Epilepsie - Tierklinik Bielefeld

Epilepsie
Epilepsie der Kleintiere, Diagnostik, Pathophysiologie
und moderne Therapie
Andrea Tipold
Epilepsie, Krämpfe,
Konvulsionen, Krampfanfälle
=
Ausdrücke für die klinische
Manifestation von spontanen
„Entladungen“ von Gruppen von
Nervenzellen im Grosshirn
Epilepsien
 häufigste
neurologische
Erkrankungen des Gehirnes
bei Mensch, Hund und Katze
 Inzidenz:
0,5-1% der
Gesamtpopulation; 5,3 - 8 %
aller Hunde mit Erkrankungen
des ZNS
Epilepsien
 idiopathische
Epilepsie:
keine Ursache für
Krampfanfälle; bei etwa
45% der Hunde mit
Krampfanfällen; Beginn
meist 1-3 Jahre, Genetik
 symptomatische Epilepsie:
intrakraniell, extraneural
VETAMIN D
V askulär
 E ntzündlich
 T rauma
 A nomalie
 M etabolisch/toxisch (extraneural, reaktiv)
 I diopathisch
 N eoplastisch
 D egenerativ

Pathophysiologie (idiopathische
Epilepsie)

Störung der Membranfunktion

Störung im
Neurotransmitterstoffwechsel
(Überwiegen exzitatorischer
oder Insuffizienz
inhibitorischer Einflüsse)
Definitionen
Pathophysiologie

Modulation durch Neurotransmitter
Erregung
(Exzitation)
Normal
Hemmung
(Inhibition)
GLUTAMAT
GABA
Hemmung
(Inhibition)
Erregung
(Exzitation)
Abnormal
 Imbalance zw. Erregung & Hemmung
Epilepsie
Krampfschwelle
hoch
Krampfbereitschaft selten
Symptomatische Epilepsie
Idiopathische Epilepsie (genetisch)
niedrig
Grosshirn, Ausbreitung des
Anfalles
Jaggy 1999
Klinisches Bild
generalisierter Anfall (Grand Mal)

häufigste Anfallsform des Hundes (60-80%)

Ablauf:
Prodromalphase (- Tage)
Aura (Sekunden)
Iktus (Minuten)
"postiktale Phase" (- Tage)
Husky Mischling, generalisierter
Anfall
Definitionen
Anfallsformen

primär generalisiert
Anfallsfokus

sekundär generalisiert
 mit/ohne Bewusstseinsverlust,
mit/ohne Kot-/Urinabsatz
Anfallsformen







Generalisiert tonisch-klon. (Grand Mal) mit
oder ohne Bewusstseinsverlust
Generalisiert tonisch mit/ohne
Bewusstseinsverlust
Fokale Anfälle mit sekundärer
Generalisierung
Fokale Anfälle
Komplex fokale Anfälle
Nicht klassifizierbare Anfälle
Cluster / Status epilepticus
Fokaler Anfall
Katze, komplex fokal
Running fit
Husky Mischling, generalisierte
Anfälle, alle 6 Wochen
Wie gehen Sie weiter vor?
Huskymischling
------------------- ------------------- ------------------- -------------------
Abklärung Huskymischling
Klinische Allgemeinuntersuchung
 Neurologische Untersuchung
 Blut-Untersuchung
 MRT
 Liquor
 > NORMAL - THERAPIE

Epilepsie Abklärung
 Klinische
und neurologische
Untersuchung normal, 1.Anfall >
abwarten
 Ab 2.Anfall: klinische und
neurologische Untersuchung normal:
Blutuntersuchung, ev. Liquor, CT,
MRT
Epilepsie Abklärung
 Klinische
und neurologische
Untersuchung abnormal
sorgfältige Abklärung bereits ab
dem 1. Anfall zwingend notwendig
Abklärung
1. klinisch – neurologische
Untersuchung
Abnormal
Normal
Blut
Abklärung
Gehirnflüssigkeit
EEG
CT, MRT
Epilepsie Abklärung
 Blut-Untersuchung,
Harn-U:
 Blutbild, Blutchemie: Leber
(Enzyme einschl. Ammoniak bzw.
Gallensäuren), Glukose,
Elektrolyte, Nierenwerte,
Schilddrüse (T4-TSH)
Bildgebende Verfahren



