Fehlende Evidenz für eine Langzeit-Antibiotika

Übertragbare Krankheiten
Fehlende Evidenz für eine Langzeit-Antibiotika-Therapie
bei Post-Lyme-Syndrom
(bzw. Chronischer Lyme-Borreliose)
9. Juni 2008
Nach einer korrekt mit Antibiotika behandelten Lyme-Borreliose können in seltenen Fällen unspezifische Symptome über Monate persistieren, welche als «Post-Lyme-Syndrom» (PLS) oder «Chronische
Lyme-Borreliose» (CLB) bezeichnet werden. Dabei sind
keine Bakterien mehr nachweisbar, und die Pathogenese dieser Symptome ist nach wie vor ungeklärt. Die
Frage stellte sich, ob eine wiederholte, langzeitige Antibiotikagabe diese Symptome beseitigen kann. Dazu
wurde 2007 im Rahmen einer Masterarbeit eine systematische Übersicht (Review) durchgeführt. Als ein Beitrag zur aktuellen Diskussion um PLS/CLB werden deren Ergebnisse hier vorgestellt. Drei randomisierte,
placebo-kontrollierte, doppelblinde klinische Studien
konnten identifiziert werden, welche die Wirksamkeit
von Ceftriaxon (i.v.) und Doxycyclin bei Patienten mit
PLS/CLB untersuchten. Deren Resultate zeigen für eine
solche Therapie keinen bzw. nur einen sehr geringen
zusätzlichen Nutzen. Somit stellt für Patienten mit
PLS/CLB eine wiederholte, langfristige Antibiotikagabe
zurzeit keine wissenschaftlich gesicherte Therapieoption
dar, und kann insbesondere aufgrund der beobachteten
Nebenwirkungen und Komplikationen nicht empfohlen
werden. Für behandelnde Ärztinnen und Ärzte ist es
stattdessen wichtig, betroffene Patienten differentialdiagnostisch abzuklären und symptomatisch zu behandeln.
Bulletin 24
LYME-BORRELIOSE
424
Lyme-Borreliose (LB) ist eine Multisystem-Erkrankung, welche vorwiegend die Haut, den Bewegungsapparat, das Herz und das Nervensystem betreffen kann. Die klinische
Diagnose ist – abgesehen vom
pathognomonischen Erythema migrans – oft schwierig, und serologische Labortests besitzen eine
begrenzte Aussagekraft [1, 2]. Die
Krankheit wird durch das Bakterium
Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht. Dieses Bakterium wird in
der ganzen Schweiz unterhalb von
1200 m von Zecken auf den Menschen und warmblütige Tiere übertragen. Die Lyme-Borreliose ist in
Europa und Nordamerika die häufigste vektorübertragene Krankheit.
In der Schweiz erkrankten in den
1990er-Jahren jährlich zirka 2000–
3000 Personen an laborbestätigter
Lyme-Borreliose [3]. Es wird vermutet, dass dabei eine hohe Dunkelziffer besteht. Ab 2008 werden deshalb im Sentinella-Meldesystem Zeckenstiche und LB erfasst. Im Gegensatz zur FSME (FrühsommerMeningoenzephalitis) steht für die
Lyme-Borreliose bis anhin kein wirksamer Impfstoff zur Verfügung. Hingegen kann die Lyme-Borreliose gut
mit Antibiotika therapiert und meist
vollständig geheilt werden, insbesondere wenn die Diagnose in einem frühen Stadium gestellt wird.
Die meisten Ärzte und Ärztinnen
halten sich an publizierte Therapieempfehlungen, die sich auf Studienresultate und Richtlinien aus Europa
und Nordamerika stützen [4, 5, 6].
In fortgeschrittenen Krankheitsstadien, besonders bei Neuroborreliose, kann die Heilung verzögert
sein und Symptome können über
mehrere Monate fortbestehen.
