Epidemiologie von nosokomialer Sepsis und Pneumonie und

Aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene
der Medizinischen Hochschule Hannover
Direktor: Prof. Dr. med. Sebastian Suerbaum
-Arbeitsbereich KrankenhaushygieneLeitung: Frau Prof. Dr. med. Petra Gastmeier
Epidemiologie von nosokomialer Sepsis und Pneumonie und
Identifizierung relevanter Risikofaktoren bei neutropenischen,
hämatologisch-onkologischen Patienten
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der
Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Franziska Tabibnia
aus Salzgitter-Bad
Hannover 2008
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover
am 02.03.2009
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident:
Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann
Betreuerin der Arbeit:
Prof. Dr. med. Petra Gastmeier
Referent:
Prof. Dr. med. Arnold Ganser
Koreferent:
Prof. Dr. med. Franz Bange
Tag der mündlichen Prüfung:02.03.2009
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. Hans Kreipe
Prof. Dr. Sebastian Suerbaum
Prof. Dr. Reinhard Brunkhorst
Meinem Bruder François gewidmet
Inhaltsverzeichnis
Seite
1 Einleitung
1.1 Nosokomiale Infektionen und Surveillance……………………………………… 1
1.2 Nosokomiale Sepsis……………………………………………………………… 6
1.3 Nosokomiale Pneumonie………………………………………………………… 7
1.4 Immunsuppression und Infektionen………………………………………………8
2 Zielsetzung und Fragestellung…………………………………………………..13
3 Patienten und Methoden
3.1 Patienten………………………………………………………………………….. 14
3.2 Erfassung der Patientendaten und nosokomialer Infektionen…..………………... 14
3.2.1 Patientenerfassungsbogen…………………………………………………... 15
3.2.2 Patientenverlaufsbogen………..……………………………………………. 15
3.3 Definitionen………………………………………………………………………. 17
3.4 Statistische Methoden…………………………………………………………….. 21
4 Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristika…...……………………………………………………… 23
4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung.…………………………………………. 23
4.1.2 Grunderkrankung, Krankheitsstadium und Transplantation…..……………. 24
4.1.3 Verweildauer…..…………………………………………………………..... 26
4.1.4 Neutropeniezeit...…………………………………………………………… 27
4.1.5 Fiebertage…………………………………………………………………... 29
4.2 Nosokomiale Infektionen….…………………………………….……………….. 30
4.2.1 Inzidenzraten………...…………………….……………………………….. 30
4.2.2 Grunderkrankung und nosokomiale Infektionen…………………………… 30
4.2.3 Art der „Deviceanwendung“ und Sepsis…………………………………….31
4.2.4 Verweildauer und nosokomiale Infektionen………………………..………. 32
4.2.5 Neutropenietage und nosokomiale Infektionen…………………………….. 35
4.2.6 Fiebertage und nosokomiale Infektionen…………………………………… 37
4.2.7 Risikofaktorenanalysen…………………….……………………………….. 38
4.2.8 Mikrobiologische Ergebnisse………………………………………………. 41
5
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
Diskussion
Infektionsraten.…………………...…………………………………………….... 43
Risikofaktorenanalysen...……………………………………………………….... 50
Erreger………………………………………………………….………………... 51
Limitierende Faktoren ..……………………………………………………….… 54
Schlussfolgerungen ……………………………………………………………… 55
6
Zusammenfassung................................................................................................ 56
7 Literaturverzeichnis............................................................................................. 58
Anhang.......................................................................................................................... 66
Danksagung................................................................................................................... 70
Lebenslauf..................................................................................................................... 71
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung................................... 72
Abkürzungsverzeichnis
ALIDA = Arzt und Leistungsstellen unterstützendes Informationssystem der
digitalen Dokumenten-Archivierung
ALL = akute lymphatische Leukämie
AML = akute myeloische Leukämie
AND = andere Grunderkrankung
BAL = broncho-alveoläre Lavage
CDC = Center for Disease Control and Prevention
CML = chronische myeloische Leukämie
CMV = Cytomegalie-Virus
CR =
komplette Remission
CRV = community-acquired Respiratory-Virus
CT =
Computertomograpie
DGH = Deutsche Gesellschaft für Hämatologie
EBV = Epstein-Barr-Virus
GVHD = Graft-versus-Host-Disease
HSV = Herpes-simplex-Virus
ID-Nr. = Identifikationsnummer
KISS = Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System
KMT = Knochenmarktransplantation
KNS = koagulase-negative Staphylokokken
MDS = myelodysplastisches Syndrom
MHH = Medizinische Hochschule Hannover
NHL = Non-Hodgkin-Lymphom
NI =
nosokomiale Infektion
NNIS = National Nosocomial Infection Surveillance
NRZ = Nationales Referenzzentrum
PBSZT = periphere Blutstammzelltransplantation
PLAS = Plasmozytom
PVK = peripherer Venenkatheter
RKI =
Robert-Koch-Institut
SENIC = Study on the Efficacy of Nosocomial Infection Control
Tx =
Transplantation
VZV = Varizella-Zoster-Virus
ZVK = zentraler Venenkatheter
1.Einleitung
1.1 Nosokomiale Infektionen und Surveillance
Nosokomiale Infektionen (NI) (aus dem Griechischen „nosokomeion“ = Krankenhaus) sind
lokale oder systemische Infektionen, die bei der Aufnahme im Krankenhaus nicht vorhanden
waren und sich auch noch nicht in der Inkubationszeit befanden. Die vier am häufigsten im
Krankenhaus erworbenen Infektionen sind: Sepsis, Pneumonie, Harnwegsinfektionen und
postoperative Wundinfektionen [29].
Insbesondere auf hämatologisch-onkologischen Stationen werden Patienten behandelt, die ein
hohes Risiko bezüglich der Entstehung von NI haben. Das Risiko ist um ein Vielfaches erhöht
durch die Schwere der Grunderkrankung, die einen immunsuppressiven Einfluss ausübt.
Durch eine Konditionierungsbehandlung bzw. Chemotherapie und/oder Strahlentherapie kann
dies verstärkt werden.
Da die Infektionen zu verlängerten Krankenhausverweildauern sowie einer Zunahme von
Morbidität und Mortalität führen, stellen sie auf nationaler und internationaler Ebene ein
schwerwiegendes medizinisches und ökonomisches Problem dar [43, 62]. Durch den verlängerten Krankenhausaufenthalt und dem zusätzlichen therapeutischen Aufwand verursachen
NI höhere finanzielle Belastungen für die Krankenversicherungen und erhöhen somit den
Kostendruck auf die Krankenhäuser.
Aus den oben angeführten Gründen ist es verständlich, dass es wichtig ist, die Inzidenz von
NI zu verringern bzw. Präventionsmaßnahmen einzuleiten. In Anbetracht der wachsenden
Bedeutung der Infektionen steigt auch der Bedarf an Untersuchungen und Studien zur Prävalenz und Inzidenz nosokomialer Infektionen. Als ein probates Mittel zur Reduzierung der Inzidenz hat sich die Surveillance nosokomialer Infektionen erwiesen [30, 32, 34]. Die klassische Definition von Alexander Langmuir von den Centers of Disease Control (CDC) fasst
dies zusammen, als die kontinuierliche, systematische Erfassung, Analyse und Interpretation
der Daten zu NI, die Auswertung dieser Daten und die Weitergabe der Ergebnisse an diejenigen, die diese Informationen benötigen [45]. Als Begründer des Surveillance-Konzepts wird
William Farr genannt. Er hat sich im 19. Jahrhundert mit der systematischen Berichterstattung
von ansteckenden, für die Volksgesundheit relevanten Erkrankungen beschäftigt [46].
Anhand der Surveillance können Häufigkeiten von NI dokumentiert und berechnet werden,
sowie Faktoren identifiziert werden, die eine Entstehung begünstigen. Durch die Planung und
1
Einführung geeigneter Maßnahmen in den klinischen Alltag kann einer Häufung von NI entgegengewirkt werden und Infektionsraten reduziert werden. Eine anschließende erneute Evaluation überprüft die Effektivität der Maßnahmen. Mit Hilfe der Surveillance werden sinnvolle Daten zum Auftreten von NI gesammelt, können Infektionsdaten unterschiedlicher Krankenhäuser verglichen werden, und somit Infektionsprobleme erkannt und die Wirksamkeit
eingeführter Präventionsmaßnahmen überprüft werden. Durch Vergleiche mit anderen, ähnlich strukturierten Einrichtungen können wichtige Erkenntnisse über die Qualität der eigenen
Arbeit gewonnen werden. Sie dient der Infektionsprävention durch Feedback an ärztliches
und pflegerisches Personal in Form von Fortbildungen und Schulungen.
Notwendig ist hierfür, dass die Erfassung der NI nach national bzw. international einheitlichen Definitionen vorgenommen wird, eine risikofaktorenbezogene Stratifizierung der ermittelten Infektionsraten vorgenommen wird und vergleichbare Auswertungsmethoden genutzt
werden. Es muss berücksichtigt werden, dass die Patienten - je nach Klinik - mit unterschiedlichen Methoden behandelt werden. Aus der Analyse von endogenen und exogenen Risikofaktoren resultiert letztendlich ein Qualitätsmanagement, welches eine Reduktion nosokomialer Infektionen ermöglicht.
Nach Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) am 01.01.2001 wurden laut §23 die
Leiter von Krankenhäusern und von Einrichtungen für ambulantes Operieren verpflichtet,
bestimmte − vom Robert-Koch-Institut (RKI) festgelegte − nosokomiale Infektionen und multiresistente Erreger „fortlaufend in einer Niederschrift aufzuzeichnen und zu bewerten“ [64].
Bereits in mehreren Studien [30, 32, 34] konnte belegt werden, dass durch eine Surveillance
ein Rückgang der NI erreicht werden kann. Beim Krankenhauspersonal wird durch die
Durchführung einer Surveillance − durch die Beobachtung − auch eine Verhaltensveränderung hervorgerufen. Diese ist ein wichtiger Aspekt der Surveillance, und das beschriebene
Phänomen wird „Hawthorne-Effekt“ genannt [39].
Schon seit über 30 Jahren werden in den USA Infektions- und Präventionsprogramme durchgeführt. Durch die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wurde die Entwicklung
einheitlicher Definitionen für nosokomiale Infektionen maßgeblich mitbestimmt. Sie veröffentlichten 1985 die umfassendste Studie über die Häufigkeit von nosokomialen Infektionen
in den USA. Diese zur Prävention von NI bedeutendste Studie ist die „Study on the Efficacy
of Nosocomial Infection Control“ (SENIC) [34], bei der insgesamt 338 Krankenhäuser der
USA teilnahmen.
2
Die in den USA in den siebziger Jahren durchgeführte Studie zur Überprüfung von Definitionen und Surveillance-Methoden zeigte, dass durch effektive Überwachungs- und Kontrollprogramme mit gut ausgebildetem, speziell geschultem Personal eine Reduktion der NI um
32% erzielt werden kann [32]. In der Studie wurden im Jahr 1970 je Krankenhaus 500 Patienten und fünf Jahre später weitere 500 Patienten untersucht. Die niedrigsten Raten an NI wurden bei Krankenhäusern mit intensiven Anstrengungen auf dem Gebiet der Surveillance und
der Infektionsprävention beschrieben, während in den nicht-teilnehmenden Häusern die Rate
um bis zu 18 Prozent anstieg. Ingesamt wurde bei 169.526 Patienten amerikanischer Akutkrankenhäuser eine NI-Rate von 6,6 Infektionen pro 100 stationär aufgenommene Patienten
ermittelt [33].
An ausgewählten Krankenhäusern in den USA erfolgte von 1969 bis 1972 anhand einheitlicher Definitionen eine kontinuierliche Erfassung der Infektionen als Comprehensive Hospital
Infections Project (CHIP) [33] und von 1970-74 in der National Nosocomial Infections Study.
Diese fand eine Fortsetzung in dem National Nosocomial Infection Surveillance System
(NNIS) [24], dessen Daten erstmals in eine nationale Datenbank integriert wurden. Seit 1986
werden nosokomiale Infektionen durch das amerikanische Surveillance System in den teilnehmenden NNIS-Krankenhäusern erfasst, analysiert und regelmäßig publiziert. Von der
Quality Indicator Study Group wurde geprüft, inwiefern die einzelnen nosokomialen Infektionen zur Qualitätssicherung geeignet sind [63]. Hier wurden folgende Faktoren in Betracht
gezogen: Klarheit der Falldefinitionen, Einfachheit der Diagnostik, Häufigkeit der Infektionsart, Bedeutung für Morbidität und Mortalität, sowie das Potential zur Reduktion der entsprechenden Infektion. Eine kontinuierliche Erfassung aller möglichen nosokomialen Infektionen
in allen Bereichen eines Krankenhauses ist nicht sinnvoll und wurde auch durch das NNISSystem weitestgehend aufgegeben. Stattdessen wird durch das NNIS-System die Konzentration auf die für die jeweilige Abteilung besonders relevanten Infektionsarten empfohlen.
Vom Bundesgesundheitsministerium wurde 1994 die NIDEP-Studie (Nosokomiale Infektionen in Deutschland – Erfassung und Prävention) in Auftrag gegeben. In der repräsentativen
Prävalenzstudie wurden über 10 Monate in 72 Kliniken 14.966 Patienten auf das Vorhandensein nosokomialer Infektionen untersucht. Bei 518 Patienten (entsprechend einer Prävalenzrate von 3,5%) ist mindestens eine nosokomiale Infektion aufgetreten [29]. Daran angeschlossen hat sich von 1995-99 die NIDEP 2-Studie, zur Prävention nosokomialer Infektionen in der
3
operativen Medizin und Intensivmedizin. In dieser konnte gezeigt werden, dass durch gezielte
Infektionsprävention mindestens jede sechste NI vermieden werden kann [9].
So kann die Rate an nosokomialen Infektionen, vor allem bei der Sepsis, durch die Surveillance um ein Vielfaches gesenkt werden [30]. Die Reduktion der Infektionsrate von zentralen
Venenkathetern (ZVK)-assoziierter Sepsis durch Interventionsprogramme und Schulungen
wird bei Zuschneid mit 28,6% und bei Eggiman mit 67% beschrieben [22, 76]. Nach Berenholtz et al. kann durch vielschichtige Interventionsmaßnahmen sogar eine völlige Eliminierung der Sepsis erreicht werden [6]. In einem systematischem Review von Gastmeier et al.
wird aufgezeigt, dass eine durchschnittlich 50-prozentige Reduktion katheterassoziierter Sepsisfälle mit multi-modularen Programmen (beispielsweise Surveillance, Schulungen und
Händedesinfektion) möglich ist [28].
Durch die Einführung geeigneter Überwachungsprogramme und Präventionsmaßnahmen
können medizinische Komplikationen aufgrund von Sepsisfällen verringert werden und zudem noch Kosten für Krankenhäuser und Versicherungen gesenkt werden. Diese könnten
durch einfache Präventionsstrategien (beispielsweise Händedesinfektion) eingespart werden.
