Veränderungen des Zentralnervensystems - von Hippel

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Verein VHL (von Hippel-Lindau) betroffener Familien e.V.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 1
Inhalt:
1. VHL-Rundbrief September/2015; Heft 3; Jahrgang 16
Hämangioblastome des Zentralen Nervensystems
Prof. Dr. Gläsker, Brüssel und Prof. Dr. Stummer, Münster
2. VHL-Rundbrief Dez./2014; Heft 3; Jahrgang 15
Vorträge Informationsveranstaltung Düsseldorf 2014
Thema: Diagnostik und Therapie von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems bei der
Von Hippel-Lindau Erkrankung
3. VHL-Rundbrief Dez./2012; Heft 3; Jahrgang 13
Vorträge Informationsveranstaltung Hamburg 2012
Thema: VHL- Diagnostik, Therapie und weitere Nachsorge bei ZNS-Befunden
4. VHL-Rundbrief Juni/2012; Heft 2; Jahrgang 13
Ultraschall-geführte Resektion von Hämangioblastomen des ZNS
5. VHL-Rundbrief Dez./2011; Heft 3; Jahrgang 12
Vorträge Informationsveranstaltung Stuttgart 2011
Thema: Die Behandlung von Hämangioblastomen bei VHL-Betroffenen
6. VHL-Rundbrief Februar/2011; Heft 1; Jahrgang 12
Natürliche Wachstumsrate von im Großhirn gelegenen Hämangioblastomen
Natural History of Supratentorial Hemangioblastomas in von Hippel-Lindau Disease
7. VHL-Rundbrief August./2010; Heft 3; Jahrgang 11
Prinzipien und Fallgruben bei der Behandlung von Hämangioblastomen
8. VHL-Rundbrief Nov./2009; Heft 4; Jahrgang 10
Vorträge Informationsveranstaltung Berlin 2009
Thema: ZNS Hämangioblastome
9. VHL-Rundbrief Feb./2009; Heft 1; Jahrgang 10
Hämangioblastome des Hypophysenstiels
Übersetzung des wissenschaftlichen Artikels mit dem Titel:
„Pituitary stalk hemangioblastomas in von Hippel–Lindau disease“
10. VHL-Rundbrief Nov./2008; Heft 4; Jahrgang 9
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Hannover 2008
Vortrag Herr PD Dr. M. Nakamura, Neurochirurgische Klinik, Medizinische Hochschule Hannover
Thema: Hämangioblastome bei VHL Betroffenen
11. VHL-Rundbrief Nov./2007; Heft 4; Jahrgang 8
Vortrag Frau PD Dr. Terttu A. Pietilä,
Direktorin der Neurochirurgischen Klinik des Klinikums Ingolstadt
Thema: Hämangioblastome des ZNS bei der von Hippel – Lindau Erkrankung
12. VHL-Rundbrief Nov./2006; Heft 4; Jahrgang 7
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Mainz 2006
Vortrag Prof. Dr. Hüwel, Neurochir. Klinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
Thema: Fortschritte in der modernen Mikroneurochirurgie von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems bei VHL - Präzision und Hochtechnologie im universitären Behandlungskonzept
13. VHL-Rundbrief Feb./2006; Heft 1; Jahrgang 7
Über die Behandlung von Hämangioblastomen im Kindesalter - Mit einem Vorwort –
von Dr. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 2
14. VHL-Rundbrief Feb./2005; Heft 1; Jahrgang 6
Vortrag Dr. Horstmann, Neurochirurg, Ärztlicher Leiter Gamma Knife Zentrum Krefeld
Thema: Die Gamma Knife Radiochirurgie: Prinzip und Möglichkeiten im Rahmen der VHL Erkrankung
15. VHL-Rundbrief Aug./2004; Heft 3; Jahrgang 5
Über die Behandlung von Hämangioblastomen des Rückenmarkes und des verlängerten Rückenmarkes
von Dr. med. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
16. VHL – Sonderheft Symposium in Kochi, Japan 2004;
Aktuelle Aspekte zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems von Dr. med.
Sven Gläsker, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
17. VHL-Rundbrief Aug./2003; Heft 3; Jahrgang 4
von Prof. Dr. Imhof, Neurochirurgische Klinik, Universitätsspital Zürich
Thema: Behandlung von Hämangioblastome des Zentralnervensystems
18. VON HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG - Leitfaden für Patienten und Ärzte - Hrsg.
Verein für von der Hippel - Lindau (VHL) Erkrankung betroffene Familien e.V.,
Nov. 2002
Autor: Prof. Dr. H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik Freiburg
Beitrag: Veränderungen des Zentralnervensystems
19. VHL-Rundbrief Nov./2002; Heft 4; Jahrgang 3
Vortrag Dr. Sven Gläsker, Abteilung Allgemeine Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Thema: Über die Entstehung und Behandlung von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems
20. VHL-Rundbrief August/2002; Heft 3; Jahrgang 3
Aktueller wissenschaftlicher Stand über die Entstehung und Behandlung VHL-assoziierter Hämangioblastome
von Dr. Sven Gläsker, Abteilung Allgemeine Neurochirurgie, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
21. VHL-Rundbrief Nov./ 2001; Heft 4; Jahrgang 2
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Berlin 2001
Vortrag Frau PD Dr. T.A. Pietilä, Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Benjamin
Franklin Berlin
Thema: Operative Behandlung der Rückenmark-Hämangioblastome bei Patienten mit von Hippel - Lindau Krankheit
22. VHL-Rundbrief Aug./ 2001; Heft 3;Jahrgang 2
THERAPIE VON HÄMANGIOBLASTOMHERDEN DER HINTEREN SCHÄDELGRUBE IM
RAHMEN DER VON-HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG MIT DEM LEKSELL GAMMA KNIFE
Gerhard A. Horstmann und A. T. C. J. van Eck
Gamma Knife Zentrum Krefeld, Lutherstrasse 54, 47805 Krefeld
23. VHL-Rundbrief Feb./ 2001; Heft 1; Jahrgang 2
Therapie der „Syringomyelie“ bei Von-Hippel-Lindau-Patienten
V.Van Velthoven, PD. Dr., Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
24. VHL-Rundbrief Feb./2000, Heft 1
Die Bedeutung der Keimbahnanalyse des VHL Gens bei Patienten mit Hämangioblastom des
Zentralen Nervensystems
Sven Gläsker, Bernhard U. Bender, Thomas W. Apel, Ernst Natt, Vera van Velthoven, Rudolf
Scheremet, Josef Zentner , Hartmut P.H. Neumann
Albert-Ludwigs-University, Freiburg, Germany
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 3
VHL-Rundbrief September/2015; Heft 3; Jahrgang 16
Hämangioblastome des Zentralen Nervensystems
Prof. Dr. Gläsker, Brüssel und Prof. Dr. Stummer, Münster
Zusammenfassung
Hämangioblastome sind gutartige Tumoren des Zentralen Nervensystems, die hauptsächlich in der hinteren Schädelgrube (Kleinhirn und Hirnstamm) und im Rückenmark auftreten. Sie gehören zu den häufigsten Tumoren des VHL-Spektrums. Bei Kleinhirntumoren stehen Koordinationsstörungen und Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen) im Vordergrund. Rückenmarkstumoren verursachen häufig zunächst Gangstörungen und Schmerzen, später Lähmungserscheinungen und Störungen der Blasen- und Mastdarmfunktion (Inkontinenz). Häufig bilden die Tumoren zystische Formationen („Blasen“) aus. Durch die kräftige Kontrastmittelaufnahme sind die Tumoren
im Kernspin meist gut zu erkennen.
Asymptomatische größenkonstante Tumoren sollten jährlich kontrolliert werden, wohingegen bei symptomatischen oder wachsenden Tumoren eine operative Entfernung diskutiert werden sollte. Beim Auftreten von Hirndruckzeichen (s.o.) ist unter Umständen eine dringliche Operation erforderlich. Die Kernspintomographie ist am besten für die Verlaufskontrollen geeignet.
Definition
Hämangioblastome sind gutartige Tumoren des Zentralen Nervensystems (WHO Grad I) und treten zumeist im Bereich der hinteren Schädelgrube und des Rückenmarks auf. Die Tumoren bestehen aus einem dichten Netzwerk kleinster Gefäße und dazwischen liegenden „Stromazellen“, welche die eigentlichen Tumorzellen darstellen (Vortmeyer, Gnarra et al. 1997). Nach der WHO-Klassifikation sind Hämangioblastome als „Tumoren ungeklärten Ursprungs“ eingestuft, obgleich sich in den letzten Jahren Hinweise häufen, dass sie von embryonalen Hämangioblasten abstammen (Glasker, Li et al. 2006). Dabei
handelt es sich um unreife embryonale Zellen, die sich in Gefäßzellen oder Blutzellen entwickeln können. Beide Differenzierungsprozesse sind auch im Tumorgewebe von Hämangioblastomen zu finden
(Glasker, Smith et al. 2014).
Häufigkeit
Hämangioblastome im zentralen Nervensystem treten bei 60-80 Prozent aller VHL Betroffenen auf. Sie
sind somit für VHL Betroffene eine häufige Erscheinung, insgesamt sind sie jedoch eher selten, da sie
nur 1-2 Prozent aller Tumoren des Zentralen Nervensystems ausmachen.
7-10 Prozent aller Tumore, die im Kleinhirn entstehen, sind Hämangioblastome; im Rückenmark sind es
nur 2-3 Prozent aller primären Rückenmarkstumore. Mit 44-72 Prozent ist das Kleinhirn am häufigsten
betroffen. Im Rückenmark sind sie mit 13-50 Prozent und im Hirnstamm mit 10-20 Prozent vertreten. Im
Großhirn kommen sie deutlich seltener vor (unter 1% in früheren Untersuchungen). Durch die modernen
diagnostischen Verfahren werden diese jedoch zunehmend häufiger erkannt. Dabei ist der Hypophysenstil, also die Verbindung zwischen der Hirnanhangsdrüse und dem Gehirn, unter den Hämangioblastomen im Großhirn am häufigsten betroffen.
Hämangioblastome treten mit bis zu 80 Prozent sporadisch (nicht erblich) auf; nur 20 Prozent sind VHL
assoziiert. Sporadische Hämangioblastome treten ca. 10-15 Jahre später auf. Männer und Frauen sind
gleich häufig betroffen. Bei den sporadischen Hämangioblastomen handelt es sich meist um einzelne
Tumoren während bei VHL Betroffenen oft mehrere Tumoren vorkommen.
Symptome
Die Symptome oder Krankheitszeichen bei Hämangioblastomen können grundsätzlich durch Druck auf
das umliegende Gehirn- oder Rückenmarksgewebe oder durch Behinderung der Zirkulation des Nervenwassers (Liquor) hervorgerufen werden. Dabei können nicht selten bereits kleine Hämangioblastome aufgrund einer größer werdenden Zyste, die mit dem Tumor häufig zusammen auftritt, Beschwerden
verursachen. Wachsen die Hämangioblastome im Kleinhirn, treten Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen und Ataxie (Störung der Bewegungskoordination) auf. Bei größeren Tumoren oder Zysten kann
es zum Stau von Nervenwasser (Liquor) im Kleinhirn kommen, welches dann zu einem Hydrozephalus
(Wasserkopf) führt. Häufige Symptome sind dann Übelkeit und Erbrechen.
Im Hirnstamm können bereits kleine Hämangioblastome Probleme verursachen. Das Hämangioblastom
kann auf die Nervenbahnen drücken und zu Hirnnervenstörungen, Schluckstörungen, Lähmungen an
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 4
Arm und/oder Bein sowie zu Husten und Schluckauf führen. Auch hier können Gangstörungen und Ataxie auftreten.
