Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015: Seltene
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10. Jahrgang, 2. Ausgabe 2016, 46-65 - - - Rubrik Neue Arzneimittel - - - Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015 Teil 3: Seltene Erkrankungen Lysosomale saure Lipase (LAL) Glucosylceramidsynthase Genetischer LAL-Mangel Morbus Gaucher Sebilipase (rekombinante LAL) Eliglustat Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen 47 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015 Seltene Erkrankungen Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] *Aus einem Vortrag des Autors vom 25.01.2016 im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.V./Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2015? Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V. Herausgeber „Fortbildungstelegramm Pharmazie“ Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf, Fortbildungsvortrag vom 25.01.2016 organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von folgenden Arzneimittelherstellern: Actavis1, Allergan2, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2, Shire1 Wichtige Hinweise Für die Nutzung dieses Dokumentes gelten die Nutzungsbedingungen, einsehbar unter http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Für die Angaben in diesem Dokument gilt der Disclaimer, einsehbar unter http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html Insbesondere soll hier Folgendes noch einmal betont werden (Disclaimer): „In keinem Falle stellen Informationen zu Arzneimitteln oder sonstigen medizinischen Produkten Empfehlungen oder eine Werbung für Präparate oder Produkte dar. Gleichfalls ersetzen die Informationen nicht eine individuelle fachliche Beratung durch einen Arzt oder Apotheker. Der Inhalt von www.kojda.de darf nicht dazu verwendet werden, eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen.“ Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 48 49 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Übersicht Hinweise Zeitraum Die Auflistung beinhaltet erstmals auch neue Arzneistoffe aus 2015, deren Ausbietung zum 01.01.2016 erfolgte (Efmoroctocog alpha und Sacubitril/Valsartan). Die Kombination aus Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa®) wurde nicht aufgenommen. Erweiterung Die Auflistung beinhaltet ebenfalls neue Impfstoffe (Neisseria meningitidis der Gruppe C [Stamm C11] konjugiert) sowie autologe menschliche Hornhautepithelzellen (erste Stammzelltherapie). Kosten Die Berechnung der Tages-Therapiekosten erfolgte auf der Basis des Apothekenverkaufspreises des jeweils größten erhältlichen Packung und der vom Hersteller empfohlenen Dosierung. Übersicht 38 neue Arzneistoffe in 2015 (12 Zytostatika, 11 Orphan-Drugs!) Seltene Erkrankungen Antiinfektiva Zytostatika Asfotase alfa (Strensiq®) Efmoroctocog alfa (Elocta®) Eliglustat (Cerdelga®) Idebenon (Raxone®) Lumacaftor / Ivacaftor (Orkambi®) Nintedanib (Ofev®) Sebelipase alfa (Kanuma®) autologe menschliche Hornhautepithelzellen (Holoclar®) Dasabuvir (Exviera®) Isavuconazol (Cresemba®) Ombitasvir in Kombination mit Paritaprevir und Ritonavir (Viekirax®) Paritaprevir (Viekirax®) Tedizolid (Sivextro®) Blinatumomab (Blincyto®) Carfilzomib (Kyprolis®) O Ceritinib (Zykadia®) Cobimetinib (Cotellic®) Lenvatinib (Lenvima®) O Nintedanib (Vargatef®) Nivolumab (Opdivo®) Olaparib (Lynparza®) O Panobinostat (Farydak®) O Pembrolizumab (Keytruda®) Ramucirumab (Cyramza®) Trametinib (Mekinist®) Andere Stoffwechsel (Praluent®) Alirocumab Evolocumab (Repatha®) Dulaglutid (Trulicity®) Herz-Kreislauf Cangrelor (Kengrexal®) Edoxaban (Lixiana®) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) Naloxegol (Moventig®) Neisseria meningitidis der Gruppe C (Stamm C11) konjugiert (Menjugate®) Netupitant (Akynzeo®) Nonacog gamma (Rixubis®) Safinamid (Xadago®) Vasopressin (Empressin®) Vortioxetin (Brintellix®) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 50 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Übersicht Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG erheblich > beträchtlich > gering und nicht quantifizierbar (z.B. bei Orphan-Drugs) Bewertung erfolgt im Verhältnis zur „zweckmäßigen Vergleichstherapie“. Prüfung des Dossiers innerhalb von 3 Monaten Erstattungsbetragsverhandlungen bis 12. Monat Schiedsspruch bis 15. Monat Anhörung und Beschluss zwischen 4. – 6. Monat IQWiG Einigung