zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
Werbung
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER 1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Diphantoïne IV 250 mg Injektionslösung. 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Phenytoin-Natrium (= Phenytoin 250 mg). Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: Propylenglykol, Ethanol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3 DARREICHUNGSFORM Ampulle zur IV-Verabreichung: Krankenhausgebrauch. 4 Schachtel mit 5 und mit 50 Ampullen zum KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete - In Notfällen bei hospitalisierten Patienten, um schnell therapeutische Phenytoinspiegel zu erreichen. - Ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht auf die übrige Medikation reagieren. - Phenytoin ist vor allem bei Arrhythmien aktiv, die durch kardiotonische Glykoside verursacht sind. - Die Behandlung eines Grand-mal-Status (Status epilepticus), der auf übrige Behandlungen nicht reagiert. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Dosierung von Phenytoin wird individuell festgelegt. Wenn Phenytoin zur Beendigung eines Status epilepticus angewendet wird, der auf übrige Behandlungen nicht reagiert, oder um den Zustand des Patienten nach der Verdrängung der epileptischen Anfälle zu stabilisieren, wird folgende Anwendung empfohlen: Erwachsene: Da die therapeutisch aktive Serumkonzentration zwischen 10 und höchstens 20 µg/ml liegt, ist eine Verabreichung von 10 bis 18 mg/kg Phenytoin notwendig, um diese Konzentration bei Erwachsenen zu erreichen. Die Höchstdosis, die bei Erwachsenen angewendet werden darf, beträgt 1.000 mg. Wenn nach Verabreichung dieser Dosis keinerlei Wirkung festgestellt wird, hat es keinen Zweck, die Injektionen fortzusetzen. Bei einer Injektion von 1.000 mg ist innerhalb von 20 Minuten eine therapeutische Serumkonzentration von etwa 20 µg/ml zu erreichen, die je nach dem Metabolismus des Patienten 10 bis 12 Stunden erhalten bleibt. Die Geschwindigkeit der intravenösen Verabreichung liegt zwischen 25 und 50 mg/Minute (wegen des hohen pH-Werts bevorzugt über einen Venenkatheter). Bei älteren Patienten oder Patienten mit einer instabilen kardiopulmonalen Funktion wird eine langsamere Verabreichung empfohlen, in manchen Fällen nicht schneller als 510 mg/min. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit einer gesenkten Serumalbuminkonzentration darf die Verabreichungsgeschwindigkeit 25 mg/Minute nicht überschreiten. 1/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Zwischen zwei Injektionen ist je nach dem Metabolismus des Patienten ein Intervall von 12 bis 24 Stunden einzuhalten. Die zweite Injektion wird in Abhängigkeit vom bestehenden Serumwert des Patienten berechnet. Die perorale Verabreichung wird wieder gestartet, sobald der Serumspiegel des Patienten unter 10 µg/ml liegt oder sobald neue Anfälle auftreten. Kinder und Jugendliche: Bei Kindern (ungeachtet des Alters) beträgt die empfohlene Dosis 3,4 bis 4 mg/kg pro Verabreichung (10-15 mg/kg täglich). Die Verabreichungsgeschwindigkeit liegt zwischen 15 und 25 mg/Minute (wegen des hohen pH-Werts bevorzugt über einen Venenkatheter). Die Höchstdosis für Kinder beträgt 500 mg. Wenn nach Verabreichung dieser Dosis keinerlei Wirkung festgestellt wird, hat es keinen Zweck, die Injektionen fortzusetzen. Es gibt kein Mindestalter für die Verabreichung von Phenytoin, denn es kann im Fall eines Schädeltraumas zur Prävention der posttraumatischen epileptischen Anfälle ab der Geburt angewendet werden. Zwischen zwei Injektionen ist je nach dem Metabolismus des Patienten ein Intervall von 12 bis 24 Stunden einzuhalten. Die zweite Injektion wird in Abhängigkeit vom aktuellen Serumspiegel des Patienten berechnet. Hinweis: - Bei der intravenösen Injektion darf der Lösung kein anderes Arzneimittel zugesetzt werden und darf keinerlei Solvens zur Verdünnung zugesetzt werden. - Vor und nach der IV-Injektion muss eine Injektion mit physiologischer Kochsalzlösung an derselben Stelle verabreicht werden, um eine lokale Reizung aufgrund der Alkalinität der Lösung zu vermeiden. - Bei Anwendung einer Perfusion darf nur eine 0,9%ige physiologische Verdünnung angewendet werden. Es darf keine andere injizierbare Lösung angewendet werden, da die Gefahr der sofortigen Kristallisierung des Phenytoins besteht. - Wenn die intravenöse Injektion zu schnell ausgeführt wird, kann das einen Herzstillstand zur Folge haben. Die intravenösen Injektionen dürfen ausschließlich unter konstanter Kontrolle von Herzrhythmus, arteriellem Blutdruck und Atemrhythmus erfolgen. Diese Kontrollen müssen während der Injektion konstant und danach mindestens 30 Minuten lang durchgeführt werden. - Bei Einsatz in der Kardiologie muss die Injektion unterbrochen werden, sobald eine Normalisierung des EKG eintritt. 