker is niet geasocieerd met virus infecties, maar met
mutaties in cellulaire oncogenen (c-onc’s) en tumorsuppressor genen.
De oncogene mutaties zijn onderverdeeld in twee categorieën. Tot categorie 1 behoren
de mutaties in de aminozuurvolgorde van het eiwit, die leiden tot een verandering van
de eiwitactiviteit. In deze categorie ontstaat een actiever eiwit. Tot categorie 2 behoren
de mutaties die leiden tot een verhoogde hoeveelheid eiwit. Te veel van een groeistimulerend eiwit leidt ook tot een te hoge groeisnelheid.
Categorie 1
Ras is het eerste humane oncogen dat geïdentificeerd werd. In 1982 werd het gen
geïsoleerd uit een blaas carcinoom. Het ras gen uit de blaas carcinoma bevatte slechts
één puntmutatie in vergelijking met het ras gen uit normale blaascellen. Guanine
wordt vervangen door Thymine, waardoor het eiwit valine wordt gesynthetiseerd in
plaats van het eiwit glycine. De puntmutatie kan voorkomen op positie 12, 13 of 61 en
blokkeert de GTPase activiteit. GTP kan nog steeds aan het gemuteerde Ras binden,
waardoor Ras geactiveerd wordt. Het Ras kan niet meer geïnactiveerd worden, omdat de
binding tussen de β- en γ-fosfaat van GTP niet meer kunnen worden gehydrolyseerd.
Valine is namelijk een veel groter aminozuur dan glycine. Ras is hierdoor continue actief
en blijft ook zonder groeisignaal celdeling stimuleren. Ongeremde celdeling heeft kanker
tot gevolg. Ras mutaties komen heel veel voor in humane tumoren en behoren tot de
eerste categorie.
Ook de activatie van abl in Chronische Myeloïde Leukemie (CML) behoort tot categorie
1.
Een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 veroorzaakt een fusie tussen het bcr gen
en het abl gen. Het abl gen codeert voor een kinase dat een celdelingssignaal doorgeeft.
Het fusie-gen codeert voor een fusie-eiwit, dat een sterk verhoogde kinase activiteit
heeft. Het gemuteerde abl (bcr-abl) stimuleert celdeling zonder groeisignaal. Ook hier is
dus sprake van ongeremde celdeling.
Categorie 2
Het Burkitt lymfoom is een B-cel tumor. Het myc gen komt door de translocatie tussen
chromosoom 8 en 14 onder controle van het promotorgebied van het gen (IgH CH) dat
codeert voor één van de ketens van immunoglobulinen. Het myc mRNA en het myc eiwit
wordt hierdoor in even grote hoeveelheden geproduceerd als het door translocatie IgH CH
mRNA. Het myc eiwit is een transcriptiefactor die de transcriptie van proliferatie genen
stimuleert. Een te veel aan myc eiwit in B-cellen leidt tot B-cel tumoren, zoals het geval
is bij een Burkitt lymfoom.
Verschillende soorten oncogenen
Er zijn verschillende soorten oncogenen die op verschillende plekken actief zijn.
Bij de celmembraan zijn sis oncogenen en erb oncogenen actief. Het sis oncogen
codeert voor een product dat onderdeel is van de platelet derived growthfactor (PDGF).
Hieruit kan worden opgemaakt dat tumoren hun eigen groeifactor produceren. Het erb
oncogen codeert voor een product dat onderdeel is van de epidermal growth factor
receptor (EGFR). Hieruit volgt dat tumorcellen ook zonder groeifactor groeien.
In het cytoplasma zijn de oncogenen ras, sos en raf actief. Ook geactiveerde CDK is
actief in het cytoplasma. Het ras oncogen zorgt voor intracellulaire signaaloverdracht.
