Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25
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Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark ist auch in den Dosisstärken 40 mg/12,5 mg und 80 mg/12,5 mg erhältlich. Besondere Patientengruppen: 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Tablette enthält 80 mg Telmisartan und 25 mg Hydrochlorothiazid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 486,7 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette Es handelt sich um bikonvexe, etwa 19 mm breite, zweischichtige, kapselförmige und unbeschichtete Tabletten. Die Hydrochlorothiazid-Schicht ist weiß bis gebrochen hellgelb und weist die Prägung „425“ auf. Die Telmisartan-Schicht ist orange bis rötlich braun gefleckt und weist keine Prägung auf. Die HydrochlorothiazidSchicht kann rötlich braune Sprenkel enthalten. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Patienten mit Nierenfunktionsstörung Es wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion angeraten (siehe Abschnitt 4.4). Eine gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Aliskiren ist bei Patienten mit einer Nierenfunktions2 störung (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosierung von Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark 40 mg/12,5 mg einmal täglich nicht überschritten werden. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert. Thiazide sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Behandlung einer essentiellen Hypertonie. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark Fixkombination 80 mg/25 mg (80 mg Telmisartan/25 mg Hydrochlorothiazid) wird angewendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (80 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid) nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder bei Erwachsenen, die zuvor mit Telmisartan und Hydrochlorothiazid in getrennter Verabreichung stabilisiert wurden. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit Telmisartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Vor der Umstellung auf die Fixkombination wird eine individuelle Dosistitration mit den beiden Einzelkomponenten empfohlen. Wenn klinisch angemessen, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Fixkombination erwogen werden. • Art der Anwendung Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark Tabletten sind für die einmal tägliche, orale Verabreichung zusammen mit Flüssigkeit vorgesehen. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten in der versiegelten Blisterpackung belassen werden. Die Tabletten sollten kurz vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6). 4.3 Gegenanzeigen • • • Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg kann an Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder die zuvor mit getrennt verabreichtem Telmisartan und Hydrochlorothiazid stabilisiert wurden. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 • • • • • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Überempfindlichkeit gegen andere SulfonamidDerivate (da das Arzneimittel Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist) Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörungen Schwere Leberfunktionsstörung Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalziämie Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einer Nierenfunktionsstörung Seite 1 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten 2 (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Schwangerschaft Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Leberfunktionsstörung Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark sollte an Patienten mit Cholestase, obstruktiven Gallenfunktionsstörungen oder schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) nicht verabreicht werden, da Telmisartan vorwiegend biliär eliminiert wird. Bei diesen Patienten kann davon ausgegangen werden, dass sie eine verringerte hepatische Clearance für Telmisartan aufweisen. Zudem sollte Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. Für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid vor. Renovaskuläre Hypertonie Bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer einzelnen funktionsfähigen Niere, die mit auf das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem (RAAS) wirkenden Arzneimitteln behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz. Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.3). Erfahrungen mit der Verabreichung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark an Patienten, die sich kurz zuvor einer Nierentransplantation unterzogen haben, liegen nicht vor. Die Erfahrung mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark bei Patienten mit einer leichten bis mittleren Nierenfunktionsstörung ist nicht sehr groß; daher wird eine regelmäßige Überwachung der Serumspiegel von Kalium, Kreatinin und Harnsäure empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine mit Thiaziddiuretika assoziierte Azotämie auftreten. Intravaskuläre Hypovolämie Insbesondere nach der ersten Dosis kann es bei Patienten, die aufgrund einer hoch dosierten Diuretikabehandlung, einer salzarmen Ernährung, Durchfall oder Erbrechen an einem Volumen- und/oder Natriummangel leiden, zu einer symptomatischen Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Hypotonie kommen. Derartige Beschwerden sollten deshalb vor der Verabreichung von Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark behandelt werden. Duale Blockade des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. Andere Erkrankungen mit einer Stimulation des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des RAAS abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Stauungsinsuffizienz des Herzens oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die Einfluss auf dieses System haben, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Primärer Aldosteronismus Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die das ReninAngiotensin-System hemmen. Aus diesem Grund wird die Verwendung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark nicht empfohlen. Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder einer hypertroph-obstruktiven Kardiomyopathie leiden, besondere Vorsicht geboten. Metabolische und endokrine Wirkungen Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen, wohingegen bei Diabetikern, die mit Insulin oder einem Antidiabetikum und Telmisartan behandelt werden, eine Hypoglykämie auftreten kann. Daher sollte bei diesen Patienten eine Überwachung des Blutzuckers in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung des Insulins oder Antidiabetikums erforderlich sein. Unter einer Thiazidtherapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren. Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wird mit einem Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel in Verbindung gebracht, allerdings wurden für die in Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark enthaltene 12,5-mg-Dosis lediglich minimale oder keine Wirkungen Seite 2 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten berichtet. Bei manchen mit Thiaziddiuretika behandelten Patienten kann eine Hyperurikämie auftreten oder es kann ein Gichtanfall ausgelöst werden. Gestörter Elektrolythaushalt Wie bei jedem Patienten, der mit einem Diuretikum behandelt wird, sollte in angemessenen Intervallen eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen des Flüssigkeitsoder Elektrolythaushalts verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen des Flüssigkeitsoder Elektrolythaushalts sind trockener Mund, Durst, Asthenie, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelerschlaffung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Verstimmungen wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8). • Hypokaliämie Bei Anwendung von Thiaziddiuretika kann sich zwar eine Hypokaliämie entwickeln, doch kann die Begleittherapie mit Telmisartan die diuretikabedingte Hypokaliämie abschwächen. Das Risiko für eine Hypokaliämie ist bei folgenden Patientengruppen erhöht: Patienten mit Leberzirrhose, Patienten mit beschleunigter Diurese, Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und Patienten mit einer Begleitbehandlung mit Corticosteroiden oder ACTH (Adrenocorticotropin) (siehe Abschnitt 4.5). • Hypomagnesiämie Thiazide erhöhen nachweislich die Ausscheidung von Magnesium über den Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Akute Myopie und Engwinkelglaukom Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion verursachen, die zu einer akuten transienten Myopie und einem Engwinkelglaukom führen kann. Zu den Symptomen gehören unter anderem eine verminderte Sehschärfe oder Schmerzen im Auge. Die Symptome treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Arzneimitteleinnahme auf. Ein unbehandeltes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Hydrochlorothiazid. Bei weiterhin nicht zu kontrollierendem Augeninnendruck ist möglicherweise eine sofortige medizinische oder operative Behandlung erforderlich. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms kann eine anamnestisch bekannte Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin gehören. Lactose Monohydrat Dieses Arzneimittel enthält Lactose Monohydrat. Patienten mit einer seltenen hereditären Fructoseintoleranz und/oder Galactoseintoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-GalactoseMalabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen. • Hyperkaliämie Im umgekehrten Fall könnte aufgrund der antagonistischen Wirkung der Telmisartan-Komponente von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark auf die Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) eine Hyperkaliämie auftreten. Bislang wurde mit Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark noch keine klinisch signifikante Hyperkaliämie dokumentiert. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören unter anderem eine Nieren- und/oder Herzinsuffizienz sowie Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltiger Salzersatz sollten nur mit Vorsicht zeitgleich mit Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Ethnische Unterschiede Wie alle übrigen Angiotensin-II-Antagonisten bewirkt offensichtlich auch Telmisartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere Senkung des Blutdrucks als bei anderen Patienten. Dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der dunkelhäutigen Population mit Hypertonie zurückzuführen. • Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark die diuretikabedingte Hyponatriämie verringern oder verhindern würde. Der Chloridmangel ist im Allgemeinen von leichter Natur und bedarf für gewöhnlich keiner Behandlung. Allgemeines Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind aber bei Patienten mit einer solchen Anamnese wahrscheinlicher. • Hyperkalziämie Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium über den Urin verringern und verursachen in Abwesenheit bekannter Störungen des Kalziumstoffwechsels eine zwischenzeitliche und leichte Erhöhung des SerumKalziums. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus hindeuten. Vor der Durchführung von Tests der Nebenschilddrüsenfunktion sollten Thiazide abgesetzt werden. Unter der Anwendung von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung von systemischem Lupus erythematodes berichtet. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Weitere Angaben Wie bei jedem Antihypertonikum kann eine übermäßige Reduktion des Blutdrucks bei Patienten mit einer ischämischen Kardiopathie oder einer ischämischen kardiovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen. Bei Anwendung von Thiaziddiuretika wurde über Fälle von photosensiblen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn unter der Behandlung eine photosensible Reaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Wenn eine erneute Verabreichung des Diuretikums als erforderlich erachtet wird, wird Seite 3 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten empfohlen, exponierte Bereiche gegen Sonnenlicht oder künstliche UV-A-Strahlen zu schützen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Lithium Bei begleitender Verabreichung von Lithium mit Inhibitoren des angiotensinkonvertierenden Enzyms (ACE) wurden über reversible Anstiege der Lithiumkonzentrationen im Serum sowie über eine Toxizität berichtet. Seltene Fälle wurden auch mit Angiotensin-II-Antagonisten (einschließlich Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark) berichtet. Eine zeitgleiche Verabreichung von Lithium und Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich diese Kombination als unbedingt erforderlich herausstellt, wird während der begleitenden Anwendung eine sorgfältige Überwachung des Lithiumspiegels im Serum empfohlen. Arzneimittel, die mit einem Kaliumverlust und Hypokaliämie assoziiert sind (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxativa, Corticosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäure und Derivate) Wenn diese Substanzen mit der HydrochlorothiazidTelmisartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Überwachung des Plasma-Kaliumspiegels angeraten. Diese Arzneimittel können die Wirkung von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie induzieren können (z. B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltiger Salzersatz, Cyclosporin oder andere Arzneimittel wie Heparin-Natrium) Wenn diese Arzneimittel mit der HydrochlorothiazidTelmisartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Überwachung des Plasma-Kaliumspiegels angeraten. Wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, zeigt, kann die gleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die durch Störungen des Serumkaliumspiegels beeinträchtigt werden Wenn Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark zusammen mit Arzneimitteln, die durch Störungen des Serumkaliumspiegels beeinträchtigt werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika), und den folgenden, eine Torsade-de-Pointes-Tachykardie induzierenden Arzneimitteln (zu denen auch einige Antiarrhythmika gehören) verabreicht wird, werden eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums sowie EKGUntersuchungen empfohlen, wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsade-de-PointesTachykardien ist. - Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) - Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 - - einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol) andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin IV). Digitalisglykoside Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt das Einsetzen einer Digitalis-induzierten Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4). Digoxin Bei gemeinsamer Verabreichung von Telmisartan und Digoxin wurde ein medianer Anstieg der maximalen (49 %) und minimalen Plasmakonzentration (20 %) von Digoxin beobachtet. Bei Beginn, Anpassung oder Beendigung der Behandlung mit Telmisartan ist der Digoxinspiegel zu überwachen, um diesen innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten. Andere Antihypertonika Telmisartan kann die hypotensive Wirkung anderer Antihypertonika verstärken. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Antidiabetika (orale Substanzen und Insulin) Es kann eine Dosisanpassung des Antidiabetikums erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Metformin Metformin ist mit Vorsicht anzuwenden: Das Risiko einer Laktatazidose, induziert durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen, wird mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht. Cholestyramin- und Colestipolharze In Gegenwart von Anionenaustauschharzen ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) NSARs (d. h. Acetylsalicylsäure im Rahmen eines antiphlogistischen Dosierungsregimes, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSARs) können die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika sowie die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Antagonisten vermindern. Bei manchen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die zeitgleiche Verabreichung von Angiotensin-IIAntagonisten und COX-Hemmern zu einer weiteren in der Regel reversiblen Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen Seite 4 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten akuten Nierenversagens. Aus diesem Grund sollte diese Kombination insbesondere bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein. Zudem sollte erwogen werden, die Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie sowie anschließend in periodischen Abständen zu überwachen. Des Weiteren kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva verschlimmert werden. In einer klinischen Studie führte die zeitgleiche Verabreichung von Telmisartan und Ramipril zu einem bis zu 2,5fachen Anstieg von AUC0-24 und Cmax für Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Noradrenalin) Die Wirkung von blutdrucksteigernden Aminen kann herabgesetzt sein. Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin) Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann, ist möglicherweise eine Dosisanpassung von urikosurischen Arzneimitteln erforderlich. Es kann eine größere Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon erforderlich sein. Eine zeitgleiche Verabreichung von Thiazid kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol erhöhen. Kalzium-Salze Thiaziddiuretika können aufgrund einer verminderten Ausscheidung die Serum-Kalziumspiegel erhöhen. Wenn Kalziumpräparate verschrieben werden müssen, sollten die Serum-Kalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden. Betablocker und Diazoxid Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden. Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen Diuretika durch eine Verringerung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungszeit erhöhen. Amantadin Thiazide können das Risiko für Amantadin-bedingte Nebenwirkungen erhöhen. Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) Thiazide können die Ausscheidung von zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln über die Niere verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken. Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften kann davon ausgegangen werden, dass die folgenden Arzneimittel die hypotensive Wirkung aller Antihypertonika einschließlich Telmisartan verstärken können: Baclofen, Amifostin. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen nicht genügend Daten zur Anwendung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Epidemiologische Hinweise in Bezug auf das Risiko für eine Teratogenität nach Exposition gegenüber ACEHemmern im ersten Schwangerschaftstrimester waren nicht eindeutig; allerdings kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Solange es keine kontrollierten epidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos bei der Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten gibt, muss für diese Medikamentenklasse von einem ähnlichen Risiko ausgegangen werden. Sofern die Fortführung einer Behandlung mit einem Angiotensin-II-Antagonisten nicht als unbedingt erforderlich erachtet wird, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf alternative antihypertensive Behandlungen mit einem etablierten Sicherheitsprofil für die Anwendung während einer Schwangerschaft umgestellt werden. Bei Feststellung einer Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Angiotensin-II-Antagonisten umgehend beendet und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden. Eine Exposition gegenüber Angiotensin-II-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters induziert bekanntermaßen eine humane Fetotoxizität (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung bei der Verknöcherung des Schädels) sowie eine neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe Abschnitt 5.3). Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester zu einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Antagonisten gekommen sein, wird eine Ultraschallkontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Antagonisten angewandt haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie hin beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters. Die Ergebnisse aus Tierstudien sind nicht ausreichend. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Basierend auf den pharmakologischen Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid kann dessen Verwendung während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters die fetoplazentale Durchblutung beeinträchtigen und fetale sowie neonatale Wirkungen wie Gelbsucht, Störung des Seite 5 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie verursachen. Hydrochlorothiazid sollte für ein Schwangerschaftsödem, eine Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie aufgrund des Risikos für ein verringertes Plasmavolumen und eine plazentale Minderdurchblutung ohne einen Nutzen hinsichtlich des Krankheitsverlaufs nicht angewendet werden. Hydrochlorothiazid sollte bei schwangeren Frauen außer in den seltenen Situationen, in denen keine andere Behandlung verwendet werden kann, nicht für eine essentielle Hypertonie angewendet werden kann. Stillzeit Da für die Verwendung von Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark während der Stillzeit keine Informationen verfügbar sind, wird Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark nicht empfohlen. In solch einer Situation sind alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit, insbesondere beim Stillen eines Neu- oder Frühgeborenen, zu bevorzugen. Hydrochlorothiazid tritt in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark während der Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglich gehalten werden. Fertilität In präklinischen Studien wurden keine Auswirkungen von Telmisartan und Hydrochlorothiazid auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Schwindel. In seltenen Fällen (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) kann ein schwerwiegendes Angioödem auftreten. Die Gesamtinzidenz der unter Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark berichteten Nebenwirkungen war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien an insgesamt 1471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten nur Telmisartan erhielten. Eine Beziehung zwischen der Dosis und den beobachteten Nebenwirkungen wurde nicht festgestellt. Des Weiteren korrelierten die Nebenwirkungen weder mit dem Geschlecht, dem Alter noch mit der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen In Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤ 0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, nach Systemorganklassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen bei Verabreichung der Einzelwirkstoffe auftreten, aber nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, können während der Behandlung mit Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark ebenfalls auftreten. Die Nebenwirkungen sind gemäß folgender Definition nach Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000), unbekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass bei Anwendung eines Antihypertonikums wie Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Glenmark gelegentlich Schwindel und Benommenheit auftreten können. Häufig Gelegentlich Selten Infektionen und parasitäre Erkrankungen Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis Erkrankungen des Immunsystems Exazerbation oder Aktivierung des 1 systemischen Lupus erythematodes Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokaliämie Hyperurikämie, Hyponatriämie Psychiatrische Erkrankungen Angstzustände Depressionen Synkope, Parästhesie