Herz – Röntgen,
Ultraschall
Bauchorgane – Röntgen,
Ultraschall
Gehirn: CT
(Computertomographie),
MRT
(Kernspintomographie,
Magnetresonanztomogra
phie)
MRT posttraumatisch
Idiopathische Epilepsie
 Spezialuntersuchungen
normal!!
 Ausnahme EEG
Idiopathische Epilepsie
Genetisch:
 Dt. und Belgischer Schäfer (Tervueren)
 Keeshund, Viszla
 Beagle, Berner Sennenhund
 Dackel
 Golden und Labrador Retriever

Symptomatische Epilepsien
= Anfall als Symptom einer Grunderkrankung
(sekundäre / erworbene Epilepsie)

oft auch zwischen Anfällen (interiktal)
Veränderungen im Wesen/Verhalten

i.d.R. keine postiktale Phase

Ursache intrakraniell oder extrakraniell

Alle Rassen, jedes Alter
JRT, 1 J, munter, Krampfanfälle
Neurologische Untersuchung
Verhalten/Bewusstsein
 Gang
 Kopfnerven
 Haltungs-und Stellreaktionen
 Spinale Reflexe
 Sensibilität
 > LOKALISATION

FLUSSDIAGRAMM LOKALISATION
1. Reflexe generalisiert
herabgesetzt?
Ja:
PNS
2. Kopfnervenausfälle?
Nein:
Rückenmark
3a. Gang, Propriozeption?
VE + HE:
Cervikal
Nein:
ZNS
HE:
caudal Th2
4a. Reflexe?
Ja:
Gehirn
3b. Gang?
Normal:
Großhirn
Abnormal:
Hirnstamm,
Kleinhirn
4b. Propriozeption?
OMN, UMN
Normal:
Kleinhirn
Abnormal:
Hirnstamm
FLUSSDIAGRAMM LOKALISATION
1. Reflexe generalisiert
herabgesetzt?
Ja:
PNS
2. Kopfnervenausfälle?
Nein:
Rückenmark
3a. Gang, Propriozeption?
VE + HE:
Cervikal
Nein:
ZNS
HE:
caudal Th2
4a. Reflexe?
Ja:
Gehirn
3b. Gang?
Normal:
Großhirn
Abnormal:
Hirnstamm,
Kleinhirn
4b. Propriozeption?
OMN, UMN
Normal:
Kleinhirn
Abnormal:
Hirnstamm
VETAMIN D
V askulär
 E ntzündlich
 T rauma
 A nomalie
 M etabolisch/toxisch
 I diopathisch
 N eoplastisch
 D egenerativ

Abklärung
1. klinisch – neurologische
Untersuchung
Abnormal
Normal
Blut
Abklärung
Gehirnflüssigkeit
EEG
CT, MRT
Epilepsie Abklärung
 Blut-Untersuchung,
Harn-U:
 Blutbild, Blutchemie: Leber
(Enzyme einschl. Ammoniak bzw.
Gallensäuren), Glukose,
Elektrolyte, Nierenwerte,
Cholinesterase
JRT Abklärung
 Anamnese
 Hund
Anfälle meist nach der
Fütterung
JRT Abklärung
 Blut-Untersuchung,
Harn-U:
 Blutbild, Blutchemie: ggr.
Hypoproteinämie, Harnstoff
erniedrigt, Ammoniak 520 umol/l
 Harn: Ammoniumbiurat-Kristalle im
Sediment
JRT mögliche weitere Abklärung
 Blut-Untersuchung,
Harn-U:
 Ammoniak 30 umol/l?
 Postprandiale Gallensäuren
 Ammoniumtoleranztest (100 mg/kg
NH4Cl p.o. (Lösung 20 mg/ml);
nach 30 Min mindestens 2facher
Anstieg
JRT, Röntgen
JRT, CT post
Kontrastmittelapplikation
Aorta
V.cava
Pfortader
caudal
cranial
JRT, CT post
Kontrastmittelapplikation
Leber
V. Cava
Rud.Pfortader
Shunt
Pfortader
Milz
Niere
Diagnose
Portocavaler Shunt
 Funktionelle Störung der Leber
 Funktionstests!
 Bildgebende Verfahren – Ultraschall, RX,
positive Kontrastportographie – operative
mesenterische Portographie

