Abstrakt für

4. Würzburger Infektiologisches Symposium, 1. April 2006
Firstline bis Salvage: HIV-Therapie 2006 – Was wann für wen?
Prof. Dr. med. Matthias Stoll
Abteilung Klinische Immunologie,Zentrum Innere Medizin,
Medizinische Hochschule Hannover, Carl Neuberg Str. 1, D-30625 Hannover
Vor gut zehn Jahren endete mit der Einführung von HAART eine Phase von nur begrenzt wirksamen
Therapiemöglichkeiten der HIV-Infektion. Seither ermöglichen die hoch wirksamen antiretroviralen
Kombinationstherapien (HAART) eine lang anhaltende virologische Kontrolle. Die Optimisten von vor
10 Jahren wurden in ihren kühnsten Erwartungen fast noch übertroffen: Die Hemmung der
Virusreplikation mittels HAART bewirkte nicht nur ein Aufhalten der Krankheits-Progression. Vielmehr
kommt es zu deren Umkehr mit immunologischer Rekonstitution und nachhaltiger Reduktion von
Morbidität und Mortalität. Das überraschende Ausmaß des therapeutischen Erfolgs lässt sich auch
daran ablesen, dass unter HAART klinisch der Immundefekt ganz in den Hintergrund tritt und teilweise
zuvor kaum erwartete hypererge immunrekonstitutionelle Immunreaktionen (IRIS) antiphlogistisch
oder immunsuppressiv behandelt werden müssen. Auch die Pessimisten von vor zehn Jahren
behielten allerdings mit einer Vorhersage recht: Die Hoffnung auf eine Eradikation der latenten VirusReservoire, als eine potentiell kurative Behandlungsoption bietet HAART nicht.
Der Preis dieses Erfolgs ist recht hoch: Nicht allein im ökonomischen Sinne aus der Sicht von
Kostenträgern unseres Gesundheitswesens, weil antiretrovirale Therapien kostenintensiv sind. Den
höchsten Preis tragen weiterhin die Patienten aus drei Gründen: Erstens müssen sie HAART
dauerhaft einnehmen. Zweitens ist deren Verträglichkeit nicht immer zufrieden stellend. Drittens
besteht die Gefahr eines Wirksamkeitsverlusts mit der Entwicklung von resistenten HI-Viren unter
HAART. Ein wesentlicher Paradigmenwechsel hat sich seither vollzogen: Wurde früher möglichst
frühzeitig mit der Therapie begonnen („Hit hard and early“) und diese auch asymptomatischen
Patienten mit gutem Immunstatus nicht vorenthalten, so stellen heute in der Regel selbst
symptomatische Patienten von sich aus kritisch die Frage, „ob denn die Einleitung einer HAART nicht
noch hinasusgezögert werden könne“.
Dabei schwingt das Pendel derzeit wieder zu einem früheren Therapiebeginn zurück. Gründe dafür
sind einerseits die Zulassung einiger neuerer Substanzen mit besserer Verträglichkeit und
andererseits die Erkenntnis, dass überraschenderweise Morbidität und Mortalität auch von nicht-HIVassoziierten Erkrankungen unter HAART geringer sind. Wo genau allerdings der ideale Zeitpunkt für
die Einleitung einer HAART beim asymptomatischen Patienten liegt, bleibt damit weiterhin kontrovers.
HAART ist für viele Patienten völlig unproblematisch. Nicht wenige Patienten, die vor zehn Jahren auf
eine der damals ganz neuartigen Kombinationen eingestellt wurden, vertragen diese gut - bei
anhaltender Wirksamkeit. Für andere Patienten ist HAART allerdings mit belastenden
Nebenwirkungen und/oder einem raschen Wirksamkeitsverlust verbunden. Die Therapie kann
virologisch, immunologisch oder klinisch versagen – und in allen Kombinationen dieser drei
Qualitäten. Aus nicht gut verstandenen Gründen bewahrt auch eine immunologisch oder virologisch
versagende HAART trotzdem den Patienten meist noch recht gut vor klinischen Ereignissen.
Allerdings ist es bei jeder versagenden antiretroviralen Therapie nur ein kurzer Weg zur Notwendigkeit
einer Salvage-Behandlung. Auch für diese gilt das Prinzip der Kombinationsbehandlung mit mehreren
voll wirksamen Substanzen. Hier ist jüngst großer Fortschritt erzielt worden: Ein erster Vertreter einer
neuen Substanzklasse (Fusionsinhibitor) ist seit wenigen Jahren verfügbar. Zahlreiche neue
Wirkprinzipien
sind
z.T.
bereits
in
klinischer
Entwicklung:
Attachement-Inhibitoren,
Chemokinrezeptorantagonisten (CXCR4 und CCR5) als weitere Entry-Inhibitoren; außerdem
Integrasehemmer, Maturationshemmer und Antisense-Drugs. Auch in den bisher schon verfügbaren
Wirkstoffklassen gibt es wirksame Neuentwicklungen. Ein erster 2nd-line Proteasehemmer wurde
Ende 2005 zugelassen, weitere Kandidaten sind in Phase III Studien oder kurz davor. Entwicklungen
von noch bei multipler Resistenz wirksamen Substanzen gibt es auch bei den Nukleosidanaloga, den
nicht-nukleosidalen Hemmstoffen der RT und den Fusionshemmern. Eine wirkliche Salvagetherapie
muss wegen der begrenzt verfügbaren Optionen daher wohl auch in absehbarer Zukunft vorwiegend
im Rahmen klinischer Studien stattfinden.