Sos oncogenen zijn geactiveerde ras-activator genen (GEF), omdat tumoren te veel
geactiveerd ras bevatten (ras.GTP). Raf oncogenen zijn geactiveerde MAP-kinase
genen, die in tumoren onafhankelijk van ras actief zijn. Ook geactiveerde cycline
afhankelijke kinases (CDKs) genen zijn oncogenen. Zij zorgen voor de inactivering van
pRb in tumoren.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
14
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Oncogenen die in de kern actief zijn, zijn myc, fos en jun. Deze oncogenen zijn
geactiveerd voor transcriptie factoren. Een geactiveerd MDM2 gen is ook een oncogen in
de kern. Een te veel aan ubiquitine ligase activiteit inactiveert p53. De cel wordt
aangezet tot deling zonder een (extern) groeisignaal.
Inactiverende mutaties
Het begrip tumorsuppressor gen werd ontwikkeld naar aanleiding van een mutatie
analyse in Retinoblastomas, tumoren in het oog. Beide allelen van het retinoblastoma
(RB) gen zijn door een mutatie geïnactiveerd. Tumorsuppressorgen mutaties zijn dus
recessief (loss-of-function). Ze onderdrukken het ontstaan van kanker. Wanneer beide
tumorsuppressorgenen door mutaties worden geïnactiveerd, dan leidt dit tot celgroei en
celdeling.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen erfelijke- en sporadische tumoren, in dit geval
retinoblastoma. Bij een erfelijke mutatie is er al een gemuteerd allel aanwezig (kiemlijn
mutatie). Wanneer door een somatische mutatie ook het andere allel gemuteerd
wordt, ontstaat er kanker. Bij erfelijke retinoblastoma zijn er vaak meerdere tumoren in
beide ogen aanwezig. Ook is er een verhoogd risico op mesenchymale tumoren. Een
sporadische retinoblastoma treedt alleen op wanneer in beide allelen somatische
mutaties optreden. Meestal is er maar één tumor.
Retinoblastoma erft dominant over, omdat heterozygoten de ziekte ontwikkelen. Het
genetische defect in de tumor gedraagt zich recessief.
Er zijn ongeveer 60 tumorsuppressor genen geïdentificeerd met behulp van DNA
technologie. De mutaties zijn divers van aard. Er kunnen zowel puntmutaties, als
deleties, inserties, translocaties en mutaties in het promotor gebied of in splicing
sequenties optreden. Ook bij de inactiverende mutaties zijn er twee categorieën te
onderscheiden. De eerste categorie gaat uit van mutaties in de aminozuurvolgorde van
het eiwit, die de activiteit van het eiwit remmen. Er ontstaat dus een inactief eiwit. De
tweede categorie gaat uit van mutaties die de productie van een eiwit remmen, waardoor
de hoeveelheid van dat eiwit afneemt.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
15
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
F. Week 6 – Moleculaire aspecten van carcinogenese 3
Vervolg TS-genen
Mutaties in het NF1-gen leiden tot neurofibromatose. NF1 is namelijk een TS-gen,
omdat NF1-eiwitten GAP-eiwitten zijn, GTPase Activating Proteïns.
GTPase hydrolyseert GTP tot GDP, en inactiveert daarmee de groeistimulans voor een
cel. Een mutatie op het NF1-gen inactiveert GTPase, en zorgt er zo voor dat Ras aan blijft
staan.
Hetzelfde geldt voor mutaties in pRb-fosfatase en CDK-remmers. pRb-fosfatase
defosforyleert pRb, waardoor het actief wordt en een remmende werking op de groei
heeft.
CDK heeft de omgekeerde werking, omdat het pRb juist fosforyleert. Voor dit
mechanisme zijn er ook weer remmers, zoals p21. Als deze remmers niet goed
functioneren door mutaties is er dus te veel inactief pRb, en teveel groei.