Bei einem Einsatz von mehreren Millionen intravaskulären Kathetern pro Jahr in den U.S.Krankenhäusern und einen durch Katheterinfektionen verursachten Kostenmehraufwand von
60–460 Millionen U.S.-$ pro Jahr [55] wird der Handlungsbedarf an Interventionen und Fortbildungen deutlich.
Wie hoch die zusätzlichen Kosten ausfallen, die durch nosokomiale Infektionen und Neutropenie bzw. den dadurch verlängerten Krankenhausaufenthalt bedingt sind, zeigten Kuderer et
al. in einer Studie mit 41.779 Patienten [43]. Sie zeigte, dass bei den febrilen, neutropenischen
hämatologisch-onkologischen Patienten (unter Ausschluss von transplantierten Patienten)
diejenigen, die als Grunderkrankung eine Leukämie hatten, die längsten Liegezeiten hatten
(Median: 19,7 Tage, der Median aller Patienten lag bei 11,5 Tagen) und mit den höchsten
Krankenhauskosten (Median: 25.242 U.S.-$, der Median aller Patienten lag bei 8.376 U.S.-$)
im Vergleich zu den anderen Grunderkrankungen verknüpft sind. Eine ähnliche Studie wurde
von Caggiano et al. durchgeführt (mit dem Fokus auf chemotherapierte Patienten), die eine
etwa dreimal höhere Summe für Krankenhauskosten feststellten bei hämatologischen Patienten mit Leukämie (28.200 U.S.-$) als bei Patienten mit soliden Tumoren [10].
Wisplinghoff et al. [73] untersuchten speziell die durch Sepsisfälle zusätzlich verursachten
Kosten bei granulozytopenischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen (ebenfalls mit
dem Fokus auf chemotherapierte Patienten). Hier ergab sich ein Kostenmehraufwand von
4
3.200 U.S.-$ pro Patient, die durch die Infektion bedingt sind. Mehrere Studien zu klinischen
und ökonomischen Auswirkungen wurden auch auf Intensivstationen durchgeführt, die ein
ähnliches Ergebnis aufzeigten [8, 20, 65].
Schwierig ist es direkt zwischen verschiedenen Studien zu vergleichen, da die Krankenhauskosten teilweise unterschiedlich berechnet werden und zudem unterschiedliche Kosten anfallen, da sie in verschiedenen Ländern durchgeführt wurden. Von Haley wird vorgeschlagen zur
Einschätzung der Kostenersparnis die Kosten für einen Patienten mit nosokomialer Infektion
und einen jeweils nicht-Infizierten, mit ähnlichen Charakteristika (Grunderkrankung, etc) gegenüberzustellen [31]. Es ist jedoch deutlich, dass die zusätzlich anfallenden Kosten in allen
genannten Studien ökonomisch relevant sind und es unterstreicht die Wichtigkeit zu konsequenter Anwendung von evidenzbasierten, kosteneffizienten Präventionsmaßnahmen.
Eine Übersicht zu den zusätzlich anfallenden Kosten und der verlängerten Verweildauer der
Patienten aufgrund einer nosokomialen Infektion wird in Tabelle 1.1.1 gegeben.
Tabelle 1.1.1 Übersicht über Kosten und zusätzliche Verweildauer bei febrilen, neutropenischen, hämatologisch-onkologischen Patienten
Studie
Kuderer
et
al.
[43],
2006, USA
Wisplinghoff et al. [73],
2003, Deutschland
Anzahl der
zusätzliche
Patienten (n)
Verweildauer
41.779
3 Tage pro Patient
4.241 US-$ pro Patient
417
9 Tage pro Patient
3.150 US-$ pro Patient
zusätzliche Kosten
Als geeignetes Mittel zur Erfassung nosokomialer Infektionen wurde in Deutschland 1997 das
Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS) eingeführt. Die Methode wurde vom
Nationalen Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen (NRZ) am Institut für Hygiene des Benjamin Franklin Universitätsklinikums in Zusammenarbeit mit dem
Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene des Universitätsklinikums Freiburg
entwickelt.
Diese ist wiederum angelehnt an das vom CDC Anfang der 70er Jahre initiierte NNIS-Projekt
(National Nosocomial Infection Surveillance). Bei KISS, das anfangs nur die Intensivstationen und chirurgischen Kliniken von 10 Krankenhäusern Deutschlands umfasste, wurden die
„device“-assoziierten NI (Sepsis, Pneumonie, Harnwegsinfekt) registriert. Anhand der erfass5
ten „device“-Anwendungstage und Patientenliegezeiten wurden „device“-assoziierte Inzidenzdichten, sowie andere Referenzdaten zur Epidemiologie nosokomialer Infektionen errechnet. Diese Referenzdaten werden publiziert, damit sich auch nicht-teilnehmende Krankenhäuser, bei Anwendung der gleichen Definitionen, vergleichen können. Das dient durch
Erfassung und Feedback der NI-Raten - durch Vergleich der eigenen Raten über die Zeit, als
auch mit anderen Krankenhäusern - der internen Qualitätssicherung im Krankenhaus.
Das Spektrum an Patientengruppen, die durch das KISS-Modul erfasst werden, wurde in den
letzten Jahren stetig erweitert, um möglichst viele Risikobereiche zu berücksichtigen. Das
KISS umfasst inzwischen neun Module, die die NI in verschiedenen Risikobereichen erfassen
(Stand: Mai 2008). Diese beinhalten Intensivstationen (ITS-KISS), neonatologische Intensivstationen (NEO-KISS), operierte Patienten (OP-KISS) bzw. extra ambulant operierte Patienten (AMBU-KISS), Patienten mit zentralen Venenkathetern oder Harnwegskathetern oder
maschineller Beatmung auf Nicht-Intensivstationen (DEVICE-KISS), die Erfassung von
MRSA-Fällen (MRSA-KISS), Clostridium difficile assoziierter Diarrhö (CDAD-KISS), sowie der hygienischen Händedesinfektion (HAND-KISS) und auch Abteilungen für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantationen (ONKO-KISS).
ONKO-KISS ist seit Oktober 2000 vom Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene
des Universitätsklinikums Freiburg speziell zur prospektiven Erfassung von Sepsis und
Pneumonie während der Neutropeniephase bei transplantierten (Knochenmarktransplantation
(KMT) oder periphere Blutstammzelltransplantation (PBSZT)), hämatologisch-onkologischen
Patienten initiiert worden. In der Neutropeniephase besteht das höchste nosokomiale Infektionsrisiko, das auch in dieser Studie näher untersucht werden sollte. In Freiburg werden die
Erfassungsdaten aller Teilnehmer zusammengeführt und halbjährlich ausgewertet. So können
sich die Teilnehmer anhand ihrer eigenen ermittelten Infektionsraten mit den Referenzdaten
der anderen teilnehmenden Zentren vergleichen.
1.2 Nosokomiale Sepsis
Mit Sepsis bezeichnet man eine Allgemeininfektion und die dazugehörige immunologische
Antwort, die durch in der Blutbahn befindliche Erreger mit pathogener Potenz verursacht
wird. Sie kann aus einer Bakteriämie hervorgerufen werden, ist aber im Unterschied zu dieser
nicht von vorübergehender Art und entwickelt auch Symptome. Hierbei kann man in eine
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primäre und sekundäre Sepsis unterteilen: Die primäre Sepsis wird durch das Einbringen von
Keimen in die Blutbahn ohne andere Infektion verursacht; besonders häufig durch liegende
Gefäßkatheter. Die sekundäre Sepsis hingegen ist die Komplikation einer anderen Infektion
und wird durch eine Streuung von diesem Herd aus verursacht. In der vorliegenden Studie
wurde die primäre ZVK-assoziierte Sepsis bei den Patienten erfasst.
Risikofaktoren für die Entstehung einer Sepsis können endogen als auch exogen bedingt sein.
Zu den endogenen Risikofaktoren zählen krankheits- und therapeutisch bedingte Immunsuppression, andere Infektionen, niedriges (< 1 Jahr) oder hohes Lebensalter und schwere Grunderkrankungen. Der wichtigste exogene Risikofaktor für die primäre Sepsis ist der Einsatz von
Gefäßkathetern.
Die Sepsis ist die vierthäufigste nosokomiale Infektion und macht somit ca. acht Prozent aller
NI in Deutschland aus [29]. Es ist belegt, dass die Sepsis zu einer Erhöhung der Patientenmorbidität und -mortalität (Letalität mit primärer Sepsis ca. 16%) sowie einer Verlängerung
der stationären Verweildauer führt (ca. neun zusätzliche Tage bei hämatologischonkologischen Patienten) [73].
1.3 Nosokomiale Pneumonie
Eine Pneumonie kann entstehen, wenn der physiologischerweise sterile Alveolarraum durch
Störungen der Abwehr- und Reinigungsmechanismen mit Mikroorganismen besiedelt wird.
Der wichtigste exogene Risikofaktor einer Pneumonie ist die künstliche Beatmung, die mit
einem bis 70 Prozent erhöhten Risiko durch Beeinflussung der mikroziliären Clearance und
einer Begünstigung von Mikroaspiration verbunden ist [2]. Auch Risiko erhöhend wirken sich
aus: schwere Grunderkrankungen, schlechter Ernährungszustand, chronische Lungenerkrankung, immunsuppressive Therapie und Aspiration.
Häufiger tritt die endogene nosokomiale Pneumonie nach einer Aspiration/ Mikroaspiration
auf, das heißt ausgehend vom Gastrointestinaltrakt oder der Flora des Nasen-Rachen-Raums
(Gastrointestinaltrakt Æ Trachea Æ Bronchien Æ Alveolen). Es kann aber auch eine Reaktivierung latenter Infektionen vorausgehen (z.B. Cytomegalieviren bei immunsupprimierten
Patienten) [15, 37].
Die Pneumonie ist die zweithäufigste nosokomiale Infektion im Krankenhaus und macht ca.
20% des Gesamtteils an allen NI aus [29]. Dabei beträgt die Letalität der hämatologischonkologischen Patienten mit nosokomialer Pneumonie ca. sechs Prozent [56] und führt zu
einer um ca. sechs Tage verlängerten Krankenhausverweildauer [43].
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1.4 Immunsuppression und Infektionen
Es gibt zwei Mechanismen, die zu Komplikationen bei einer peripheren Blutstammzelltransplantation (= PBSZT) führen:
1. Die Konditionierung vor der Transplantation mit Chemo- oder kombinierter RadioChemotherapie und die damit verbundene Immunsuppression.
2. Die Graft-versus-Host-Reaktion bzw. Graft-versus-Host-Disease (= GVHD).
Vor einer PBSZT wird eine myeloablative Therapie mit einer Hochdosis an Chemotherapeutika oder einer kombinierten Radio-Chemotherapie durchgeführt, um möglichst alle in einem
Organismus angesiedelten malignen Zellpopulationen zu zerstören. Um eine Abstoßung des
übertragenen Markes bei der Transplantation zu verhindern, ist die hierdurch hervorgerufene
Immunsuppression notwendig. Diese Vorbehandlung wird auch als Konditionierungstherapie
bezeichnet (konditionieren = in einen bestimmten Zustand bringen).
Diese Konditionierung beeinträchtigt jedoch auch die normale Hämatopoese für neutrophile
Granulozyten, Monozyten und Makrophagen und beschädigt Mukosa-Vorläuferzellen. So
wird vorübergehend die natürliche Haut- und Schleimhautbarriere aufgehoben und die normalerweise physiologisch besiedelnden Bakterien und Pilze des Gastrointestinaltrakts und der
Haut werden zu potentiell pathologischen Keimen. Sie verlassen dann ihren Standort der natürlichen Darmflora und durchbrechen die Schleimhautbarriere, so dass sie dem Körper als
Pathogen gefährlich werden.
Fast alle Empfänger von PBSZT verlieren sehr rasch nach der Konditionierung alle B- und TLymphozyten, sowie ihre über das ganze Leben hinweg - durch die Konfrontation des Körpers mit infektiösen Substanzen, Umweltgiften und Impfungen - aufgebaute Immunität.
Es zeigt sich eine zeitliche Abfolge der Schädigungen und Störungen, die bei den Patienten
auftreten. Diese werden in der Abbildung 1.4.1 - in Anlehnung an die Empfehlungen des
CDC [12] – zusammengefasst. Im ersten Monat nach einer PBSZT ist die Phagozytose häufig
beeinträchtigt und die Schleimhautbarriere beschädigt. Häufig werden für mehrere Wochen
zentralvenöse Katheter bei den Patienten eingesetzt, um die parenterale Medikation, Blutprodukte und Nahrungsergänzungsmittel (Vitamine, Spurenelemente, etc.) verabreichen zu können. Diese Katheter sind eine weitere Eintrittspforte für opportunistische Erreger, welche die
Haut kolonisieren können, wie zum Beispiel koagulase-negative Staphylokokken, Staphylococcus aureus, Candida spp. und Enterokokken spp.
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Zwei Monate nach einer PBSZT kann bei dem Empfänger eine akute GVHD auftreten, die
sich in Form einer Dermatitis, Enteritis oder durch Leberschäden manifestiert. Sie wird eingeteilt mit einer Skalierung von I-IV. Zwar können autolog und syngen (= genetisch identische
Individuen) Transplantierte gelegentlich eine milde, selbstlimitierende GVHD-ähnliche Erkrankung durchlaufen, allerdings tritt die GVHD eher gehäuft bei allogen transplantierten
Patienten auf. Vor allem diejenigen mit einer „matched-unrelated“ Spende sind dabei betroffen (matched-unrelated = passender unverwandter Spender). Ein wesentlicher Risikofaktor für
eine Infektion nach einer PBSZT ist die GVHD, da sie mit einer verzögerten Erholung des
Immunsystems und einem verlängerten Immunmangel verknüpft ist. Außerdem sind die Patienten durch die Applikation von immunsuppressiven Medikamenten zur GVHD-Prophylaxe
anfälliger für opportunistische, virale Pathogene und Pilze.
Bei einigen Patienten, in erster Linie erwachsenen, allogen Transplantierten tritt eine chronische GVHD auf, die unterteilt werden kann in eine eher limitierte oder ausgedehnte Form. Sie
tritt meist mindestens 100 Tage nach der PBSZT auf, wird aber auch schon nach 40 Tagen
beschrieben. Die chronische GVHD hat eine ähnliche Erscheinungsform wie autoimmune
Gewebeverband-Funktionsstörungen (zum Beispiel: Sklerodermie oder systemischer Lupus
erythematodes). Sie ist verbunden mit einem zellulären und humoralen Immunmangel, der
auch einen Mangel an Makrophagen, eine beeinträchtigte Neutrophilen-Chemotaxis, eine eingeschränkte Immunantwort auf Impfungen und schwere Mukositiden beinhaltet. Risikofaktoren für eine chronische GVHD sind ein höheres Alter, allogene PBSZT (insbesondere diejenigen, dessen Spender unrelated oder ein nicht HLA-identisches Familienmitglied ist), und
eine akute GVHD in der Anamnese. Bei den allogen Transplantierten mit chronischer GVHD
tritt ein lange anhaltender Mangel an IgA, IgG und IgG- Subklassen auf, obwohl sie einen
normwertigen bis hohen Serum-Immunglobulin-Gesamttiter aufweisen. Außerdem kommt es
zu einer minderwertigen Opsonisierung (= Anlagerung von Plasmabestandteilen an Antigene,
wodurch deren Elimination durch Phagozytose begünstigt wird) und einer beeinträchtigten
retikuloendothelialen Funktion. Deshalb sind sie auch einem erhöhten Risiko für Infektionen
ausgesetzt, insbesondere lebensbedrohlichen, bakteriellen Infektionen durch umkapselte Erreger, wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder Neisseria meningitidis.