Diagnose
Portocavaler Shunt
 Intermittierend
 Blut
 Harn
 OP

Medikamentöse Therapie
Niedriger Proteingehalt
 Laktulose
 Neomycin
 Infusionstherapie zum Ausgleich von
Elektrolytimbalance
 Antikonvulsiv – Vorsicht nach Ligatur

Therapie
OP – Ligatur – Prognose je nach OP
Befund; Katze schlechter als Hunde, Hund
gut bei guter OP
 Probleme OP: Ligatur zu rasch, erhöhter
Druck in Pfortader – Blutung Darm,
Schock, Schmerzen, Anfälle,
St.epilepticus

Hepatische Enzephalopathie (HE)
Glukosebereitstellung
„Entgiftung“
Leberinsuffizienz:
• Unterversorgung mit Energie
• Neurotoxine bzw.
abnormale Neurotransmitter
Symptomatische Epilepsien
extrakranielle Ursachen:
Hypoglykämie
 Kollaps durch Absinken des Blutzuckerspiegels
 Jagdhundehypoglykämie, kl.Rassen
 Insulinom (Tumor der Bauchspeicheldrüse)
Hypokalzämie
 Kalziummangel
vor / nach Geburt

Elektrolytstörungen
www.psiskola.cz
Symptomatische Epilepsien
extrakranielle Ursachen:
Synkope

plötzlicher Bewußtseinsverlust + Verlust des Muskeltonus
meist aus Aktivität heraus, schlaffe Seitenlage
 Herz- / Kreislauferkrankungen
 Stopp der Durchblutung des ZNS
Metabolische Entgleisung
 Missbildung, Leber- / Nierenerkrankungen
 Anreicherung giftiger Stoffe
Symptomatische Epilepsien
extrakranielle Ursachen:
Hypothyreose
Vergiftungen
 Pflanzen
 Medikamente
 Frostschutzmittel u.ä.
Therapie - Krampfanfälle
 Idiopathisch
– antikonvulsiv
 Symptomatisch:
Grundkrankheit, ev. auch
antikonvulsiv (v.a. bei
intrakraniellen Läsionen)
Ziel der Pharmakotherapie

Korrektur der Imbalance
zwischen exzitatorischer
und inhibitorischer
Neurotransmission
Therapie
Hemmung
(Inhibition)
T
Erregung
(Exzitation)
Abnormal
T
GABA
GABA
GLUTAMAT
GLUTAMAT
Erregung
(Exzitation)
Normal
Hemmung
(Inhibition)
Wirkungsmechanismen
Pharmakotherapie
GABA
A
Rezeptor
Glutamatrezeptoren
Reduktion Na, Ca-Ströme
Ionenkanäle
Therapie
Grundlagen