P53
p53 is een van de belangrijkste transcriptiefactoren bij celdeling, omdat het foutief DNA
corrigeert. Het HPV-virus blokkeert de werking van p53, door p53 kinase ATM te
muteren. ATM zorgt ervoor dat p53 bij melding van DNA-schade wordt gefosforyleerd, en
zo geactiveerd als transcriptiefactor.
Mutaties in p53 zijn extra gevaarlijk, omdat anders gemuteerd DNA zo ook niet meer
herkend wordt, en er dus grote celgroei van met gemuteerd DNA kan ontstaan met alle
gevolgen van dien.
Multiple hit model
Het is niet zo dat één enkele mutatie in DNA genoeg is om kanker te veroorzaken, hier
zijn over het algemeen vier tot zeven mutaties voor nodig. In sommige families bestaat
er verhoogde kans op ontstaan van kanker, omdat één zo’n mutatie al in het DNA
vastgeroest zit, dit zit dus in alle lichaamscellen en er zijn nog maar een paar mutaties
nodig om kanker te veroorzaken.
In het geval van een familiare mutatie op het p53 gen is dit ernstig. Mensen met deze
afwijking hebben het Li Frauman syndroom.
Het Li Frauman syndroom is een autosomaal dominant overervende mutatie op het p53
gen. Het verhoogt de kans op kanker op jonge leeftijd enorm, vooral borstkanker en
sarcomen bij vrouwen onder de 45 jaar.
Daarnaast is het zo dat 85-90% van de mensen met dit syndroom vroeg of laat in hun
leven kanker zullen krijgen, die lastig te bestrijden wordt. Bovendien is het niet te
voorspellen waar de tumoren op zullen duiken.
Nieuwe technieken en therapieën
Uit onderzoek is gebleken dat er bij mutaties in activerende genen meer mRNA wordt
gesynthetiseerd. Bij mutaties in deactiverende genen is dit andersom.
Met een micro array kan in beeld worden gebracht welke mutaties een persoon heeft,
waardoor een bepaald patroon ontstaat. Dit patroon noemt men een expressieprofiel.
Met dit patroon kan het verloop van een kanker min of meer voorspeld worden, waardoor
duidelijkere prognoses gegeven kunnen worden aan patiënten.
Daarnaast is er veel hoop gevestigd op gentherapie, waarbij TS-genen ingebracht worden
bij patiënten in de hoop dat deze de tumorgroei remmen. Probleem hierbij is echter dat
niet- tumorcellen ook geremd worden in hun groei, hetgeen gevaarlijk is voor
bijvoorbeeld de afweer.
Een ander voorbeeld is de kinase remmer, dit is een remmer van oncogene eiwitten.
Deze werking heeft een remmend effect op bepaalde verbindingen van specifieke
kinases, waardoor deze inactief worden. Een voorbeeld hiervan is imatinib.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
16
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
G. Week 6 – Patiënt met een cervixcarcinoom
Patiënt
Mevrouw van P. (40) had als klacht vaginaal bloedverlies en onderbuikklachten. Toen ze
eenmaal bij een arts kwam, werd een cervixcarcinoom (baarmoederhalskanker)
geconstateerd. Ze was in goede conditie voor haar leeftijd.
Anamnese
Allereerst wil de gynaecoloog alles weten over het bloedverlies. Het kan van belang zijn
hoeveel bloed de patiënte verliest, of dit bloedverlies continu aanhoudt, wanneer het
begonnen is, of stolsels aanwezig zijn en of er bepaalde factoren zijn die het uit kunnen
lokken. Bij baarmoederhalskanker begint het vaak met bloedverlies na
geslachtsgemeenschap. Daarnaast zijn er andere belangrijke factoren, zoals het
medicijngebruik van de patiënte, de comorbiditeit, of zij pijn heeft en waar, of de patiënt
moe is, of zij afgevallen is en ook de huidige conditie is van belang. Afvallen kan een
teken van maligniteiten zijn en is dus geen gunstig teken. Met het oog op de bestralingen
kan ook naar het sociale netwerk van de patiënte gevraagd worden.