Wenn sich die chronische GVHD aufhebt, welches Jahre dauern kann, baut sich die zellulär
vermittelte und humorale Immunfunktion schrittweise wieder auf.
Die Empfänger einer PBSZT erleiden typischerweise nach der Transplantation zu bestimmten
Zeitpunkten Infektionen, die die vorherrschenden Defekte in der host-Abwehr widerspiegeln.
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Die Wiederherstellung des Immunsystems der PBSZT-Empfänger verläuft in drei Phasen:
beginnend am Tag null, dem Transplantationstag. Phase eins ist die „preengraftment“
(engraftment = Verpflanzung) -Phase (< 30 Tage nach der Transplantation), Phase zwei die
„postengraftment“-Phase (30-100 Tage nach PBSZT), Phase drei die späte Phase (> 100 Tage
nach PBSZT).
Präventionsmaßnahmen sollten die genannten Phasen berücksichtigen und auf den folgenden
Informationen beruhen:
Phase I, preengraftment: Während des ersten Monats nach Transplantation haben Empfänger
einer PBSZT zwei kritische Risikofaktoren für Infektionen. Es handelt sich hierbei um eine
verlängerte Neutropeniephase und „Bruchstellen“ in der Haut-/Schleimhautbarriere, die durch
die, auf die PBSZT vorbereitende Konditionierung und regelmäßige Gefäßzugänge, die für
die Patientenversorgung notwendig sind, hervorgerufen werden. Aus diesem Grund stellen die
Flora der Haut, des Mundes und des Gastrointestinaltrakts Infektionsquellen dar. Zu den dominierenden Erregern gehören auch Candida-Spezies und, wenn sich die Neutropenie fortsetzt, auch Aspergillus-Spezies. Außerdem kann es zu einer Reaktivierung vom Herpessimplex-Virus (HSV) in dieser Phase kommen. Das Risiko an einer Infektion zu erkranken ist
für autolog und allogen Transplantierte gleich groß, wobei die opportunistischen Infektionen
in Form von Neutropenie mit Fieber auftreten können. Zwar ist das erstmals auftretende Fieber bei den Transplantierten sehr wahrscheinlich bakteriell induziert, jedoch kann nur selten
ein Erreger bzw. die genaue Ursache der Infektion nachgewiesen werden. Stattdessen werden
diese Infektionen meist präventiv oder empirisch behandelt bis zum Ende der Neutropenie.
Zusätzlich können Wachstumsfaktoren verabreicht werden, um die Neutropeniephase zu verkürzen und die Rate der Komplikationen (zum Beispiel Fieber während der Neutropenie) zu
vermindern.
Phase II, postengraftment: In der zweiten Phase kommt es typischerweise zu einer beeinträchtigten zellvermittelten Immunität bei autolog und allogen Transplantierten. Der Umfang und
die Auswirkung dieses Defekts bei allogenen Empfängern sind abhängig von dem Grad der
GVHD und deren immunsuppressiver Therapie. Nach der Transplantation sind vor allem die
Herpesviren, insbesondere die Cytomegalie-Viren (CMV), als gefährliche Erreger einzustufen. 30-100 Tage nach der PBSZT verursacht das CMV Pneumonie, Hepatitis, Kolitis und
ermöglicht Superinfektionen mit opportunistischen Erregern, besonders bei Patienten mit ak-
10
tiver GVHD. Andere wichtige Pathogene, die in dieser Phase gehäuft auftreten, sind Pneumocystis jiroveci (früher: P. carinii) und Aspergillen.
Phase III, Spätphase: Während der dritten Phase tritt bei autologen Empfängern gewöhnlich
eine schnellere Wiederherstellung des Immunsystems ein als bei allogenen Empfängern und
damit verbunden ein geringeres Risiko für opportunistische Infektionen. Wegen der zellvermittelten und humoralen Immunitätsdefekte, sowie der beeinträchtigten Funktion des retikuloendothelialen Systems haben allogene Patienten mit chronischer GVHD und allogen Transplantierte mit wechselnden Spendern ein Risiko für bestimmte Infektionen in dieser Phase.
Wechselnde Spender schließt „matched-unrelated“, Nabelschnurblut, oder „mismatched family-related“ Spender ein. Diese Patienten haben ein Risiko für Infektionen; einschließlich
CMV, Varizella-zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte, posttransplantäre, lymphoproliferative Erkrankungen, Community-acquired Respiratory-Virus (CRV) und
Infektionen mit umkapselten Bakterien (z. B. Hämophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae). Das Risiko für diese Infektionen ist annähernd proportional zu der Schwere der
GVHD des Patienten in den Phasen II und III. Diejenigen Patienten, die „mismatchedallogen“ transplantiert werden, haben eine höhere Anfälligkeit und Heftigkeit für eine GVHD
und damit ein höheres Risiko für opportunistische Infektionen in der zweiten und dritten Phase als „matched-allogen“ Transplantierte. Im Gegensatz hierzu haben autolog Transplantierte
in erster Linie ein Infektionsrisiko während der Phase I.
Möglichen Infektionen bei Empfängern einer PBSZT vorzubeugen, ist der Therapie von Infektionen vorzuziehen. Trotz der neuesten Fortschritte in der Technik ist noch mehr Forschung zur Optimierung der gesundheitlichen Resultate bei PBSZT-Empfängern notwendig.
Bemühungen um die Wiederherstellung des Immunsystems zu verbessern, vor allem bei den
allogen Transplantierten Empfängern und die Vermeidung bzw. Auflösung der Immunsystemfehlfunktionen, die verursacht werden durch Spender-Empfänger Histoinkompatibilität
und GVHD bleiben bedeutende Herausforderungen um wiederkehrende, persistierende oder
fortschreitende Infektionen bei PBSZT-Patienten zu vermeiden.
Durch die zunehmende Zahl von Hochdosisprotokollen der modernen Tumortherapie treten
immer häufiger auch bei den nicht-Tx Patienten eine lang andauernde Neutropenie und eine
daraus resultierende Immunabwehrschwäche auf [14]. Deswegen ist auch die Patientengruppe
der „nicht-Transplantierten“ aufgrund ihrer immunsupprimierten Lage, in der Phase der
Neutropenie potentiell lebensbedrohlichen Infektionen ausgesetzt. Durch die bei ihnen durch11
geführte Chemotherapie werden diese Patienten auch ohne eine Transplantation, in der Regel
für sieben bis zehn Tage neutropen [10]. Damit sind sie der erhöhten Gefahr ausgesetzt eine
NI zu akquirieren. Die Infektionshäufigkeit liegt bei einer Neutropeniedauer von mehr als
acht bis zehn Tagen bei über 85% [38]. Daher ist auch für diese Patientengruppe eine systematische Überwachung (Surveillance) notwendig, um zu sehen, ob diese ein ähnlich großes
Infektionsrisiko aufweisen wie Tx-Patienten.
Die Implementierung eines Surveillance-Protokolls, welches ursprünglich nur für KMT und
PBSZT-Patienten gedacht war, ist zur frühzeitigen Erfassung von Infektionen bei hämatologisch-onkologischen nicht-Tx Patienten wichtig.
Abbildung 1.4.1 Infektionsübersicht bei PBSZT-Patienten in Anlehnung an die Empfehlungen des CDC [12] - Preengraftment stellt die für die Patienten empfänglichste Phase dar eine
NI zu entwickeln
12
2. Zielsetzung und Fragestellung
Ziel dieser Studie war es, das Erkrankungsrisiko für nosokomiale Pneumonien und Sepsis
nicht-transplantierter, neutropenischer, hämatologisch-onkologischer Patienten zu ermitteln.
Hierzu sollten folgende Fragestellungen beantwortet werden:
1. Wie hoch ist die Inzidenz von Pneumonie und Sepsis in dieser Patientengruppe?
2. Welches sind unabhängige Risikofaktoren für das Entstehen einer nosokomialen
Pneumonie bzw. Sepsis in dieser Patientenpopulation?
13
3. Patienten und Methoden
3.1 Patienten
Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurden alle Patienten auf einer hämatologischonkologischen Station für Erwachsene der Medizinischen Hochschule Hannover im Hinblick
auf die am häufigsten auftretenden nosokomialen Infektionen Sepsis und Pneumonie beobachtet. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über den Zeitraum vom 20.02.03 bis zum
29.02.04.
Die Abteilung Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie des Zentrums Innere Medizin
der MHH setzt sich aus der hämatologisch-onkologischen Poliklinik, einer onkologischen
Poliklinik, sowie den Stationen zusammen. Insgesamt gibt es drei Stationen mit insgesamt 58
Betten: eine hämatologisch-onkologische (28 Betten), eine interdisziplinäre onkologische (16
Betten) und die KMT-Station (Mildred-Scheel-Station, 20 Betten). Die untersuchte Station
umfasste 28 Betten. Hierbei wurden alle neutropenischen (Leukozyten ≤ 1000 mm3 + > 48
Stunden Neutropenie) Patienten erfasst, die eine KMT bzw. periphere Blutstammzelltransplantation oder eine Chemotherapie erhielten.
Therapiert wurden die Patienten mit Chemotherapien entsprechend den Protokollen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie (DGH), mit Bestrahlungen sowie peripheren Blutstammzelltransplantationen.
3.2 Erfassung der Patientendaten und nosokomialer Infektionen
Die Erfassung der Daten erfolgte prospektiv bei allen Patienten, die neutropen waren, anhand
eines nach dem ONKO-KISS-Protokoll modifizierten Patientenerfassungsbogens (siehe Anlage 1 und 2 im Anhang) sowie eines Patientenverlaufsbogens (siehe Anlage 3 im Anhang).
Alle NI wurden auf Grundlage von klinischen Visiten mit den behandelnden Ärzten, den Patientenakten bzw. des Computerdokumentationssystems unter Berücksichtigung sämtlicher
klinischer und paraklinischer Befunde erfasst und klassifiziert.
14
3.2.1 Patientenerfassungsbogen
Die Patientenstammdaten, wie Name, Vorname, Geburtsdatum und Aufnahmedatum wurden
auf dem Patientenerfassungsbogen vermerkt. Hierbei wurde jedem Patienten eine Identifikationsnummer (ID-Nr.) zugeteilt und zusätzlich weitere Grunddaten erfasst: Geschlecht und Alter des Patienten, Grunderkrankung, Krankheitsstadium, Art der Transplantation und Art des
venösen Zugangs.
Das Krankheitsstadium wurde unterteilt in Früh- und Spätstadium. Unter Frühstadium sind
alle Patienten eingeteilt mit erster kompletter Remission (CR) ihrer Erkrankung (bzw. bei
Patienten mit CML (chronisch myeloischer Leukämie) alle in der 1. chronischen Phase) und
alle Patienten, mit einer Erstdiagnose. Unter Spätstadium fallen alle Patienten mit einem Rezidiv, alle Patienten in der zweiten Remission, bzw. der zweiten chronischen Phase oder in
jeweils noch fortgeschrittenerem Stadium, zum Beispiel im zweiten oder dritten Rezidiv.
Es wurde die Art der Transplantation erfasst und die Art des venösen Zugangs. Falls zwei
venöse Zugänge vorhanden waren, wurde nur der „invasivere“ erfasst, also bei Port und ZVK
nur der ZVK bzw. bei peripherem Zugang und Port nur der Port. Die Erfassung der Transplantationen erfolgte nur bei den Patienten, die während dieses Krankhausaufenthaltes transplantiert wurden, also nicht die Transplantationen vorheriger Aufenthalte.
Der Erfassungszeitraum umfasste die gesamte Dauer der Neutropeniephase (n). Die Patienten
wurden im Hinblick auf die Gesamtleukozytenzahl bis zu ihrer Entlassung beobachtet. So
konnte gewährleistet werden, dass eine eventuelle, weitere Neutropeniephase miterfasst wurde. Die beschriebene Surveillance erstreckte sich nur auf Patienten, die länger als 48 Stunden
auf der Station verblieben, da nur nosokomiale Infektionen ermittelt werden sollten.
3.2.2 Patientenverlaufsbogen
In einem Patientenverlaufsbogen wurden Daten wie Fieber, mikrobiologische und radiologische Befunde und die Antibiotikatherapie eingetragen. Dieser diente als Hilfsmittel zur leichteren Diagnose der nosokomialen Sepsis oder Pneumonie. Vor allem die Angabe zur jeweiligen Antibiotikatherapie war wichtig um zu überprüfen, ob entsprechend der Aussage „Arzt
beginnt eine entsprechende antimikrobielle Therapie bzw. führt eine entsprechende antimikrobielle Therapie fort“ eine adäquate Antibiotikatherapie eingeleitet wurde.
Die erforderlichen Daten wurden in erster Linie bei der Durchsicht der Patientenkurve auf
Station entnommen, einschließlich der vorhandenen Vorbefunde, Arztbriefe, Röntgenbefun15
de, Laborbefunde und histopathologischer Befunde; aber auch dem Stationsnetzwerk
NANCY, ALIDA und dem Hygieneprogramm der Medizinischen Hochschule Hannover.
Das von der Hinz Fabrik GmbH Berlin erstellte Programm NANCY (Version 4.4.1) - Die
Elektronische Patientenakte - dient der Pflegedokumentation, wie zum Beispiel der Erfassung
der Temperatur des Patienten.
Über ALIDA (Version 1.6.5) - das Arzt und Leistungsstellen unterstützende Informationssystem der digitalen Dokumenten-Archivierung der MHH - werden alle Befunde eines Patienten
archiviert. Dazu gehören zum Beispiel Röntgenbefunde, mikrobiologische und virologische
Befunde, histopathologische Befunde und hämatologische Laborwerte.
Das Hygieneprogramm stellt ein Modul von KIS dar, dem Krankenhausinformationssystem.
Es wird genutzt um den aktuellen Patientendatenstand bzw. die Stationsbelegungen darzustellen, sowie die Patienten mit multiresistenten Erregern (MRE) zu markieren. Die Erfassungsbögen sind angelehnt an das KISS-Modul ONKO-KISS des Nationalen Referenzzentrums für
Surveillance von nosokomialen Infektionen. Zusätzlich fand in Bezug auf das Krankheitsstadium und eventuelle Pneumoniesymptome eine regelmäßige Kommunikation mit den behandelnden Ärzten statt.