POST-LYME-SYNDROM VERSUS
CHRONISCHE LYME-BORRELIOSE
In seltenen Fällen leiden Patienten
mit LB trotz einer bereits adäquat
durchgeführten, antibiotischen Therapie unter länger als 6 Monate
anhaltenden Symptomen, obwohl
keine Borrelien mehr direkt nachweisbar sind. Einige der Betroffenen leiden unter chronischer Müdigkeit, Schlaf- und kognitiven Störungen, Parästhesien, Kopf- und
Gelenk-Schmerzen oder depressiven Zustandsbildern, welche zusammenfassend als «Post-Lyme-Syndrom» (PLS) oder auch mit dem Begriff «Chronische Lyme-Borreliose»
(CLB) bezeichnet werden. Solche
Symptome sind unspezifisch und
finden sich mit einer hohen Prävalenz in der Bevölkerung. Die Symptome sind unterschiedlich schwer,
in der Regel schränken sie jedoch die täglichen Aktivitäten der
Betroffenen ein. Das Krankheitsbild
«CLB/PLS» ist schlecht definiert
und es existieren keine spezifischen Labortests für das Syndrom.
In letzter Zeit gab es einige vielversprechende Ansätze für eine Falldefinition, sowohl in der Schweiz [7]
wie auch in den USA [6]. Genaue
Angaben über die Inzidenz können
nicht gemacht werden. Als grobe
Schätzung, unter der Annahme dass
0,5–1% der Patienten mit laborbestätigter LB dieses Syndrom entwickeln, resultieren für die Schweiz
15–30 Fälle von CLB/PLS pro Jahr.
Die Ursache dieses Symptomenkomplexes bleibt trotz vieler Hypothesen ungeklärt und wird kontrovers diskutiert. Die Frage der Pathogenese spielt jedoch für die Art der
Therapie die massgebende Rolle.
Die Bezeichnung «PLS» impliziert
ein durch Spätschäden oder eine
(Auto-)Immunreaktion verursachtes
post-infektiöses Syndrom, welches
mit nicht-antibiotischer Therapie behandelt werden kann. Die Bezeichnung «CLB» impliziert dagegen
eine persistierende Infektion trotz
durchgeführter Antibiotikatherapie.
Übertragbare
Krankheiten
Von Seiten CLB-Patientengruppen
besteht die Forderung, die Therapie
mit weiteren, nicht offiziell dafür
empfohlenen Antibiotika hochdosiert
über mehrere Monate weiterzuführen, um möglicherweise vorhandene nicht-replizierende zystische
Bakterienformen, intrazelluläre Formen oder zellwandlose Listerformen zu bekämpfen.
SYSTEMATISCHE
ÜBERSICHTSARBEIT (REVIEW)
Unter dem Titel «Efficacy of longterm antibiotic therapy for PostLyme syndrome/Chronic Lyme-Borreliosis: a systematic review» wurde
2007 eine Übersicht im Rahmen ei-
ner Masterarbeit (MPH) durchgeführt. Die Forschungsfrage war, ob
eine wiederholte Antibiotika-Therapie über 30 Tage bei PLS/CLB die
Symptome nach 3 Monaten beseitigen bzw. verbessern kann. Dazu
wurde bis Ende 2007 in elektronischen Datenbanken (PubMed, Embase, Cochrane Library, WHO International Clinical Trials Registry, Internet search tools) systematisch
nach randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien (RCT’s)
gesucht, welche die Fragestellung
beantworten konnten. Die RCT’s
mussten zudem die Einschlusskriterien einer – für Patienten und Behandelnde – doppelblinden Zuordnung zur Behandlungsgruppe und
Behandlung, sowie eine «intention-
to-treat»-Analyse erfüllen. Wiederholte systematische Suchen machten insgesamt 993 möglicherweise
infrage kommende Publikationen
ausfindig. Abbildung 1 zeigt als Beispiel die Suche vom Juli 2007. Ein
Grossteil dieser Studien wurde jedoch ausgeschlossen, da sie nicht
der gesuchten Fragestellung entsprachen, nicht placebo-kontrolliert
waren, oder sonstige Einschlusskriterien nicht erfüllten. Drei qualitativ gute randomisierte, kontrollierte
Studien aus den Vereinigten Staaten mit insgesamt 184 erwachsenen Patienten erfüllten praktisch
alle erforderlichen Einschlusskriterien [8, 9, 10]. Allerdings wurde nur
in den Studien von Klempner et al.