Hämangioblastome im Rückenmark können, auch gelegentlich bedingt durch eine zusätzliche blasige
Auftreibung des Zentralkanals (Syrinx), Beschwerden wie z.B. Gefühlsstörungen und Hautempfindlichkeitsstörungen verursachen. Durch Störung des Informationsflusses innerhalb des Rückenmarkes kann
es zu Gangstörungen und Schmerzen, später zu Lähmungen kommen.
Bei einigen Patienten kommt es zu einer Vermehrung der roten Blutzellen (Polyglobulie) (Carpenter,
Schwartz et al. 1943). Neben einer Rötung des Gesichts (Plethora) kann diese zu einer vermehrten
Thromboseneigung führen. Nach Entfernung des ursächlichen hormonproduzierenden Hämangioblastoms verschwindet die Polyglobulie (Glasker, Kruger et al. 2013).
Diagnostik
Die beste Nachweismethode ist die Kernspintomographie unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium (Abb. 1 und 2). Mit der Kernspintomographie können Bilder in mehreren Schnittebenen erstellt
werden, die eine genaue Beurteilung ermöglichen. Es kann hilfreich sein, die Bilder immer im selben
Röntgeninstitut anfertigen zu lassen, um ein hohes Maß an Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Eine
Darstellung der Gehirngefäße mittels Kontrastmittel ist mit der cerebralen Katheterangiographie möglich. Bei diesem Verfahren wird ein feiner Katheter über ein Gefäß in der Leiste bis vor den Tumor unter
Durchleuchtung vorgeschoben. Durch den Katheter kann Kontrastmittel eingespritzt werden, wodurch
sich die Gefäßversorgung der Tumore besser darstellen lässt. Dieses Verfahren ist bei Hämangioblastomen im Allgemeinen nur dann notwendig, wenn bei besonders großen soliden Tumoren eine
Embolisation, also ein Verschließen der Tumorgefäße mittels Katheters vorgesehen ist. Selten kann eine Angiographie auch für Hämangioblastome im Rückenmark erforderlich sein um die hauptzuführenden Gefäße zu identifizieren und von wichtigen das Rückenmark versorgende Gefäße zu unterscheiden.
Abb. 1: Klassische Hämangioblastome im Hirnstamm (links) und Kleinhirn (rechts). In der Kernspintomographie
stellen sich die Tumoren als eine zystische Formation (kurze Pfeile) mit soliden kräftig Kontrastmittel aufnehmendem Tumorknoten in der Zystenwand (lange Pfeile) dar.
Verlauf
Hämangioblastome zeigen einen für Tumoren ungewöhnlichen Spontanverlauf. Ungewöhnlich für Tumoren wechseln sich Phasen von Wachstum mit langen Ruhephasen ab (Wanebo, Lonser et al. 2003).
Das macht es sehr schwierig, den Effekt von konservativen (nicht-operativen) Therapien bei Hämangioblastomen zu beurteilen.
Hämangioblastome haben eine starke Neigung, zunächst ein Ödem (Schwellung) und dann Zysten
(Blasen) im benachbarten Nervengewebe auszubilden. Die Zysten werden dabei meist größer als der
eigentliche Tumor. Sie sind meist für das Auftreten von Symptomen verantwortlich (Wanebo, Lonser et
al. 2003). In seltenen Fällen können sich Hämangioblastome diffus über das gesamte Rückenmark
ausbreiten, ein Phänomen, das als Hämangioblastomatose bezeichnet wird. Inzwischen ist bekannt,
dass eine Schwangerschaft keine Auswirkung auf das Wachstum der Tumoren hat (Ye, Bakhtian et al.
2012).
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 5
Abb. 2: A, B) Klassisches Hämangioblastom im Rückenmark (langer Pfeil) mit assoziierter Zyste (kurze Pfeile). (A
Längsschnitt, B Querschnitt). C, D) Nach operativer Entfernung des Tumorknotens verschwindet die Zyste von
selbst.
Therapie
Therapieformen: Die beste verfügbare Therapie ist die mikrochirurgische Tumorentfernung. Die Operation hat die geringste Rezidivrate und verursacht selten bleibende Behinderungen (van Velthoven,
Reinacher et al. 2003).
OP-Indikation: Alle symptomatischen Hämangioblastome sowie alle diejenigen, die einen deutlichen
raumfordernden Effekt im Bereich der hinteren Schädelgrube haben, sollen operativ entfernt werden.
Wie jedoch mit Tumoren verfahren werden soll, die ein Größenwachstum zeigen, jedoch noch keine
Symptome hervorrufen, wird kontrovers diskutiert. Einige Autoren empfehlen abzuwarten, bis Symptome entstehen, und erst dann zu operieren. Andere Autoren hingegen empfehlen die Operation wachsender Tumoren vor der Entwicklung von Symptomen. Dies wird damit begründet, dass einerseits die
Operationen im allgemeinen ohne bleibende Schäden durchführbar sind und andererseits die durch einen wachsenden Tumor verursachten Behinderungen durch eine OP nicht mehr rückgängig gemacht
werden können (van Velthoven, Reinacher et al. 2003). Die Entscheidung zur Operation sollte individuell in Abhängigkeit von der speziellen Situation des Patienten und der Erfahrung des Operateurs erfolgen.
Operative Besonderheiten: Besonders bei Rückenmarkstumoren ist es sinnvoll, die Patienten wenige
Tage vor der Operation mit Kortison (z.B. Dexamethason 3 x 2 mg) vorzubehandeln. Bei sehr großen
soliden Tumoren wird eine präoperative Embolisation empfohlen. Bei Tumoren im Kleinhirn oder Rückenmark die Flüssigkeitshöhlen (Zysten) ausbilden, sollte immer der ursächliche solide Tumorknoten
identifiziert und entfernt werden. Danach verschwindet die Zyste von selbst (siehe Abb. 2). Während der
Operation von Tumoren im Rückenmark oder Hirnstamm sollte die Funktionsfähigkeit der Nervenbahnen kontinuierlich durch intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring gemessen werden. Gerade
bei Operationen am Hirnstamm und Rückenmark ist ein hohes Maß an chirurgischer Erfahrung erforderlich um die Operation so risikoarm wie möglich zu halten. Der Verschluss der Wunde sollte in Hinblick
darauf erfolgen, dass Betroffene in der Regel jung sind und oft mehrere Operationen erforderlich sind.
D.h. z.B. im Wirbelbereich, dass die Wirbelbögen entfernt, aber wieder eingesetzt werden sollten, damit
langfristig die Statik der Wirbelsäule nicht leidet. Im Hinterhauptsbereich sollte auf jeden Fall der Knochen entweder wieder eingesetzt oder durch einen Knochenersatzstoff, z.B. aus Methylacrylat, ersetzt
werden, um Vernarbungen oder Verwachsungen zu begrenzen. Bei der Operation hat immer eine möglichst risikoarme Tumorentfernung Vorrang. Oftmals kann die intraoperative Fluoreszenzangiographie
eingesetzt werden (Abb. 3). Bei diesem Verfahren werden Farbstoffe (ICG, Indocyaningrün) gespritzt,
die nur unter einem bestimmten Licht sichtbar sind und die Gefäße anfärben. Sie geben dem Chirurgen
wichtige Informationen über zuführende und abführende Gefäße. Nach Operationen von HämanVHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 6
gioblastomen treten gelegentlich dennoch vorübergehende Gang- oder andere neurologische Störungen auf, die eine Reha-Maßnahme erforderlich machen. Ferner wird von einigen Patienten eine erhöhte
Schmerzempfindlichkeit nach Operation eines Rückenmarktumors berichtet. Die Anwendung intraoperative Navigationssysteme ist im Allgemeinen nicht notwendig, da sich die Tumoren meist problemlos
über die Zyste oder intraoperativen Ultraschall rasch finden lassen.
Alternativen zur Operation
In seltenen Fällen muss wegen eines erhöhten Risikos von einer Operation abgeraten werden (sogenannte „inoperable“ Tumoren). In diesen Fällen kann über eine alternative Behandlung nachgedacht
werden. Dazu zählen die medikamentöse Therapie („Chemotherapie“) sowie die Strahlentherapie.
Chemotherapie: Medikamentöse Therapiealternativen befinden sich zum aktuellen Zeitpunkt noch im
experimentellen Stadium. Es existieren verschiedene Fallberichte über Behandlungen mit einzelnen
Substanzen. Es wurden vornehmlich Chemotherapeutika eingesetzt, die bereits zur Behandlung von
Nierenzellkarzinomen oder zur Behandlung anderer Arten von Hirntumoren zugelassen sind. Viele der
getesteten Substanzen wirken nicht direkt auf das VHL Protein sondern über die Hemmung von VEGF.
Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum von Gefäßen und ist in VHL Tumorzellen als
Folge der Inaktivierung des VHL Proteins hochreguliert.
Bislang konnte noch kein Effekt einer Chemotherapie bei Hämangioblastomen im Rahmen einer Studie
nachgewiesen werden. Derzeit laufen zu dieser Frage verschiedene Studien:
• PTK787/ZK 222584 (VEGF Inhibitor) in Boston (gesponsert von Novartis)
• Avastin (VEGF Inhibitor), USA
• Vorinostat (stabilisiert defektes VHL Protein bei Punktmutationen), NIH, Washington
• Dovitinib (inhibiert VEGF und andere Wachstumsfaktoren), MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
• Sunitinib (inhibiert VEGF und andere Wachstumsfaktoren), MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. Studie beendet. Substanz wirkt bei Nierenzellkarzinomen aber nicht bei Hämangioblastomen
Strahlenchirurgie: Für inoperable Tumoren oder Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann die
sogenannte Strahlenchirurgie eine Alternative darstellen. Die Strahlenchirurgie ist eine Form der Strahlentherapie bei der hochdosierte Strahlen millimetergenau auf einen kleinen Beriech fokussiert werden.
Strahlenchirurgie kann mit verschiedenen Geräten durchgeführt werden, dem Gamma-Knife, dem Cyberknife oder dem Linac. Auch die Protonentherapie wird zur Behandlung von Hämagioblastomen angeboten. Für die Wirksamkeit dieser Form der Bestrahlung existieren keine verlässlichen Daten.
Wichtig ist, dass die Strahlenchirurgie ebenfalls Nebenwirkungen haben kann. Durch Strahlenchirurgie
kann es vorübergehend zur Schwellung der Tumore kommen und dadurch zur Verschlechterung der
Symptome. Auch kann die Radiochirurgie zur Vermehrung eines Ödems führen und damit ebenfalls zur
neurologischen Verschlechterung. Daher muss die Frage nach einer Strahlenchirurgie ähnlich sorgfältig
geprüft werden, wie die Frage nach einer Operation.
Angesichts der aktuellen Studienlage ist jedoch unklar, inwieweit diese Behandlungsform tatsächlich für
Hämangioblastome wirksam ist (Asthagiri, Mehta et al. 2010). In den veröffentlichten Studien stellen einige behandelte Tumoren das Wachstum ein, während andere weiter wachsen. Ferner ist zu beachten,
dass durch die Strahlentherapie nur der solide Tumor und nicht die zystische Komponente behandelt
werden kann. Von einer prophylaktischen (vorsorglichen) Bestrahlung asymptomatischer nicht Wachsender Tumoren sollte nach aktuellem Kenntnisstand abgeraten werden (Asthagiri, Mehta et al. 2010).
