Sekundäre Neuromanifestationen - Klinik für Allgemeine Neurologie
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NEUROAIDS I.W.Husstedt Klinik und Poliklinik für Neurologie Division HIV-Infektion UKM Münster [email protected] HI-Virus Genom CD4+Rezeptor Rezeptoren Fusin CCR5,CCR3 CXCR4 Rezeptoren und Fusin steuern die Fusion Infektion von Mikrogliazellen/Makrophagen im ZNS Natürlicher Verlauf der HIV-Infektion und zeitliche Korrelation primärer und sekundärer Neuromanifestation CD4+-Lymphozyten/µl Viruslast c/ml Akute und chronische primäre Neuromanifestationen Akut • Meningoenzephalitis • Akutes Guillain-Barré-Syndrom • Myelitis Chronisch • Enzephalopathie • Polyneuropathien • vakuläre Myelopathie • Myopathien Resistenzentwicklung Sekundäre Neuromanifestationen • Opportunistische Infektionen • Lymphome • Schlaganfälle Jahre seit Aquisition der HIV-Infektion AIDS Prozentuale Verteilung von Neuromanifestationen 1990 – 2002 in einem Kollektiv stationärer, internistischer Patienten Universitätsklinikum Münster (n=1484) 100% 90% Distal-symmetr. PNP 80% HIV-ass. Enzephalopathie 70% Zerebr. Toxoplasmose 60% PML 50% Depressives Syndrom 40% 30% 20% 10% 0% 199 0 199 1 199 2 19 93 199 4 199 5 199 6 19 97 199 8 199 9 200 0 20 01 200 2 Symptome Gedächtnis Gang Verlangsamung Depression Tremor Verhaltensauffälligkeit Apathie Produktive Symptome Motorische Störungen Klinische Befunde Psychomotorische Verlangsamung Hyperreflexie Schnauzreflex Tonuserhöhung Pyramidenbahnzeichen Greifreflex Keine klinischen Auffälligkeiten 0 10 20 30 40 50 60 70 Symptome und Befunde bei HIV-assoziierter Enzephalopathie (n=299) Brew et al.1997 % Computertomographie des Schädels 8, 12 und 14 Jahre nach Aquisition der HIV-Infektion. Nach 12 Jahren besteht eine schwere HIV-assoziierte Enzephalopathie. Es zeigt sich eine ausgeprägte Atrophie mit Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume (A.G. Alter zum Infektionszeitpunkt sehr wahrscheinlich 12 Jahre alt). 8 Jahre 12 Jahre 14 Jahre Kernspintomographie des Schädels 14 Jahre nach Aquisition der HIV-Infektion. Zu diesem Zeitpunkt besteht eine schwere HIVassoziierte Enzephalopathie mit ausgeprägter Atrophie und Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume. Ereigniskorreliertes Potential im Früh- (links, klinisch o.B.) und Spätstadium (rechts) der HIV-Infektion mit schwerer HIV-assoziierter Enzephalopathie Frühstadium:Normale Latenz, Amplitude und Konfiguration Spätstadium: Pathologische Latenz, Amplitude und Form Ergebnisse P3 in einer Längsschnittstudie Husstedt et al.:AIDS and Retroviral Research 2002 18:485-490 P300 (ms) p<0,05 ns p<0,05 480 470 460 450 P300-1 P300-2 440 430 420 410 400 Keine Therapie AZTMonotherapie HAART Retrovirustatika Ratio Liquor / Plasma Medikament 0 0 0 0 0,03 0,04 0,05 0,06 0,2 0,2 0,4 0,4 0,4 0,45 0,6 0,6 0,6 0,8 Ratio Liquor/Plasma Lopinavir Nelfinavir Saquinavir DDC Delaviridin DDI 4TC Abacavir Indinavir D4T Nevirapin Efavirenz AZT Subklinische HIV-assoziierte Enzephalopathie Die funktionelle Kernspintomographie zeigt bereits bei klinisch und testpsychologisch unauffälligen HIV-Infizierten eine signifikant größere