4.3 Gegenanzeigen Absolut - Blutdyskrasien, Sinusbradykardie, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Herzdekompensation, Adams-Stokes-Syndrom. - Überempfindlichkeit gegen Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bei Patienten, die in der Vergangenheit Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, muss mit strukturell vergleichbaren Wirkstoffen (Barbiturate, Succinimide, Oxazolidindione) vorsichtig umgegangen werden. - Akute intermittierende Porphyrie. Relativ - Leber- und Nierenerkrankungen. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 2/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage - Phenytoin kann das Auftreten von Absencen und myoklonischen Anfällen beschleunigen oder verschlimmern. Während der gesamten Dauer der Injektionen müssen EKG und Blutdruck ständig kontrolliert werden. Diese Kontrollen müssen bis mindestens eine halbe Stunde nach der Injektion fortgesetzt werden. - Bei einer zu schnelle IV-Verabreichung können Veränderungen der Herz- und Atemfunktion auftreten. - Da der pH-Wert von Diphantoïne IV 250 mg stark alkalisch ist (pH ± 11,5), wird empfohlen, die intravenöse Injektion mit größter Vorsicht durchzuführen. - Vor und nach der IV-Injektion muss eine Injektion mit steriler physiologischer Kochsalzlösung durch dieselbe Nadel verabreicht werden, um eine lokale Reizung aufgrund der Alkalität der Lösung zu vermeiden. - Subkutane, perivaskuläre und intramuskuläre Injektion muss aufgrund der hohen Alkalinität der Lösung vermieden werden. - Über Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika behandelt wurden, und zwar für diverse Indikationen. Eine Metaanalyse von randomisierten placebokontrollierten Studien über Antiepileptika hat ein geringfügig erhöhtes Risiko auf Suizidgedanken und suizidales Verhalten ergeben. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos mit Phenytoin nicht aus. Die Patienten müssen daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten überwacht werden und eine geeignete Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Den Patienten (und ihren Betreuungspersonen) muss geraten werden, beim Auftreten von Anzeichen, die auf Suizidgedanken und suizidales Verhalten hinweisen, medizinische Hilfe zu suchen. - Wenn ein Hautausschlag auftritt, muss die Behandlung beendet werden. Wenn der Ausschlag blasenförmig, schuppend oder purpuraartig ist oder wenn Lupus erythematodes befürchtet wird, muss eine alternative Therapie erwogen werden. Wenn der Hautausschlag weniger schwer ist, kann die Behandlung nach vollständigem Abheilen des Ausschlags fortgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag tritt beim erneuten Beginn der Behandlung wieder auf. Lebensbedrohliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden bei Anwendung von Phenytoin gemeldet. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert werden und Hautreaktionen müssen genau überwacht werden. Das Risiko auf SJS und TEN ist während der ersten Wochen der Behandlung am höchsten. Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN auftreten (z. B. zunehmender Hautausschlag häufig verbunden mit bullösen oder mukösen Läsionen), muss die Behandlung mit Phenytoin beendet werden. Die besten Resultate bei der Beherrschung von SJS und TEN werden bei früher Diagnose und sofortiger Einstellung der Behandlung mit dem verantwortlichen Präparat erzielt. Das frühzeitige Absetzen des Präparats ergibt eine bessere Prognose. Wenn sich bei einem Patienten durch Anwendung von Phenytoin SJS oder TEN entwickelt, darf bei diesem Patienten nie mehr eine Behandlung mit Phenytoin eingeleitet werden. Wichtig: - Eine paravenöse Injektion verursacht schwere Thrombophlebitis mit eventueller Gewebenekrose. - Ampullen, deren Lösung nicht völlig klar ist, dürfen nicht verwendet werden. - Von jeder anderen Injektionsmethode als der Intravenösen wird abgeraten. 