G-BA Dossier Einigung Klage oder Marktrücknahme Marktrücknahme durch Hersteller möglich Abb. modifiziert nach: http://www.vfa.de/de/download-manager/_infografik-amnog-fruehe-nutzenbewertung.pdf Übersicht Gruppe seltene Erkrankungen Vollständige Liste erhältlich unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 51 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Arzneistoff Sebelipase alfa (Kanuma®) Indikation Langfristige Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller Altersgruppen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel) Bild aus: http://alexion.com/about-alexion-pharmaceuticals Zusatznutzen Hersteller noch nicht festgelegt Alexion Pharma Germany GmbH Sebelipase alfa (Kanuma®) Der Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel) ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung mit schwerwiegendem und lebensbedrohlichem Verlauf für die bislang kaum therapeutische Möglichkeiten existieren. Die Erkrankung wird durch eine Mutation des LIPAGens auf Chromosom 10q23.2-q23.3 verursacht, welches die LAL kodiert. Sie tritt in verschiedenen Formen auf. Bei besonders schwerwiegendem Verlauf, auch als „Wolman-Erkrankung“ bekannt, treten bereits im Säuglingsalter Wachstumsstörungen, massive Hepatomegalie, Erhöhungen von Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Koagulopathie und Hypoalbuminämie auf. Dabei können sich rasch Leberfibrose und Leberzirrhose entwickeln und die betroffenen Kinder leben selten länger als 6 Monate. Die Inzidenz dieser sehr seltenen Verlaufsform liegt bei etwa 2 Individuen pro 1 Million Personen. http://www.lalsolace.org The SOLACE Organization (Support Organization for LAL Deficiency - Advocacy, Care and Expertise) EMA: EPAR Kanuma Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 52 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) LAL-Defizienz in transgenen Mäusen Eine weniger progressive Verlaufsform wird durch Mutationen verursacht (z.B. c.849G>A), die eine Restfunktion der LAL zulassen und die auch als „Cholesterinester-Speicherkrankheit“ bekannt ist. Dennoch treten auch bei dieser Form bereits in jungen Jahren Hepatomegalie, Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie sowie Leberfibrose und Leberzirrhose auf. 24 Wochen unbehandelt (Pfeil: Hepatomegalie) Ebenfalls im Vordergrund stehen massive Dyslipidämien, die sich kaum von den deutlich häufiger auftretenden Störungen des Lipidstoffwechsels wie heterozygote familiäre Hypercholesterolämie unterscheiden. Sie sind durch stark erhöhte Spiegel von LDL, VLDL und Triglyceriden sowie einer Erniedrigung von HDL gekennzeichnet. Die Inzidenz dieser häufigeren Verlaufsform liegt bei etwa 8-25 Individuen pro 1 Million Personen. 24 Wo. rhLAL Wildtyp Abb. aus: Sun et al., Mol Genet Metab. 2014 Jul;112(3):229-41 EMA: EPAR Kanuma Sebelipase alfa (Kanuma®) Pathologie Über den LDL-Rezeptor gelangen Cholesterolester (CE) und Triglyceride (TG) ins Lysosom. Dort können sie wegen des LAL-Mangels nicht zu freiem Cholesterol (FC) und Fettsäuren (FS) gespalten werden. Dadurch wird den Zellen ein Mangel an FC und FS vorgetäuscht, der über die Sterol regulatorisches Element-bindende Proteine (SREPs) zu einer Steigerung der Synthese von Cholesterol und Fettsäuren und zu einer vermehrten VLDLSynthese führt. Der konsekutive Anstieg von VLDL und LDL bewirkt auch eine vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten und begünstigt die weitere Akkumulation von CE und TG im Lysosom. Gleichfalls werden Leber X Rezeptoren (LXRs) und die Synthese des Cholesterol Transporter ATPbindende Cassette Transporter A1 (ABCA-1) gehemmt, was zu einer Verminderung des Cholesterol-Transportes in Apolipoprotein A1 (ApoA-1) und damit auch der Bildung von HDL führt. Abb. nach: Rader DJ, N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1071-3 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 53 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Wirkungsmechanismus Sebelipase alfa wirkt als Enzymersatztherapie. Diese rekombinante Form der LAL (rhLAL) gelangt über den Mannose-6-phosphat (M6P) Rezeptor in das Zytosol von Hepatozyten (und anderen Körperzellen) und reichert sich, wie die endogene LAL, im Lysosom an. Die katalytische Aktivität bewirkt eine Steigerung der Bildung von FC und FS und damit eine Reduktion der Akkumulation von CE und TG im Lysosom. Dadurch wird die gesteigerte Synthese von