16
3.3 Definitionen
Die Erfassung der nosokomialen Infektionen erfolgte während der Neutropeniephase (NPPhase), die in Anlehnung an die “Guidelines from the Infectious Diseases Society of America” von 1997 wie folgt definiert ist:
Neutrophile Granulozyten < 500/ mm3 oder < 1000/ mm3 mit einem voraussehbaren Abfall
auf ≤ 500/ mm3
oder
Gesamtleukozyten ≤ 1000/ mm3.
Zusätzlich für NP-Phase nach ONKO-KISS:
+ NP-Zeit ≥ 48 Stunden
Nicht mehr neutropen ist ein Patient, wenn er an drei aufeinander folgenden Tagen Gesamtleukozyten > 1000/mm3 hat.
Wenn der Patient an einem oder höchstens zwei aufeinander folgenden Tagen während der
Neutropeniephase nicht neutropen war, also einmal oder höchstens zweimal einen Gesamtleukozytenwert von > 1000 mm3 hatte, dann wurden diese Tage als Neutropenietage mitgezählt.
Für die Diagnose nosokomialer Infektionen wurden die Definitionen des Centers for Disease
Control and Prevention aus den USA verwendet, die sich international für die Surveillance
von NI durchgesetzt haben. Neben allgemeinen Hinweisen, wann eine Infektion als nosokomial erworben angesehen werden kann und wann es sich um eine außerhalb des Krankenhaus
erworbene Infektion handelt, schließen die CDC-Definitionen genaue klinische und paraklinische Symptome und Kriterien ein, die zur Diagnose einer nosokomialen Infektion gefordert
werden. Die Klassifikation einer Infektion als nosokomial war möglich, wenn sie zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme bzw. Stationsaufnahme nicht apparent oder in Inkubation
war. Zwar können sowohl endogene als auch exogene Infektionserreger eine nosokomiale
Infektion hervorrufen, jedoch ist eine Kolonisation (Anwesenheit von Erregern auf der Haut,
Schleimhaut, in offenen Wunden, in Exkreten oder Sekreten, aber ohne klinische Symptome)
keine Infektion.
17
Die für die Diagnostik von NI angewandten Informationen sind nach den Prinzipien der
CDC-Definitionen eine Kombination aus klinischen Befunden und Ergebnissen von Laborund anderen Untersuchungen. Dabei wurde die Definition für die nosokomiale Pneumonie
entsprechend der Beschreibung und des Vorschlags von Carlisle et al. [11] aufgrund der ausbleibenden klinischen Manifestation einer Infektion durch eine fehlende Leukozytenreaktion
in der Neutropeniephase modifiziert [67].
Kriterien bei der Diagnosestellung der nosokomialen Pneumonie (nach Carlisle et al.) [11]:
Pneumonie bei immunsupprimierten Patienten muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
entweder:
Fieber (> 38°C, oral oder rektal gemessen) und neues bzw. zunehmendes und persistierendes
Infiltrat in der radiologischen Diagnostik (d.h.: ein einmalig nachgewiesenes Infiltrat, das sich
bei einer nachfolgenden Kontrolle (im Abstand von mehreren Tagen) nicht mehr nachweisen
lässt, ist nicht ausreichend)
und/oder:
mindestens zwei der folgenden:
Sputumproduktion
Husten
Dyspnoe
Giemen oder Rasselgeräusche
Leukozyten bei der Sputummikroskopie
Pleurareiben
Der Beobachtungszeitraum der nosokomialen Pneumonie begann ab dem zweiten Tag der
Neutropeniephase und endete mit dem Ende der Neutropeniephase. Beim Vorliegen einer
Pneumonie wurde der behandelnde Arzt zu einem Kriterienkatalog von Symptomen befragt,
der durch eventuell vorhandene mikrobiologische oder virologische Befunde entsprechend
ergänzt wurde.
18
Die nosokomiale Sepsis ist wie im Folgenden definiert (nach CDC):
Durch Labor bestätigte Sepsis muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
entweder:
1. Krankheitserreger aus Blutkultur isoliert und Mikroorganismus nicht mit Infektion an
anderer Stelle verwandt. Eine katheterassoziierte Sepsis wird als primäre Sepsis klassifiziert, auch wenn an der Insertionsstelle Infektionszeichen bestehen.
und/oder:
2. eines der folgenden: Fieber (> 38°C, oral bzw. rektal gemessen) oder Schüttelfrost
oder Hypotonie
und eines der folgenden:
•
*
ein gewöhnlicher Erreger der Hautflora wurde aus zwei zu verschiedenen Zeiten entnommenen Blutkulturen isoliert und ist nicht mit einer Infektion an anderer Stelle
verwandt.
•
*
ein gewöhnlicher Erreger der Hautflora wurde in Blutkulturen
**
bei einem Patienten
mit intravaskulärem Fremdkörper isoliert und Arzt beginnt bzw. führt eine entsprechende antimikrobielle Therapie fort
•
positiver Antigen-Bluttest und der Krankheitserreger ist nicht mit einer Infektion an
anderer Stelle verwandt.
*
z.B. koagulase-negative Staphylokokken, Corynebakterien oder Propionibakterien
**
Nachweis eines Erregers der Hautflora in einer (oder mehreren) Blutkultur(en), die zur glei-
chen Zeit entnommen wurden
Aufgrund der frühen antibiotischen Therapie bei neutropenen Patienten ist ein Erregernachweis sehr oft nicht möglich. Um eine eindeutige Zuordnung möglich zu machen, wurde nur
die durch das Labor bestätigte Sepsis als solche nach CDC-Kriterien gewertet. Deshalb wurde
bei der Erfassung einer Sepsis auch immer der nachgewiesene Erreger dokumentiert Als Infektionsdatum wurde der Tag angenommen, an dem erste klinische Symptome auftraten oder
an dem Blutkulturen abgenommen worden sind. Weiterhin wurde dokumentiert, in wie vielen
19
Blutkulturen der Erreger nachgewiesen worden ist und ob sie zentral oder peripher abgenommen wurden. Der Beobachtungszeitraum zur Erfassung einer nosokomialen Sepsis begann ab
dem zweiten Tag der Neutropeniephase bis einschließlich dem zweiten Tag nach der Neutropeniephase.
Isolate aus Blutkulturen gelten grundsätzlich als relevant. Abnahmebedingte Kontaminationen
durch die Hautflora (Propionibacterium spp., koagulase-negative Staphylokokken) kommen
vor und werden durch strikte Einhaltung der sterilen Entnahmebedingungen minimiert. Frühe
Erregernachweise und Nachweise in mehreren Entnahmen sprechen für einen relevanten Erreger. Im Vordergrund steht die Klärung der Frage, ob eine Gefäßkatheter-assoziierte Infektion vorliegt oder die Infektion von einem anderen Erregerherd ausgeht (entsprechend einer
sekundären Sepsis). Dazu ist die gleichzeitige Entnahme von Blutkulturen aus dem liegenden
zentralen Gefäßkatheter und zusätzlich aus einem peripheren Gefäß notwendig. Sind beide
Blutkulturen („gepaarte Blutkulturen“) mit demselben Erreger positiv, ist eine katheterassoziierte Sepsis wahrscheinlich, wenn die „Time to positivity“ (entspricht dem Zeitintervall, zwischen Bebrütungsdauer der peripher entnommenen vs. der zentral entnommenen Kultur bis
zur Detektion), der über den Katheter entnommenen Kultur mehr als zwei Stunden kürzer ist,
als für die peripher entnommene Kultur [7]. In allen anderen Fällen ist der Katheter wahrscheinlich nicht Focus der Infektion.
20
3.4 Statistische Methoden
Infektionsraten wurden anhand der folgenden Formeln berechnet:
Anzahl Sepsisfälle
---------------------------
x
1000
= nach Neutropenietagen adjustierte
Neutropenietage
Inzidenzdichte der Sepsis
Anzahl Pneumoniefälle
-----------------------------
x
1000
= nach Neutropenietagen adjustierte
Neutropenietage
Inzidenzdichte der Pneumonie
Anzahl Sepsisfälle
-----------------------------------------------
x
100
=
Inzidenz der Sepsis
x
100
=
Inzidenz der Pneumonie
Anzahl der neutropenischen Patienten
Anzahl Pneumoniefälle
----------------------------------------------Anzahl der neutropenischen Patienten
Die Inzidenz ist die Anzahl der während eines Untersuchungszeitraums neu erworbenen Infektionen, bezogen auf 100 Patienten unter Risiko (neu aufgenommene Patienten). Zur Berechnung der Inzidenzdichte werden als Berechnungsgrundlage alle Behandlungstage im Untersuchungszeitraum (= Patiententage) gewählt.
Die Daten der Infektionsraten der Station können mithilfe der standardisierten Berechnung
mit den gepoolten Daten anderer hämatologisch-onkologischen Abteilungen Deutschlands
verglichen werden. (Referenzdaten ONKO-KISS: http://www.nrz-hygiene.de)
21
Die Auswertungen und statistischen Analysen erfolgten mit den Computerprogrammen Excel
2003 (Microsoft Corporation), SPSS Version 14.0 (Statistical Package for the Social Sciences, SPSS Inc.) und „Epi Info“ Version 3.3.2. Dafür wurden sämtliche Daten in eine ExcelTabelle eingegeben und nachfolgend bearbeitet, so dass sie mit „Epi Info“ und SPSS analysiert werden konnten.
Zur Beschreibung des Patientenkollektives wurden das arithmetische Mittel, der Median und
die Quartile berechnet, um Angaben zu Lage und Streuung der beobachteten, quantitativen
Merkmale der Patienten machen zu können.
Es wurden univariate und multivariate Risikofaktorenanalysen mit schrittweiser Variablenreduktion zur Überprüfung des Einflusses möglicher Risikofaktoren für das Auftreten von nosokomialer Sepsis und Pneumonie durchgeführt. Dafür wurden dichotome Merkmale im Hinblick auf die Entwicklung von nosokomialer Sepsis und Pneumonie untersucht. Folgende Variablen (dichotome Merkmale) wurden als potentielle Risikofaktoren in die Analyse aufgenommen: Alter, Geschlecht, Transplantation, Grunderkrankung und Art des venösen Zugangs. Alle genannten Merkmale wurden anhand von absoluten und relativen Häufigkeiten in
Tabellen beschrieben und jeweils für die beiden Ausprägungen „ja“ und „nein“ der Einflussgröße mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen (univariate Risikofaktorenanalyse). Es wurde ein
Signifikanzniveau von 0,05 zugrunde gelegt.
Für die multivariate Risikofaktorenanalyse wurde das Verfahren der multiplen logistischen
Regression angewendet. Zur Beschreibung des Einflusses dichotomer Merkmale auf die Entwicklung einer nosokomialen Infektion (Zielgröße) wurden Modellgleichungen ermittelt, wobei das Verfahren der schrittweisen Variablenselektion zum Einsatz kam. Hierfür wird, solange noch eine Variable mit signifikantem Einfluss vorhanden ist, bei jedem Schritt die Einflussgröße mit dem stärksten Einfluss in das Modell aufgenommen. Für jede aufgenommene
Variable wird überprüft, ob nach Aufnahme von weiteren Variablen in das Modell, für die
Variable noch ein signifikanter Einfluss vorliegt. Wenn dies nicht zutrifft, wird die Variable
wieder aus dem Modell entfernt. Für die Aufnahme von Variablen in das Modell und für den
Verbleib von Variablen im Modell wurde 0,05 als Signifikanzniveau gewählt. Als mögliche
Risikofaktoren wurden die in der univariaten Risikofaktorenanalyse beschriebenen Variablen
(ohne und mit Berücksichtigung von Wechselwirkungen) in Betracht gezogen. Aus den Modellgleichungen leiten sich für die Einflussgrößen adjustierte Chancenverhältnisse (Odds`
Ratios) ab, die sich als Faktoren für die Chance (Odds), eine nosokomiale Sepsis/Pneumonie
zu entwickeln, interpretieren lassen.
22
4. Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristika
4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung
2003 kamen insgesamt 570 Patienten zur stationären Aufnahme, welche 9435 Tage auf der
Station verbrachten. Während des Erfassungszeitraums vom 20. Februar 2003 bis zum
29. Februar 2004 wurden auf der hämatologisch-onkologischen Station 42 der Medizinischen
Hochschule Hannover 202 Patienten erfasst, für die die oben genannte NeutropenieDefinition zutraf. Deren Verweildauer auf der Station war länger als zwei Tage und sie waren
granulozytopenisch. Davon waren 84 (41,6%) Patienten weiblichen und 118 (58,4%) männlichen Geschlechts. Das Durchschnittsalter aller erfassten Patienten betrug 49,5 Jahre (Median:
51,0 Jahre; Standardabweichung: 13,7 Jahre), bei den Frauen betrug es 52,0 (Median: 53,0
Jahre) und bei den Männern 47,7 Jahre (Median: 51,0 Jahre). Die Altersspanne reichte von 17
bis 77 Jahren. Insgesamt ist die Altersverteilung auf die Geschlechter gleichmäßig bzw. ähnlich verteilt wie in der Abbildung 4.1.1.1 gezeigt wird.
Abbildung 4.1.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten
23
4.1.2 Grunderkrankung, Krankheitsstadium und Transplantation
Die drei am häufigsten vorkommenden Grunderkrankungen waren die akute myeloische Leukämie (AML) (43,6%) bei 88 von insgesamt 202 Patienten, das Non-Hodgkin-Lymphom
(NHL) an dem 39 Patienten (19,3%) erkrankt waren, sowie die akute lymphatische Leukämie
(ALL) mit 32 Patienten (15,8%). Die Häufigkeit der einzelnen Grunderkrankungen wird in
Abbildung 4.1.2.1 dargestellt. Bei den „anderen Grunderkrankungen“ handelt es sich um Hoden-Carcinome (6), Morbus Hodgkin (4), akut undifferenzierte Leukämien (2), sowie jeweils
in einem Fall ein Ewing-Sarkom und ein Bronchial-Carcinom.
Abbildung 4.1.2.1 Verteilung der Grunderkrankungen
Die Tabelle 4.1.2.1 zeigt eine Übersicht über die Verteilung des Krankheitsstadiums in der
untersuchten Patientengruppe, wobei eine Häufung von Patienten mit Erstmanifestation der
Erkrankung festzustellen ist.
Tabelle 4.1.2.1 Verteilung der Krankheitsstadien
„Stadium“
Anzahl Patienten
%
Ersterkrankung
119
58,9
Rezidiv
83
41,1
24
Eine Übersicht über die Anzahl der autologen Transplantationen bei den jeweiligen Grunderkrankungen wird in Tabelle 4.1.2.2 gegeben. Es wurde bei einem Fünftel der beobachteten
Patienten eine Transplantation durchgeführt.