Schlaflosigkeit, Schlafstörungen Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Augenerkrankungen Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Sehstörung, verschwommenes Sehen Seite 6 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Herzerkrankungen Tachykardie, Arrhythmien Hypotonie, orthostatische Hypotonie Dyspnoe Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 1 2 Durchfall, trockener Mund, Blähungen Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem) Abdominalschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis Erkrankungen der Leber und Gallenblase Abnorme 2 Leberfunktion/Leberfunktionsstörungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Angioödem (auch mit tödlichem Ausgang), Erythem, Pruritus, Ausschlag, Hyperhidrose, Urtikaria Muskuloskeletal-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Gliedmaßen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen im Brustraum Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen Untersuchungen Erhöhte Harnsäurewerte im Blut Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Kreatininphosphokinasewerte im Blut, erhöhte Leberenzymwerte : Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung : Eine nähere Beschreibung ist im Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ zu finden. Weitere Informationen zu den Einzelkomponenten Zuvor für eine der Einzelkomponenten berichtete Nebenwirkungen können auch unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark auftreten, selbst wenn diese in klinischen Studien mit diesem Produkt nicht beobachtet wurden. Telmisartan: Nebenwirkungen traten mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Placebo und mit Telmisartan behandelten Patienten auf. In placebokontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bei Telmisartan (41,4 %) berichtet wurde, für gewöhnlich mit der beim Placebo (43,9 %) vergleichbar. Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien zusammengetragen, in denen Patienten mit Telmisartan gegen Hypertonie oder in denen Patienten mit einem Mindestalter von 50 Jahren und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse behandelt wurden. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems Gelegentlich Selten Infektion der oberen Atemwege, Infektion der Harnwege einschließlich Zystitis Anämie Sepsis, auch mit tödlichem 3 Ausgang Sehr selten Eosinophilie, Thrombozytopenie Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Seite 7 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Herzerkrankungen Bradykardie Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen Hypoglykämie (bei Patienten mit Diabetes) Somnolenz Husten Interstitielle 3 Lungenkrankheit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Magenbeschwerden Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ekzem, Arzneimittelexanthem, toxisches Exanthem Arthrose, Sehnenschmerzen Muskuloskeletal-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nierenfunktionsstörung (einschließlich akutem Nierenversagen) Asthenie Untersuchungen 3 Verringerte Hämoglobinwerte : Eine nähere Beschreibung ist im Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ zu finden. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid kann eine Hypovolämie verursachen oder verschlimmern, was zu einer Störung des Elektrolythaushalts führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Zu den mit unbekannter Häufigkeit berichteten Nebenwirkungen für eine Hydrochlorothiazid-Monotherapie gehören unter anderem: Unbekannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sialadenitis Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Unzureichend kontrollierter Diabetes mellitus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Anorexie, Appetitmangel, Störungen des Elektrolythaushalts, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypovolämie Ruhelosigkeit Erkrankungen des Nervensystems Benommenheit Augenerkrankungen Xanthopsie, akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom Gefäßerkrankungen Nekrotisierende Vaskulitis Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Seite 8 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Pankreatitis, Magenbeschwerden Erkrankungen der Leber und Gallenblase Hepatozelluläre Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Lupusähnliches Syndrom, photosensible Reaktionen, Vaskulitis der Haut, toxische epidermale Nekrolyse Schwäche Muskuloskeletal-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Glykosurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie Untersuchungen Erhöhte Triglyceridwerte Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Abnorme Leberfunktion/Lebererkrankung Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer Leberfunktion/Lebererkrankung bei japanischen Patienten zu finden waren. Japanische Patienten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass bei ihnen diese Nebenwirkungen auftreten. Sepsis In der PRoFESS-Studie wurde für Telmisartan im Vergleich zum Placebo eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen beobachtet. Dieses Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem derzeit unbekannten Mechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1). Interstitielle Lungenerkrankung Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein kausaler Zusammenhang wurde allerdings nicht nachgewiesen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Für Telmisartan sind in Bezug auf eine Überdosierung beim Menschen nur begrenzte Informationen verfügbar. Das Ausmaß, in dem Hydrochlorothiazid mittels Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Symptome Als ausgeprägteste Manifestationen einer Überdosierung von Telmisartan wurden Hypotonie und Tachykardie, Bradykardie, Schwindel, Erbrechen, erhöhter SerumKreatininspiegel sowie akutes Nierenversagen berichtet. Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und Hypovolämie aufgrund übermäßiger Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Eine Hypokaliämie kann in Verbindung mit der begleitenden Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu Muskelspasmen führen und/oder eine Arrhythmie verstärken. Behandlung Telmisartan wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Die Therapie sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung ist abhängig von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome. Zu den vorgeschlagenen Maßnahmen gehören unter anderem das Auslösen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Bei der Behandlung einer Überdosierung kann die Verwendung von Aktivkohle hilfreich sein. Serumelektrolyte und Serumkreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und zügig mit einer Salz- und Volumensubstitution versorgt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-IIAntagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA07. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Antagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Bestandteile hat eine additive antihypertensive Wirkung und senkt den Blutdruck stärker als die allein verabreichten Einzelkomponenten. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark einmal täglich bewirkt im gesamten therapeutischen Dosisbereich eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung. Seite 9 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1-Antagonist (AT1Antagonist). Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-RezeptorSubtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartan weist keinerlei partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor auf. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Die Bindung ist langandauernd. Telmisartan weist keine Affinität zu anderen Rezeptoren wie AT2- und anderen, weniger charakterisierten AT-Rezeptoren auf. Weder die funktionelle Rolle dieser Rezeptoren noch die Auswirkung ihrer möglichen Überstimulation durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird, sind bekannt. Telmisartan senkt den Plasma-Aldosteronspiegel. Telmisartan hemmt weder das humane Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE, auch als Kininase II bezeichnet), das auch Bradykinin abbaut. Daher wird nicht davon ausgegangen, dass Bradykinin-vermittelte Nebenwirkungen verstärkt werden. Eine an gesunde Probanden verabreichte Dosis von 80 mg Telmisartan hemmt den durch Angiotensin II hervorgerufenen Anstieg des Blutdrucks nahezu vollständig. Die hemmende Wirkung wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch noch nach 48 Stunden messbar. Nach der ersten Telmisartan-Dosis setzt die antihypertensive Aktivität allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Senkung des Blutdrucks wird im Allgemeinen 4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht und bleibt unter einer Langzeittherapie erhalten. Die antihypertensive Wirkung bleibt nach der Dosierung über 24 Stunden konstant. Ambulante Blutdruckmessungen haben gezeigt, dass die Wirkung auch noch in den letzten 4 Stunden vor der nächsten Dosis vorhanden ist. Dies wird durch Messungen bestätigt, die zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis durchgeführt wurden (Tal-Spitzen-Verhältnis durchgehend über 80 % nach Telmisartan-Dosen von 40 mg und 80 mg in placebokontrollierten klinischen Studien). Telmisartan senkt bei hypertonen Patienten sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne sich auf die Pulsfrequenz auszuwirken. Die antihypertensive Wirksamkeit von Telmisartan ist vergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Arzneimittelklassen (nachgewiesen in klinischen Studien, in denen Telmisartan mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril verglichen wurde). In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (Nachweis der Wirksamkeit an n = 687 Patienten) mit Patienten, die auf die Kombination 80 mg/12,5 mg nicht angesprochen haben, wurde im Vergleich zur Dauerbehandlung mit der Kombination 80 mg/12,5 mg für die Kombination 80 mg/25 mg eine zunehmende blutdrucksenkende Wirkung um 2,7/1,6 mm Hg (SBD/DBD) nachgewiesen (Differenz der bereinigten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert). Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 In einer Nachbeobachtungsstudie mit der Kombination 80 mg/25 mg wurde der Blutdruck noch weiter gesenkt (was zu einer Gesamtsenkung um 11,5/9,9 mm Hg (SBD/DBD) führte). In einer gepoolten Analyse von zwei ähnlichen 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurde im Vergleich zu Valsartan/ Hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (Nachweis der Wirksamkeit an n = 2121 Patienten) für die Telmisartan/ Hydrochlorothiazid-Kombination 80 mg/25 mg eine signifikant höhere blutdrucksenkende Wirkung um 2,2/1,2 mm Hg (SBD/DBD) gezeigt (in Bezug auf die Differenz der bereinigten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert). Nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen und ohne Hinweis auf eine überschießende Blutdruckreaktion (Rebound-Hochdruck) allmählich wieder auf die Ausgangswerte vor der Behandlung zurück. Die Inzidenz eines trockenen Hustens in klinischen Studien, in denen zwei antihypertensive Behandlungen direkt miteinander verglichen wurden, war bei mit Telmisartan behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten. Kardiovaskuläre Prävention ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramipril hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse bei 25.620 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit einer Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Typ II Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden (z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), die eine Population mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen. Die Patienten wurden zu jeweils einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert und über einen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), Ramipril 10 mg (n = 8.576), bzw. die Kombinationstherapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg (n = 8.502). Telmisartan war vergleichbar zu Ramipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen Behandlungsarmen ähnlich: Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Die HazardRatio von Telmisartan gegenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5 %-Konfidenzintervall 0,93-1,10; p (NichtUnterlegenheit) = 0,0019 mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit Telmisartan und 11,8 % bei mit Ramipril behandelten Patienten. Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifizierten sekundären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall [0,99 (97,5 %Konfidenzintervall 0,90-1,08; p (Nicht-Unterlegenheit) = 0,0004)], dem primären Endpunkt der Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Seite 10 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Study), in der die Wirksamkeit von Ramipril gegenüber Placebo untersucht wurde. In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE-HemmerUnverträglichkeit aber ansonsten ähnlichen Einschlusskriterien wie bei ONTARGET randomisiert: Telmisartan 80 mg (n = 2.954) oder Placebo (n = 2.972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung war 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden: 15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einer Hazard-Ratio von 0,92 (95 %-Konfidenzintervall 0,81-1,05; p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten sekundären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lag eine Evidenz für einen Vorteil von Telmisartan gegenüber Placebo vor [0,87 (95 %-Konfidenzintervall 0,76-1,00; p = 0,048)]. Es lag keine Evidenz hinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95 %Konfidenzintervall 0,85-1,24). Husten und Angioödeme wurden weniger häufig bei mit Telmisartan behandelten als bei mit Ramipril behandelten Patienten berichtet, wohingegen Hypotonie häufiger bei der Behandlung mit Telmisartan berichtet wurde. Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber einer Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkalämie, Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daher wird eine Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen. In der PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) an mindestens 50 Jahre alten Patienten mit einem kürzlich erlittenen Schlaganfall wurde für Telmisartan im Vergleich zum Placebo eine erhöhte Inzidenz (0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % KI 1,00–2,06)] an Sepsisfällen beobachtet. Die Inzidenz an Sepsisfällen mit tödlichem Ausgang war bei Patienten, die Telmisartan einnahmen (0,33 %), im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten (0,16 %), erhöht [RR 2,7 (95 % KI 1,14–3,76)]. Das beobachtete vermehrte Auftreten einer Sepsis in Verbindung mit der Anwendung von Telmisartan kann entweder ein Zufallsbefund sein oder mit einem derzeit unbekannten Mechanismus im Zusammenhang stehen. In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten untersucht. Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Für weitere Informationen siehe oben unter der Überschrift „Kardiovaskuläre Prävention“. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide wirken auf die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, steigert die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Die zeitgleiche Verabreichung von Telmisartan kann in der Regel aufgrund einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems dem mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust entgegenwirken. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach 2 Stunden ein. Die maximale Wirkung wird nach etwa 4 Stunden erreicht. Die Wirkung hält für etwa 6– 12 Stunden an. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko für die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität senkt. Die Auswirkungen der Fixkombination Telmisartan/ Hydrochlorothiazid auf die Mortalität und die kardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Eine zeitgleiche Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetik der beiden Substanzen bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen. Seite 11 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Resorption Telmisartan: Bei oraler Verabreichung von Telmisartan werden die Spitzenkonzentrationen 0,5–1,5 Stunden nach der Dosierung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw. 58 %. Die Aufnahme von Nahrung verringerte die Bioverfügbarkeit von Telmisartan nur leicht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC-Wert) verkleinerte sich bei der 40-mg-Tablette um 6 % und nach der 160-mg-Dosis um 19 %. Drei Stunden nach der Einnahme waren die Plasmakonzentrationen vergleichbar, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zu einer Mahlzeit eingenommen wurde. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die geringe Reduktion des AUC-Werts die therapeutische Wirksamkeit senkt. Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Telmisartan ist bei Dosen zwischen 20 und 160 mg nicht linear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt. Telmisartan sammelt sich bei wiederholter Verabreichung nicht signifikant im Plasma an. Hydrochlorothiazid: Bei oraler Verabreichung von Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark werden die maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid etwa 1,0–3,0 Stunden nach der Dosierung erreicht. Basierend auf der kumulativen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid über die Nieren liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60 %. Verteilung Telmisartan wird fast vollständig (> 99,5 %) an Plasmaproteine, vor allem Albumin und saures Alpha-1Glykoprotein, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan liegt bei etwa 500 Litern, was auf eine zusätzliche Gewebebindung hindeutet. Hydrochlorothiazid im Plasma ist zu 68 % an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83–1,14 l/kg. Biotransformation Telmisartan wird mittels Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucoronid metabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschen identifiziert wurde. Nach 14 einer einzelnen Dosis von C-Telmisartan liegen etwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität als Glucuronid vor. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme sind nicht an der Metabolisierung von Telmisartan beteiligt. Hydrochlorothiazid wird im Menschen nicht metabolisiert. Elimination Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14 C-markiertem Telmisartan wurde die verabreichte Dosis überwiegend (> 97 %) biliär über den Fäzes ausgeschieden. Im Urin wurden lediglich allerkleinste Mengen gefunden. Die Gesamt-Plasma-Clearance von Telmisartan nach oraler Verabreichung liegt bei > 1.500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug > 20 Stunden. Hydrochlorothiazid wird fast vollständig in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Etwa 60 % der oralen Dosis wird innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance liegt bei 250–300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10– 15 Stunden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Die Pharmakokinetik von Telmisartan bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von der bei Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Geschlecht Die Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind bei Frauen im Allgemeinen um das 2–3fache höher als bei Männern. Allerdings hat man in klinischen Studien keine signifikante Zunahme beim Ansprechen des Blutdrucks oder bei der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei weiblichen Patienten kam es im Vergleich zu männlichen Patienten zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid. Dieser Beobachtung wird keine klinische Relevanz beigemessen. Nierenfunktionsstörung Die renale Ausscheidung trägt nicht zur Clearance von Telmisartan bei. Ausgehend von der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min, mittlerer Wert um 50 ml/min) ist bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Telmisartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid vermindert. In einer typischen klinischen Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit 34 Stunden. Leberfunktionsstörung Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist unverändert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit [Für die Fixkombination 80 mg/25 mg wurden keine zusätzlichen präklinischen Studien durchgeführt.] In präklinischen Studien zur Sicherheit mit zeitgleicher Verabreichung von Telmisartan und Hydrochlorothiazid an normotone Ratten und Hunde führten Dosen, die einer vergleichbaren Exposition im klinisch therapeutischen Bereich entsprachen, zu keinen anderen Befunden als bei der alleinigen Gabe der Einzelsubstanzen. Die gemachten toxikologischen Beobachtungen scheinen für die therapeutische Anwendung beim Menschen keine Relevanz zu haben. Bereits von präklinischen Studien zu ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten bekannte toxikologische Beobachtungen waren: eine Abnahme der Erythrozyten- Seite 12 von 13 Fachinformation Telmisartan/Hydrochlorothiazid Glenmark 80 mg/25 mg Tabletten Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen der renalen Hämodynamik (erhöhter Blutharnstoffstickstoffwert und erhöhter Kreatininwert), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität, Hypertrophie/ Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen sowie Schädigung der Magenschleimhaut. Gastrale Läsionen konnten mittels zusätzlicher, oraler Kochsalzzufuhr und einer Gruppenunterbringung der Tiere verhindert bzw. verbessert werden. Bei Hunden wurden eine Dilatation der Nierentubuli und eine Atrophie beobachtet. Es wird davon ausgegangen, dass diese Beobachtungen auf die pharmakologische Aktivität von Telmisartan zurückzuführen sind. Es gab keinen eindeutigen Nachweis für einen teratogenen Effekt. Allerdings wurde bei toxischen Dosen/Konzentrationen von Telmisartan eine Wirkung auf die postnatale Entwicklung der Nachkommenschaft wie geringeres Körpergewicht und verzögerte Öffnung der Augen beobachtet. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium-Aluminiumfolien-Blisterpackung, verpackt in Schachteln mit 14, 28, 30, 56, 90 oder 98 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG In In-vitro-Studien gab es keinerlei Hinweise auf eine Mutagenität und relevante clastogene Aktivität von Telmisartan und keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung bei Ratten und Mäusen. Studien mit Hydrochlorothiazid haben in einigen experimentellen Modellen mehrdeutige Hinweise für eine genotoxische oder karzinogene Wirkung erbracht. Allerdings hat die umfangreiche Erfahrung bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid beim Menschen bislang keinen Zusammenhang zwischen dessen Verwendung und einem Anstieg von Neoplasmen ergeben. Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Laxmi House, 2 B Draycott Avenue Kenton, Harrow, Middlesex HA3 0BU Vereinigtes Königreich Mitvertrieb: Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestraße 31 82194 Gröbenzell Deutschland Hinsichtlich des fetotoxischen Potenzials der Telmisartan/Hydrochlorothiazid-Kombination siehe Abschnitt 4.6. 8. ZULASSUNGSNUMMER 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 28.05.2014 Crospovidon (Typ A) Hypromellose Lactose Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Mannitol (Ph.Eur.) Meglumin Povidon (K25) Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumhydroxid Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Talkum Eisen(III)-oxid Eisen(III)-oxidhydroxid 10. STAND DER INFORMATION 89728.00.00 05/2016 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre Telmisartan/HCT 80 mg/25 mg_Fachinformation_V 3.0_Stand 05.2016 Seite 13 von 13