Cholesterol, FS und VLDL wieder reduziert und die Bildung von HDL gefördert. In der Folge bessern sich u.a. die Aminotransferase Spiegel im Plasma, der Fettgehalt der Leber und die Hepatomegalie. Frühere Versuche der Herstellung einer rhLAL in CHO-Zellen, Hefezellen oder Zellen der Tabakpflanze Nicotiana benthamiana konnten nicht zu klinischen Anwendung gebracht werden. Abb. nach: Rader DJ, N Engl J Med. 2015 Sep 10;373(11):1071-3 Sebelipase alfa (Kanuma®) Klinische Wirksamkeit Studien- und Patientencharakteristika multizentrisch, doppelblind, randomisiert (1:1), Placebo-kontrolliert, primärer Endpunkt war eine Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) 66 Patienten mit LIPA-Mutationen, hauptsächlich c.849G>A, mittleres Alter ca. 16 Jahre (mediane Spanne 4-56), 50 % weiblich Alle Patienten wiesen deutliche Veränderungen des Lipidstoffwechsels auf: - stark erhöhtes LDL-Cholesterol - stark erhöhtes Gesamt-Cholesterol - stark erhöhtes nicht HDL-Cholesterol - erniedrigtes HDL und ca. 40 % erhielten Lipidsenker, hauptsächlich Statine (könnten Progression beschleunigen!). Der primäre Endpunkt wurde von 31 % der Patienten unter Sebelipase erreicht (Placebo 7 %, P=0,03). Die mittlere Senkung der ALT unter Sebelipase betrug -58 U/Liter (Placebo -7 U/Liter, P<0,001). Alle Patienten mit Leberbiopsie (n=32) zeigten eine Fibrose und etwa ein Drittel eine Zirrhose. Das Lebervolumen war im Mittel auf das 1,4-fache erhöht und der Fettgehalt der Leber lag bei etwa 8,5 % (Norm ca. 5 %) Dosierung: 1 mg/kg alle 2 Wochen Abb. nach: Burton et al., N Engl J Med. 2015;373(11):1010-20 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 54 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Klinische Wirksamkeit Der sekundäre Endpunkt „Änderung der Plasmakonzentration von LDL“ zeigte einen deutlichen Effekt von Sebelipase. Die mittlere Änderung betrug −28,4±22,3 % unter Sebelipase und −6,2±13,0 unter Placebo (P<0,001) Der transiente Anstieg von LDL in den ersten 2-4 Wochen der Therapie mit Sebelipase wird mit der initialen Mobilisierung von Cholesterol in Verbindung gebracht. Ähnliches wurde auch für die Triglyceride beobachtet. Abb. nach: Burton et al., N Engl J Med. 2015;373(11):1010-20 Sebelipase alfa (Kanuma®) Klinische Wirksamkeit Der sekundäre Endpunkt „Änderung der Plasmakonzentration von HDL“ zeigte ebenfalls einen deutlichen Effekt von Sebelipase. Die mittlere Änderung betrug 19,6±16,8 % unter Sebelipase und −0,3±12,4 % unter Placebo (P<0,001) Auch das nicht HDL Cholesterol sank unter Sebelipase deutlich stärker als unter Placebo. Abb. nach: Burton et al., N Engl J Med. 2015;373(11):1010-20 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 55 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Klinische Wirksamkeit Der sekundäre Endpunkt „Änderung des hepatischen Fettgehaltes“ zeigte ebenfalls einen deutlichen Effekt von Sebelipase (gemessen mit MRI). Die mittlere Änderung betrug −32.0±26.8 % unter Sebelipase und −4.2±15.6 % unter Placebo (P<0,001) Hinweis: jede Säule gibt die Änderung bei einem Patienten wieder Abb. nach: Burton et al., N Engl J Med. 2015;373(11):1010-20 Sebelipase alfa (Kanuma®) Nebenwirkungen „Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei 3 % der Patienten in klinischen Studien auftraten, waren Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie. Diese Anzeichen und Symptome umfassten thorakale Beschwerden, konjunktivale Injektion, Dyspnoe, generalisierten und juckenden Ausschlag, Hyperämie, leichtes Augenlidödem, Rhinorrhoe, schwere Atemnot, Tachykardie, Tachypnoe und Urtikaria.“ Sehr häufige unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen bis 6 Monate (> 10%): - Augenlidödem Agitiertheit, Reizbarkeit Hypotonus Tachykardie Hypertonie, Blässe Atemnot, Giemen, Husten, Rhinitis, Nasenverstopfung, Niesen Diarrhoe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Brechreiz, Erbrechen Urtikaria, Ausschlag, Ekzem, Pruritus, makulo-papulöser Ausschlag Schüttelfrost, Hyperthermie, Pyrexie, Ödem erhöhte Körpertemperatur, verringerte Sauerstoffsättigung, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz, erhöhte Atemfrequenz ABDA-Datenbank, Fachinformation Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 56 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Nebenwirkungen „Die Daten beschreiben berichtete Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen, die Sebelipase alfa in klinischen Studien mit einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten.“ Häufige unerwünschte Wirkungen bei Kindern (ab 4 Jahre) und Erwachsenen (> 1% und < 10%): - Harnwegsinfektion Anaphylaktische Reaktion, Augenlidödem vorübergehende Hypercholesterinämie, vorübergehende Hypertriglyceridämie Angst, Schlaflosigkeit Schwindelgefühl Tachykardie Hyperämie, Hypotonie Kehlkopfödeme, Dyspnoe Diarrhoe, Abdominalschmerz, aufgetriebener Bauch, Übelkeit Urtikaria, Ausschlag (einschließlich papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz), Pruritus, Ekzem Menorrhagie Schüttelfrost, thorakale Beschwerden, Ödem, Ermüdung, Induration an der Infusionsstelle, Pyrexie erhöhte Körpertemperatur Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion ABDA-Datenbank, Fachinformation Sebelipase alfa (Kanuma®) Kontraindikationen „Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff, wenn Rechallenge-Versuche keinen Erfolg haben, oder gegen Ei oder einen der sonstigen Bestandteile.“ Warnhinweise Schwangerschaft Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Sebelipase alfa während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Abwägung von Nutzen des Stillens und therapeutischem Nutzen Fertilität keine Daten am Menschen, kein Einfluss in tierexperimentellen Studien ABDA-Datenbank, Fachinformation Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 57 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Sebelipase alfa (Kanuma®) Fazit Sebelipase ist eine humane rekombinante lysosomale saurer Lipase (LAL), die aus dem Eiweiß von Eiern transgener Hühner (Gallus gallus) gewonnen wird. Es handelt sich um ein neues Wirkprinzip. Diese Enzymersatztherapie ist die erste kausale Möglichkeit der Behandlung eines genetisch bedingten LAL-Mangels. Nach den Daten der Phase III Studie an Patienten mit der weniger schwerwiegenden Verlaufsform des LAL-Mangels führt die Infusion von Sebelipase (alle 2 Wochen) zu einer deutlichen Verminderung der Plasmaspiegel von VLDL und LDL sowie der Akkumulation von Fett in der Leber. Gleichzeitig sinken die Plasmaspiegel von Alanin- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST). Nach bisherigen Daten geht die Therapie mit zahlreichen sehr häufigen (Säuglinge) und häufigen (Kinder und Erwachsene) Nebenwirkungen einher, die auch Anzeichen und Symptome von Anaphylaxie einschließen. Patienten mit einer Allergie gegen Hühnereiweis waren von der Phase III ausgeschlossen worden. Bislang ist nicht bekannt, ob durch Sebelipase die Entstehung und Verschlimmerung von Leberfibrose und Leberzirrhose verhindert wird. Für schwer betroffene Säuglinge könnte Sebelipase lebensrettend sein. Diese Daten stehen aber noch aus (ClinicalTrials.gov Nummer, NCT02193867). Die Therapie kostet für einen Erwachsenen mit 60 kg Körpergewicht 2.360,77 €/Tag. Eliglustat (Cerdelga®) Arzneistoff Eliglustat (Cerdelga®) Indikation Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1, die nicht CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus. Eliglustat ist ein synthetischer Arzneistoff, der - im Gegensatz zu dem Aminozucker Miglustat - über die Strukturanalogie zu Ceramid seine Wirksamkeit entfaltet. Zusatznutzen Hersteller Nicht quantifizierbar genzyme GmbH Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 58 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher Morbus Gaucher Lysosomale Speichererkrankung mit einer Prävalenz von 1-2/100.000 hereditärer Glucocerebrosid-ß-Glucosidase-Mangel Bildung von Gaucher-Zellen (Makrophagen mit gespeichertem ß-Glc-Ceramid), die sich in Leber, Milz, Lymphknoten und Knochenmark ansammeln Typ 1: nicht neuronopathisch, hohe Restaktivität, langsam progredient, keine ZNS-Manifestation, gute Prognose, behandelt normale Lebensspanne, wird oft nicht erkannt (fehldiagnostiziert) Typ 2: neuronopathisch, geringe Restaktivität, akut infantiler Typ, rasch progredient, schon Säuglinge mit schweren ZNS-Störungen, letal Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918) Typ 3: neuronopathisch, mittlere Restaktivität, mäßig progredient, ab. 2. Lebensjahr, weniger neurologische Symptome, mäßige Prognose http://bibliotheque.academie-medecine.fr/membres/membres-g/ Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher Zellwand von Leukound Erythrozyten Glycosylceramid synthase Glucosylceramid Gaucher Glucocerebrosidase Glucose + Ceramid Gaucherzelle Symptomatik vorzeitiger Tod Morbus Gaucher Schlüsselsymptome: Anämie, Thrombozytopenie, Hepatomegalie, Splenomegalie Skelettpathologien „Die wesentliche Einschränkung der Lebensqualität bei der GaucherErkrankung resultiert aus der fortschreitenden Zerstörung des Knochens, die zur weitest gehenden Immobilisation (Gehhilfen, Rollstuhl, Bettlägerigkeit) und AnalgetikaAbhängigkeit führen kann.