Tabelle 4.1.2.2 Grunderkrankung und Transplantation
Grunderkrankung
Transplantation
Gesamt
ja
nein
akute myeloische Leukämie
10 (11,4%)
78 (88,6%)
88
Non-Hodgkin-Lymphom
7 (17,9%)
32 (82,1%)
39
0 (0%)
32 (100%)
32
Plasmozytom
14 (60,9%)
9 (39,1%)
23
andere Grunderkrankung
9 (64,3%)
5 (35,7%)
14
0 (0%)
4 (100,0%)
4
myelodysplastisches Syndrom
1 (50,0%)
1 (50,0%)
2
Total
41 (20,3%)
161 (79,7%)
202
akute lymphatische Leukämie
chronische myeloische Leukämie
25
4.1.3 Verweildauer
In der Tabelle 4.1.3.1 wird eine Übersicht über die Verweildauer (in Tagen) in den einzelnen
Patientengruppen gegeben. Dabei erstreckte sich die Verweildauer von sechs bis zu maximal
98 Tagen und betrug im Mittel 33 Tage (Median: 28,5 Tage; Standardabweichung 17,1 Tage).
Eine weitere Aufgliederung zeigt die jeweilige Verteilung bei den insgesamt 41 (20,3%) autolog transplantierten und 161 (79,7%) Patienten unter Chemotherapie. Dabei fiel die Verweildauer bei den Transplantierten circa zehn Tage kürzer aus als bei den Patienten unter Chemotherapie. Einen signifikanten Unterschied bei der Länge der Verweildauer bezogen auf das
Geschlecht gab es nicht (p = 0,658).
Tabelle 4.1.3.1 Verweildauer
Patienten
Median
Mittelwert
Verweildaue
Anzahl
Verweildauer/Patient Verweildauer/Patient
r
(in Tagen)
(in Tagen)
(n)
(in Tagen)
Gesamt
202
6677
33,1
28,5
♂
118
3849
32,6
29,0
♀
84
2828
33,7
28,0
161
5658
35,1
31,0
90
3169
35,2
31,0
71
2489
35,1
31,0
41
1019
24,9
23,0
♂-Transplantierte
28
680
24,3
23,0
♀-Transplantierte
13
339
26,1
22,0
Gesamt-„Patienten
unter Chemotherapie“
♂-„Patienten unter
Chemotherapie“
♀-„Patienten unter
Chemotherapie“
GesamtTransplantierte
26
4.1.4 Neutropeniezeit
Durchschnittlich betrug die Dauer der Granulozytopenie 14,1 Tage pro Patient (Median: 10
Tage; Standardabweichung: 11,6 Tage). Dabei umfasste sie eine Spannweite von minimal
zwei bis zu maximal 72 Tagen. Auch hierbei war die Anzahl der granulozytopenischen Tage
bei den Transplantierten geringer als bei den Patienten unter Chemotherapie, wie in Tabelle
4.1.4.1 gezeigt wird.
Tabelle 4.1.4.1 Dauer der Granulozytopenie
Median
Anzahl
Neutropenie-
Mittelwert
(n)
tage
Neutropenietage/Patient
Gesamt
202
2839
14,1
10,0
Anzahl ♂
118
1685
14,3
10,0
Anzahl ♀
84
1154
13,7
10,0
161
2494
15,5
11,0
90
1464
16,3
13,0
71
1030
14,5
10,0
41
345
8,4
8,0
♂-Transplantierte
28
221
7,9
7,5
♀-Transplantierte
13
124
9,5
8,0
Patienten
Neutropenietage/Patient
Gesamt-„Patienten
unter Chemotherapie“
♂-„Patienten unter
Chemotherapie“
♀-„Patienten unter
Chemotherapie“
GesamtTransplantierte
27
Bei den meisten Patienten ist nur eine Neutropeniephase aufgetreten (Tabelle 4.1.4.2). In vier
Fällen kam es während der gesamten Verweildauer zu einem dreiphasigen Auftreten einer
neutropenischen Granulozytopenie. Das heißt, dass die Patienten zwischen diesen Phasen mit
ihren Granulozytenwerten im Normbereich lagen.
Tabelle 4.1.4.2 Anzahl der Neutropeniephasen
Anzahl der
Anzahl der Patienten
%
1
167
82,7
2
31
15,3
3
4
2,0
Total
202
100,0
Neutropeniephasen
28
4.1.5 Fiebertage
Von den 202 Patienten entwickelten 128 während ihres stationären Aufenthalts mindestens
einmal Fieber > 38,0°C, mit einer Mindestdauer von 2 Tagen. Die mediane Fieberdauer betrug 4 Tage (Range: 2-31 Tage). In Abbildung 4.1.5.1 wird im Balkendiagramm ersichtlich
wie sich die Anzahl der Fiebertage auf die Patienten verteilt.
Abbildung 4.1.5.1 Fiebertage und Anzahl der Patienten
29
4.2 Nosokomiale Infektionen
4.2.1 Inzidenzraten
In den Tabellen 4.2.1.1 wird eine Übersicht zu den Inzidenzraten von primärer Sepsis und
Pneumonie für die jeweiligen Patientengruppen (Tx, nicht-Tx, häufigste Grunderkrankungen)
gegeben. Es wurden insgesamt 39 Sepsisfälle und 23 Pneumoniefälle identifiziert, wobei zwei
Patienten während ihres Aufenthalts zweimal eine Sepsis entwickelten.
Tabelle 4.2.1.1 Inzidenzraten für primäre Sepsis und Pneumonie
Patienten
Tx
AML
ALL
ohne Tx
Total
Anzahl
41
88
32
161
202
Neutropenietage
345
1.744
363
2.498
2.843
8
23
2
31
39
23,2
13,2
5,5
12,4
13,7
19,5
26,1
6,3
19,3
19,3
1
12
4
22
23
2,9
6,9
11,0
8,8
8,1
2,4
13,6
12,5
13,7
11,4
Sepsisfälle
Anzahl Sepsis pro 1.000 Neutropenietage
Anzahl Sepsis pro100 neutropenische Patienten
Anzahl Pneumonie(n)
Anzahl Pneumonie/1.000 Neutropenietage
Anzahl Pneumonie pro 100 neutropenische
Patienten
Tx = autologe Transplantation
4.2.2 Grunderkrankung und nosokomiale Infektionen
Tabelle 4.2.2.1 zeigt das Auftreten von Sepsis und Pneumonie in Abhängigkeit von der
Grunderkrankung der Patienten. Außerdem lässt sich der Tabelle entnehmen, dass die meisten
Septikämien und Pneumonien bei den Patienten mit einer AML aufgetreten sind, die jedoch
auch die häufigste Grunderkrankung bei der untersuchten Patientengruppe war. Patienten, die
an einer CML oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) erkrankt waren, sind nicht
30
von einer Sepsis betroffen gewesen. Auch eine Pneumonie erlitten die an einem MDS erkrankten Patienten in der untersuchten Gruppe nicht.
Tabelle 4.2.2.1 Grunderkrankung und Sepsis/Pneumonie
Grunderkrankung
akute myeloische Leukämie
(n = 88)
chronische myeloische Leukämie
(n = 4)
akute lymphatische Leukämie
(n = 32)
Non-Hodgkin-Lymphom
(n = 39)
myelodysplastisches Syndrom
(n = 2)
Plasmozytom
(n = 23)
andere Erkrankung
(n = 14)
Sepsis
Pneumonie
Gesamtzahl der NI
(n = 39)
(n = 23)
(n = 62)
23 (59,0%)
12 (52,2%)
35 (56,5%)
0 (0%)
1 (4,3%)
1 (1,6%)
2 (5,1%)
4 (17,4%)
6 (9,7%)
8 (20,5%)
4 (7,4%)
12 (19,4%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
4 (10,3%)
1 (4,3%)
5 (8,1%)
2 (5,1%)
1 (7,1%)
3 (4,8%)
4.2.3. Art der „Deviceanwendung“ und Sepsis
Bei der Auswertung der venösen Zugangsart, die bei dem Patienten verwendet wurde, ist immer der „invasivere“ Zugang erfasst worden. Insgesamt am häufigsten wurde ein nichtgetunnelter ZVK (147 Fälle) angewandt, am zweithäufigsten ein peripherer Venenkatheter (PVK)
(siehe Tabelle 4.2.3.1). Allerdings fällt bei der Inzidenzbestimmung die ZVK-Sepsisrate mit
17,0% geringer aus als die PVK-Sepsisrate mit 28,2%. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied (p = 0,117; OR = 0,52; 95% CI: 0,21-1,28) zwischen den beiden Zugangsarten (ZVK
und PVK).
31
Tabelle 4.2.3.1 „Deviceanwendung“ und Sepsis
Anzahl Anwendung (%)
Anzahl Septikämien
Sepsis-Prävalenz
[Sepsis/100 Patienten]
ZVK
Port
PVK
kein Zugang
147 (72,8)
14 (6,9)
39 (19,3)
2 (1,0)
25
3
11
-
17,0
21,4
28,2
-
In der folgenden Tabelle 4.2.3.2 wird die für den ZVK jeweils gewählte Zugangsart die Häufigkeit an Sepsisfällen bei den Patienten dargestellt. In 37 Fällen wurde als Zugang die Vena
subclavia gewählt und in 110 Fällen die Vena jugularis. In der Sepsisrate ergab sich zwischen
den beiden Zugangsarten kein signifikanter Unterschied (p = 0,515; OR = 1,42; 95% CI: 0,454,74)
Tabelle 4.2.3.2 Zugangsart des ZVK und Sepsisrate
V. subclavia
V. jugularis
Anzahl Zugangsart
37
110
Anzahl Sepsisfälle
5
20
13,5
18,2
Sepsisfälle pro 100 Patienten
4.2.4 Verweildauer und nosokomiale Infektionen
In Abbildung 4.2.4.1 wird gezeigt wie die Verweildauer auf die verschiedenen „Risikogruppen“ verteilt war. Als graphische Darstellung wurde der „Box-and-whiskers-Plot“ ausgewählt. Der Median wird in diesem als horizontale, dickere Linie innerhalb der „Box“ dargestellt. Die oberen und unteren Ränder der Box werden durch das obere (75%-Quantil) und
untere (25%-Quantil) Quartil gebildet. An das obere und untere Ende des Rechtecks schließen
sich die sogenannten Whiskers („Schnurrhaare“) an, die die Werte des größten und des kleinsten „Nicht-Ausreißers“ wiedergeben. Die außerhalb dieses Bereichs liegenden Extremwerte
sind als Sternchen bzw. separate Kreise in die graphische Darstellung aufgenommen worden.
32
Die erste Gruppe (n = 150) wird aus den Patienten gebildet, die keinerlei Infektion während
ihres Aufenthalts entwickelt haben (keine Sepsis, keine Pneumonie). Patienten der zweiten
Gruppe (n = 14) litten nur an einer Pneumonie (keine Sepsis, aber Pneumonie) und diejenigen, die der dritten Gruppe (n = 29) zugeordnet wurden, nur an einer Sepsis (Sepsis, keine
Pneumonie). Sind beide Infektionen, also Sepsis und Pneumonie, bei den Patienten aufgetreten, wurden sie der vierten Gruppe (n = 9) zugeteilt (Sepsis und Pneumonie).
Die höchste mediane Verweildauer hatten Patienten, die eine zweifache nosokomiale Infektion erlitten haben (Median: 51 Tage), und die niedrigste diejenigen ohne Entwicklung einer
Infektion (Median: 24 Tage). Gefolgt werden diese wiederum von den Patienten nur mit
Pneumonie (Median: 38 Tage) und den Patienten ausschließlich mit Sepsis (Median: 32,5
Tage). Es ergab sich ein signifikanter Unterschied in der Länge der Verweildauer bei den Patienten mit Entwicklung einer nosokomialen Infektion (Sepsis und Pneumonie bzw. nur Sepsis) im Vergleich zu den Patienten ohne Infektion (p < 0,001 bzw. p = 0,003). Bei Patienten
mit Entwicklung einer Pneumonie ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Verweildauer zu denjenigen ohne Infektion (p = 0,108).
Abbildung 4.2.4.1 Verweildauer (in Tagen) und „Risikogruppen“
33
In der nachfolgenden Abbildung 4.2.4.2 wird gezeigt, dass die mediane Verweildauer, bis es
zum Ausbruch einer Sepsis kam, bei 17 Tagen lag (Range: 2-68 Tage, Standardabweichung:
14 Tage).
Bis zum Auftreten einer Pneumonie lag die Verweildauer im Median bei der untersuchten
Patientengruppe bei 20 Tagen (Range: 3-45 Tage; Standardabweichung: 11 Tage). Damit ist
die Verweildauer im Median um drei Tage länger als bis zum Auftreten einer Sepsis.
Abbildung 4.2.4.2 Verweildauer (in Tagen) bis zur Sepsis/Pneumonie
34
4.2.5 Neutropenietage und nosokomiale Infektionen
Auch bei den Neutropenietagen zeigt sich in Abbildung 4.2.5.1 wieder die bekannte Verteilung, dass die geringste Anzahl bei der Gruppe ohne Auftreten einer Infektion zu finden war
(Median: 8 Tage) und die längste Granulozytopeniedauer bei denjenigen mit einer zweifachen
Infektion (Median: 29 Tage). Allerdings fand sich hier kein wesentlicher Unterschied zwischen der Gruppe nur mit Pneumonie (Median: 16 Tage) und der mit Sepsis (Median: 17 Tage). Es gab bei den Patienten mit einer nosokomialen Infektion einen signifikanten Unterschied bei der Anzahl der Neutropenietage im Vergleich zu denjenigen ohne Infektion (nur
Sepsis bzw. beide Infektionen. p < 0,001 bzw. nur Pneumonie: p = 0,014).
Abbildung 4.2.5.1 Neutropenietage und „Risikogruppen“
35
Abbildung 4.2.5.2 zeigt, dass die Anzahl der Neutropenietage bis zum Auftreten einer nosokomialen Sepsis im Median sechs Tage betrug und erstreckte sich über einen Zeitraum von
zwei bis zu maximal 29 Tagen. Die mediane Anzahl an Neutropenietagen bis zum Auftreten
einer Pneumonie lag bei zehn Tagen (Range: 3-21 Tage).
Abbildung 4.2.5.2 Neutropenietage bis zur Sepsis/Pneumonie
36
4.2.6 Fiebertage und nosokomiale Infektionen
In Abbildung 4.2.6.1 wird eine Übersicht gegeben, wie die Anzahl der Fiebertage auf die verschiedenen Patientengruppen verteilt war.
Die Anzahl der Fiebertage war im Median, wie zu erwarten, bei der 1. Gruppe ohne jegliche
Infektion am geringsten (zwei Tage). Im Median die höchste Anzahl an Fiebertagen hat die
vierte Gruppe (elf Tage), bei der es zur Entwicklung von Pneumonie und Sepsis kam, gefolgt
von der Gruppe nur mit Pneumonie (6,5 Tage) und derjenigen mit Sepsisausbruch (fünf Tage). Es gab einen signifikanten Unterschied bei der Anzahl der Fiebertage bei den „Risikogruppen“ mit Infektion im Vergleich zu den Patienten ohne Infektion (für alle „Risikogruppen“: p < 0,001).
Abbildung 4.2.6.1 Fiebertage und „Risikogruppen“
37
4.2.7 Risikofaktorenanalysen
In der univariaten Risikofaktorenanalyse wurde für die verschiedenen untersuchten Einflussfaktoren für die in Tabelle 4.2.7.1 und 4.2.7.2 fettgedruckten p-Werte ein signifikant höheres
Risiko gefunden. So war die Grunderkrankung AML mit einem signifikant erhöhten Sepsisrisiko verbunden. Als protektiver Faktor für eine Pneumonie wurde eine Transplantation identifiziert.