Lichamelijk onderzoek
Het gynaecologisch onderzoek is van groot belang. Een tumor kan vaak gevoeld of gezien
worden. Daarnaast zullen de lymfeklieren (lies, oksel en hals) gepalpeerd worden. Ook
de lengte en het gewicht van de patiënte zijn belangrijk, net als de algemene conditie
ofwel de WHO Performance Status.
Het parametrium is het aanliggende weefsel, net buiten de baarmoederhals, wat niet
echt tot de baarmoeder behoort. Voor de behandeling is het belangrijk te weten of dit
gebied ook aangedaan is.
Met behulp van een speculum (eendenbek) wordt een tekening gemaakt van de tumor.
Ook wordt erop gelet of de tumor richting de blaas en/of het rectum groeit. Vervolgens
kan de tumor ingedeeld worden aan de hand van een FIGO stadiering.
Aanvullend onderzoek
Laboratoriumonderzoek
In het bloed wordt gezocht naar tumormarkers (SCC en CA125). Ook wordt het Hbgehalte gecontroleerd. Dit zegt iets over het bloedverlies. Bij veel bloedverlies is sprake
van een lage Hb. Bij een pH hoger dan 7 heeft de patiënte een betere prognose.
Daarnaast wordt de nierfunctie bepaald met behulp van de kreatinine waarde. Aangezien
velen naast de bestraling ook chemotherapie krijgen, is de nierfunctie belangrijk.
Chemotherapie is chemotoxisch en kan niet gebruikt worden bij patiënten met een
slechte nierfunctie.
Beeldvormend onderzoek
Het meest geschikt voor beeldvormend onderzoek van het bekken is de MRI-scan.
Hiermee kan de lokale situatie goed in beeld gebracht worden. Als er uitzaaiingen zijn,
gaan die in eerste instantie vaak naar de lymfeklieren in het bekken. Een (PET) CT-scan
van het abdomen kan gebruikt worden voor lymfeklieruitzaaiingen. Voor uitzaaiingen in
de longen is een röntgenfoto of een CT-scan van de thorax geschikt.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
17
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Behandelingsopties
 Operatie;
 Bestralen;
 (Chemotherapie in toevoeging op bestraling).
De operatie beperkt zich tot een cervix of uterus in FIGO stadium I of IIA. Een tumor
buiten de baarmoederhals kan niet radicaal geopereerd worden. Patiënten waarbij dat
het geval is, krijgen per definitie geen operatie, omdat de radiotherapie goed werkt.
Bestraling is primair curatief (al dan niet in combinatie met chemotherapie) en kan
vanaf stadium II-B. Het kan ook postoperatief gebruikt worden, als sprake is van een
irradicale operatie, lymfekliermetastasen in het bekken en bij een recidief na de operatie.
Daarnaast bestaat ook de mogelijkheid om het palliatief ter klachtenbestrijding te
gebruiken. Dit is puur symptoombestrijding (pijn, bloeden) en niet genezend.
Of de patiënte geschikt is voor chemotherapie is afhankelijk van het stadium waarin de
tumor verkeert, de nierfunctie en de algemene conditie.
Bestraling
De bestraling van het cervixcarcinoom begint met uitwendige bestraling en eindigt met
inwendige bestraling.
Uitwendige bestraling
Allereerst wordt de tumor gelokaliseerd en het bestralingsgebied bepaald met een
(PET) CT-simulator. Dit wordt aangetekend op de huid. Hierna vindt het plannen plaats,
waarbij het doelgebied zo goed mogelijk bestraald dient te worden en tegelijkertijd de
gezonde weefsels, zoals blaas en darmen, te sparen. De bestraling bestaat uit 23 tot 28
bestralingen. De patiënte ligt op haar buik op een soort bed met blokken, het bellyboard,
en heeft naar voorkeur een volle blaas. Dit is om de darmen buiten het bekken te duwen,
zodat die niet bestraald worden. Ze vormen geen onderdeel van het doelgebied, maar
het bestralen ervan kan voor bijwerkingen zorgen. De houding waarin de patiënte ligt,
wordt als zeer onprettig ervaren.