Ziele:
a) Anfälle unterdrücken
b) Epilepsie "heilen"

frühe, aggressive Therapie
 Schädigung der Nervenzellen ↓  Therapieerfolg ↑
Therapie

frühe, aggressive Therapie
 Schädigung der Nervenzellen ↓ 
Therapieerfolg ↑
Anforderungen an Medikamente
in der Vet.Medizin
 DAUERTHERAPIE
Verträglichkeit
Keine
Toleranz
Applikationsintervalle
Kosten
Herkömmliche Antiepileptika
HUND: Phenobarbital
 (Primidon)
 Kaliumbromid
 Phenobarbital oder Primidon in
Kombination mit Kaliumbromid
 KATZE: Phenobarbital
 Diazepam

Therapie
Konventionelle Antiepileptika

Phenobarbital; Luminal® (1912)
NEU Phenoleptil® (2009)

(Primidon; Mylepsinum®, Resimatil®)

Kaliumbromid; DibroBe® (1857)

Kombination: Phenobarbital & Kaliumbromid

Diazepam (Valium®)
Herkömmliche Antiepileptika
beim Hund





Phenobarbital
Kaliumbromid
Phenobarbital oder Primidon in
Kombination mit Kaliumbromid
Wirksamkeit: 1/3 anfallsfrei, 1/3
Reduktion der Anfallsfrequenz, 1/3
therapieresistent
Bedarf neuer Antiepileptika besteht
Nebenwirkungen der
etablierten Antiepileptika







sedativer Effekt zu Therapiebeginn
Polyphagie
Polydipsie, Polyurie
Leber: Induktion mikrosomaler
Enzyme, selten Leberzirrhose
Ataxie und Nachhandschwäche
bei längerer Anwendung,
Abhängigkeit und Toleranz, die zu
Dosiserhöhung zwingen
„Entzugserscheinungen“ beim
Absetzen
Therapie
Phenobarbital (Luminal®)

Wirkung am GABA-Rezeptor  Inhibition ↑

Dosierung 3-6 mg/kg p.o. (2 Appl, 1 Dosis abends) – Beginn
2x2mg/kg

Halbwertszeit 40-90 Std

Spiegelkontrolle nach 2 – 3 Wochen

ggf. Dosisanpassung

nicht bei leberkranken Hunden
www.psy.utexas.edu
Behandlungsschema Phenobarbitaltherapie
Phenobarbital 2-2,5 mg/kg 2 x tgl.
(Ktz. 1-2 mg/kg 2 x tgl)
nach 14 d Bestimmung des
Phenobarbitalspiegels und des
Therapieerfols
Aufdosierung und
Wiederholung der Kontrollen
(max. 6 mg/kg 2 x tgl. oder
Phenobarbitalspiegel > Referenzbereich)
Phenobarbitalspiegel im therapeutischen Bereich/Therapieerfolg?
ja
Regelmäßige Kontrolle des Phenobarbitalspiegels, der Leberfunktion
und des Blutbildes etwa halbjährlich
nein
nein und max. 6 mg/kg 2 x tgl. oder
Phenobarbitalspiegel > Referenzbereich erreicht
Add-on Therapie mit z. B.
Kaliumbromid (Hd.)
Abb Brauer
Therapie
Kaliumbromid (DibroBe®)

Membranstabilisierung
 (Bromid
- Chloridkanäle schneller als Chlorid –
Hyperpolarisation, Induktion der Ausbildung
hemmender Synapsen)

Spiegelkontrolle nach 2 – 3 Monaten

ggf. Dosisanpassung (Hund 20-40 mg/kg/Tag)

keine Leberschädigung
Therapie
Kaliumbromid (DibroBe®)

Rückresorption in der Niere

Halbwertszeit 24 Tage (Hund)

2-3 Monate Steady State, Kumulationsneigung

In Kombination Pankreatitis?
Therapie
Diazepam (Valium®, Stesolid®) "Notfallmedikament"

Wirkung am GABA-Rezeptor

Hund rektal 1 (2) mg/kg KGW, ggf. wiederholen,
Katze 0,5 mg/kg

Wirkdauer beim Hund wenige Stunden

Resistenz bzw. adverse Reaktion möglich

Zäpfchen/Flüssigkeit schnell resorbiert/intranasal
 Wirkung innerhalb von Minuten
Therapie Status epilepticus