Betrachtet man die Gesamtheit aller Risikofaktoren für die Sepsis, so identifiziert die multivariate Risikofaktorenanalyse eine signifikante Variable, die mit einer erhöhten Rate an nosokomialer Sepsis verknüpft ist. Dabei handelt es sich um Patienten, die an einer AML erkrankt
waren. Sie hatten ein 3,1-fach erhöhtes Risiko eine Sepsis zu entwickeln als Patienten mit
einer anderen Grunderkrankung (p = 0,004; Hazards Ratio 3,08; 95% CI: 1,40-6,77).
Bei der Durchführung der logistischen Regressionsanalyse für die Pneumonie fand sich keine
Variable mit signifikanter Assoziation.
38
Tabelle 4.2.7.1 Univariate Risikofaktorenanalyse für die primäre Sepsis
Anzahl der Patienten (n = 202)
Faktor
ohne Risikofaktor
mit Risikofaktor
Anzahl der Patienten mit Sepsis (n = 37)
unter Patienten oh-
unter Patienten mit
ne Risikofaktor
Risikofaktor
OR (95% CI)
p-Wert
n
(%)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Alter > 50
95
(47,0)
107
(53,0)
13
(35,1)
24
(64,9)
1,82 (0,82-4,09)
0,110
Geschlecht, ♂
84
(41,6)
118
(58,4)
16
(43,2)
21
(56,8)
0,92 (0,42-2,01)
0,821
AML
114
(62,2)
88
(43,6)
14
(37,8)
23
(62,2)
2,53 (1,15-5,62)
0,012
ALL
170
(84,2)
32
(15,8)
35
(94,6)
2
(5,4)
0,26 (0,04-1,19)
0,054
PLAS
179
(88,6)
23
(11,4)
33
(89,2)
4
(10,8)
0,93 (0,25-3,17)
0,903
CML
198
(98,0)
4
(2,0)
37
(100,0)
0
(0.0)
-
0,339
NHL
163
(80,7)
39
(19,3)
31
(83,8)
6
(16,2)
0,77 (0,27-2,16)
0,599
MDS
200
(99,0)
2
(1,0)
37
(100,0)
0
(0.0)
-
0,501
Andere
188
(93,1)
14
(6,9)
35
(94,6)
2
(5,4)
0,73 (0,11-3,68)
0,690
Transplantation
161
(79,7)
41
(20,3)
29
(78,4)
8
(21,6)
1,10 (0,42-2,82)
0,825
ZVK
55
(27,2)
147
(72,8)
12
(32,4)
25
(67,6)
0,73 (0,32-1,71)
0,430
Port
188
(93,1)
14
(6,9)
34
(91,9)
3
(8,1)
1,24 (0,26-5,16)
0,756
peripherer Zugang
163
(80,7)
39
(19,3)
28
(75,7)
9
(24,3)
1,45 (0,57-3,62)
0,393
Grunderkrankung
39
Tabelle 4.2.7.2 Univariate Risikofaktorenanalyse zur Pneumonie
Anzahl der Patienten (n = 202)
Faktor
ohne Risikofaktor
mit Risikofaktor
Anzahl der Patienten mit Pneumonie (n = 23)
unter Patienten
unter Patienten mit
ohne Risikofaktor
Risikofaktor
OR (95% CI)
p
n
(%)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
Alter > 50
95
(47,0)
107
(53,0)
9
(39,1)
14
(60,9)
1,44 (0,55-3,82)
0,421
Geschlecht, ♂
84
(41,6)
118
(58,4)
10
(43,5)
13
(56,5)
0,92 (0,35-2,40)
0,845
AML
114
(62,2)
88
(43,6)
11
(47,8)
12
(52,2)
1,48 (0,57-3,83)
0,378
ALL
170
(84,2)
32
(15,8)
19
(82,6)
4
(17,4)
1,14 (0,30-3,92)
0,829
PLAS
179
(88,6)
23
(11,4)
22
(95,7)
1
(4,3)
0,32 (0,05-2,50)
0,260
CML
198
(98,0)
4
(2,0)
22
(95,7)
1
(4,3)
2,67 (0,27-26,76)
0,376
NHL
163
(80,7)
39
(19,3)
19
(82,6)
4
(17,4)
0,87 (0,23-2,94)
0,806
MDS
200
(99,0)
2
(1,0)
23
(100,0)
0
(0,0)
-
0,610
Andere
188
(93,1)
14
(6,9)
22
(95,7)
1
(4,3)
0,58 (0,03-4,64)
0,605
Transplantation
161
(79,7)
41
(20,3)
22
(95,7)
1
(4,3)
0,16 (0,01-1,16)
0,044
ZVK
55
(27,2)
147
(72,8)
7
(30,4)
16
(69,6)
0,84 (0,30-2,41)
0,714
Port
188
(93,1)
14
(6,9)
21
(91,3)
2
(8,7)
1,25 (0,0-6,54)
0,783
peripherer Zugang
163
(80,7)
39
(19,3)
18
(78,3)
5
(21,7)
1,18 (0,36-3,71)
0,754
Grunderkrankung
40
4.2.8 Mikrobiologische Ergebnisse
Die folgende Tabelle 4.2.8.1 gibt einen Überblick über die nachgewiesenen Erreger einer Sepsis bei den Patienten. Zusätzlich werden die Anzahl der Patienten- und Neutropenietage bis
zum Ausbruch einer Sepsis bei den verschiedenen Erregern dargestellt. Der Anteil an grampositiven Erregern an den Infektionen beträgt 56,9% (25 Erreger) und der Anteil an gramnegativen Erregern 31,8% (14 Erreger).
Es wird deutlich, dass bei den gram-positiven Erregern koagulase-negative Staphylokokken
mit einem Anteil von 36,4% überwiegen. Bei den gram-negativen Erregern stehen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa (13,6%) an der Spitze. Zu beachten ist dabei, dass teilweise
Mehrfachinfektionen mit mehreren Erregern bei den Patienten vorgekommen sind.
Unter den vier Infektionen mit Staphylococcus aureus wurden zwei Methicillin-resistente
Staphylococcus aureus (MRSA) gefunden. Weitere multiresistente Erreger wie Vancomycinresistente Enterokokken (VRE) oder „extended-spectrum Betalactamasen“(ESBL)-Bildner
fanden sich nicht.
41
Tabelle 4.2.8.1 Erregerverteilung bei Sepsis
Erreger
Anzahl (%)
Staphylococcus aureus
Patiententage bis Infektionsbeginn
Neutropenietage bis Infektionsbeginn
Total
Mittelwert
Median
Total
Mittelwert
Median
4 (9,1)
114
28,5
31
32
8
7,5
koagulase-neg. Staphylokoken
16 (36,4)
360
22,5
16,5
146
9,2
6,5
andere gram-positive Kokken1*
5 (11,4)
141
28,2
33
75
15
11
Pseudomonas aeruginosa
6 (13,6)
161
26,8
19
47
7,8
5,5
andere gram-negative Stäbchen2*
8 (18,2)
160
20
13,5
42
5,3
4,5
Candida spp.
3 (6,8)
52
17,3
17
27
9
5
Bacillus spp.
1 (2,3)
andere Anaerobier
1 (2,3)
Total
44(100)
988
369
1*
andere gram-positive Kokken (Anzahl): Streptokokken (2), Enterococcus faecalis (2), Enterococcus faecium (1).
2*
andere gram-negative Stäbchen (Anzahl): Escherichia coli (3), Klebsiella spp. (2), andere Nonfermenter (2), Enterobacter spp. (1)
369
42
5. Diskussion
5.1 Infektionsraten
Bisher gab es viele Studien, die sich mit der Infektionserfassung erwachsener, hämatologischonkologischer Patienten beschäftigten, jedoch nach Wissen des Autors kaum Studien, die sich
explizit mit der Erfassung nosokomialer Infektionen nicht-transplantierter, hämatologischonkologischer, erwachsener Patienten beschäftigten. Um Studien zu diesem Thema ausfindig
zu machen wurde mit Hilfe der Datenbank „Medline“ eine Literaturrecherche mit Kombinationen der Suchbegriffe „nosocomial sepsis“, „nosocomial bsi“, „nosocomial pneumonia“
„hematology“, „oncology“, „hematologic malignancy“, „cancer“ und „chemotherapy“ durchgeführt. Zusätzlich wurden Querverweislisten relevanter Publikationen manuell durchsucht.
Die Artikel wurden in Bezug auf Titel und Abstract und gegebenenfalls im Detail durchgesehen. Dabei konnte unter den 973 Treffern nur die Studie von Kuderer et al. [43] identifiziert
werden, die Patienten mit einer KMT oder PBSZT von der Studie ausgeschlossen hat.
Bei Studienabschluss (März 2004) lagen für die nicht transplantierten Patienten noch keine
Referenz- bzw. Vergleichsdaten bei dem NRZ für Surveillance von nosokomialen Infektionen
vor. In Tabelle 5.1.1 wird eine Übersicht zu hämatologisch-onkologischen Patienten gegeben,
die transplantiert wurden. Aus dieser wird ersichtlich, dass ein Vergleich der Infektionsraten
nur in einem begrenzten Rahmen möglich ist, da unterschiedliche Nennerdaten benutzt wurden.
Von Worth et al. wird vorgeschlagen, dass für hämatologische Patienten eine standardisierte
Surveillance eingeführt werden sollte, um Trends aufzuweisen und eine Vergleichbarkeit innerhalb dieser speziellen Population gewährleisten zu können [75]. Hierfür sollte unter anderem für die Neutropenie, bezüglich der Anzahl der neutrophilen Granulozyten, eine einheitliche Definition festgelegt werden. So fordert Worth für die Surveillance der hämatologischonkologischen Patienten einheitliche Festlegungen bezüglich der NI-Definitionen, der
Neutropenie und der Nennendaten, damit eine Vergleichbarkeit gewährleistet werden kann.
Wie mehrfach bestätigt wurde, stellt die Neutropenie für diese Patientengruppe einen signifikanten Risikofaktor dar [11, 18, 25, 26]. Die Einführung des standardisierten Nenners
„Neutropenietage“ würde einen hämatologisch-onkologisch spezifischen Risikomarker darstellen. Dieser würde dann, die von dem CDC vorgeschlagene übliche Angabe für die Intensivstation „pro 1.000 Kathetertage“ als Nenner ersetzen, schränkt aber die Vergleichbarkeit
43
ein. Auch Worth beschreibt die Schwierigkeit sich mit anderen Populationen vergleichen zu
können (z.B. Intensivstationen), wenn nur Neutropenietage als Nennerdaten zugrunde gelegt
werden. Wie in Tabelle 5.1.1 gezeigt wird, ist bisher nur ein Vergleich der Patienten dieser
Studie mit anderen Patienten Deutschlands möglich (aus anderen Ländern lagen bisher keine
Vergleichsdaten vor). Aufgrund nicht standardisierter bzw. unterschiedlicher Definitionen,
heterogener Patientengruppen (neutropenische Patienten, Tx-Patienten oder nach HochdosisChemotherapie) und verschiedener Methoden der Infektionsprophylaxe sind Informationen zu
Sepsis-Inzidenzraten mit Vorsicht zu vergleichen. Eine Übersicht von Sepsis-Infektionsraten
mit anderen Nennerdaten wird in Tabelle 5.1.2 gegeben.
Wenn man die Inzidenzdichten der nosokomialen Sepsis in Bezug auf die verschiedenen
Nennerdaten „pro 1.000 Kathetertage“ und „pro 1.000 Neutropenietage“ von Dettenkofer et
al. betrachtet [18], lässt sich der Umrechnungsfaktor „0,5“ ermitteln. Wendet man ihn auf die
Patienten dieser Studie an, ergibt sich eine Inzidenzdichte der Sepsis von 6,2/1.000 Kathetertage, welches vergleichbar ist mit den Ergebnissen von Dettenkofer [18] und Karthaus et al.
[42] in Tabelle 5.1.2.
Für die Diagnose der nosokomialen Sepsis wurde die Definition des Centers for Disease
Control and Prevention aus den USA verwendet. Bei diesen Definitionen handelt es sich um
die weltweit am meisten verbreiteten Definitionen für nosokomiale Infektionen. Nahezu alle
Studien zu Epidemiologie, Risikofaktoren, ökonomischer Bedeutung, Mortalität und Prävention nosokomialer Infektionen verwenden die CDC-Definitionen für deren Diagnose.
44
Tabelle
5.1.1
Übersicht
über
Infektionsraten
bei
transplantierten,
hämatologisch-
onkologischen Patienten
Studie
Wisplinghoff et
al. [73], 2003,
Deutschland
Engelhart et al
[25], 2002,
Deutschland
Laws et al. [47],
2006, Deutschland
Dettenkofer et al.
[18], 2003,
Deutschland
Dettenkofer et al.
[19], 2005,
Deutschland
Diese Studie
(nur Transplantierte)
Stationsart
hämatoonkologisch
hämatoonkologisch
hämatoonkologisch
hämatoonkologisch
hämatoonkologisch
hämatoonkologisch
Sepsis-Infektionsrate
Pneumonie-Infektionsrate
14,3/100 neutropenische
Episoden (nicht näher
-
definiert)
11,2/1.000 Neutropenie-
9,7/1.000 Neutropenietage
tage oder
oder
12,9/100 Patienten
11,2/100 Patienten
19,2/1000 Neutropenietage oder
25,6/100 Patienten
7,7/1000 Neutropenietage
oder 10,2/100 Patienten
13,9/1.000 Neutropenie-
11,9/1.000 Neutropenietage
tage oder
oder
24,2/100 neutropenische
21,9/100 neutropenische
Patienten
Patienten
14,0/1.000 Neutropenie-
5,9/1.000 Neutropenietage
tage oder
oder
20,8/100 neutropenische
8,8/100 neutropenische Pati-
Patienten
enten
23,2/1.000 Neutropenie-
2,9/1.000 Neutropenietage
tage oder
oder
19,5/100 neutropenische
2,4/100 neutropenische Pati-
Patienten
enten
45
Tabelle 5.1.2 Übersicht von Sepsis-Infektionsraten mit anderen Nennerdaten
Studie
Stationsart
Almyroudis et al. [1],
hämato-
2005, USA
Velasco et al. [70],
2004, Brasilien
Velasco et al. [71],
2006, Brasilien
Dettenkofer et al. [18],
onkologisch
hämatoonkologisch
43/10.000 PBSZT-Tage
6,9/1.000 Patiententage
hämato-
3,2/1.000 Patiententage oder
onkologisch
23,6/100 aufgenommene Patienten
hämato-
2003, Deutschland
onkologisch
Karthaus et al. [42],
hämato-
2002 Deutschland
Sepsis-Infektionsrate
onkologisch
6,3/1.000 Kathetertage
6,5/1.000 Kathetertage
Die gesammelten Daten über die Inzidenz von Sepsis und Pneumonie wurden mit den
ONKO-KISS Referenzdaten (Daten anderer hämatologisch-onkologischer Abteilungen deutscher Krankenhäuser) verglichen.