3/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage - Die Bestimmung der Serumspiegel ist wichtig, weil die Dosis bei Niereninsuffizienz, akuter Hepatitis und Hypoalbuminämie gesenkt werden muss. - Diphantoïne IV enthält Propylenglykol. Kann Symptome wie Alkoholgenuss verursachen. - Diphantoïne IV enthält auch Ethanol. Dieses Arzneimittel enthält 10 vol % Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 2000 mg pro Dosis, entsprechend 50 ml Bier oder 21 ml Wein pro Dosis. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin erhöhen: Acetylsalicylsäure, Heparin, Sulfonamide, Tolbutamid, H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Omeprazol), Benzodiazepine (Clobazam, Chlordiazepoxid, Diazepam, Diltiazem), Tuberkulostatika (Isoniazid, p-Aminosalicylsäure), Cumarin- und DicumarinDerivate (Dicumarol, Phenprocoumon, Warfarin), bestimmte NSAR (Azapropazon, Ibuprofen, Phenylbutazon), Chloramphenicol, Azolderivate (Metronidazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol), Disulfiram, Amiodaron, Allopurinol, Flucytosin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Risperidon, Cycloserin, Trimethoprim, Östrogene, Halothan, Methylphenidat, Phenothiazine, Oxcarbazepin, bestimmt Pyrimidin-Analoga (Fluorouracil, Capecitabin), Succinimide, Ticlopidin, Trazodon, Dextropropoxyphen, Sertralin, bestimmte Antiepileptika (Felbamat, Pheneturid, Stiripentol, Topiramat, Remacemid, Rufinamid, Sultiam, Valproinsäure), Haloperidol, Chlorpromazin, Clomipramin, Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Rifampin, Nilutamid, Piperin, Tizanidin, akuter Alkoholkonsum. Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin senken: Clonazepam, Clofazimin, Folsäure, Reserpin, Sucralfat, Ciprofloxacin, Aminophyllin, Rifampicin, Rifapentin, Vigabatrin, chronischer Alkoholkonsum, bestimmte antitumorale Arzneimittel (Bleomycin, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin), Aprepitant, Paroxetin, Ritonavir. Calciumhaltige Präparate und Antazida können Resorptionsprobleme verursachen und dürfen nicht gleichzeitig mit Phenytoin angewendet werden. Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin erhöhen oder senken: Barbiturate, Carbamazepin, Erlotinib, das Absetzen einer Polytherapie, InfluenzaImpfstoff. Arzneimittel, deren Plasmawerte Phenytoin senkt: Kortikosteroide, Cumarin- und Dicumarin-Derivate (Warfarin), Statine, Busulfan, Disopyramid, Digitoxin, Erlotinib, Östrogene, Furosemid, Kontrazeptiva, Chinidin, Felodipin und Nisoldipin, Quetiapin, Rifampin, bestimmte Antiepileptika (Pregabalin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat, Ethosuximid, Pheneturid, Rufinamid, Progabid, Stiripentol, Tiagabin, Zonisamid, Valproat), Theophyllin, Vitamin D, Jod, Dexamethason, Metyrapon, Glucose, alkalische Phosphatase und Gammaglutamyltranspeptidase, Benzodiazepine, Antidepressiva und Antipsychotika (Chlorpromazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Clomipramin und Imipramin), antimikrobielle oder antifungale Arzneimittel (Caspofungin, Doxycyclin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Metronidazol, Posaconazol), antineoplastische Arzneimittel (Bexaroten, Cyclophosphamid, Imatinib, Irinotecan, Methotrexat, Paclitaxel, Tamoxifen), Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus), antivirale Arzneimittel gegen HIV (Aciclovir, Amprenavir, Etravirin, Delavirdin, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir), CortisolDerivate, Dextropropoxyphen, Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridintyp, Fentanyl, Methadon, Levodopa, Lidocain, Aprepitant, Bupropion, Gefitinib, Methoxsalen, Praziquantel, Paroxetin, Remacemid, Sirolimus, Tirilazad, Verapamil. Paracetamol, erhöhte Hepatotoxizität durch beschleunigten Metabolismus. Arzneimittel, deren Plasmawerte Phenytoin erhöht oder senkt: 4/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Thyroxin, Muskelrelaxanzien (Pancuronium, Tubocurarin, Vecuronium), Phenobarbital. Pharmakodynamische Wechselwirkungen: MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva können konvulsive Anfälle auslösen. Die Assoziation mit MAO-Hemmern und mit aplasierenden Mitteln des Knochenmarks ist zu vermeiden. Andererseits wird empfohlen, eine Phenytoinbehandlung nicht mit Arzneimitteln zu assoziieren, die eine Knochenmarkdepression verursachen können, da Phenytoin möglicherweise eine zusätzliche deprimierende Wirkung verursachen kann. Beclamid: erhöhtes Risiko auf Leukopenie. Phytotherapeutika Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, können die Wirkung von Phenytoin abschwächen, was nach dem Absetzen von Johanniskraut noch zwei Wochen lang anhalten kann. Antiarrhythmika untereinander: Die Assoziation von Antiarrhythmika aus verschiedenen Klassen kann eine positive Wirkung erzeugen. Sie ist aber sehr delikat und erfordert eine genaue klinische und EKG-Überwachung. In manchen Fällen, wie bei akuten Arrhythmien, die zu Störungen vom Typ „Torsades de pointes“ führen, ist sie kontraindiziert. Von der Assoziation von Antiarrhythmika aus derselben Klasse wird, außer in Sonderfällen, wegen einer Zunahme unerwünschter kardiologischer Wirkungen abgeraten. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Für alle Antikonvulsiva wurde nachgewiesen, dass unter den Nachkommen von epileptischen Frauen unter Behandlung die Gesamtzahl an Missbildungen 2 bis 3 Mal höher liegt, als in der Gesamtpopulation (etwa 3 %). Es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Phenytoin und Missbildungen nachgewiesen, da genetische Wirkungen oder die Erkrankung selbst eine größere Rolle spielen können. Die häufigsten Missbildungen sind Fissura labialis und kardiovaskuläre Abweichungen. Bei der Einnahme von Phenytoin während der ersten drei Monate der Schwangerschaft besteht das Risiko eines spezifischen Syndroms, das fetale Hydantoinsyndrom, das mit kraniofazialen Anomalien, Hypoplasie der distalen Phalangen, Herzabweichungen, intrauteriner Wachstumsverzögerung und mentalem Rückstand verbunden ist. Auf jeden Fall scheint das teratogene Risiko bei Exposition während des ersten Trimenons eher gering. Eine Phenytoinbehandlung in Monotherapie verursacht einen geringfügigen Anstieg des durchschnittlichen Risikos auf fetale Missbildungen, die meist mit der Erkrankung selbst verbunden sind. Die Gefahren sind vermutlich bei einer medikamentösen Polytherapie größer. Es sind einige Fälle bekannt, bei denen die Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft zu Malignität beim Kind führte, vor allem Neuroblastome. Hypokalzämie, Tetanie und Hypophosphatämie kamen bei Kindern epileptischer Mütter vor, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten. Auch neonatale hämorrhagische Diathese und Chondrodysplasia punctata wurden beobachtet. Vitamin K kann diese Wirkung möglicherweise korrigieren und kann der Mutter vor der Entbindung oder dem Kind nach der Geburt, angepasst an sein Gewicht, verabreicht werden. Die Anwendung von Phenytoin kann zu einem Vitamin-D-Mangel mit Hypokalzämie und zu einem Mangel an Folsäure führen, wodurch die Einnahme von Vitamin D und Folsäure notwendig sein kann. Eine Störung des Phosphor-Calcium-Haushalts und Knochenentmineralisierung können vorkommen, sind aber selten. 5/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Unter Berücksichtigung dieser Daten: - ist es nicht notwendig, von einer Schwangerschaft abzuraten, muss man aber die Vor- und Nachteile der Anwendung während der Schwangerschaft abwägen. - ist es in diesen Fällen wichtig, die Dosierung von Phenytoin auf die strikt notwendige Dosis zu beschränken, um das Auftreten von Anfällen während der Schwangerschaft zu vermeiden. Die Serumwerte des freien Phenytoins können infolge des Metabolismus der ÖstroGestagene während der Schwangerschaft beträchtlichen Schwankungen unterliegen, wodurch eine Anpassung der Dosierung erforderlich ist. Eine genaue Überwachung der Schwangeren ist notwendig. Neben den normalen Vorsichtsmaßnahmen müssen auch auf dem Gebiet des Serumwerts von Phenytoin, Folsäure, Vitamin D und Calcium Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Stillzeit: Wegen des Übergangs von Phenytoin in die Muttermilch und des toxischen Risikos, das mit Phenytoin verbunden ist, wird vom Stillen abgeraten. Das Risiko ist geringer, wenn sich die Mutter an die therapeutische Dosierung hält. Ein einziger Fall von Methämoglobinämie, Schwindel und eingeschränktem Saugreflex bei einem Baby ist bekannt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Wegen des Nebenwirkungsprofils ist es wahrscheinlich, dass die Verabreichung von Phenytoin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann. Den Patienten muss daher abgeraten werden, nach der Verabreichung von Phenytoin Maschinen zu bedienen oder ein Fahrzeug zu führen. 