“ Prof. Dr. med. Stefan vom Dahl* * vom Dahl et al., Morbus Gaucher. Medikamentöse Therapie einer seltenen Stoffwechselerkrankung. Apothekemagazin Juni/Juli 2004; kostenlos unter http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Fortbildungsartikel.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher Therapeutische Strategien Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil I. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170 Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher Enzymersatz-Therapie Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil I. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170 Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 59 60 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher Substratreduktionstherapie Prinzip: Hemmung der Bildung von Glukosylceramid Verminderung der Akkumulation von Glukosylceramid in Makrophagen und damit der Bildung von Gaucher-Zellen Verminderung der Anreicherung von Gaucher-Zellen in z.B. Knochen, Leber und Milz Verminderung der Progression der Erkrankung Miglustat ist als Reservetherapie zugelassen, wenn eine Enzymersatz-Therapie nicht eingesetzt werden kann (schwächere Wirkung, sehr häufige Nebenwirkungen: - Gewichtsverlust - Tremor - Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen) Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil I. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170 Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html Eliglustat (Cerdelga®) Hämoglobin Konzentration (Änderung, g/dl) Klinische Effektivität Phase 3 Studie (ENGAGE) randomisiert, placebo-kontrolliert, doppelblind, geprüft wurde gegen Placebo, primärer Endpunkt war Verminderung des Milzvolumens Hämoglobin Typ 1 Gaucher, 40 Patienten, 16-63 Jahre ohne Behandlung in den letzten 6 (SRT) oder 9 (ERT) Monaten, Dosierung: 2x50 mg/Tag Woche 1-4, danach entweder 50 mg/Tag oder 2x50 mg/Tag, je nach Plasmaspiegel in Woche 2 Thrombozyten Thrombozytenzahl (Änderung, x109/L) Ebenfalls Reduktion von Lebervolumen und Plasmamarkern (Chitotriosidase, CCL18) Elstein D et al., Blood Cells Mol Dis Zeit (Monate) Hauptergebnis: Eliglustat zeigte eine deutliche Verbesserung Krankheits-spezifischer Parameter bei Erwachsenen sowie eine gute Verträglichkeit. Um die derzeit noch unsichere klinische Relevanz zu erhärten, sind längere Behandlungs- und Beobachtungszeiten erforderlich (Mistry et al., 2015) modifiziert nach: Mistry et al., JAMA. 2015;313(7):695-706 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 61 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Eliglustat (Cerdelga®) Klinische Effektivität Absolute Abnahme des mittleren Milzvolumens während einer 9-monatigen Behandlung von Gaucher (Typ-1) Patienten mit Eliglustat (Daten aus Mistry et al., JAMA. 2015;313(7):695-706) Eine Head-To-Head Studie zeigte nicht Unterlegenheit gegenüber Imglucerase (Cox et al., Lancet 2015;385:2355-62.) Abb. aus Kojda G, Pharmakotherapie bei Morbus Gaucher. Teil II. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(5):156-170 Kostenfrei unter: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html Eliglustat (Cerdelga®) Jede orale Dauertherapie ist mit dem Problem der Non-Compliance belastet. Dies gilt insbesondere bei Therapien zur Verbesserung der Prognose und ebenso bei schwerwiegenden Erkrankungen. „Die unwirksamsten und teuersten Arzneimittel sind jene, die nicht bzw. nicht regelmäßig wie verordnet eingenommen werden.