Vergleicht man die Inzidenzdichte der hier untersuchten Patientengruppe mit denen des Nationalen Referenzzentrums für Surveillance von nosokomialen Infektionen [57] (Tabelle 5.1.3),
fällt auf, dass die autolog transplantierten Patienten dieser Studie eine um ca. einen Tag kürzere Neutropeniedauer haben als die Patienten der ONKO-KISS Studie. Dabei ist die Inzidenzdichte der Patienten dieser Studie (23,2 vs. 17,3/1.000 Neutropenietage) für die Sepsis
höher, während sie für die Pneumonie geringer ist als bei den ONKO-KISS Patienten
(2,9/1.000 Neutropenietage vs. 5,6/1.000 Neutropenietage). Damit ergab sich eine relativ hohe Sepsisrate, die möglicherweise durch die geringe Fallzahl der Transplantierten (n = 41)
verzerrt dargestellt wird.
Die AML-Patienten dieser Studie haben im Vergleich zu ONKO-KISS eine längere Neutropeniedauer (19,8 vs. 17,5 Neutropenietage); sowie höhere Inzidenzdichten für Sepsis
(13,2/1.000 Neutropenietage vs. 10,8/1.000 Neutropenietage) und Pneumonie (6,9/1.000
Neutropenietage vs. 5,4/1.000 Neutropenietage). Eine um einen Tag geringere Neutropeniedauer (11,3 vs. 12,6 Tage) zeigen die ALL-Patienten dieser Studie und eine ebenfalls geringere Sepsisrate (5,5 vs. 12,7/1.000 Neutropenietage) als bei den ONKO-KISS Patienten. Bei der
Pneumonierate hingegen zeigt sich eine ca. doppelt so hohe Rate im Vergleich zu den Referenzdaten (11,0 vs. 5,5/1.000 Neutropenietage).
46
Die Referenzdaten beziehen sich auf einen Zeitraum von fünf Jahren mit einer Gesamtzahl
von 4.926 Patienten.
Zusätzlich zu der tabellarischen Übersicht der Infektionsraten der Patienten dieser Studie in
Tabelle 5.1.3 werden die Ergebnisse zu Neutropeniedauer und Inzidenzdichte durch die Abbildungen 5.1.1 und 5.1.2 grafisch dargestellt.
Tabelle 5.1.3 Vergleich der ONKO-KISS Referenzdaten (Berechnungszeitraum Juli 2002
(akute Leukämien ab Januar 2005) bis 14.06.2007) mit dieser Untersuchung
Anzahl
Patienten (n)
Neutro-
Neutrope-
Anzahl
Inzidenz
penietage
niedauer
Sepsis
Sepsis
Anzahl
Inzidenz
Pneumo-
Pneumo-
nie
nie
allogene Tx
2.600
48.471
18,6
469
9,7
271
4,6
autologe Tx
1.877
17.263
9,2
299
17,3
96
5,6
41
345
8,4
8
23,2
1
2,9
338
5.904
17,5
64
10,8
32
5,4
88
1.744
19,8
23
13,2
12
6,9
113
1.422
12,6
18
12,7
8
5,6
32
363
11,3
2
5,5
4
11,0
diese Studie
autologe Tx
AML
diese Studie: AML
ALL
diese Studie: ALL
47
Abbildung 5.1.1 Vergleich der Neutropeniedauer bei Transplantationen und Leukämien
ONKO-KISS Referenzdaten (Berechnungszeitraum Juli 2002 (akute Leukämien ab Januar
2005) bis 14.06.2007)
Abbildung 5.1.2 Vergleich der Inzidenzdichten bei Transplantationen und Leukämien
Bisher gab es keine Empfehlungen, die sich mit der zu bevorzugenden Insertionsstelle von
ZVKs speziell bei hämatologisch-onkologischen Patienten beschäftigten. Es liegen jedoch
generell von dem RKI und CDC Empfehlungen zur Prävention Gefäßkatheter-assoziierter
Infektionen vor [3, 60]. Bei der Wahl der Insertionsstelle für den ZVK sind diese der Kategorie Ib (RKI) bzw. Ia (vom CDC nachdrücklich empfohlen für alle Krankenhäuser und gestützt
durch gut geplante experimentelle und epidemiologische Untersuchungen) zugeordnet. Aus
48
infektionspräventiver Sicht wird in diesen, wie auch in einer groß angelegten, prospektiven
Studie von Lorente et al. [48] - mit 2.018 Patienten und 2.595 angewendeten zentralen Venenkathetern - empfohlen, den ZVK in die V. subclavia zu legen, da ein höheres Infektionsrisiko für die V. jugularis und das höchste Risiko für die V. femoralis besteht.
Trotz der Empfehlungen für den Zugang des ZVK möglichst die V. subclavia zu nutzen [27],
wurde in 110 Fällen dieser Studie, aus Angst vor einem Pneumothroax (der als Komplikation
bei dieser Applikationsart besteht), der juguläre Zugang gewählt. In 37 Fällen wurde den
Empfehlungen entsprechend [3, 60] der Zugang über die V. subclavia gelegt. In Tabelle
4.2.3.2 zeigte sich bei den Patienten dieser Studie der Trend, dass ein höheres Infektionsrisiko
von einem in die V. jugularis gelegten ZVK ausgeht im Vergleich zur V. subclavia (Sepsisfälle/100 Patienten 18,2 vs. 13,5.
Von Veenstra et al. wurde in einer Meta-Analyse nachgewiesen, dass durch den Gebrauch
antiseptikabeschichteter Venenkatheter (mit Chlorhexidin und Silbersulfadiazin) eine Reduzierung von Sepsis-Infektionsraten erzielt werden kann [69]. Diese wurden zur Infektionsverhütung bei den Patienten der hämatologisch-onkologischen Station dieser Studie auch eingesetzt. Als wichtigster Faktor für eine Reduktion der nosokomialen Infektionen, insbesondere
im Zusammenhang mit Sepsis, wird von Eckmanns et al. eine adäquat durchgeführte Händedesinfektion genannt [21], die bei Manipulationen an Gefäßzugängen jedoch nur bei 41,9 Prozent liegt. Auch in dieser Studie könnte eine eventuell geringe Compliance der Händedesinfektion eine mögliche Ursache für die höhere Inzidenzdichte der Sepsis im Vergleich zu den
ONKO-KISS Daten sein.
Als weitere Präventionsstrategien führt Eggiman Schulungen und Fortbildungen im Umgang
mit den Kathetern für das Personal an [22], die auf unserer Station auch durchgeführt wurden.
Da diese im letzten Untersuchungsabschnitt stattgefunden haben (Fortbildung: 17. November
2003 und Datenvorstellung: 10. Dezember 2003), kann keine Aussage zu einer möglichen
Reduktion gemacht werden, weil der Nachbeobachtungszeitraum zu kurz war.
Von Kuderer und auch Marena et al. wurde festgestellt [43, 52], dass die Entwicklung einer
Sepsis mit einer verlängerten Krankenhausverweildauer einhergeht. Dieses konnte in dieser
Studie für die Sepsis und auch für die Pneumonie bestätigt werden. Die mediane Verweildauer verlängerte sich durch eine nosokomiale Infektion teilweise auf das Doppelte. Unklar bleibt
jedoch, ob die längere Verweildauer durch die Sepsis bedingt ist oder eine Sepsis auftritt, da
auch eine längere Risikozeit für nosokomiale Infektionen vorliegt.
49
Die Patienten dieser Studie hatten im Vergleich zu der Studie von Kuderer et al. eine längere
Liegezeit mit einer medianen Liegedauer von 23 Tagen pro transplantiertem Patient bzw. einer medianen Liegedauer aller Patienten von 28,5 Tagen (vs. 11,5 Tage) [43].
5.2 Risikofaktorenanalysen
In der univariaten Risikofaktorenanalyse wurde für die Sepsis die Grunderkrankung AML als
Risikofaktor ermittelt. Für die Pneumonie wurde als protektiver Faktor eine Transplantation
identifiziert.
Die Transplantation als protektiver Faktor ist insofern kritisch zu sehen, als dass nur bei einem transplantierten Patienten von 41 eine Pneumonie aufgetreten ist und der Stichprobenumfang für die Gruppe der Pneumonie mit insgesamt 23 Fällen zu gering ist. Es wurde auch in
einer Studie von Celebi et al. eine signifikant höhere Inzidenz an Pneumonien bei Patienten
mit konventioneller Chemotherapie als bei PBSZ-Transplantierten nachgewiesen [13]. Als
möglichen Grund wird die längere Neutropeniedauer der ausschließlich Chemotherapierten
angeführt, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle und fungale Infektionen einhergeht. Als Faktoren, die sich protektiv auf eine Pneumonieentwicklung auswirken, werden eine
Einzelzimmerisolation und Antibiotikaprophylaxe genannt, die bei den Transplantierten in der
Regel vorgenommen werden. Der von Celebi et al. aufgezeigte Trend, bestätigt sich auch bei
den nicht-Transplantierten Patienten unserer Studie, bei denen, im Vergleich zu den Transplantierten, eine durchschnittlich längere Neutropeniezeit vorliegt (15,5 Neutropenietage vs.
8,4 Neutropenietage). Auch von anderen Autoren wird eine längere Neutropeniezeit (< 500
Neutrophile/µl für mehr als zehn Tage) bei den Patienten, die an einer Pneumonie erkrankten
festgestellt und somit als Risikofaktor identifiziert [17, 36, 66].
Bei der Durchführung der multivariaten Risikofaktorenanalyse konnte für die Sepsis lediglich
die AML als alleiniger unabhängiger Risikofaktor ermittelt werden, wohingegen für die
Pneumonie kein Risikofaktor ermittelt werden konnte.
Es wurden bereits mehrere Untersuchungen durchgeführt, die sich mit den Risikofaktoren für
nosokomiale Infektionen bei Patienten nach einer PBSZT bzw. KMT beschäftigten. In einer
Studie von Almyroudis et al., in der sowohl Erwachsene als auch Kinder mit allogener
PBSZT untersucht wurden, ist als Risikofaktor die zugrunde liegende Erkrankung CML ermittelt worden [1]. Von Meyer et al. wurden folgende Variablen als Risikofaktoren für eine
Sepsis ermittelt: männliches Geschlecht und ein fortgeschrittenes Stadium der AML [56]. Bei
50
den Patienten unserer Studie, die eine Sepsis entwickelten, lag in neun von 23 Fällen mit einer
AML ein fortgeschrittenes Stadium vor, jedoch handelte es sich bei diesen ausschließlich um
nicht-transplantierte Patienten.
Das Ziel dieser Arbeit ist es festzustellen, ob die bekannten Risikofaktoren auch für nichttransplantierte, hämatologisch-onkologische Patienten gelten. Vergleichend mit den bekannten Risikofaktoren für die Sepsis lässt sich als gemeinsamer Faktor die Grunderkrankung
AML feststellen. Eine mögliche Erklärung für das erhöhte Risiko bei AML-Patienten im fortgeschrittenen Stadium an einer Sepsis zu erkranken wird von Madani et al. [49] angeführt.
Dieser erwägt, dass diese vermehrt chemotherapie-induzierte Neutropenien entwickeln im
Vergleich zu denjenigen mit einer AML als Ersterkrankung. Außerdem neigen diese Patienten
dazu, eine Sepsis zu entwickeln aufgrund von Mukositis, Kolonisierung oder Translokationen
von Leukozyten des Darms. Eine längere Neutropeniezeit wurde von Auner et al. [5] für
AML, jedoch auch für NHL-Patienten festgestellt. In einer Studie von Nosari et al. [59] erkranken die Patienten mit akuter Leukämie signifikant häufiger an einer Sepsis als Patienten
mit anderen hämatologischen Erkrankungen. Dies ist wohl damit zu erklären, dass diese an
einer längeren und auch schwereren Neutropenie leiden und auch längere Venenkatheterliegezeiten aufweisen. Die beiden zuletzt genannten Faktoren wurden in der multivariaten Analyse von Nosari als Risikofaktoren für eine Sepsis identifiziert.
Auch in dieser Studie konnte ermittelt werden, dass die Neutropenie der AML-Patienten länger dauerte als bei den anderen Erkrankungen (Median 17 Tage vs. 8 Tage). Somit lag bei den
AML-Patienten eine signifikant längere Neutropeniedauer vor (p < 0,001).
Nach einer Analyse von 200 prospektiven Studien wird von Maki et al. festgestellt, dass nicht
nur durch ZVKs ein Risiko für eine Sepsis besteht, sondern von allen intravaskulären Kathetern (einschließlich peripherer Venenverweilkanülen) ein Risiko ausgeht [50]. Dieses konnte
in dieser Studie bestätigt werden, da in elf von 39 Sepsisfällen ein peripherer Venenkatheter
vorlag, entsprechend einer Sepsis-Prävalenz von 28,2 im Zusammenhang mit einem PVK.
5.3 Erreger
Wie in großen Studien der EORTC [41, 51] nachgewiesen wurde, waren in den siebziger Jahren und Anfang der 80er Jahre vor allem gram-negative Bakterien (E. coli, Klebsiella spp.,
und Pseudomonas aeruginosa) bei der nosokomialen Sepsis neutropenischer Patienten vor51
herrschend. In den letzten zwanzig Jahren wurde hierbei ein Wechsel zu gram-positiven Bakterien beobachtet (koagulase-negative Staphylokokken und vergrünende Streptokokken) [23].
In der Untersuchung von Wisplinghoff et al. [74] wurde über einen Zeitraum von sechs Jahren ebenfalls diese Entwicklung aufgezeigt, mit einer Verteilung von 61% durch gram-positiv
und zu 27% durch gram-negative Bakterien verursachte Infektionen. Ähnliche Verteilungen
zeigten sich auch in Studien von Collin [16], Engelhart [25] und Madani [49].
Die häufigsten Erreger, die bei der untersuchten Patientengruppe identifiziert wurden, waren
in der Gruppe der gram-positiven Erreger koagulase-negative Staphylokokken (36,4%) und
Staphylococcus aureus (9,1%) und in der gram-negativen Gruppe Pseudomonas aeruginosa
und E. coli. Diese Ergebnisse stimmen größtenteils mit den Befunden anderer Autoren überein, die in der Tabelle 5.3.1 zusammengefasst werden. Es zeigt sich auch bei dieser Patientengruppe der Trend, dass gram-positive gegenüber gram-negativen Infektionen überwiegen.
Diese werden vor allem durch Erreger der normalen Hautflora hervorgerufen, die bei der Bakterienbesiedlung von Kathetern mitbestimmend sind und dadurch Infektionen verursachen
können.
Eine mögliche Erklärung für den relativ hohen Anteil gram-negativer Erreger, könnte ein
Wechsel des Chemotherapie-Regimes sein, welches in dieser Studie jedoch nicht weiter untersucht wurde. So wird zum Beispiel beschrieben, dass 5-FU, ein Fluoropyrimidin Antimetabolit, mit einer hohen Rate an gastrointestinaler Mukositis assoziiert ist und mit einem hohen
Risiko für gram-negative Erreger, insbesondere Enterobacteriaceae, verknüpft ist [41].