4.8 Nebenwirkungen Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen) Lymphadenopathie einschließlich gutartiger Lymphknotenhyperplasie, Pseudolymphom, Lymphom und Hodgkin-Lymphom. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatopoetische Komplikationen (manche davon letal): Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Makrozytose und megaloblastische Anämie (können durchwegs durch eine Folsäuretherapie in einer Dosierung von 0,5 mg täglich ausgeglichen werden). Andere seltene Erkrankungen: Eosinophilie, hämolytische und aplastische Anämie, granulomatöse Erkrankung, Neutropenie, induzierte Hämophilie, pseudolymphomatöse Adenopathie (die sich eventuell zu einer malignen Form von Lymphom entwickeln kann), Blutgerinnungsstörungen (vor allem durch Interferenz mit dem Metabolismus von Vitamin K). Erkrankungen des Immunsystems Das Hypersensitivitätssyndrom (selten) wird durch Symptome wie Gelenkschmerzen, Eosinophilie, Fieber, Leberentzündung, Diarrhö, Anorexie, Nephritis, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie oder Hautausschlag gekennzeichnet, ist aber nicht auf diese Symptome beschränkt (z. B. DRESS: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, AHS: AntiepileptikaHypersensitivitätssyndrom). Andere Erkrankungen des Immunsystems sind systemischer Lupus erythematodes, Störungen der humoralen und zellvermittelten Immunabwehr, anaphylaktoide Reaktionen und Anaphylaxie. 6/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Endokrine Erkrankungen Gynäkomastie, Hyperglykämie, Hyperprolaktinämie, Hypoproteinämie und gesenkter Testosterongehalt (sehr selten). Phenytoin hemmt die Freisetzung des antidiuretischen Hormons (ADH) bei Syndromen mit erhöhter ADH-Sekretion. Die Spiegel von Schilddrüsenhormonen können gesenkt sein. Außer, wenn auch eine klinische Dysfunktion der Schilddrüse merkbar ist, sind diese Laborwerte von beschränkter klinischer Bedeutung. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokalzämie, Folsäuremangel, Porphyrie und erhöhte HDL-Cholesterinspiegel. Phenytoin interferiert mit dem Metabolismus von Vitamin D und kann in seltenen Fällen Osteomalazie verursachen. Psychiatrische Erkrankungen Möglicherweise negative Wirkung auf die kognitiven und Verhaltensfunktionen und -fähigkeiten. In hohen Dosen kann Phenytoin Verwirrtheit, streitlustiges Verhalten, Gedächtnisverlust, Agitiertheit, Nervosität, Halluzinationen, Delirium, psychotische Erscheinungen, Depression oder Manie verursachen und kann es den Gemütszustand verändern (z. B. Apathie). Erkrankungen des Nervensystems Die häufigsten Nebenwirkungen einer Phenytointherapie beziehen sich auf das Zentralnervensystem und sind durchwegs dosisabhängig. Nystagmus, Ataxie, undeutliches Sprechen bis Stummheit und Koordinationsstörungen. Auch Schwindel, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Enzephalopathie, degenerative zerebellare Atrophie oder Dysfunktion, Gedächtnisverlust, motorische Zuckungen, paradoxe Epilepsieanfälle, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen wurden gemeldet. Einige seltene Fälle von phenytoininduzierter Dyskinesie sind bekannt, einschließlich von Chorea, gestörter neuromuskulärer Erregungsleitung, Choreoathetose, Dystonie, Tremor, Asterixis, unsicher auf den Beinen sein, Müdigkeit, eingeschränkte Aufmerksamkeit, verringerte Problemlösungsfähigkeit, verschlechterte Ausführung visuomotorischer Übungen. Eine vor allem sensorische periphere Polyneuropathie wurde bei Patienten gemeldet, die langfristig mit Phenytoin behandelt wurden. Lähmung einer der Gliedmaßen kam sehr sporadisch vor. Phenytoin darf nicht abrupt abgesetzt werden, um das Auftreten von Epilepsieanfällen zu vermeiden. Augenerkrankungen Selten: Katarakt, Farbenblindheit