[9] und Krupp et al. [10] auch eine
892 infrage kommende Studien wurden identifiziert:
(n=888 durch Suche elektronischer Datenbanken, n=3 durch manuelle
Durchsicht von Konferenzberichten, n=1 durch Suche im Internet)
9. Juni 2008
Abbildung 1
Flussdiagramm der Studiensuche (nach QUOROM) vom 12. Juli 2007
882 Studien wurden ausgeschlossen:
(n=20 waren Doppeleinträge, n=689 aufgrund des Titels,
n=169 aufgrund des Abstracts, n=3 aufgrund des
Konferenzberichts, n=1 aufgrund nicht publizierter Resultate)
7 Publikationen wurden ausgeschlossen:
(n=1 war eine diagnostische Vergleichsuntersuchung, n=4
waren unkontrollierte Studien, n=2 waren Übersichtsarbeiten
[Reviews])
Bulletin 24
10 Publikationen wurden in ihrem Gesamttext beurteilt
Die Daten von 3 Publikationen (mit 3 RCT’s) wurden erfasst
(davon stellt 1 Publikation [8] eine Parallelstudie von 2 RCT’s [9] dar)
1 Studie [8] wurde ausgeschlossen: bis auf eine fehlende
“intention-to-treat”-Analyse erfüllte sie die Einschlusskriterien
2 Publikationen [9, 10] (mit 3 RCT’s) erfüllten alle Einschlusskriterien
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Übertragbare
Krankheiten
«intention-to-treat»-Analyse durchgeführt. Deren Methoden und Resultate sind in (Tabelle 1) zusammengefasst. Die Therapie bestand
aus Ceftriaxon (i.v.) für 1 Monat,
z.T. gefolgt von Doxycyclin über 60
Tage. Lediglich in der Studie von
Krupp et al. konnte durch die Therapie eines der Symptome, nämlich
«chronische Müdigkeit» im Vergleich zu Placebo etwas verbessert
werden [10]. In den beiden anderen
Studien konnte für «chronische Müdigkeit» kein Therapieeffekt beobachtet werden, und für sämtliche
weitere Symptome waren in keiner
der drei Studien signifikante Unterschiede feststellbar. Hingegen
waren unerwünschte Medikamentenwirkungen wie Diarrhoe und
Komplikationen häufig. Mehrere Patienten mussten aufgrund von Ana-
phylaxie, Lungenembolie oder i.v.Katheter-Sepsis hospitalisiert werden. Die Rekrutierung von weiteren
Studienteilnehmern wurde deshalb
in den Studien von Kaplan et al. [8]
und Klempner et al. [9] vorzeitig abgebrochen. Insgesamt betrachtet
ist die zum jetzigen Zeitpunkt vorhandene Evidenz für oder gegen die
Wirksamkeit relativ spärlich. Auch
wurden Vorbehalte bezüglich der
externen Validität der Studienresultate geäussert. Im Gegensatz zu
Nordamerika werden in Europa
nebst B. burgdorferi sensu stricto
noch weitere Borrelien-Subspezies
übertragen, wodurch einzelne Symptome in unterschiedlicher Häufigkeit beobachtet werden. Deshalb
ist bezüglich einer Übertragbarkeit
der Studienresultate auf Europa und
die Schweiz Vorsicht geboten. Um
die Therapiefrage auch für europäische PLS/CLB-Patienten zu klären,
wären sorgfältig durchgeführte placebo-kontrollierte Studien in Europa
notwendig, idealerweise als multizentrische Studien in Hochendemiegebieten, welche verschiedene
Wirkstoffe untersuchen, und eine
akzeptierte Falldefinition für PLS/
CLB, strikte Ein- und Ausschlusskriterien, sowie standardisierte Endpunkte beinhalten sollte. Bezüglich
Medikamentenkosten fällt für eine