Daher gilt für die Strahlenchirurgie, dass sie nur zur Anwendung kommen sollte, wenn die Möglichkeit
zur Operation im Vorfeld durch einen Chirurgen geprüft werden sollte, der Erfahrung bei der Operation
von VHL Patienten hat. Tumore mit Zysten oder große Tumore sind für die Strahlenchirurgie ungeeignet. Strahlenchirurgie sollte nur im Gehirn angewendet werden und nicht im Rückenmark, da für das
Rückenmark kaum Erfahrungen vorliegen und für das Rückenmark ein hohes Risiko besteht.
Früherkennung und Prävention
20% aller Patienten mit Hämangioblastomen haben die von Hippel-Lindau Krankheit, daher wird ein
Gentest bei allen Patienten mit Hämangioblastomen empfohlen. Für eine optimale Früherkennung sollte
im Allgemeinen bei Patienten mit von Hippel-Lindau Krankheit einmal pro Jahr eine kernspintomographische Verlaufskontrolle durchgeführt werden. Da Hämangioblastome etwa ab dem 10. Lebensjahr
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auftreten, sollte zu diesem Zeitpunkt mit den Untersuchungen begonnen werden. Die umfassende Untersuchung beinhaltet nicht nur die Bildgebung sondern auch eine neurologische Untersuchung. Auf
Hörstörungen sollte wegen Tumore des Endolymphatischen Sackes (ELST-Tumor), also Tumore im Innenohrbereich, geachtet werden.
Empfehlungen für die Verlaufskontrollen
Asymptomatische Hämangioblastome, die größenkonstant sind, sollten grundsätzlich in 12-monatigen
Abständen kontrolliert werden. Wachsende Tumoren sollten - sofern sie nicht operiert werden - engmaschiger kontrolliert werden. Im Allgemeinen genügen 6-monatige Kontrollen. In einigen Fällen (z.B.
raumfordernde Prozesse in der hinteren Schädelgrube) sollten die Intervalle aber nicht länger als 3 Monate sein.
Die Kontrollen sollten mittels Kernspintomographie erfolgen. Es werden mindestens folgende Sequenzen benötigt: Eine axiale T1 und T2 Sequenz des Kopfes, eine triplanare (3D-Datensatz) T1 Sequenz
des Kopfes mit Kontrastmittel, eine sagittale T1 und T2 Sequenz des Rückenmarks und eine sagittale
T1 Sequenz des Rückenmarks mit Kontrastmittel mit axialen Schichtungen in den tumorösen Arealen.
Abb. 3: Intra-operative Gefäßdarstellung mit ICG (Indocyaningrün) bei der Operation eines Hämangioblastom des
Rückenmarks. Mit diesem Verfahren können während der Operation zuführende (Arterien) und abführende Gefäße (Venen) unterschieden werden. Diese Information kann für die Operation sehr hilfreich sein.
Differentialdiagnose
Hämangioblastome im Kleinhirn können in der Kernspintomographie anderen Tumoren ähneln. Dazu
gehört das sogenannte pilozytische Astrozytom, ein langsam wachsender Hirntumor, der vor allem bei
Kindern und jungen Erwachsenen auftritt. Hämangioblastome mit Ausbildung einer Syrinx im Rückenmark können gelegentlich mit anderen Rückenmarkstumoren, die auch zu einer Ausformung einer Syrinx führen können, verwechselt werden. Hierzu gehören z.B. Astrozytome oder Ependymome des Rückenmarks.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 8
Veränderungen des Zentralnervensystems
Literatur
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Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Dez./2014; Heft 3; Jahrgang 15
Vorträge Informationsveranstaltung Düsseldorf 2014
Zusammenfassung Vortrag Prof. Dr. Stummer, Neurochirurgische Klinik,
Universitätsklinikum Münster
Thema: Diagnostik und Therapie von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung
neurochirurgie@ukmuenster.de
Hämangioblastome sind häufige Tumore bei Von Hippel-Lindau (VHL) Betroffenen, kommen
aber zahlenmäßig häufiger bei Nicht-Betroffenen, dann als sogenannte „sporadische“ Hämangioblastome vor. Von allen Patienten mit Hämangioblastomen haben etwa 23% die VHLErkrankung. Die Symptome von Hämangioblastomen führen bei 40% der Betroffenen zur Entdeckung der Erkrankung. 60% aller VHL-Betroffenen entwickeln Zeitlebens Hämangioblastome.
Hämangioblastome sind Gefäßtumore, die eine ausgesprochen starke Durchblutung aufweisen.
Anhand größerer Serien von Patienten, z.B. aus Freiburg (Prof. Neumann), konnte gezeigt werden, dass unterhalb des 10. Lebensjahrs Hämangioblastome praktisch nicht vorkommen, danach aber zu jedem Zeitpunkt des Lebens neu auftreten können. Daraus ergibt sich, dass betroffene Kinder ab dem 10. Lebensjahr regelmäßig untersucht werden sollten und dass alle Betroffenen jährliche Untersuchungen benötigen um frühzeitig Häm-angioblastome zu erfassen.
Die Kernspintomographie ist dabei die Bildgebungsmethode der Wahl. Sie beruht auf magnetische Wechselfelder, ist somit an sich nicht belastend im Vergleich zu Röntgenverfahren (Computertomographie). Die Kernspinröhre ist allerdings etwas eng und laut, und manche Patienten
entwickeln Platzangst. In solchen Fällen lassen sich leichte Beruhigungsmittel verabreichen. Die
Bildgebung ersetzt allerdings nicht eine genaue neurologische Untersuchung. Hämangioblastome kommen häufig multipel vor, so dass vor einer Therapieentscheidung beim Auftreten neurologischer Symptome genau ermittelt werden muss, welcher der Tumoren nun für die
Symptome verantwortlich gemacht werden muss, so dass dieser gezielt behandelt werden
kann.
Hämangioblastome können überall im zentralen Nervensystem vorkommen. Zahlenmäßig am
häufigsten ist das Kleinhirn betroffen. Tumore im Kleinhirn können als kleine Knoten auftreten
und führen in der Regel nicht zu Symptomen. Allerdings können sie größer werden und v.a.
Zysten (flüssigkeitsgefüllte Hohlräume) entwickeln oder ein Ödem, d.h. zu einer Flüssigkeitsvermehrung im Nachbargewebe. Dadurch kann die Raumforderung sehr groß werden, obwohl
der eigentliche Tumor sehr klein ist. Symptome der Raumforderung im Kleinhirn sind u.a.
Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Ungeschicklichkeit und Kopfschmerzen. Wenn die Raumforderung zu groß wird, kann sie allerdings auf den Hirnstamm drücken, oder dazu führen, dass
sich das Nervenwasser staut. Dann kann es lebensgefährlich werden.
Am zweithäufigsten treten Hämangioblastome im Rücken-mark auf. Je nach Lokalisation können die Tumore zu Lähmungen und Gefühlsstörungen in den Armen oder den Beinen führe,
sowie zur Steifigkeit und Ungeschicklichkeit der Beine, der Arme oder der Hände. Häufig führen
Hämangioblastome zudem zur Ausbildung von Zysten und zur Höhlenbildung im Rückenmark,
die sich entlang des Rückenmarks ausbreiten können. Häufig ist die Zysten- oder Höhlenbildung für die eigentlichen Symptome verantwortlich. Durch die Operation des zugrundeliegenden Tumors bilden sich häufig die Zysten und Höhlen zurück.
Seltener treten Hämangioblastome im Hirnstamm auf. Diese Lokalisation ist besonders problematisch, da im Hirnstamm wichtige und lebensnotwendige Funktionen lokalisiert sind. Symptome von Hirnstammtumoren können u.a. Schluckauf, Schluckstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit mit Erbrechen, Lähmungen und Gefühlsstörungen sein.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 10
Veränderungen des Zentralnervensystems
Bei weitem nicht alle Hämangioblastome müssen operiert werden. Häufig kann beobachtet
werden. Allerdings sollten die regelmäßigen, jährlichen Kernspinintervallen eingehalten werden.
Prinzipiell gilt, dass Hämangioblastome, die zu neurologischen Störungen führen operiert werden sollten, sobald die Störungen beginnen.
Wichtig ist allerdings genau zu prüfen, ob die Beschwerden tatsächlich auf einen bestimmten
von oftmals zahlreichen Tumoren zurückzuführen sind. Erst dann sollte operiert werden. Zu bedenken ist, dass sobald Symptome beginnen, die Kompensationsmöglichkeiten des Nervensystems oftmals aufgebraucht sind und sich rasch eine Verschlechterung ergeben kann. Dies gilt
insbesondere für Kleinhirntumore mit großen Zysten.
Ziel der Operation ist in erster Linie den Tumor zu entfernen aber gleichzeitig die neurologischen Funktionen zu erhalten. Hierzu werden verschiedene operative Techniken eingesetzt.
Solche Operationen werden unbedingt unter dem Operationsmikroskop (Mikrochirurgie) durchgeführt. Mittels Farbstoffuntersuchung (Fluoreszenzverfahren) lassen sich intraoperativ der Tumor und die Gefäßversorgung inzwischen besser darstellen, was bei der Operation hilfreich
sein kann. Insbesondere bei Operationen von Hirnstamm- oder Rückenmarkshämangioblastomen werden mittels sogenannter neurophysiologischer Verfahren neurologische Funktionen
überwacht. Bei diesem sogenannten „Monitoring“ lässt sich die unbeeinträchtigte Funktion der
Rückenmarksbahnen, der Gehirnbahnen und der Hirnstammfunktionen während der Operation
in Echtzeit überprüfen, so dass rechtzeitig reagiert werden kann, wenn durch Manipulationen an
den Nervenstrukturen ein Schaden entstehen könnte.
Die Zugänge sollten so klein wie möglich gehalten werden, da nicht selten multiple Operationen
bei Betroffenen zeitlebens durchgeführt werden müssen. Dies gilt sowohl im Kopf- wie im Rückenmarksbereich. Kleine Zugänge Erschweren etwas die Tätigkeit der Chirurgen, sind aber für
die Patienten wesentlich schonender. Als Beispiel kann hier die endoskopische Operation von
seltenen Hämangioblastomen am Hypophysenstiel, also an der Verbindung zwischen Gehirnanhangsdrüse und Gehirn genannt werden oder die Unterstützung von Operationen am Kopf
durch endoskopische Verfahren um in den teilweise recht großen Zysten gezielt den Hämangioblastomknoten zu finden und zu entfernen. Operationen am Hypophysenstiel werden an unserem Zentrum durch die Nasenlöcher vorgenommen mittels der Endoskopie durchgeführt.
Oftmals wird von Betroffenen nach Alternativen für eine notwendige Operation gefragt. Wenn
Symptome der Raumforderung, z.B. durch eine Zyste im Kleinhirn im Vordergrund stehen, ist
eine Operation unabwendbar. Bei kleinen Hämangioblastomen ist bisher auch die sogenannte
Radiochirurgie angewendet worden. Hierzu verwendete Geräte sind der Linearbeschleuniger,
das Gamma-Knife oder das Cyberknife. Bei der Radiochirurgie geht man davon aus, dass diese
zu einer Stabilisierung der Tumore führt. Nach vielen Jahren kann es allerdings wieder zum
Wachstum der Herde kommen. Therapien wie Protonenstrahlung oder Kohlenstoffionenstrahlung scheinen nach derzeitigen Verständnis keine Rolle bei der Therapie von Hämangioblastomen zu spielen.