In einer Studie zu Sepsisfällen in den USA in den Jahren 1979 bis 2000 wurde von Martin et
al. ermittelt, dass die durch Hefepilze verursachten Fälle um 207 Prozent gestiegen sind [53].
In dieser Studie wurde in ca. fünf Prozent der Sepsisfälle Pilze (Candida spp.) als Ursache
identifiziert. Vergleichend mit den Ergebnissen der anderen aufgeführten Studien kann man
das im mittleren Häufigkeitsbereich einordnen.
Die bei Infektionen neutropenischer Patienten dominierenden Bakterien sind koagulasenegative Staphylokokken (KNS) [44, 61, 68], die einen Anteil von 34 Prozent [58] bis zu 55
Prozent [22] ausmachen, wobei in dieser Studie ein Anteil von 36,4% für KNS festgestellt
wurde. Dies ist ein geringerer Anteil an KNS als von Dettenkofer et al. (57,0 %) [19] ermittelt
wurde und vergleichbar mit den Ergebnissen von Wisplinghoff et al. (30,2 %) [74].
52
Tabelle 5.3.1 Anteil verschiedener Erregerarten für die Entwicklung von nosokomialer Sepsis (%) bei neutropenischen/KMT Patienten
Studie (n = Anzahl
der Septikämien)
Almyroudis et al. [1],
(n = 170), 2005, USA
S.
KNS
aureus
Pseudomonas
Klebsiella
E.
Candida Enterococcus Enterobacter Streptococcus
aeruginosa
spp.
coli
spp.
spp.
spp.
andere
spp.
5,3
13,5
4,1
7,6
6,5
1,8
17,6
4,7
14,7
24,1
3,0
57,0
2,6
-
7,6
4,4
6,5
0,7
8,0
10,2
11,5
30,2
4,4
6,4
7,6
8,6
11,6
3,0
6,0
10,9
6,4
19,2
5,6
6,8
12,8
-
-
6,8
30,4
12,0
9,1
36,4
13,6
4,5
6,8
6,8
6,8
2,3
4,5
9,1
Dettenkofer et al.
[19], (n = 460), 2005,
Deutschland
Wisplinghoff et al.
[74], (n = 2.711),
2003, USA
Collin et al. [16],
(n = 250), 2001, USA
diese Studie (n = 39)
53
5.5 Limitierende Faktoren
Nicht unerwähnt sollen die limitierenden Faktoren dieser Studie bleiben. Einer davon ist, dass
in dieser Studie die Möglichkeiten zur Diagnose der Pneumonie nicht ausgeschöpft wurden.
Oft kann erst nach der Neutropenie in der Computertomographie (CT) durch Leukozyten eine
Pneumonie markiert bzw. nachgewiesen werden. Dies lässt sich mit der „Neueinwanderung“
neutrophiler Granulozyten zu Beginn der hämatologischen Rekonstitution erklären [37]. Da
mit einer Röntgenaufnahme des Thorax lediglich eine Sensitivität von 46% erreicht wird [72],
wird von Heussel et al. und Maschmeyer et al. [35, 36, 54] zur überlagerungsfreien Darstellung des Lungenparenchyms vorgeschlagen bei jedem der neutropenischen Patienten mit Fieber unklarer Ursache auch bei normalem Thorax-Röntgen ein CT durchzuführen., da hierbei
eine Sensitivität von 87% erzielt wird. Eine BAL hat im Vergleich hierzu nur eine Sensitivität
von 69% [17, 40].
Bei den insgesamt 23 Patienten mit Pneumonie dieser Studie wurde zur Diagnostik in 70%
der Fälle zusätzlich zum Röntgen-Thorax eine Computertomographie angefertigt.
Außerdem wurden bei den Patienten dieser Studie keine BALs durchgeführt, wie es für eine
vollständige Diagnostik erforderlich wäre. Auf diese wurde weitestgehend - bis auf eine Ausnahme - verzichtet, aus Angst vor Blutungen wegen der häufig bestehenden Thrombozytopenie bei diesen Patienten. Die Komplikationsrate für fiberoptische Bronchoskopien mit bronchoalveolärer Lavage wird in der Literatur mit zwei bis 20 Prozent angeben [67], wobei selbst
bei thrombozytopenischen Patienten Blutungen nur selten auftreten sollen. Dadurch wurde,
wie auch der Vergleich in Tabelle 5.1.2 vermuten lässt, eventuell eine geringere Rate an
Pneumonien erfasst.
Eine weitere Limitation dieser Studie liegt in der Beschränkung der Beobachtung auf die risikobehafteste Zeit (Neutropenie) mit der zusätzlichen Infektionsquelle eines Gefäßkatheters. In
dieser Zeit werden besonders häufig Infektionen akquiriert. Dadurch ergibt sich aufgrund der
geringeren Anzahl an Nennerdaten eine scheinbar höhere Rate an Infektionen und zudem
wird so die übrige Zeit außer Acht gelassen. Aus diesem Grund ist auch ein Vergleich mit
anderen Studien in der Literatur nur schwierig bzw. nicht möglich, weil in diesen oftmals die
device-assoziierte (ZVK-) Sepsisrate (bezogen auf Kathetertage) angegeben ist. Zudem haben
Patienten mit einer länger andauernden Neutropenie auch ein höheres Risiko an einer Infektion zu erkranken, können jedoch zu einer irreführenden geringeren Inzidenzdichte beitragen,
54
wegen dieser länger anhaltenden Neutropenie [56]. Der längere Krankenhausaufenthalt führt
wiederum zu dem erhöhten Risiko nosokomialen Erregern ausgesetzt zu sein [4].
Insgesamt lässt sich sagen, dass eine größerangelegte, längerfristige, propektive Studie nötig
wäre, da die ermittelten Infektionsraten dieser Studie eine relativ kleine Patientenpopulation
von 202 Patienten berücksichtigt.
5.6 Schlussfolgerungen
Die Studie hat sich - im Gegensatz zu den bisher in Deutschland durchgeführten Studien hauptsächlich mit neutropenischen, hämatologisch-onkologischen Patienten befasst, die nicht
transplantiert wurden. Hierbei konnte nachgewiesen werden, dass diese ein ähnlich hohes
Risiko für die Entwicklung einer nosokomialen Infektion aufweisen wie allogen transplantierte Patienten. Da bisher keine Referenzdaten für nicht-Transplantierte vorlagen, ist es sinnvoll
eine kontinuierliche Surveillance für diese Patientengruppe weiterzuführen. So ist es möglich,
rechtzeitig intervenieren zu können und die Infektionsrate mit geeigneten Präventionsmaßnahmen zu senken.
Bedingt durch die geringe Fallzahl, konnte für die Pneumonie zwar kein relevanter Risikofaktor ermittelt werden, dafür aber für die Sepsis. Das erhöhte Risiko von AML-Patienten für
eine Sepsis könnte für eine gezielte Prävention in dieser Gruppe genutzt werden, indem man
beispielsweise stratifiziert in Patienten mit AML und nicht-AML Patienten. Es könnte eine
separate Infektionsrate für die Patienten mit AML und für solche mit einer anderen Grunderkrankung als AML berechnet werden, da hier offensichtlich ein erhöhtes Infektionsrisiko vorliegt.
55
6. Zusammenfassung
Bei hämatologisch-onkologischen, neutropenischen Patienten liegt, wegen ihrer immunsupprimierten Situation, ein hohes Risiko vor an nosokomialen Infektionen zu erkranken.
Das Ziel der Untersuchung war es, das Erkrankungsrisiko bezüglich nosokomialer Pneumonie
und Sepsis für nicht-transplantierte, neutropenische, hämatologisch-onkologische Patienten zu
ermitteln. Dabei sollten eine Inzidenzbestimmung sowie eine Risikofaktorenanalyse vorgenommen werden.
Die Sepsis wurde nach CDC-Definitionen (durch Blutkultur bestätigt) erfasst und für die
Pneumonie wurden modifizierte Kriterien (nach Carlisle) für neutropenische Patienten mit
hämatologischen und onkologischen Erkrankungen angewandt. Die Erfassung erstreckte sich
ausschließlich auf die Neutropeniezeit, in der eine Anzahl < 1.000 neutrophile Granulozyten/mm3 vorlag. Die dokumentierten Risikofaktoren umfassten: Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, Transplantationstyp (autolog, allogen, matched unrelated), und Typ des venösen
Zugangs (ZVK, Port, PVK). Zur Bestimmung von Risikofaktoren wurden uni- und multivariate Analysen durchgeführt.
Während der Studie (20. Februar 2003 - 29. Februar 2004) wurden 202 Patienten mit insgesamt 2.843 neutropenischen Tagen untersucht. Bei 41 Patienten fand eine autologe PBSZT
statt (345 Neutropenietage) und die restlichen 161 Patienten wurden mit Chemotherapie oder
Bestrahlungen behandelt (2.498 Neutropenietage). Das mediane Alter lag bei 49.5 Jahren
(Spanne: 17-77 Jahre). Insgesamt wurden 39 nosokomiale Sepsisfälle diagnostiziert, wobei
zwei Patienten während ihres Aufenthalts zwei Sepsisfälle entwickelten. Bei den Erregern
handelte es sich hauptsächlich um gram-positive Kokken (56,9%) und dabei in erster Linie
um koagulase-negative Staphylokokken (36,4%). Die Gruppe der gram-negativen Erreger mit
einem Anteil von 31,8%, wurden hauptsächlich durch Nonfermenter (18,2%) und Enterobacteriaceae (13,6%) bestimmt. Die Inzidenzdichte der Sepsis betrug insgesamt 13,7/1.000
Neutropenietage, wobei die transplantierten Patienten eine höhere Rate zeigten mit 23,2/1.000
Neutropenietagen und die nicht-tranplantierten eine Rate von 12,4/1.000 Neutropenietagen.
Eine Pneumonie entwickelte sich bei 23 Patienten, wovon einer transplantiert war. Dabei betrug die Gesamt-Inzidenzdichte für die Pneumonie 8,1/1.000. Diese gliedert sich auf in
8,8/1.000 Neutropenietage für die nicht-Transplantierten und 2,9/1.000 Neutropenietage für
die Transplantierten.
Für die Pneumonie wurde in der multivariaten Analyse kein unabhängiger Risikofaktor gefunden. Als mögliche Erklärung kann man die relativ geringe Fallzahl in Erwägung ziehen,
56
die deutlich macht, dass eine weiterführende Surveillance sinnvoll wäre, um mehr Patienten
in die Untersuchung einbeziehen zu können. Für die Sepsis wurde in der multivariaten Analyse lediglich die Diagnose AML als unabhängiger Risikofaktor identifiziert (Hazards Ratio 3,1
erhöhtes Risiko, CI95: 1,4-6,8). Es fällt auf, dass die Patienten mit einer AML eine signifikant
längere (p < 0,001) Neutropeniedauer (Median: 17 Neutropenietage, Spanne: 2-72 Tage) hatten als alle anderen Patienten (Median: 8 Neutropenietage, Spanne: 2-40 Tage).
Es gab bisher keine Referenzdaten für hämatologisch-onkologische Patienten, die nicht transplantiert wurden. Die Studie zeigt, dass insbesondere Patienten mit einer AML wegen ihrer
längeren Risikozeit eher dazu neigen eine Sepsis zu entwickeln. Aufgrund dessen könnte man
eine weitere Stratifizierung, bezüglich der Grunderkrankung in AML und nicht-AML Patienten in Erwägung ziehen.
57
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65
Anhang
Anlage 1
66
Anlage 2
67
Anlage 3
68
Anlage 4
69
Danksagung
Bei Frau Prof. Dr. med. P. Gastmeier bedanke ich mich für die Aufnahme als Doktorandin,
die Förderung dieser Arbeit, und der fachlichen Unterstützung bei ihrer Fertigstellung.
Insbesondere möchte ich mich bei Frau Dr. med. I. Chaberny für die Anregung zu dieser Arbeit und die intensive Betreuung meiner Dissertation bedanken. Sie verstand es meine Motivation auch in schwierigen Phasen der Arbeit zu stärken.
Herrn Prof. Dr. med. A. Ganser danke ich für die bereitwillige Unterstützung meiner Arbeit.
Herrn Dr. rer. nat. L. Hoy danke ich für die statistische Bearbeitung der erhobenen Daten und
die Hilfestellung auf diesem Gebiet.
Ich bedanke mich bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Station 42. Es gelang ihnen
allen meine Untersuchungen und den damit verbundenen Aufwand in ihren umfangreichen
Stationsalltag zu integrieren.
Herrn Dipl.-Des. K. Heinrich möchte ich für die Motivation und freundschaftliche Hilfe bei
der Erstellung dieser Dissertation bedanken.
Schließlich gilt meinen Eltern mein Dank für die herzliche Unterstützung und Förderung in
allen Phasen meines bisherigen Werdegangs.
70
Lebenslauf
Angaben zur Person
Name:
Franziska Tabibnia
Geburtstag und –ort:
13.02.1978,
Salzgitter-Bad
Eltern:
Fereidun Tabibnia, Arzt
Flora Tabibnia, geb. Nassimy-Soleimany
Familienstand:
ledig
Nationalität:
deutsch
Werdegang
1984 – 1988
Grundschule Hägewiesen, Hannover
1988 – 1990
Orientierungsstufe Sahlkamp, Hannover
1990 – 1997
Käthe- Kollwitz- Schule, Hannover
Abschluss: Abitur
1999 – 2006
Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover
2001
Ärztliche Vorprüfung
2002
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
2005
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
2005 – 2006
Praktisches Jahr:
Innere Medizin/Nordstadtkrankenhaus Hannover
Chirurgie/Siloah Krankenhaus Hannover
Pädiatrie/Kreiskrankenhaus Hameln
2006
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Approbation als Ärztin
2008
Assistenzärztin der Inneren Medizin im Robert-Koch-Krankenhaus Gehrden
71
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung
Ich erkläre, dass die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte
Dissertation mit dem Titel
„Epidemiologie von nosokomialer Sepsis und Pneumonie und Identifizierung relevanter
Risikofaktoren bei neutropenischen, hämatologisch-onkologischen Patienten“
im Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene der Medizinischen
Hochschule Hannover unter der Leitung von Frau Prof. Dr. P. Gastmeier und der Unterstützung von Frau Dr. med. I. F. Chaberny ohne sonstige Hilfe durchgeführt wurde und bei der
Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt wurden.
Ich habe bisher an keiner in- oder ausländischen Medizinischen Fakultät ein Gesuch um Zulassung zur Promotion eingereicht, noch diese oder eine andere Arbeit als Dissertation vorgelegt.
Ergebnisse der Dissertation wurden in folgendem Publikationsorgan veröffentlicht:
European journal of clinical microbiology and infectious diseases 2007; 13
Posterbeitrag auf dem “17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious
Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy (ECCMID/ICC) 2007” in
München
Hannover, den
_______________________
Franziska Tabibnia
72