und Augenmuskellähmung. Auch Sehstörungen wurden gemeldet. Herzerkrankungen Sinusbradykardie, vorübergehender Sinusknotenstillstand, Verlängerung der atrioventrikulären Erregungsleitungszeit, vorübergehender atrioventrikulärer Block, Kammerflimmern und Ventrikeltachykardie. Herzstillstand bei nicht übertriebenen Dosen, die aber zu schnell verabreicht werden. Änderung des EKG, wie Verlängerung des PR-Intervalls, Verbreiterung der QRSKomplexe, Verlängerung der ST-Segmente und Änderungen der T-Welle, woraus kardiotoxische Wirkungen abgeleitet werden können. Gefäßerkrankungen Bei einer paravenösen Injektion können schwere Thrombophlebitis mit eventueller Nekrose oder eine vorübergehende Hypotonie auftreten, vor allem nach einer zu schnellen intravenösen Injektion. Wenn die Lösung langsam verabreicht wird, verursacht dieselbe Dosis meist keine Hypotonie. In manchen Fällen ist der Blutdruck erhöht und der Herzschlag anormal langsam. Einige Fälle von Panarteriitis nodosa und neonataler hämorrhagischer Diathese infolge einer Phenytointherapie sind bekannt. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 7/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Pneumonie, Atemversagen, Lungenfibrose, Lungeninfiltration (sehr selten). Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Obstipation, Geschmacksverzerrung oder -verlust (einmal). Die gastrointestinalen Störungen, die normalerweise zu Beginn der Behandlung entstehen, verschwinden später meist wieder. Leber- und Gallenerkrankungen Toxische Hepatitis, Hepatotoxizität, Leberschädigung und Lebernekrose (sporadisch). Über einen asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme wurde berichtet. Wenn die SGOT- und SGPT-Spiegel erhöht sind, muss eine Leberschädigung durch eine zusätzliche Untersuchung festgestellt werden. Eine Erhöhung der Gammaglutamyltransferase wird häufig festgestellt und ist klinisch bedeutungslos. Es kann nicht gesagt werden, ab welcher Erhöhung der Leberfunktionstests die Verabreichung von Phenytoin beendet oder ausgesetzt werden muss. Allgemein wird angenommen, dass die Behandlung ausgesetzt wird, wenn die Transaminase das Dreifache des oberen Normalwertes überschreitet. Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden, die Dosierung wird je nach der verabreichten Dosis in etwa einer Woche schrittweise abgebaut. Nach der Normalisierung der Transaminasespiegel kann die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis wieder begonnen werden. Wenn die Spiegel unter diesen Bedingungen wieder bis zum Dreifachen des oberen Normalwertes ansteigen, wird empfohlen, die Behandlung definitiv zu beenden. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4). Braune Pigmentierung von Gesicht und Hals. Häufigkeit: sehr selten. Dermatologische Manifestationen wie Hautausschlag oder Juckreiz, manchmal zusammen mit Fieber, kommen vor. Der rotlauf-, masern- oder purpuraartige Hautausschlag oder Juckreiz sind relativ selten. Ein Ausschlag, der an Masern erinnert, ist häufiger als andere Dermatitisarten. Andere, schwerere dermatologische Störungen mit möglicherweise letalem Ausgang umfassen blasenförmige, schuppende oder purpuraartige Dermatitis, Lupus erythematodes (disseminatus) und das Purple-GloveSyndrom. Über Hypertrichose, Hirsutismus und polymorphe Erytheme wurde selten und über Erythrodermie und Gesichtsödem wurde sehr selten berichtet. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gröber werdende Gesichtszüge, Vergrößerung der Lippen und Zahnfleischhyperplasie. Fasziitis, Myositis, Rhabdomyolyse, akute Arthritis, Polyarthropathie und durch das Arzneimittel induzierte Muskelerkrankungen wurden sehr selten mit Phenytoin in Zusammenhang gebracht. Eine Gingivahypertrophie scheint bei etwa 30 % der Patienten aufzutreten. Das kann durch gute Zahnhygiene und gründliches Zähneputzen nach jeder Mahlzeit beschränkt werden. Es gibt Meldungen von verringerter mineralischer Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die langfristig mit Diphantoïne IV 250 mg behandelt wurden. Der zugrunde liegende Mechanismus, durch den Diphantoïne IV 250 mg den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Interstitielle Nephritis, Nephrotoxizität und Nierenversagen (selten). Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Chondrodysplasia punctata beim Kind. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Peyronie-Krankheit und Priapismus (einige Male). Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 8/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Infusionskomplikationen wie vorübergehend brennendes Gefühl, Schmerzen, Entzündung, Extravasation, Gewebenekrose und/oder Abschälen der Haut an der Einstichstelle. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Phenytointoxizität. Kinder und Jugendliche Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist im Allgemeinen bei Kindern und Erwachsenen gleich. Gingivahyperplasie kommt haufiger vor bei Kindern und bei Personen mit schlechter Mundhygiene. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über: Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte, Website: www.fagg-afmps.be, anzuzeigen 4.9 Überdosierung In allen Fällen von Überdosierung oder von versehentlicher oder nicht versehentlicher Intoxikation muss der Patient so schnell wie möglich ins Krankenhaus gebracht werden, um die Entwicklung der Symptome wirkungsvoll überwachen zu können und die Therapie entsprechend der Überwachung der vitalen Funktionen einstellen zu können. Symptome: Die letale Dosis bei Kindern ist nicht bekannt. Die durchschnittliche letale Dosis bei Erwachsenen liegt zwischen 2 und 5 Gramm. Die ersten Symptome einer Überdosierung sind Nystagmus, Ataxie und Dysarthrie. Andere Anzeichen sind Tremor, Hyperreflexie, Lethargie, Sprachstörung, Übelkeit und Brechreiz. Auf kardiovaskulärer Ebene sind auch die folgenden Symptome festzustellen: Hypotonie, Sinusbradykardie und vorübergehender Sinusknotenstillstand. Der Patient kann in ein Koma fallen, was aufgrund von Atem- und Kreislaufdepression zum Tod führen kann. Obwohl von Patient zu Patient große Unterschiede in der toxischen Plasmakonzentration von Phenytoin bestehen, tritt Nystagmus meist bei einem Serumspiegel von 20 µg/ml, Ataxie bei 30 µg/ml und Dysarthrie und Lethargie bei > 40 µg/ml auf. Hypotonie ist oft das erste Anzeichen bei einer zu schnellen Injektion. Die seltenen Fälle von Herzstillstand, die in der Literatur gemeldet wurden, waren stets die Folge einer zu schnellen Injektion: Es ist wichtig, die angegebene Injektionsgeschwindigkeit (0,5 ml/Minute bei Erwachsenen und 0,25 ml/Minute bei Kindern) nicht zu überschreiten - siehe Abschnitt 4.2. „Dosierung und Art der Anwendung“). Bei einer Überdosierung können epileptische Krisen auftreten. Behandlung: Die Behandlung einer Überdosis ist nicht spezifisch, da es kein Antidot gibt. Die normalen Maßnahmen bei Intoxikation oder Überdosierung sind anzuwenden. Sofort: forcierte Diurese und Hämoperfusion. Bei persistierender Hypotonie oder persistierender Bradyarrhythmie wird eine intravenöse Injektion von 0,3 bis 0,5 mg Atropin verabreicht, bei Bedarf mit einem Intervall von 15 Minuten zu wiederholen, ohne die Dosis von 1,5 bis 2 mg bei Erwachsenen und 0,5 bis 1 mg bei Kindern zu überschreiten (durchschnittliche Dosis bei Kindern: von 10 bis 20 μg/kg). Auch Hämodialyse kann erwogen werden, da Phenytoin nicht vollständig an die Plasmaproteine gebunden ist. Bei Herzstillstand, wenn es sich um eine Asystolie handelt, ist eine Adrenalininjektion zu verabreichen, um die Asystolie in ein Kammerflimmern umzusetzen. Danach mit einem Elektroschock behandeln, um den Herzrhythmus wieder in Gang zu setzen. 9/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Eine antikonvulsive Therapie muss so früh wie möglich wieder eingeleitet werden, um das Risiko eines Status epilepticus als Folge der Unterbrechung der Arzneimitteleinnahme zu vermeiden. 