Anmerkung der Redaktion:
Herr Prof. Dr. Stummer ist gerne bereit VHL-Betroffene in Münster persönlich zu untersuchen
und zu beraten. Die Betroffenen sollten sich zunächst per Email direkt an ihn wen-den. Auch für
eine zweite Meinung steht Prof. Stummer zur Verfügung.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 11
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Dez./2012; Heft 3; Jahrgang 13
Vorträge Informationsveranstaltung Hamburg 2012
Vortrag von PD Dr. J. Regelsberger, Leitender Oberarzt der Neurochirurgischen Klinik, Universitätsklinikum Eppendorf Hamburg
Thema: VHL- Diagnostik, Therapie und weitere Nachsorge bei ZNSBefunden
PD Dr. Regelsberger ist leitender Oberarzt der Neurochirurgie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Allgemein
Hämangioblastome (HÄB) sind mit etwa 60 Prozent am häufigsten im Kleinhirn des Zentralnervensystems (ZNS) zu finden. HÄB des Rückenmarks sind mit ca. 13 Prozent deutlich seltener.
Statistisch gesehen treten die meisten HÄB im Alter zwischen 25-35 Jahren auf und sind gemäß ihrer Entstehung nicht als Gefäßneubildungen zu verstehen, sondern als bindegewebige
Neubildungen, die sehr gefäßreich sein können. Je nach Lokalisation treten unterschiedliche
Symptome auf. So sind Schwindel mit Gangstörungen als auch Kopfschmerzen bei Kleinhirntumoren sehr häufig, während Gangstörungen und Lähmungserscheinungen durch Tumoren im
Rückenmark verursacht werden.
Diagnostik
Die Magnetresonanztomographie (MRT oder auch Kernspintomographie genannt) ist für die Diagnose von HÄB am besten geeignet. Eine CCT (craniale Computertomographie) ist in aller
Regel nur bei Notfällen, eine konventionelle Angiographie nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Die
Kernspintomographie wird in der Regel einmal ohne und dann mit Gabe eines Kontrastmittels
durchgeführt und reicht aus, die Diagnose zu sichern und gleichzeitig eine Operationsplanung
mit Abschätzung der Risiken vornehmen zu können. Im MRT mit Kontrastmittel sind mögliche
Herde (weiß gefärbt) und vorhandene Zysten (dunkel) oder eine Syrinx im Rückenmark gut erkennbar. Ziel einer Operation ist immer die Entfernung des Tumorherdes. Die Zyste selbst entleert sich bei Eröffnung und bedarf keiner zusätzlichen, operativen Entfernung. Die diagnostischen Untersuchungsverfahren sollten schonend, also nicht invasiv sein.
Wird ein HÄB im Rahmen der Kontrolluntersuchungen oder als Zufallsbefund entdeckt, heißt es
nicht automatisch, dass auch sofort operiert werden muss. Handelt es sich um ein kleines HÄB,
welches noch keine Symptome verursacht, kann auch abgewartet werden. Verursacht das HÄB
jedoch bereits Symptome, liegt im Rückenmark eine ausgedehnte Syrinx vor oder zeigen sich
die Befunde in Verlaufsuntersuchungen an Größe zunehmend, sollte eine Behandlung erfolgen.
Therapie der Wahl ist die neurochirurgische Operation. Eine Bestrahlung ist nur bei tiefliegenden Großhirntumoren angezeigt, die auch nur sehr selten einem HÄB entsprechen.
Bei der Planung der Operation am Kleinhirn bzw. Hirnstamm wird immer versucht den kürzesten und zugleich schonendsten Zugang zu wählen, um Hirngewebe zu schonen. In den letzten
zwanzig Jahren haben die technischen Hilfsmittel, wie z.B. eine Neuronavigation die Ergebnisse noch besser werden lassen, sind jedoch für HÄB im Rückenmark oder Kleinhirn nur bedingt
einsetzbar. Die anatomischen Gegebenheiten beschränken die Zugangsmöglichkeiten, ein Ultraschall während der Operation hilft zur Orientierung und eine Überwachung der elektrophysiologischen Signale von Hirnnerven und zentralen Nervenbahnen bei Prozessen am Hirnstamm
sichern den Erfolg der Operation.
Mögliche Komplikationen infolge einer Operation am Kleinhirn können Schwindel, Sprachstörungen und Schluckbeschwerden (Hirnnervenstörungen) sowie eine Liquorfistel darstellen. Bei
einer Liquorfistel kann Hirnwasser aus der Wunde austreten. Diese Komplikationen können den
Krankenhausaufenthalt verlängern und eine erneute OP erforderlich machen, sofern nicht andere, nicht-operative Maßnahmen schon vorher zum Erfolg geführt haben.
Aufgrund der besonders engen Nachbarschaft von Kleinhirn, Hirnstamm und den dazugehörigen Hirnnerven sollte eine kompetente neurochirurgische Intensivstation als Absicherung zur
Verfügung stehen.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 12
Veränderungen des Zentralnervensystems
Bei einer OP am Rückenmark erfolgt der Zugang immer von hinten durch die Mitte, da hierbei
die Bahnensysteme weitestgehend geschont werden können. Dabei wird nur ein Teil des Wirbelbogens entfernt, um die Stabilität der Wirbelsäule zu erhalten und nicht zu gefährden. Bei
ausgedehnten Befunden werden die herausgenommenen Segmente bei OP-ende wieder eingesetzt. Mögliche Komplikationen sind auch hier eine Liquorfistel sowie die Gefahr der Standund Gangunsicherheit aufgrund einer Störung der sog. Tiefensensibilität, die das Laufen einschränken.
Nachsorge
Einer Operation sollte eine Rehabilitation nachfolgen, da in der Frühphase die besten und
schnellsten Fortschritte bei neurologischen Ausfällen erzielt werden können. Erfahrungen haben gezeigt, dass eine Physiotherapie von bis 2 Jahren erstaunliche Erfolge erzielen kann und
damit nicht schon nach 6 Monaten beendet werden sollte. Selbst nach dieser Zeit sind noch mit
einem intensiven Training kleine Verbesserungen zu erreichen.
Die erste MRT-Kontrolle sollte 3 Monate nach einer OP erfolgen, eine weitere Kontrolle nach
einem halben Jahr und dann jährlich. Das Intervall kann nach internationalen Empfehlungen auf
3 Jahre verlängert werden, wenn keine weiteren Befunde aufgetreten sind. Ist dies auch nach
dem 50. Lebensjahr noch der Fall, kann das Kontrollintervall auf 5 Jahre verlängert werden,
wobei anzumerken bleibt, dass es grundsätzlich zu Rezidiven kommen kann, also neuen HÄBBefunden. In der Praxis werden daher meist jährliche Verlaufsuntersuchungen durchgeführt.
Zusammenfassung:
In der Diagnostik ist das MRT der Wegweiser. Ein HÄB muss nicht sofort operiert werden, der
Verlauf kann auch beobachtet werden. Das hängt von der Symptomatik, der Lage, dem Risiko
der Operation sowie der Erfahrung der Klinik ab. Eine Alternative zu einer OP (Bestrahlung) ist
meist nicht gegeben. Auch in der Nachsorge sind MRT-Aufnahmen Grundlage aller weiteren
Entscheidungen, die vor allem neue Tumoren (Rezidive) sicher ausschließen müssen. In der
Beratung sind Fragen nach der Erfahrung eines Neurochirurgen und der explizite Wunsch, diesen im Vorfelde kennen zu lernen nicht nur legitim, sondern sollten diese auch als verständliche
Wünsche des Patienten verstanden werden.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 13
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Juni/2012; Heft 2; Jahrgang 13
Ultraschall-geführte Resektion von Hämangioblastomen des ZNS
Von PD Dr. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Ich fasse in diesem Artikel eine Arbeit zusammen, welche aktuell in der amerikanischen Fachzeitschrift „Neurosurgery“ veröffentlicht wurde. In diesem Artikel stelle ich eine Verbesserung
der operativen Methodik bei der Behandlung von Hämangioblastomen vor.
Ein Problem bei der Operation von Hämangioblastomen generell ist die Tatsache, dass die Tumoren des Öfteren nicht einfach zu finden sind. Kleinhirn-Tumoren verstecken sich häufig in der
Tiefe des Hirngewebes wenn sie keine größeren Zysten (Blasen) bilden. Tumoren mit Zysten
sind meist leicht zu finden, jedoch kann das Auffinden nach Eröffnung und Kollaps der Zyste erschwert sein. Hämangioblastome im Rückenmark sind häufig durch Nervenwurzeln verdeckt.
Ausgedehntes Suchen und Manipulieren an den Wurzeln führt schnell zu neurologischen Ausfallserscheinungen. Schwierigkeiten beim Auffinden der Tumoren während der Operation können dazu führen, dass die Tumoren entweder inkomplett entfernt werden, oder das es beim
Aufsuchen der Tumoren zu einer Beschädigung von Nervengewebe kommt.
Wir haben in der aktuellen Arbeit eine Methode beschrieben, die das Auffinden der Tumoren bei
den Operationen vereinfacht. Dabei haben wir uns die Tatsache zu Nutze gemacht, das Hämangioblastome einerseits außergewöhnlich stark durchblutete Tumoren sind und andererseits
meistens zystische (blasige) Komponenten aufweisen. Generell lassen sich stark durchblutete
Läsionen (Veränderungen) sehr gut durch Ultraschall mit Gefäßdarstellung (sog. „Power Doppler“) darstellen. Ferner lassen sich Zystische Läsionen generell gut mit dem Ultraschall darstellen. Wir hatten diese Idee allerdings nicht als erste. In den 90er Jahren hatte Dr. Oldfield
(Washington, USA) eine ähnliche Methode beschrieben, ferner hat Dr. Kanno aus Japan über
die Verwendung von Ultraschall bei der Operation von Hämangioblastomen berichtet. Wir haben die Methode mit technisch verbesserten Geräten und einigen Änderungen nun erstmals an
einer großen Serie von Patienten getestet.
Ergebnisse:
Von Januar 2007 bis Januar 2010 wurden 69 Patienten mit Hämangioblastomen bei uns operiert. Die neue Ultraschallmethode wurde bei 64 dieser Patienten angewendet. Im normalen Ultraschallmodus konnten gut die Hälfte der Tumoren dargestellt werden. Mit Verwendung der
speziellen Gefäßdarstellung (sog. „Power Doppler“) konnten hingegen alle Tumoren zuverlässig
dargestellt werden. In gut 1/3 der Fälle färbten sich die soliden Tumorknoten direkt an (siehe
Abbildung). In den restlichen Fällen ließen sich die soliden Tumorknoten durch eine Anfärbung
von tumorversorgenden Gefäßen darstellen.
Insgesamt konnten mit Anwendung dieser Methode die operierten Hämangioblastome zuverlässig entfernt werden. Lediglich bei zwei der 64 operierten Patienten kann es zu einer inkompletten Tumorentfernung. Hierbei handelte es sich einen Tumor im Spinalnerven und um einen
Tumor im untersten Abschnitt des Rückenmarks.
Insgesamt empfinden wir diese neue Methode als sehr hilfreich bei der Operation von Hämangioblastomen. Sie bietet erhebliche Vorteile gegenüber herkömmlichen Navigationsmethoden.
Wir haben daher empfohlen, diese Methode routinemäßig bei der Operation von Hämangioblastomen zu verwenden.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 14
Veränderungen des Zentralnervensystems
Abbildung: Im unteren Bild stellt sich das Hämangioblastom im Kernspin als weißer solider Tumor (Pfeil)
mit darüber gelegener Zyste (Blase) dar. Das obere Bild ist ein Ultraschallbild, das während der OP aufgenommen wurde. Hier färbt sich der Tumor gelb und rot an (Pfeil), wohingegen die Zyste schwarz bleibt.