Notfall
 Atemstillstand
 Hyperthermie,
Hypoxie
 Neurodegeneration
 Veränderung der Rezeptorempfindlichkeit
 Reduktion der Gehirngängigkeit von
Antiepileptika
Therapie Status epilepticus

Schnelle Wirkung erforderlich
 Diazepam/Clonazepam
 Phenobarbital
 Pentobarbital
 Propofol
 Levetiracetam
Wirkungsweise neuer
Antiepileptika (1.Generation,
Halbwertszeit in Stunden)
Hund
Katze
Phenobarbital
Primidon
25-90
4-12
34-43
7
KBr
lang (24 d)
lang
Carbamazepin 1-2
?
Phenytoin
2-6
24-108
Valproat
1-3
9
Diazepam
1-5
15-20
Wirkungsweise neuer
Antiepileptika (2.Generation,
Halbwertszeit in Stunden)
Hund
Katze
Felbamat
Vigabatrin
ca. 7
1(?)
?
?
Lamotrigin
2-5
?
Gabapentin,
Pregabalin
3-4
?
Levetiracetam ca. 4
?
Topiramat
3-4
?
Zonisamid
15
?
Therapie
Neuere Antiepileptika

Epilepsie "heilend"
Levetiracetam (Keppra®)
 Progression der Epilepsie hemmend,
Kalziumkanäle, unterbindet einen negativen
allosterischen Modulator der GABAA-Rezeptoren
(DMCM)
 kurze Wirkdauer beim Hund
Therapie
Neuere Antiepileptika

Levetiracetam (Keppra®)
 kurze Wirkdauer beim Hund

20 mg/kg alle 8 Std

Limitierte Erfahrung – 1/3 spricht an

Nicht über die Leber metabolisiert
Zonisamid – chronische
Epilepsie
ACVIM 2003 (Dewey et al.)
 Halbwertszeit Hund 15 Std.
 gut toleriert
 2x täglich, mittlere Dosierung 8,9 mg/kg
– (heute: 2x10 mg/kg)
 12 Hunde untersucht, 7 Responder, 6
Hunde leichte Nebenwirkungen

Therapie

Membranstabilisation
Zonisamid (Excegran®):
- Studie
mit therapieresistenten Hunden
- - 120,- € / 20 kg KGW / Monat
- Einfuhr verboten seit 30.10.2005 ZONEGRAN®
 in D. ~ 250,- €
Studie v.Klopmann – derzeit in Trier

Add-on Therapie Zonisamide
(Excegran®) 10 mg/kg 2x täglich
Boothe (2005)/Saito (2005); Proc. ECVIM 2005: 858
 konstante Serumspiegel

Evaluierung der Krampfanfälle
a) 4 Monate vor Zonisamid
b) 4 Monate mit Zonisamid
c) Langzeittherapie mit Zonisamid
Therapie Zonisamid

Anzahl generalisierter Anfälle
Number of generalized seizures
50
↑ 287
↑ 80
42
36
36
29
27
26
23
25
♦
14
12
11
8
4
8
♦
5
4
1 0
0
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Study dog
4 months before ZNS
4 months with ZNS
♦ = Non-responder
 9 Responder, 2 Non-responder
11
Ergebnisse
Anzahl Anfälle/Monat
25
↑ 72
↑ 72
20
Number of seizures per month

15
10
*
*
5
0
-5
(* p=0.03)
Before ZNS
With ZNS
Alle Hunde
(n=11)
(*p=0.019)
Before ZNS
With ZNS
Responder (n=9)
Ergebnisse

Anfallsform: unverändert

Nebenwirkungen zu Beginn (Ataxie, Sedierung)