30-tägige i.v.-Ceftriaxon-Therapie mit
anschliessender 60-tägiger Doxycyclin-Therapie ein Betrag von über
9000 CHF an (Stand: 2007). Hinzu
kommen Kosten für Spitalaufenthalt/Pflege, sowie gegebenenfalls
für Diagnostik und Behandlung von
Nebenwirkungen und Komplikationen. Die Frage stellt sich, ob diese
9. Juni 2008
Tabelle 1
Übersicht über 2 Publikationen mit 3 randomisierten, kontrollierten klinische Studien (RCT’s) zur wiederholten, langzeitigen
Antibiotikatherapie bei Patienten mit Post-Lyme Syndrom / Chronischer Lyme Borreliose (PLS / CLB)
Autor; Jahr der
Publikation
Titel
Institution, Jahr der
Untersuchung
PatientenCharakteristika
Bulletin 24
Verblindung;
Randomisierung;
Zuordnung zur
Behandlungsgruppe
Behandlung
HauptergebnisMessgrösse
Follow-up
Hauptergebnisse
Schlussfolgerungen
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Klempner et al.; 2001 [9]
Krupp et al.; 2003 [10]
Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with
persistent symptoms and a history of Lyme disease.
New England Medical Center and Tufts University School of
Medicine, Boston, MA, USA, 1997 – 2000
Study and treatment of post Lyme disease (STOPLD): a randomized double masked clinical trial
Department of Neurology, Stony Brook University
Medical Center, Stony Brook, NY, USA, 1997 –
1999
51 IgG-seronegative Patienten 55 Patienten (Alter 18-70 Jahre) mit PLS/CLB;
78 IgG-seropositive Patienten
(Alter 18 Jahre) mit PLS/CLB; (Alter 18 Jahre) mit PLS/CLB; davon 64% IgG-seropositiv; 52% weiblich; mittleres
Alter 47 Jahre
55% weiblich; mittleres Alter
43% weiblich; mittleres Alter
52 Jahre
54 Jahre
Doppelblind; Zufallszuordnung Doppelblind; Zufallszuordnung Doppelblind; Zufallszuordnung im 1:1 Verhältnis;
im 1:1 Verhältnis; 39 Patienten im 1:1 Verhältnis; 25 Patienten 28 Patienten in Verum- vs. 27 in Placebogruppe
in Verum- vs. 26 in
in Verum- vs. 39 in
Placebogruppe
Placebogruppe
i.v. Ceftriaxone, 2g / Tag für 30 Tage, gefolgt von Doxycyclin
per os , 200 mg / Tag für 60 Tage
oder entsprechende i.v. und orale Placebos
Verbesserung auf der “Physical- and mental-health-component
summary scale” des „36-item Short-Form General Health
Survey (SF-36)“ - einer Skala der gesundheitsbedingten
Lebensqualität
i.v. Ceftriaxon, 2g / Tag für 28 Tage
oder entsprechendes i.v. Placebo
1. % der Patienten mit Verbesserung von
Müdigkeit und Erschöpfung im „FSS-11 test“
2. Verbesserung der kognitive Funktionen im
“Alpha-arithmetic reaction time” Test
3. Clearance von OspA-Antigen aus dem Liquor
cerebrospinalis
Beurteilung vor der Behandlung, sowie 6 Monate
Beurteilung vor der
Beurteilung vor der
Behandlung, sowie 90 und 180 Behandlung, sowie 90 und 180 nach Behandlung. 7 Patienten konnten nicht
nachuntersucht werden, davon mussten 4
Tage nach Behandlung. 6
Tage nach Behandlung. 8
Patienten (je 2 in jeder Behandlungsgruppe)
Patienten brachen die
Patienten brachen die
aufgrund schwerer Nebenwirkungen hospitalisiert
Behandlung ab, davon 3
Behandlung ab, davon 3
werden.
aufgrund schwerer
aufgrund schwerer
Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen.