Weiter oben im Bild stellen sich normale Gefäßstrukturen ebenfalls farbig dar.
Originalarbeit:
Doppler-sonographically guided resection of central nervous system hemangioblastomas.
Gläsker S, Shah MJ, Hippchen B, Neumann HP, van Velthoven V.
Neurosurgery. 2011 Jun;68(2 Suppl Operative):267-75; discussion 274-5.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 15
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Dez./2011; Heft 3; Jahrgang 12
Vorträge Informationsveranstaltung Stuttgart 2011
Herr PD Dr. Gläsker, Neurochirurgische Klinik des Universitätsklinikum
Freiburg
Thema: Die Behandlung von Hämangioblastomen bei VHL-Betroffenen
Herr PD Dr. Gläsker ist Facharzt für Neurochirurgie an der neurochirurgischen Klinik der Universität Freiburg. Er ist durch seine Promotion und spätere Habilitation über die VHLErkrankung mit dem VHL-Verein sehr verbunden. Nach seiner Promotion war er für zwei Jahre
am National Institut of Health in den USA und hat dort ebenfalls an VHL geforscht. Seit einigen
Jahren leitet er die VHL-Sprechstunde an der neurochirurgischen Klinik.
Der Augenarzt Eugen von Hippel berichtete 1904 als erster von familiärem Auftreten von retinalen Angiomen auf der Netzhaut. Im Jahr 1926 beschrieb der schwedische Pathologe Arvid
Lindau zystische, blasige Läsionen im Kleinhirn und erkannte den Zusammenhang zwischen retinalen Angiomen und den zystischen Tumoren des Kleinhirns, den Hämangioblastomen (HÄB).
Bei den HÄB handelt es sich um gutartige, stark durchblutete Tumoren des Zentralnervensystems, die in der Regel im Kleinhirn, dem Hirnstamm und dem Rückenmark vorkommen können.
Sie bestehen aus einem soliden und einem zystischen Anteil.
Früher ging man davon aus, dass die HÄB aus Gefäßzellen entstehen und die gleichzeitig dabei beobachteten Stützzellen (Stromazellen) wurden keine Bedeutung beigemessen. Durch die
Untersuchungen von Vortmeyer vor knapp zehn Jahren, weiß man heute, dass die Stromazellen der Ausgangspunkt für die Entstehung von HÄB sind. Sie sind am 8. Tag der embryonalen
Entwicklung stecken geblieben und haben sich nicht weiterentwickelt. Diese Vorstufe der HÄB
wird als Präneoplasie bezeichnet.
Im Gegensatz zu nicht-erblichen (sporadischen) HÄB ist bei VHL-Betroffenen das gesamte Rückenmark an den Nervenwurzeln mit diesen Präneoplasien durchsetzt. Wie es dazu kommt,
dass aus einer Präneoplasie ein HÄB entsteht, ist bislang nicht bekannt.
Je nach Lage der HÄB verursachen sie unterschiedliche Symptome. Im Rückenmark kann zwischen zwei verschiedenen Gruppen von Symptomen unterschieden werden: den Radikulopathien und den Myelopathien. Erstere verursachen zunächst Schmerzen, dann Gefühlsstörungen
auf der Haut und schließlich schlaffe Lähmungen. Während Myelopathien Gangstörungen,
spastische Spannungen und Blasen- und Mastdarmstörungen verursachen.
Im Kleinhirn können ebenfalls zwei Symptomgruppen unterschieden werden. Zum einen gibt es
Ausfälle wie Schwindel, Koordinierungsstörungen und Gangstörungen, wenn das Kleinhirn seine Funktion nicht mehr richtig wahrnehmen kann. Zum anderen durch Druck, weil die Gehirnflüssigkeit nicht mehr richtig abgeführt werden kann. Der Mensch produziert täglich ca. einen
halben Liter Hirnflüssigkeit, die über ein Gangsystem zwischen Kleinhirn und Hirnstamm in die
sogenannten Zisternen außerhalb des Gehirns abgeleitet wird, wo sie der Körper wieder aufnimmt. Kann die Flüssigkeit nicht mehr richtig abfließen, steigt der Druck im Gehirn (Hydrocephalus). Dies führt zu starken Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen bis hin zu Bewusstseinsstörungen und Koma, wenn der Druck die arterielle Blutversorgung behindert.
Die Symptome von HÄB im Hirnstamm können Sprech- und Schluckstörungen sowie Gangstörungen sein.
Die Diagnostik / Kontrollen sollten durch MRT erfolgen, da sich dort der solide und der zystische
Anteil des HÄB besser darstellen als bei einem CT. Zur Beurteilung der HÄB werden üblicherweise nur kontrastmittelgestützte Aufnahmen gemacht. Es wird vor allem geschaut, ob neue
HÄB aufgetreten sind und wie sich die bereits bekannten HÄB (Tumor und Zyste) gegenüber
der Voruntersuchung entwickelt haben. Des Weiteren wird geprüft, ob das Risiko von einem
Hirndruckanstieg gegeben ist.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 16
Veränderungen des Zentralnervensystems
Bis vor zwei Jahren war es am Freiburger Klinikum üblich die Kontrollen jährlich durchführen zu
lassen. Mittlerweile wird der Untersuchungsintervall auf zwei Jahre verlängert, wenn kein Tumorwachstum zu beobachten ist und keine Ausfälle vorliegen. Dies ist jedoch eine ganz individuelle Entscheidung, die zwischen Prof. Neumann und Dr. Gläsker besprochen wird.
Alle Operationen haben Risiken und Nebenwirkungen. Eine Operation ist im Allgemeinen dann
angezeigt, wenn die Risiken abzuwarten größer sind, als zu operieren.
Eine Operation ist bei symptomatischen Tumoren angezeigt, da die Erfahrung zeigt, dass bereits vor der Operation aufgetretene Symptome nach der OP bestehen bleiben, je länger diese
Symptome bestehen. Ein drohender Hydrocephalus sollte immer zeitnah operiert werden, weil
es riskant ist abzuwarten, denn der Abfluss kann sich ganz plötzlich verschließen. Unter Neurochirurgen wird kontrovers diskutiert, ob HÄB operiert werden sollten, obwohl sie noch keine
Symptome verursachen. In Freiburg werden HÄB operiert, wenn diese wachsen, weil - wie oben
beschrieben - Symptome auch nach einer Operation oftmals bestehen bleiben, es aber nur in
seltenen Fällen zu einer Verschlechterung kommt.
Gegen eine Operation kann sprechen, wenn zum einen der Patient in einem allgemein schlechten Gesundheitszustand ist oder er ein Phäochromozytom (Nebennierentumor) hat. In diesen
Fällen sollte das Phäochromozytom als erstes behandelt werden. Zum anderen können die Lage des Tumors, eine nicht komplette Entfernung des Tumors sowie ein diffuses Wachstum gegen eine Operation sprechen.
Als Alternativen zu einer Operation können genannt werden: nichts zu machen, eine Embolisation (Verschluss) der Gefäße, die den Tumor mit Blut versorgen, eine Erweiterung der Hirnhaut,
sowie eine Strahlentherapie, die jedoch sehr kontrovers diskutiert wird. Eine medikamentöse
Behandlung von HÄB gibt es bislang nicht.
Die Operation dauert je nach Lage des HÄB zwischen 2-5 Stunden. Etwa zwei Drittel der Zeit
wird benötigt, um zum Tumor zu gelangen. Die Entfernung des HÄB ist im Vergleich dazu recht
schnell durchgeführt und das anschließende Verschließen dauert in etwa 45 Minuten. Bei der
Operation von HÄB im Rückenmark ist es besonders wichtig, dass in der Ebene zwischen Tumor und Rückenmark operiert wird. Der Operation schließt sich in der Regel eine Reha an,
nach drei Monaten sollte ein Kontroll-MRT gemacht werden und nach einem Jahr sollte sich der
Patient erneut vor-stellen.
Von Teilnehmern der Informationsveranstaltung wurde berichtet, dass sie starke Schmerzen auf
Grund von Vernarbungen nach einer HÄB Operation im Rückenmark haben. Dr. Gläsker kennt
diese Komplikation und berichtete, dass dann die Rückenmarkshaut mit dem Rückenmark verwachsen sei. Es besteht dann die Möglichkeit diese Verklebung zu lösen und zwischen Haut
und Narbe eine Art Schlauch oder Stück Stoff (Goretex) zu legen. Die Ergebnisse sind jedoch
oftmals langfristig nicht sehr zufriedenstellend. Die Verwachsungen sind im MRT nicht wirklich
zu sehen, sie können eher vermutet werden. Deshalb ist eine Myelographie mit Kontrastmittel
(Art Röntgen des Rückenmarks) vor der Operation notwendig. Die Erfahrungen aus Freiburg
lassen vermuten, dass diese Komplikation häufiger auftritt, wenn der Patient an gleicher Stelle
schon voroperiert ist bzw. generell am Rückenmark schon häufiger operiert wurde.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 17
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Februar/2011; Heft 1; Jahrgang 12
Natürliche Wachstumsrate von im Großhirn gelegenen Hämangioblastomen
Natural History of Supratentorial Hemangioblastomas in von Hippel-Lindau
Disease
aus der Zeitschrift Neurosurgery, Ausgabe September 2010, Volume 67, Nummer 3, Seite 577587
Zusammenfassung und Übersetzung des Artikels durch:
PD Dr. M. Nakamura, Stellvertr. Direktor, Klinik für Neurochirurgie, Mediz. Hochschule Hannover
nakamura.makoto@mh-hannover.de
In dem von Peyre et al. publizierten Artikel handelt es sich um eine retrospektive (zurück
schauende) Analyse der natürlichen Wachstumsrate von insgesamt 18 supratentoriell, d.h. im
Großhirn gelegenen Hämangioblastomen bei 13 Patienten mit von Hippel-Lindau Syndrom. Die
supratentorielle Lokalisation ist extrem selten, bisher wurden 152 Fälle in der Literatur publiziert.
Ziel der retrospektiven Analyse in dieser Arbeit war es die natürliche Wachstumsrate von Hämangioblastomen speziell in der supratentoriellen Lokalisation mit anderen Lokalisationen zu
vergleichen und festzustellen, ob ein anderes Wachstumsverhalten bei dieser Untergruppe von
Hämangioblastomen zu beobachten ist.
Die untersuchten Patienten wurden aus der französischsprachigen VHL-Study-GroupDatenbank zwischen 1981 und 2008 selektiert. Unter insgesamt 409 Patienten, bei denen aufeinander folgende bildgebende Kontrolluntersuchungen zwischen 1981 und 2008 durchgeführt
wurden, waren 13 Patienten mit insgesamt 18 supratentoriellen Hämangioblastomen. Somit lag
die Inzidenz (Häufigkeit) von supratentoriellen Hämangioblastomen bei 3,2 %. Das mittlere Lebensalter dieser Patienten war 29 Jahre (zwischen 14 und 48 Jahren). Im Mittel wurden die
bildgebenden Verlaufskontrollen über einen Zeitraum von 29 Monaten (0-160 Monaten) durchgeführt und die klinische Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 9 Jahre (0-20 Jahre). Am Häufigsten traten die supratentoriellen Hämangioblastome im Temporallappen und in der sogenannten Hippocampus-Region auf (7 Tumore). Jeweils 2 Tumoren waren am Hypophysenstiel,
am Corpus callosum (Hirnbalken) und anderen Lokalisationen.