Hirnaktivierung lateropräfrontal im Vergleich zu HIV-negativen. Die erhöhte Hirnaktivität könnte eine Vorstufe der HIV-assoziierten Enzephalopathie darstellen (Ernst et al. Neurology 2002 59:1343-49) Herpes zoster (HZ) mit typischen Effloreszenzen im Segment S2 und S3. HZ tritt bei ca. 5 % aller HIV+ -bei CD4+Zellen < 200 auf. HZ tritt bei HIV-Infizierten ca. 10 mal häufiger auf, besonders oft im Alter unter 40 Jahren. Akuter HZ scheint die Replikation des HIVirus zu fördern. Therapie mit Aciclovir kausal, symptomatisch mit Sympathikusblockaden, Gabapentin, Amitriptylin, Opioiden. Morphologie des JC-Virus in von PML befallenem Gewebe Intranukleär JCV-Konglomerate von Kapsiden in Infizierten Oligodendrozyten Ikosaedrische JCV -Kapside Virus Purifikation Elektronenmikroskop Diameter 40nm Dörries et al.2003, Institut für Virologie und Immunbiologie, Uni Würzburg Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) 1 2 Diagnostik der PML: 1) NMR hypointens in T1 und hyperintens in T2, keine KMAufnahme, Läsion an den Kortex reichend, der aber ausgespart ist 2)Liquoranalyse und JC-Nachweis, ansonsten stereotaktische Biopsie 3)Therapie:HAART, Cidofovir 3 4 PML im NMR (T2-gewichtet) im Verlauf: Zwischen den einzelnen Aufnahmen liegen (1-4) liegen jeweils 6 Monate. Nach einem linksfrontalem Herd finden sich okkzipitale Herde rechts, sodann in den Stammganglien links und nach 2 Jahren okkzipital beidseits (4). Progressive multifokale Leukoenzephalopathie unter konsequenter Therapie. A:Ausgangsbefund B:4 Monate später unter Cidofovir und Immunrestitution mit HAART Reduktion der cerebellären Herde.C: Befund 36 Monate nach A und 18 Zyklen Cidofovir und Immunrestitution mit HAART. A B C Neurologische Immunrekonstitutionserkrankungen Immunrekonstitutionserkrankungen treten bei Patienten mit gutem Ansprechen auf HAART und schneller Restitution der CD4+-Zellen auf. Die Wiederherstellung des Immunsystems kann pathologische Immunreaktionen induzieren. Hierdurch entstehen primär labormäßig nicht erklärbare Verschlechterungen opportunistischer Infektionen und neue Autoimmunerkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems. Die Therapie besteht in einer Attenuation von HAART und ggf. additiver Immunsupprimierung son): 1.Opportunistischen Infektionen wie PML, Herpes Zoster, Kryptokokkose 2.als Leukoenzephalopathie mit Sarkoidose-ähnlichem Aussehen 3.als akute inflammatorische, demyelinisierende Neuropathie (AIDP) Filippo Moeller alias J.W.von Goethe aus Italien am 3.2.1787 an Herzog Carl August in Weimar:Die jungen Frauen, die als Modelle sich bey den Mahlern einfinden, sind allerliebst und gefällig sich beschauen und genießen zu lassen. Es wäre auf diese Weise eine sehr bequeme Lust, wenn die französischen Einflüsse nicht auch dieses Paradies unsicher machten 1.Beschreibung der Syphilis ca.1440, Erregernachweiss 1905 durch Schaudin u. Hoffmann in Berlin, Therapie mit Silbersalvarsan 1909 durch Hoffmann 2:Beschreibung von Aids 1970, Erregernachweis 1983 durch Montagnier und Gallo,Therapie mit AZT 1988 www.DNAA.de Deutsche Neuro-AidsArbeitsgemeinschaft e.V. in der DGN Bei Lychen, Brandenburg 6/2003