Die Therapie mit i.v.-Ceftriaxon führte im Vergleich
Sowohl in der Untersuchung der seropositiven wie auch der
seronegativen Patienten waren bei der Verbesserung der
zu Placebo häufiger zu einer Verbesserung von
„physical- and mental-health-component summary scales“ keine Müdigkeit und Erschöpfung (rate ratio, 3.5; 95% CI,
1.50 to 8.03; p = 0.001). Die Verumtherapie hatte
Unterschiede zwischen der Verum (i.v.-Ceftriaxon und
jedoch keinen Einfluss auf kognitive Funktionen
Doxycyclin p.os) und der Placebogruppe feststellbar.
oder Laborparameter.
Aufgrund einer fehlenden Wirkung bezüglich
Aufgrund der fehlenden Wirkung, sowie der unerwünschten
mehrerer Hauptergebnisse, sowie der
Wirkungen der Behandlung wird i.v.-Ceftriaxon mit
unerwünschten Wirkungen der Behandlung wird
nachfolgender Doxycyclintherapie p.os. nicht zur Behandlung
i.v.-Ceftriaxon nicht zur Behandlung von PLS / CLB
von PLS / CLB empfohlen.
empfohlen.
Krankheiten
SCHLUSSFOLGERUNGEN UND
EMPFEHLUNGEN DER AUTOREN
Die Autoren dieser Masterarbeit
schliessen, dass für Patienten mit
PLS/CLB in der Schweiz eine wiederholte Antibiotika-Therapie über
30 Tage zurzeit keine wissenschaftlich gesicherte Therapieoption darstellt. Insbesondere kann eine solche Therapie aufgrund der spärlich vorhandenen Evidenz für deren Wirksamkeit, möglicher unerwünschter Medikamentenwirkungen, wie auch der Kosten nicht
empfohlen werden. In einer kürzlich
in den Vereinigten Staaten veröffentlichten Reviewarbeit kamen
Halperin et al. zu ähnlichen Schlussfolgerungen [12], ebenso wie neuere
evidenzbasierte US-amerikanische
Richtlinien und Empfehlungen bezüglich «PLS» [6, 13]. Im Gegensatz
dazu basieren alternative Therapieempfehlungen einzig auf Fallserien
und unkontrollierten Studien [14].
Für behandelnde Ärztinnen und
Ärzte ist es wichtig, die von subjektiven PLS/CLB-Symptomen Betroffenen differentialdiagnostisch abzuklären. Die Patienten leiden, und
um deren Symptome zu vermindern bzw. zu heilen, müssen – zumindest bis anderslautende Evidenz vorhanden ist – symptomatische (nicht-antibiotische) Therapien
angeboten werden [15].
Bundesamt für Gesundheit
Direktionsbereich Öffentliche Gesundheit
Abteilung Übertragbare Krankheiten
Weitere Informationen
Tobias Eckert, Dr. med.
Ekkehardt Altpeter, Dr. med
Telefon 031 323 87 06
Fax 031 323 87 95
E-Mail: [email protected]
Unser Dank geht an:
Marcel Zwahlen, Ph.D., ISPM,
Universität Bern
Norbert Satz, Dr. med., Zürich
Die vollständige Liste der in der Arbeit
zitierten Literatur kann via obenstehende
Adresse bezogen werden.
Literatur
1. Evison J, Aebi C, Francioli P, Péter O,
Bassetti S, Gervaix A, Zimmerli S,
Weber R. [Lyme disease Part I:
epidemiology and diagnosis] Rev Med
Suisse. 2006 Apr 5; 2(60): 919–24.
French.
2. Steffen I, Hirsch HH. Diagnostik der
Lyme-Borreliose. Ther Umsch. 2005
Nov; 62(11): 737–44.