Insgesamt wurde in dieser Studie festgestellt, dass das Wachstumsmuster bei supratentoriellen
Hämangioblastomen sehr variabel sein kann. Eine Größenzunahme war jedoch bis auf eine
Ausnahme im Verlauf bei fast allen Patienten zu beobachten. Hier ist zu erwähnen, dass in der
vorliegenden Studie eher eine konstante Größenzunahme über den Zeitverlauf sowohl bei
schnell wachsenden als auch bei langsam wachsenden Tumoren gefunden wurde. Anders als
bei cerebellären (im Kleinhirn liegenden) oder spinalen Hämangioblastomen beschrieben, war
hier kein Wachstum in zwei unterschiedlichen Phasen zu beobachten. (Bei Hämangioblastomen
im Kleinhirn und Rückenmark kann es vorkommen, dass diese kein Größenwachstum über einen gewissen Zeitraum zeigen, um dann wieder zu wachsen.) Das Ausmaß des Ödems war
nicht mit der Größe des Tumors assoziiert. Aufgrund der hier in dieser Studie bezüglich der
Größe und Lokalisation heterogenen Tumoren konnte die Häufigkeit der Zystenbildung bei den
Tumoren zwischen der supratentoriellen Region mit anderen Lokalisationen nicht verglichen
werden.
Zusammenfassend können supratentorielle Hämangioblastome in unterschiedlichen Bereichen
des Großhirns auftreten, sind jedoch am Häufigsten im Temporallappen sowie in der sellären
Region (in der Nähe der Hypophyse) anzutreffen. Wie bei anderen Lokalisationen kann das
Wachstumsverhalten auch bei Hämangioblastomen, die im Großhirnbereich auftreten, nicht
vorhergesagt werden. Grundsätzlich muss jedoch bei den meisten Tumoren mit einer stetigen
Größenzunahme des Tumors im Zeitverlauf gerechnet werden.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 18
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief August./2010; Heft 3; Jahrgang 11
Prinzipien und Fallgruben bei der Behandlung von Hämangioblastomen
Von PD Dr. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Eine Zusammenfassung des Artikels: Essentials and pitfalls in the treatment of CNS hemangioblastomas and von Hippel-Lindau disease. Gläsker S, Klingler JH, Müller K, Würtenberger C,
Hader C, Zentner J, Neumann HP, Velthoven VV. Cen Eur Neurosurg. 2010 May;71(2):80-7.
Wir hatten in der aktuellen Ausgabe des Zentralblatts für Neurochirurgie eine Übersichtsarbeit
über die Prinzipien der Behandlung von Hämangioblastomen des ZNS sowie über typische
Fallgruben veröffentlicht. Das Zentralblatt für Neurochirurgie erhält jeder Deutsche Neurochirurg
automatisch per Post. Es war hierbei unser Ziel, das Bewusstsein über die Komplexität dieses
Krankheitsbildes innerhalb der Gruppe der Deutschen Neurochirurgie zu verbessern. Wir haben
in der Vergangenheit die Erfahrung gemacht, dass es aufgrund mangelnder Bekanntheit dieses
für die meisten Neurochirurgen seltenen Krankheitsbildes zu einer Verzögerung der optimalen
Therapie kommen kann. Hierdurch können den betroffenen Patienten bleibende Schäden entstehen.
Der Artikel hat den Charakter einer umfassenden Übersichtsarbeit und enthält daher sehr viele
Informationen, welche den Lesern des von Hippel-Lindau-Rundbriefes bereits ausreichend bekannt sind. In dieser Zusammenfassung unserer Arbeit möchte ich mich auf die neueren Aspekte konzentrieren.
Klinisches Erscheinungsbild:
In größeren aktuellen Serien kommen Hämangioblastome in über der Hälfte der Fälle (63%) im
Kleinhirn vor. Die Häufigkeit des Auftretens der Tumoren im Spinalkanal liegt bei 30 bis 35%.
Etwa 5% der Tumoren sind im Hirnstamm lokalisiert. In seltenen Fällen kann auch eine leptomeningeale Hämangioblastomatose auftreten. Hierbei kann das gesamte Rückenmark von Tumormasse eingemauert werden. Hämangioblastome im Großhirn treten nur in seltenen Ausnahmen auf.
Die durch die Tumoren verursachten Symptome werden meist weniger durch den soliden Tumoranteil, sondern eher durch die zystischen Komponenten hervorgerufen. Im Rückenmark
stehen meistens Gangstörungen und Schmerzen, später unter Umständen auch Lähmungserscheinungen im Vordergrund. Die Tumoren im Kleinhirn verursachen meistens Koordinationsstörungen. Durch die Raumforderung im Bereich der hinteren Schädelgrube kann es zu einer
Zirkulationsstörung des Nervenwassers kommen. Hierdurch kann es zu akuten Hirndruckzeichen mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Bewusstseinsstörungen kommen. In
solchen Fällen ist eine notfallmäßige Einweisung in die nächstgelegene neurochirurgische Klinik
notwendig.
Pathologie:
Hämangioblastome sind nach der aktuellen Klassifikation der WHO als Tumoren unbekannter
Herkunft klassifiziert. Aktuellere Arbeiten zeigen, dass die Tumoren vermutlich aus embryonalen
Zellen hervorgehen, welche an der Entwicklung des Blut- u. Gefäßsystems beteiligt sind. Das
Zellbild der Tumoren ist meistens typisch. Es kann jedoch nach der Entfernung beim Pathologen zu Verwechslungen mit metastatischen Nierenzellkarzinomen kommen. Hier kann eine
Spezialfärbung mit EMA oder CD10 dem diagnostizierenden Pathologen Klarheit verschaffen.
Radiologie:
Hämangioblastome stellen sich typischerweise als ein stark Kontrastmittel-aufnehmender Tumorknoten dar. Ferner können kernspintomografisch häufig größere Gefäße in der Nachbarschaft des Tumors oder innerhalb des Tumors gesehen werden. Im Bereich des Kleinhirns stellen sich die Tumoren meistens als kleine KM-aufnehmende Knoten mit einer großen Zyste (mit
Flüssigkeit gefüllte Blase) dar.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 19
Veränderungen des Zentralnervensystems
Bei Patienten mit von Hippel-Lindau-Krankheit und Hämangio-blastomen ist es unbedingt notwendig, das gesamte ZNS kernspintomographisch zu untersuchen, da mit dem Auftreten multipler Tumoren zu rechnen ist.
Bei von Hippel-Lindau-Patienten wird daher ein jährliches kernspintomographisches ScreeningProgramm bezüglich des ZNS empfohlen. Wir haben ein reduziertes Kernspinprogramm zur
Identifikation der relevanten Läsionen etabliert. Die Untersuchung vor KM-Gabe ist im Rückenmark auf eine sagittale (seitliche) Ansicht limitiert. Axiale Ansichten werden auf Höhen der evtl.
identifizierten Tumoren ergänzt. Ferner ist eine T2-gewichtete Aufnahme entscheidend, um eine
eventuelle Syringomyelie (flüssigkeitsgefüllter Hohlraum im Rückenmark) oder Ödeme (Schwellung) als Aktivitätszeichen für die Tumoren zu identifizieren.
Die Durchführung einer Angiographie (Gefäßdarstellung) ist unserer Ansicht nach im Allgemeinen nicht mehr notwendig. Lediglich bei großen Tumoren, bei denen sich eine präoperative
Embolisation (Verschluss der zuführenden Gefäße) empfiehlt, führen wir eine solche Angiographie durch. Hierdurch kann das Blutungsrisiko während und nach der OP deutlich verbessert
werden.
Verwechslungsmöglichkeiten für den Radiologen bieten das juvenile pilozytische Astrozytom
oder metastatische Tumoren. Ferner gibt es in der Literatur Fälle, bei denen Hämangioblastome
mit Gliomen des Nervus opticus, zerebellaren Astrozytomen und Meningeomen verwechselt
wurden.
Eine weitere radiologische Fallgrube besteht bei Hämangioblastomen, die sich als klassische
Sanduhrgeschwulst der Nervenscheide präsentieren. Hier besteht eine Verwechslungsgefahr
zum Neurinom. Eine solche Verwechslung kann für die OP fatale Folgen haben, da bei einem
Neurinom üblicherweise der Tumor eröffnet wird. Ein solches Vorgehen würde bei der OP eines
Hämangioblastoms möglicherweise zu unkontrollierbaren Blutungen führen. In solchen Fällen
empfehlen wir im Zweifelsfall die Durchführung einer Angio-graphie. Hierdurch kann definitiv ein
Neurinom von einem Hämangioblastom unterschieden werden.
OP-Technik:
Bei der Operationstechnik gibt es einige Fallgruben. Im Unterschied zu anderen Tumoren dürfen Hämangioblastome nicht ausgehöhlt werden. Eine Eröffnung des Tumors durch den Operateur muss unbedingt vermieden werden. Es kommt sonst zu schwer kontrollierbaren Blutungen,
die die OP unübersichtlich machen und eine Verletzung wichtiger Nervenbahnen provozieren.
Ferner kann dies dazu führen, dass Teile des Tumors zurückgelassen werden. Durch sorgfältige Koagulation der zuführenden kleinen Gefäße wird der Tumor vorsichtig aus dem umgebenden Nervengewebe herausgelöst. Ringsherum werden in die Resektionshöhle kleine Hirnwatten
eingelegt. Die Strompinzette sollte auf eine niedrige Stärke eingestellt werden und regelmäßig
gespült werden. Dadurch wird ein Anhaften und Aufreißen des Tumors oder der Gefäße verhindert. Ein blutfreies und übersichtliches OP-Feld ist entscheidend, um eine Verletzung der Nervenbahnen zu vermeiden und eine vollständige Entfernung des oft sehr kleinen Tumors zu gewährleisten.
Das nicht unerhebliche Risiko intraoperativer Blutungen oder postoperativer Nachblutungen bei
großen Hämangioblastomen kann durch präoperative Embolisation (Gefäßverschluss über einen Katheter) vermieden werden. Nach Embolisation können die Tumoren anschwellen, so
dass die operative Entfernung dann innerhalb von 1-2 Tagen erfolgen sollte.
Die häufig in Verbindung mit Hämangioblastomen auftretenden wassergefüllten Blasen im
Kleinhirn (Zysten) und Rückenmark (Syrinx) können nicht durch eine einfache Eröffnung der
Blase behandelt werden. Es muss der für die Blase ursächliche Tumor gefunden und entfernt
werden. Ansonsten wird sich die Blase wieder neu bilden.
OP-Indikationen:
Bis heute ist die operative Entfernung die einzige wirksame Therapie bei Hämangioblastomen.
Medikamentöse und strahlentherapeutische Alternativen konnten bisher keine klare Wirksamkeit nachweisen und sind daher nur dem Ausnahmefall vorbehalten.
Hämangioblastome haben die besondere Eigenart, dass ihre Wachstumskurve nicht wie bei
den meisten Tumoren konstant verläuft. Hämangioblastome können Phasen von Wachstum
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 20
Veränderungen des Zentralnervensystems
aufweisen und dann aus unerklärlichen Gründen von selbst in eine Ruhephase übergehen.
Ferner entwickeln Patienten mit von Hippel-Lindau-Krankheit meistens multiple Hämangioblastome und können somit durch die operative Entfernung eines Tumors auch nicht definitiv
geheilt werden. Unter Berücksichtigung dieser Aspekte muss der behandelnde Chirurg im Einzelfall mit dem Patienten den Sinn, die Chancen und Risiken der OP zusammen mit dem Patienten abwägen und eine Entscheidung finden.