Keine zusätzliche Leberenzyminduktion

Reduktion der vorhergehenden Medikation in 7
Hunden
 CNS Nebenwirkungen ↓  Lebensqualität ↑
Langzeitstudie
Number of generlized seizures
5
Zonisamide
Honey - moon
4
Tolerance
3
2
1
0
-1
-4
-3
-2
-1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Months
Dog no 6
v.Klopmann
Langzeitstudie
Number of generlized seizures
16
Zonisamide
14
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-3
-2
-1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Months
Dog no 6
Dog no 9
Dog no 10
v.Klopmann
16
17
Zonisamid - Levetiracetam
☺
☹

Responder:
Anfallsfrequenz ↓
Anfallschwere ↓
Anfallsdauer ↓

Ggr. Nebenwirkungen

Lebensqualität ↑
Honey-moon ?

Non-responder

teuer
Toleranz ?
Gabapentin

primär Hemmung spannungsabhängiger
Kalziumkanäle

ausschließlich renale Elimination

als Add-on-Therapie zu Phenobarbital: 10 mg/kg
3 x tgl. (Cave bei Niereninsuffizienz!)

Katzen: stärkere Sedation als beim Hund,
zunächst 5-10 mg/kg 1 x tgl. für 3-5 Tage, dann
2 x tgl. Gabe
Abb Brauer
Kosten Dauertherapie Hund 20 kg
Phenobarbital 7,5 mg/kg/d: ca. 20.- €
 Primidon 50 mg/kg/d: ca. 20.- €
 KBr 40 mg/kg/d: ca. 15.- €
 Felbamat 30 mg/kg/d: ca. 104.- €
 Zonisamid 20 mg/kg/d: ca. 250.- €
 Gabapentin 10 mg/kg 3 x tgl.: 35,72 .- €
 Levetiracetam 20 mg/kg 3 x tgl.: 135,78.-€

ELB138: neue antikonvulsive
Substanz
S.Rieck, W.Löscher, C.Rundfeldt und A.Tipold
O
Cl
N
N
N
O
Mol wt: 279.73
C13H14ClN3O2
CAS: 188116-07-6
1-(4-Chlorophenyl)-4-(4-morpholinyl)2,5-dihydro-1H-imidazol-2-one
Wirkungsweise der neuen
Substanz

antikonvulsive Wirkung:
 Hemmung
spannungsabhängiger
Calzium-Kanäle

anxiolytische Wirkung:
 antagonisiert
Effekt von corticotropen
Releasing Faktor (CRF)

geringe Affinität zur BenzodiazepinBindungsstelle am GABAA-Rezeptor

günstige Halbwertszeit beim Hund
Vergleich ELB138 und konventionelle
Therapie
1,5
1,0
n=12
n=44
*
0,5
n=26
*
0,0
2,0
Monthly seizure frequency
Monthly seizure frequency
2,0
Activity in newly diagnosed dogs,
median frequency, all seizures
Activity in newly diagnosed dogs,
generalized seizures
1,5
1,0
0,5
*
*
0,0
ELB138 Phenobarbital Primidone
ELB138 Phenobarbital Primidone
Nebenwirkungen

vorübergehend Polyphagie in 7/12 cases
(58%)

Kontroll-U: klin. U. neurologische U normal

Blut-U: normal

2 Hunde add-on Phenobarbital: Ataxie,
Apathie

2 multizentrische Studien angeschlossen
Überblick – Therapie Epilepsie

an Epilepsie erkrankter Hund ohne
Organbeeinträchtigung:



mit Leberschädigung:


Monotherapie Kaliumbromid, Zonisamid, Gabapentin oder
Levetiracetam
mit Nierenschädigung:


Phenobarbital und Add-on Kaliumbromid
Zonisamid, Gabapentin oder Levetiracetam
Phenobarbital und Add-on Zonisamid oder Levetiracetam
mit Leber- und Nierenschädigung:

Levetiracetam, Zonisamid
Abb. C. Brauer