3. BAG Graphset 1998 «Zeckenübertragene Infektionen», available at:
http://www.bag-anw.admin.ch/
infreporting/gs98/p36.pdf, Accessed
on 14th of August 2007
4. Evison J, Aebi C, Francioli P, Péter O,
Bassetti S, Gervaix A, Zimmerli S,
Weber R. Lyme disease Part 2: clinic
and treatment. Rev Med Suisse. 2006
Apr 5; 2(60): 925–8, 930–4.
5. EUCALB - European concerted Action
on Lyme Borreliosis. Available at:
http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/
index.php?lang=en Accessed on 20th
of February 2008
6. Wormser GP, Dattwyler RJ et al. The
Clinical Assessment, Treatment, and
Prevention of Lyme Disease, Human
Granulocytic Anaplasmosis, and
Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases
Society of America. Clinical Infectious
Diseases. 2006; 43: 1089–134.
7. Evison J, Aebi C, Francioli P, Péter O,
Bassetti S, Gervaix A, Zimmerli S,
Weber R. Lyme disease Part 3:
prevention, pregnancy, immunodeficient state, post-Lyme disease
syndrome. Rev Med Suisse. 2006 Apr
5; 2(60): 935–6, 938–40.
8. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GM,
Levy L, Dornbush R, Hu LT, Evans J,
Weinstein A, Schmid CH, Klempner
MS. Cognitive function in posttreatment Lyme disease: do additional
antibiotics help? Neurology. 2003 Jun
24; 60(12): 1916–22.
9. Klempner MS, Hu LT, Evans J, Schmid
CH, Johnson GM, Trevino RP, Norton
D, Levy L, Wall D, McCall J, Kosinski
M, Weinstein A. Two controlled trials
of antibiotic treatment in patients with
persistent symptoms and a history of
Lyme disease. N Engl J Med. 2001 Jul
12; 345(2): 85–92.
10. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R,
Coyle PK, Melville P, Ahnn S, Dattwyler R, Chandler B. Study and
treatment of post Lyme disease
(STOP-LD): a randomized double
masked clinical trial. Neurology. 2003
Jun 24; 60(12): 1923-30.
11. Lightfoot RW Jr, Luft BJ, Rahn DW,
Steere AC, Sigal LH, Zoschke DC,
Gardner P, Britton MC, Kaufman RL.
Empiric parenteral antibiotic treatment
of patients with fibromyalgia and
fatigue and a positive serologic result
for Lyme disease. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med. 1993
Sep 15; 119(6): 503–9.
12. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E,
Belman AL, Dotevall L, Wormser GP,
Krupp L, Gronseth G, Bever CT;
Quality Standards Subcommittee of
the American Academy of Neurology.
Practice parameter: treatment of
nervous system Lyme disease (an
evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of
the American Academy of Neurology.
Neurology. 2007 Jul 3; 69(1): 91–102.
13. Feder HM Jr, Johnson BJ, O’Connell
S, Shapiro ED, Steere AC, Wormser
GP; Ad Hoc International Lyme
Disease Group. A critical appraisal of
«chronic Lyme disease». N Engl J
Med. 2007 Oct 4; 357(14): 1422–30.
14. Cameron D, Gaito A, Harris N, Bach G,
Bellovin S, Bock K, Bock S, Burrascano J, Dickey C, Horowitz R, Phillips
S, Meer-Scherrer L, Raxlen B, Sherr V,
Smith H, Smith P, Stricker R; ILADS
Working Group. Evidence-based
guidelines for the management of
Lyme disease. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2004; 2(1 Suppl): S1–13.
15. Woessner R, Treib J. Schmerzen,
Müdigkeit, Depression nach Borrelieninfektion. Antibiotika ausgereizt – was
jetzt? MMW-Fortschr. Med. Nr.38/
2003. 768–71.
9. Juni 2008
Kosten bei einer kaum dokumentierten Wirksamkeit vertretbar sind
[11].
Bulletin 24
Übertragbare
427