Inwendige bestraling
Zonder inwendige bestraling is baarmoederhalskanker niet te genezen en het is de zien
als de genadeklap. De patiënte wordt twee tot drie dagen opgenomen. Bij voorkeur is de
patiënte onder algehele narcose bij het inbrengen van de applicator (voor de
brachytherapie) op de OK, omdat ze dan geheel ontspannen is. Met behulp van MRI
wordt ingetekend en gepland. Vervolgens wordt de patiënte gedurende 24 uur bestraald,
terwijl ze op bed ligt met de ingebrachte Fletcher applicator. Deze applicator heeft drie
holle buizen waar een radioactieve bron doorheen gaat. Eén van die buizen wordt in de
baarmoeder geplaatst en de andere twee ernaast. Elk uur gaat de deur van de kamer
met dikke betonnen muren tegen de straling dicht. De patiënte moet op haar rug blijven
liggen, zodat de applicator niet kan verschuiven.
Na de uitwendige bestraling is al bijna geen tumor meer aanwezig en met behulp van de
inwendige bestraling worden de laatste restjes weggenomen. De som van de uitwendige
en inwendige dosis kan niet alleen uitwendig gegeven worden, omdat de darmen anders
kapot gaan.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
18
Supplement week 6 Het ontstaan van ziekte 2014-2015
Resultaten
Na drie maanden vindt gynaecologisch onderzoek plaats; als het goed is, is geen tumor
meer zichtbaar of voelbaar. Heel soms wordt een MRI-scan gemaakt ter bevestiging.
Vooral de eerste twee tot drie jaar na de behandeling zijn belangrijk. Het carcinoom moet
niet terugkeren. Ook wordt gecontroleerd op uitzaaiingen. Meer dan 80% heeft een
ziektevrije overleving bij stadium II-B. De resultaten van de lokale controle (dus of het
op diezelfde plek terugkomt) zijn nog beter. Let wel: aan uitzaaiingen kan de patiënte
alsnog overlijden.
Bijwerkingen
Acute bijwerkingen van de bestraling zijn:
 Misselijkheid, diarree, opgeblazen gevoel;
 Mictieklachten (plasklachten): urge, dysurie;
 Hormonale bijwerkingen (opvliegers);
 Moeheid.
Deze bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis, het tempo, het bestraalde volume,
eerdere operaties en of de patiënte rookt.
Ook na enige tijd kunnen bijwerkingen van de bestraling optreden. In de darm kan
sprake zijn van een veranderd ontlastingspatroon, stenosen, ulcera en fistels. Urologisch
gezien kunnen urgeklachten, stenosen en fistels optreden. Daarnaast zorgt bestraling bij
alle vrouwen die nog niet in de overgang geweest zijn voor een vervroegde overgang en
onvruchtbaarheid, want de ovariële functie gaat kapot. Als laatste kan sprake zijn van
vernauwing en verkorting van de vagina. Het bovenste gedeelte is immers bestraald,
waardoor zich littekenweefsel kan vormen.
Conclusies
 Bij lokaal uitgebreide tumoren van de cervix is radiotherapie (eventueel in
combinatie met chemotherapie) de behandeling van keuze;
 Radiotherapie is een goed behandel alternatief indien iemand inoperabel is op
basis van leeftijd of comorbiditeit;
 De resultaten van radiotherapie zijn goed, zeker voor de stadia I en II.
Elke behandeling heeft zijn prijs en laat vaak levenslang littekens (in de dubbele zin van
het woord) na.
Facebook.com/SlimStuderen.UvA.Geneeskunde
19