5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika - Hydantoinderivate ATC-Code: N03AB02 Antikonvulsive Eigenschaften: Phenytoin ist ein nicht-hypnotisches Antikonvulsivum. Es wirkt auf die elektrischen Konvulsionen, hebt die tonische Phase auf, nicht aber die klonische Phase. Die Abweichungen auf dem Elektroenzephalogramm werden nicht verändert. Phenytoin ist wirksam bei Anfällen vom Typ Grand mal. Es wirkt nicht auf pentetrazolische Konvulsionen und hat keine Wirkung auf das Petit mal. Phenytoin soll die efferenten Bahnen inhibieren. Die repetitiven Reizungen sowohl auf die Neuronen als auch auf die Nervenfasern werden unterdrückt, da es die posttetanische Potenzierung durch eine Hyperpolarisation der Zellwand senkt. Die Erregbarkeit und die Leitbarkeit werden somit gesenkt. Antiarrhythmische Eigenschaften: Phenytoin gehört zur Klasse I der Klassifizierung nach Vaughan Williams, d. h. dass es direkt auf die Depolarisation des Perikards einwirkt. Es übt geringen Einfluss auf den sinusalen Rhythmus aus und unterdrückt das Myokard nicht. Phenytoin stimuliert die Na+/K+-abhängige ATPase. Dadurch verursacht es die Abstoßung des Natriums ins extrazelluläre Milieu und die Zunahme des intrazellulären Kaliums. So wirkt es gegen den durch die kardiotonischen Glykoside verursachten Kaliumverlust. 5.1 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Phenytoin hängt von der Bindung an die Plasmaproteine, vom nicht-linearen Verlauf von Konzentration und Ausscheidung und vom Metabolismus über P-Zytochromen (CYPs) ab. Die Pharmakokinetik von Phenytoin ist dosisabhängig. Phenytoin wird zu ungefähr 90 % an Plasmaproteine gebunden (vorwiegend Albumin), die Bindung ist bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz schwächer; bei Hypoalbuminämie steigt der Normalwert der nicht gebundenen Fraktion (10 %) für jeweils 0,1 g Senkung des Serumalbumingehalts unter 30 g/l um 1 %. Phenytoin wird in der Leber, den Nieren, den Speicheldrüsen und den Fetten gespeichert. Die Spiegel im Gehirn und im Plasma sind ungefähr gleich. Im Fetus sind die Blutspiegel mit jenen der Mutter vergleichbar. Geringen Mengen gehen in die Muttermilch über. 95 % von Phenytoin wird in der Leber durch CYP2C9/10 und CYP2C19 in inaktive Metaboliten metabolisiert, von denen 5-p-Hydroxyphenyl-5-phenylhydantoin der Wichtigste ist. Die Konkurrenz von Phenytoin mit anderen Arzneimitteln für diese CYPs kann dafür sorgen, dass die Wirkung eines der beiden abgeschwächt oder verstärkt wird. Phenytoin kann auch andere CYPs beeinflussen. So wird der Abbau oraler Kontrazeptiva über CYP3A4 durch Phenytoin verstärkt, was zu unerwünschter Schwangerschaft führen kann. Phenytoin wird in der Leber zu mehr als 97 % durch die Lebermikrosomen zu t- oder mhydroxylierten Derivaten metabolisiert, die in Form von Glucuroniden ausgeschieden werden. Da dieser Metabolismus aber gesättigt werden kann, ist es möglich, dass eine kleine zusätzliche Dosis Phenytoin Intoxikationserscheinungen auslösen kann, wenn die therapeutischen Dosen erreicht werden; eine Dosiserhöhung von 10 % kann zu einer Verdoppelung oder Verdreifachung der Plasmakonzentration führen. Der Metabolismus verläuft proportional zum Serumgehalt von Phenytoin. Die Plasma-Halbwertzeit von Phenytoin schwankt bei den meisten Patienten zwischen 12 und 36 Stunden, mit einem Durchschnitt von 24 Stunden. Die Halbwertzeit steigt, wenn sich die Plasmaspiegel im toxischen Bereich befinden. 10/11 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage Die Ausscheidung der nicht wirksamen Metaboliten erfolgt vorwiegend über die Nieren und repräsentiert 60-65 % der Tagesdosis Phenytoin. In therapeutischen Dosen wird Phenytoin zu 1 % unverändert ausgeschieden; in toxischen Dosen kann das bis zu 10 % betragen. Das Distributionsvolumen beträgt ungefähr 0,7 l/kg. 5.2 Präklinische Daten zur Sicherheit Gegenstandslos. 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Propylenglykol - Ethanol - Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Diphantoïne IV 250 mg darf mit keinem anderen Arzneimittel gemischt werden. Wenn die Injektion über eine Perfusion ausgeführt werden muss, darf nur physiologisches Serum mit 0,9 % NaCl verwendet werden. Diese Lösung bleibt a rato von 5 ml pro 250 ml Lösungsmittel 12 Stunden lang stabil. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Ampulle zur IV-Verabreichung: Krankenhausgebrauch. Schachtel mit 5 und 50 Ampullen zum 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. 7 INHABER DER ZULASSUNG KELA Pharma nv Industriepark West 68 B-9100 Sint-Niklaas 8 ZULASSUNGSNUMMER(N) BE095207 ART DER ABGABE: Verschreibungspflichtig. 9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Erteilung der Zulassung: 01/06/1976 Verlängerung der Zulassung: 13/09/2013 10 STAND DER INFORMATION Datum der Genehmigung : 03/2016 11/11