“* *Abb. und Zitat aus: Kojda G, Non-Compliance bei Arzneimitteltherapie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:123-135 Kostenfrei unter: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 62 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Eliglustat (Cerdelga®) Statin-Therapie bei 34.501 älteren Patienten (80 % weiblich) mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypertonie und/oder Diabetes Schon nach 3 Monaten haben sich 40 % der Patienten nur noch teilweise an die Einnahme gehalten Kojda G, Non-Compliance bei Arzneimitteltherapie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:123-135 Kostenfrei unter: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html Daten aus: Benner et al., JAMA. 2002 Jul 24-31;288(4):455-61 Eliglustat (Cerdelga®) Interaktionen Eliglustat A + B + + Arzneimittelwechselwirkungen Nahrungsmittel Interaktionen Patienten-immanente Interaktionen Veränderung von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels durch CYP2D6/CYP3A4 Inhibitoren und CYP3A4 Induktoren Veränderung von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels durch Grapefrucht Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 Veränderung von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels durch CYP2D6 Polymorphismen 63 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Eliglustat (Cerdelga®) Warnhinweise Anwendung nicht empfohlen bei: CYP2D6 ultraschnellen Metabolisierern oder unklarem Metabolisierungsstatus (Genotypisierung obligat!) gleichzeitiger Therapie mit starken/mäßig starken CYP2D6/CYP3A4 Inhibitoren (erheblich erhöhte Plasmaspiegel) und starken/mäßig starken CYP3A4 Induktoren (Wirkverlust) Leber- und Nierenfunktionsstörungen Kinder, Jugendliche, ältere Patienten (Alter <18 und > 65 Jahre) Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, kurz zurückliegender akuter Myokardinfarkt, Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung mit Blockbildung, ventrikuläre Arrhythmie), Long-QT-Syndrom, in Kombination mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin) und der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) Lactose-Intoleranz Schwangerschaft Stillzeit Kinderwunsch (evtl. Verminderung der Spermatogenese) ABDA-Datenbank, Fachinformation Eliglustat (Cerdelga®) Nebenwirkungen Die unter Eliglustat am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Durchfall (bei etwa 6 % der Patienten). Weniger als 2 % der mit Eliglustat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab. Die in klinischen Studien am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung war eine Synkope (0,76 %). Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%): - Kopfschmerzen - Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen - Arthralgie - Ermüdung ABDA-Datenbank, Fachinformation Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 64 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen Eliglustat (Cerdelga®) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) und gleichzeitige Einnahme eines starken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitors und eines starken oder mäßig starken CYP3A-Inhibitors CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) und gleichzeitiger Einnahme eines starken CYP3A-Inhibitors ABDA-Datenbank, Fachinformation Eliglustat (Cerdelga®) Fazit Morbus Gaucher (Typ 1) kann durch Hemmung der Glukosylceramid (Glukozerebrosid)-Synthase mit Eliglustat gut behandelt werden. Eliglustat stellt im Rahmen der Substratreduktions-Therapie kein neues Wirkprinzip dar, weist jedoch gegenüber Miglustat eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit auf. Im Gegensatz zu Imiglucerase ist Eliglustat bei der chronisch neuronopathischen (Typ 3) Gaucher-Krankheit nicht indiziert. Eliglustat ist insgesamt besser verträglich als Miglustat. Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen, Arthralgie und Ermüdung. Eliglustat ist im Gegensatz zur Enzymersatztherapie zwar oral bioverfügbar, aber nicht besser wirksam. Dieser Vorteil wird allerdings durch die Anwendungsbeschränkungen, die vielen möglichen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und anderen Arzneimitteln sowie die zu erwartende Non-Compliance begrenzt. Außerdem erfordern diese therapeutischen Probleme in der ambulanten Versorgung einen besonderen Betreuungsaufwand durch Ärzte und Apotheker. Bei 2x84 mg/Tag kostet die Therapie 1.131,19 €/Tag. (Imiglucerase, Cerezyme®, 400 E/alle 2 Wochen: 139,33 €/Tag) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65 Neue Arzneimittel 2015 – Seltene Erkrankungen 65 Hinweise 1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach § 35 a SGB V durchführt. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2015 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true 2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach § 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/ Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(2):46-65