Es herrscht ein grundsätzlicher Konsens, dass alle symptoma-tischen Hämangioblastome entfernt werden sollten. Hämangio-blastome, die durch eine Zirkulationsstörung des Nervenwassers auffällig werden, sollten dringend zeitnah entfernt werden. Bei Patienten mit asymptomatischen Tumoren wird der Tumor im Verlauf beobachtet. Kommt es dann zum Wachstum des
Tumors, ohne dass dieser Symptome verursacht, gehen die Meinungen der Chirurgen auseinander. Einige empfehlen, diese Tumoren weiter zu beobachten, bis Symptome auftreten und
dann zu operieren. Die andere Gruppe, zu der auch wir in Freiburg zählen, empfiehlt die Entfernung der wachsenden Tumoren bereits im asymptomatischen Stadium. Der Hintergrund ist der,
dass wir beobachtet haben, dass einmal aufgetretene Symptome bzw. neurologische Ausfallserscheinungen durch die OP nicht mehr rückgängig gemacht werden können. Unserer Ansicht
nach ist es daher nicht sinnvoll auf das Auftreten von Symptomen zu warten.
Bei regelmäßigem Kernspin-Screening und rechtzeitiger Operation durch einen erfahrenen Chirurgen haben Patienten mit Hämangioblastomen grundsätzlich eine günstige Prognose.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 21
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./2009; Heft 4; Jahrgang 10
Vorträge Informationsveranstaltung Berlin 2009
Vortrag Prof. Dr. Vajkoczy, Klinikdirektor Neurochirurgie Charité Berlin
Thema: ZNS Hämangioblastome
Hämangioblastome (HÄB) des Zentralnervensystems sind eine der zentrale Manifestationen bei
VHL Betroffenen. Im klinischen Alltag treten sie hingegen kaum in Erscheinung.
Hämangioblastome in der hinteren Schädelgrube:
Nur 1-2 Prozent aller Raumforderungen in der hinteren Schädelgrube sind Hämangioblastome.
Zirka 85 Prozent aller HÄB treten in der hinteren Schädelgrube auf (Kleinhirn und Hirnstamm).
Die häufigsten Symptome bei Kleinhirntumoren sind Kopf- und Nackenschmerzen, Schwindel
und Übelkeit, sowie seltener Hirnnervenausfälle.
Die Diagnostik erfolgt in der Regel durch die Kernspintomographie (MRT) unter Zugabe von
Kontrastmittel sowie gegebenenfalls eine Gefäßdarstellung (Angiographie).
Es können vier verschiedene Manifestationsformen von Kleinhirntumoren unterschieden werden, die unterschiedlich häufig vorkommen
Typ 1: ein solider Tumor (25 %)
Typ 2 ein solider Tumor mit kleiner Zyste (10 %)
Typ 3: eine einfache Zyste (4 %) ohne Tumor, d.h. der Tumor ist so klein, dass man ihn im MR
nicht sieht, er ist aber da.
Typ 4: eine große Zyste, die gelblich gefüllt ist (61 %)
Hämangioblastome im Rückenmark
Der Anteil der HÄB aller Tumoren im Rückenmark liegt bei 3 Prozent. Ein Drittel aller HÄB im
Rückenmark sind VHL bedingt. Die HÄB verursachen bei ca. 80 Prozent aller Fälle im Alter von
50 Jahren Symptome. Die HÄB sind sehr stark durchblutet und haben oft einen zystischen Anteil, der für die Symptome verantwortlich ist. Die Zyste kann sehr ausgedehnt sein (Syrinx) während der Tumor nicht größer als ein Wirbelkörper wird.
Diagnostisch
kann
das
HÄB
mit
einem
Astrozytom
bzw.
einem
Ependynom verwechselt werden.
Operation
Anders als z.B. bei Nieren- oder Bauchspeicheldrüsentumoren ist die Größe des Tumors kein
Kriterium für einen chirurgischen Eingriff. Entscheidend ist die Frage, ob der Tumor Symptome
verursacht. HÄB wachsen in der Regel langsam und es gibt auch häufig Phasen, in denen
überhaupt kein Wachstum feststellbar ist.
Vor der eigentlichen chirurgischen Entfernung kann eine Embolisation erforderlich sein. Dabei
werden die Blutgefäße z. B. durch einen flüssigen Kunststoff verschlossen. HÄB wachsen nicht
in umliegende Strukturen ein und sind daher grundsätzlich gut entfernbar. Eine ungünstige Lage kann jedoch ein Hindernis sein.
Ziel der Operation sollte es immer sein, den Tumor komplett zu entfernen. Während andere
Tumore in der Art operiert werden, dass der Chirurg den Tumor von innen nach außen gehend
entfernt, muss auf Grund der starken Durchblutung des HÄB genau umgekehrt vorgegangen
werden. Es müssen zunächst alle Gefäße verödet werden, bevor der Tumor dann im Ganzen
entfernt werden kann. Die Chirurgie hat in den letzten Jahren große Fortschritte durch die Mikrochirurgie sowie dem Überwachen aller relevanten Funktionen während der Operation gemacht. Während früher erst nach der OP festgestellt werden konnte, ob es Beeinträchtigungen
in den Funktion gibt, werden heutzutage die Funktionen (wie z.B. Bewegung der Arme/Bein,
Sensibilität, ggf. Sprechen) während der OP konstant überwacht, so dass Schädigungen der
Funktion vermieden werden können.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 22
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Feb./2009; Heft 1; Jahrgang 10
Hämangioblastome des Hypophysenstiels
Übersetzung des wissenschaftlichen Artikels mit dem Titel:
„Pituitary stalk hemangioblastomas in von Hippel–Lindau disease“
Hämangioblastome des Hypophysenstiels
Übersetzung des wissenschaftlichen Artikels mit dem Titel:
„Pituitary stalk hemangioblastomas in von Hippel–Lindau disease“ von den Autoren
Russell R. Lonser, M.D.,1 John A. Butman, M.D., Ph.D.,2 Ruwan Kiringoda , B.S.,1
Debbie Song, M.D.,1 und Edward H. Oldfield, M.D.1
1
Surgical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National
Institutesof Health; und
2
Section of Neuroradiology, Diagnostic Radiology Department, The Clinical Center of the National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
publiziert im Journal of Neurosurgery, 2008 Oktober 3
[elektronische Fassung vor Drucklegung]
Übersetzung und Zusammenfassung durch:
PD Dr. med. M. Nakamura
Leitender Oberarzt
Klinik für Neurochirurgie, Medizinische Hochschule Hannover
Lonser und Koautoren berichten in Ihrem Artikel über die seltene Manifestation von Hämangiobalstomen am Hypophysenstiel, einer wichtigen stielförmigen Verbindungsstelle zwischen dem
Gehirn und der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse). Üblicherweise treten Hämangioblastome im
zentralen Nervensystem an typischen Stellen wie etwa der Retina (Netzhaut), Kleinhirn, Hirnstamm und im Rückenmark auf und nur selten supratentoriell oder am Großhirn. In den letzten
Jahren wurde zunehmend berichtet, dass bei einer supratentoriellen (vereinfacht übersetzt: im
Bereich des Großhirns) Manifestation von Hämangioblastomen häufig der Hypophysenstiel mitbetroffen ist. Meistens handelte es sich jedoch um Einzellfallberichte. Da die tatsächliche Häufigkeit, der natürliche Verlauf und auch die klinischen Auswirkungen von Hämangioblastomen,
die am Hypophysenstiel entstanden sind, noch weitestgehend unbekannt sind, führten die Autoren eine prospektive Verlaufsuntersuchung an einer großen Zahl von Patienten mit VHL am Nationalen Institut für Gesundheit (NIH, USA) durch.
Ergebnisse:
Bei dieser Studie wurden insgesamt 250 Patienten (120 Männer und 130 Frauen) mit VHLSyndrom eingeschlossen. 27 Patienten (11%) hatten 28 supratentoríelle Hämangioblastome.
Die häufigste Lokalisation unter den supratentoriellen Hämagioblastomen war dabei der Hypophysenstil mit 8 von 28 supratentoriellen Hämangioblastomen (29%). Das durchschnittliche Lebensalter dieser Patienten lag bei 38 ± 13 Jahren (zwischen 11–74 Jahren). Die mittlere Zeit der
Verlaufsbeobachtung betrug 41.4 ± 14.4 Monate.
Auf den kernspintomographischen Bildern in der T1-Gewichtung nach Kontrastmittelgabe zeigten alle Hämangioblastome des Hypophysenstiels eine klare Kontrastmittelaufnahme. Das mittlere Tumorvolumen betrug 0,5 ± 0.9 cm3 (zwischen 0,08–2,8 cm3).
Bei keinem der 8 Patienten mit Hämangioblastomen des Hypophysenstiels waren klinische Beschwerden (z.B. neurologische Ausfallerscheinungen wie Sehstörungen aufgrund der Nähe zur
Sehbahn oder hormonelle Ausfallerscheinungen aufgrund der Druckwirkung auf den Hypophysenstil oder auf die Hirnanhangsdrüse selbst) im Laufe der Nachuntersuchungszeit aufgetreten.
Auch die endokrinologischen Laboruntersuchungen (Untersuchungen der Hormonwerte, die
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 23
Veränderungen des Zentralnervensystems
aufgrund der Nähe zur Hirnanhangsdrüse als hormonelles Steuerungszentrum durchgeführt
wurden) waren bei diesen Patienten im Normbereich.
Die Verteilung der 28 supratentoriellen Hämangioblastome wurde in dem Artikel in Form einer
Tabelle präsentiert. Die Verteilung war folgendermaßen:
Anatomische Lokalisation
Hypophysenstil
Hippocampus (zentrale Schaltstation
des sog. limbischen Systems im
Schläfenlappen)
Sehnerv / Sehnervkreuzung
Sylvische Fissur (Furche zwischen
Stirn- und Schläfenlappen)
Corpus callosum (Gehirnbalken, Verbindung der beiden Großhirnhemisphären)
Andere Lokalisationen
Anzahl der Tumoren (%)
8 (29%)
6 (21%)
4 (14%)
2 (7%)
1 (4%)
7 (25%)
Diskussion:
In der Diskussion dieses Artikels wird von den Autoren zunächst aufgeführt, dass bei Patienten
mit VHL-Syndrom das Entstehen von Hämangioblastomen im zentralen Nervensystem mitunter
die häufigste Manifestation der Erkrankung darstellt (ca. 80% aller Patienten mit VHL sind davon betroffen). Unabhängig davon, ob diese sporadisch oder im Rahmen einer VHL-Erkrankung
auftreten, haben Hämangioblastome typische Entstehungsorte im zentralen Nervensystem. Dabei ist die Tumormanifestation im supratentoriellen Bereich insgesamt selten, jedoch weisen
Einzellfallberichte in der Vergangenheit darauf hin, dass nicht selten Hämangioblstome auch
am Hypophysenstil entdeckt wurden.
Wanebo und Koauthoren (Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH: The natural history
of central nervous system hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease. J
Neurosurg 98:82–94, 2003) fanden bei 3 von 160 VHL-Patienten Hämangioblastome am Hypophysenstil. Bei dieser Studie wurden jedoch primär die Hämangioblastome am Hirnstamm,
Kleinhirn und Rückenmark im Zeitverlauf untersucht und daher keine zusätzlichen detaillierten
Informationen über die Tumoren am Hypophysenstil angegeben. Neben dieser Studie wurden
in der Vergangenheit nur 5 Einzelfallberichte veröffentlicht, bei denen die Entstehung von Hämangioblastomen am Hypophysenstil nachgewiesen wurde. Mit einem mittleren Lebensalter
von 33,4 Jahren (zwischen 28-51 Jahren) war der Zeitpunkt der Erstdiagnose bei diesen Patienten ähnlich wie dieses bereits bei Patienten mit Hämangioblastomen an anderen Stellen des
zentralen Nervensystems bekannt war.
Bei den 5 Einzelfallberichten handelte es sich ausschließlich um Frauen, bei 3 Frauen (60%)
bestand gleichzeitig eine VHL-Erkrankung. Die häufigsten Beschwerden, die angegeben wurden, waren Menstruationsstörungen (60%) und Kopfschmerzen (40%).
Die chirurgische Entfernung der Hämangioblastome am Hypophysenstil erfolgte bei 4 Patienten
(80%), dabei erfolgte bei 3 Patienten eine komplette (75%) und bei 1 Patient eine inkomplette
Tumorentfernung (25%). Bei 2 von 3 Patienten mit kompletter Tumorentfernung wurde nach der
Operation ein vollständiger Verlust aller hypophysären Funktionen (d.h. vollständiger Verlust
der Hormonsteuerung durch die Hirnanhangsdrüse) festgestellt. Eine Patientin litt bereits unter
einem Ausfall der Hirnanhangsdrüse vor dem operativen Eingriff. Die Funktionen der Hirnanhangsdrüse blieb bei der Patientin erhalten, bei der eine inkomplette Tumorentfernung durchgeführt wurde.
In der hier von Lonser und Koautoren veröffentlichten Studie lag bei 11 % aller untersuchten
VHL-Patienten ein supratentorielles Hämangioblastom vor. Die häufigste Lokalisation unter den
supratentoriellen Hämangioblastomen war der Hypophysenstil (29% von allen supratentoriellen
Hämangioblastomen und 3% von allen Patienten mit VHL). Dabei ist anzumerken, dass die
Häufigkeit der Tumoren im supratentoriellen Raum und am Hypophysenstil in der vorliegenden
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 24
Veränderungen des Zentralnervensystems
Studie im Vergleich zu vorherigen Berichten und auch entgegen der allgemeinen Erwartungen
höher liegt. Bisherige Studien gingen von einem Auftreten von supratentoriellen Hämangioblastomen in 1-6% der Fälle aus, mit einer Manifestation am Hypophysenstil selbst weit unter
1%. Nach den Autoren liegt der Grund für die diskrepanten Häufigkeitsangaben darin, dass bei
der vorliegenden Studie eine größere Anzahl von Patienten über einen langen Zeitraum prospektiv mit qualitativ hochwertiger Bildgebung (Kernspintomographie) erfasst wurden, was bei
den vorherigen Studien nicht immer der Fall war. Ebenso lag der Fokus der Untersuchungen
früher mehr auf den häufigeren Manifestationsorten wie Hirnstamm, Kleinhirn und Rückenmark.
Die Autoren weisen in Ihrer Arbeit darauf hin, dass für die Diagnose und für die Nachbeobachtung eines Hämangioblastoms am Hypophysenstil bei VHL-Patienten eine speziell fokussierte
Kernspinaufnahme der Hypophysenregion (Bereich um die Hirnanhangsdrüse) erforderlich ist.
Auch sind fortlaufende augenärztliche Untersuchungen, inklusive Gesichtsfeldprüfung, wichtig,
um den Verlauf dieser Tumore, die meist in der Nähe der Sehbahn liegen, zu kontrollieren.
Empfohlen wird auch eine klinische und endokrinologische Nachuntersuchung, d.h. Überprüfung der hormonellen Laborwerte, bei gesichertem Nachweis eines Hämangioblastoms am Hypophysenstil.
Der optimale Zeitpunkt und auch die Art der chirurgischen Behandlung sind bei Hämangioblastomen des Hypophysenstiels noch unklar. Erstrebenswert ist die Entfernung des Tumors
unter Erhaltung der Funktionen der Hirnanhangsdrüse, allerdings zeigten die vorherigen Berichte, dass eine komplette Entfernung häufig einen Ausfall der Hypophysenfunktion (Funktion der
Hirnanhangsdrüse) nach sich ziehen kann. Aufgrund dieser potentiellen Risiken, die mit einer
operativen Behandlung einhergehen können und auch in Anbetracht des meist langsamen
Wachstums von Hämangioblastomen, die häufig auch keine unmittelbaren klinischen Beschwerden verursachen, empfehlen die Autoren ein konservatives Vorgehen mit Verlaufsbeobachtung durch fortlaufende Bildgebung (MRT) sowie endokrinologischen und augenärztlichen
Kontrollen.
Schlussfolgerung:
Die Autoren ziehen aus der vorliegenden Studie den Schluss, dass der Hypophysenstil der häufigste Manifestationsort von supratentoriellen Hämangioblastomen bei der VHL-Erkrankung ist.
Patienten mit Hämangioblastomen an dieser insgesamt jedoch seltenen Lokalisation bleiben
häufig ohne Beschwerden und daher ist nach Ansicht der Autoren eine unmittelbare Behandlung nicht erforderlich. Zunächst kann eine Verlaufsbeobachtung (unter fortlaufender MRTBildgebung, augenärztlichen und endokrinologischen Kontrolluntersuchungen) erfolgen und die
operative Therapie zu einem Zeitpunkt durchgeführt werden, wenn durch Druckwirkung auf benachbarte anatomische Strukturen klinische Beschwerden auftreten.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 25
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./ 2007; Heft 4; Jahrgang 8
Vortrag Frau PD Dr. Terttu A. Pietilä,
Direktorin der Neurochirurgischen Klinik des Klinikums Ingolstadt
Thema: Hämangioblastome des ZNS bei der von Hippel – Lindau Erkrankung
Dr. Nakamura war bis Ende 2005 in der Neurochirurgischen Klinik des Klinikums Hannover
Nordstadt (Direktor Prof. Dr. med. M. Samii, 1998-2003 und Prof. Dr. med. M. R. Gaab, 20032005) in Hannover tätig. Seit Januar 2006 ist er als Oberarzt in der Neurochirurgischen Klinik
der Medizinischen Hochschule Hannover (Direktor: Prof. Dr. med. J. K. Krauss) tätig. Er ist zuständig für die neurochirurgische Behandlung von Gehirntumoren und Gefäßerkrankungen des
Gehirns.
Hämangioblastome (im folgenden HÄB abgekürzt) treten bei 60-80 Prozent aller VHL Betroffenen auf. Sie sind somit für VHL Betroffene eine häufige Erscheinung, für Neurochirurgen sind
sie jedoch eher seltene Tumoren, da sie nur zwei Prozent aller Tumoren des Zentralnervensystems ausmachen. In der hinteren Schädelgrube haben sie einen Anteil von 7-10 Prozent und im
Rückenmark sind nur 2 Prozent aller primären Tumoren HÄB.
HÄB treten mit 44-72 Prozent am häufigsten im Kleinhirn auf. Im Rückenmark sind sie mit 13-50
Prozent und im Hirnstamm mit 10-20 Prozent vertreten. Im Großhirn kommen sie nur sehr selten vor (weniger als ein Prozent) und werden dann oftmals einzeln publiziert (Fallbericht). Die
Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft die HÄB als gutartig (Grad I Tumor) ein.
HÄB sind sehr gefäßreich und grenzen sich vom umgebenden Gewebe scharf ab, sie wachsen
also nicht in umliegendes Gewebe ein. Vielmehr verdrängen sie das umliegende Nervengewebe. Häufig geht eine Zyste mit einem HÄB einher, die in der Regel auch die Symptome verursachen. Es wird vermutet, dass die Zysten durch eine Art Leck im Tumor und Flüssigkeitsansammlung um den Tumor entstehen.
HÄB treten mit achtzig Prozent am häufigsten sporadisch (nicht erblich) auf, die restlichen
zwanzig Prozent sind VHL bedingt. Sporadische HÄB treten ca. 10-15 Jahre später auf als bei
VHL. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Bei den sporadischen HÄB handelt es
sich meist um einzelne Tumoren während bei VHL Betroffenen mehrere Tumoren vorkommen.
Im Kleinhirn treten eher sporadische HÄB auf während im Rückenmark die Wahrscheinlichkeit
größer ist, dass VHL vorliegt.
Beschwerden:
Wachsen die HÄB im Kleinhirn sind die häufigsten Beschwerden Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen und Ataxie (Störung der Bewegungskoordination). Bei größeren Tumoren kann
es zum Stau von Nervenwasser (Liquor) im Kleinhirn kommen, welches dann zu einem Hydrozephalus (Wasserkopf) führt. Das Gehirn produziert ungefähr 400-500 ml Nervenwasser am
Tag, normalerweise wird Nervenwasser in den Hirnkammern gebildet und dann nach einer Zirkulation im Gehirn in den sog. äußeren Zisternen resorbiert. Die Nervenwasserproduktion und resorption stehen in einem Gleichgewicht. Ein großer Kleinhirntumor kann den Abfluss des Nervenwassers verhindern. Häufige Symptome sind dann Übelkeit und Erbrechen.
Bereits kleine HÄB im Hirnstamm können Probleme verursachen. Das HÄB kann auf die Nervenbahnen drücken und es kann zu Hirnnervenstörungen, Schluckstörungen sowie zu Husten
und Schluckauf führen. Auch hier können Gangstörungen und Ataxie auftreten.
Auch kleine HÄB können im Rückenmark Beschwerden verursachen, wie z.B. Gefühlsstörungen und Hautempfindlichkeitsstörungen. HÄB können den Informationsfluss innerhalb des RüVHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 26
Veränderungen des Zentralnervensystems
ckenmarkes stören, so dass es zu Gangstörungen, Lähmungen und zu Schwäche in der Muskulatur kommen kann.
Diagnose
Für die Diagnostik kommen bildgebende Verfahren zum Einsatz. Entweder die Computertomographie (CT) oder die Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie abgekürzt MRT oder
MRI). Während das CT mit Röntgenstrahlen arbeitet, werden beim MRT durch ein Magnetfeld
die Bilder erstellt. Bei der Kernspintomographie können Bilder in mehreren Schnittebenen erstellt werden, die eine genaue Beurteilung ermöglichen. Eine Darstellung der Gehirngefäße mittels Kontrastmittel ist mit der Angiographie möglich. Diese ist jedoch bei HÄB nur sehr selten
nötig. Auch hat sie in den meisten Fällen keine direkte Konsequenz auf das weitere Vorgehen.
Zudem ist die Untersuchung invasiv.
Optionen nach der Diagnosestellung
Nach der Diagnose eines oder mehrerer HÄB stellt sich die Frage: „Müssen die HÄB sofort
nach der Diagnose behandelt werden?“ Die Beantwortung dieser Frage hängt ganz wesentlich
davon ab, ob nur ein HÄB vorliegt oder mehrere vorliegen und es sich evtl. um einen VHLBetroffenen handelt.
Grundsätzlich gibt es drei Optionen, die im Folgenden aufgeführt werden.
1. Abwarten, durch engmaschige Bildgebung wird der Verlauf beobachtet.
2. Operation des Tumors
3. eventuell eine Bestrahlung (Radiochirurgie)
1. Abwarten, durch engmaschige Bildgebung wird der Verlauf beobachtet.
Dr. Nakamura verwies auf eine Publikation von Wanebo et al aus dem Jahre 2003 (Journal of
Neurosurgery 98: 82-94). Hier wird von 84 VHL-Patienten berichtet, die insgesamt 373 HÄB
hatten. Die MRT Verlaufskontrolle (mindestens 6 Monate, im Mittel 32 Monate) ergab, das 44
Prozent der Tumore (solider Anteil) gewachsen war – also 56 Prozent stabil geblieben waren.
Jedoch 67 Prozent der begleitenden Zysten zeigten ein Wachstum.
Die Untersuchung zeigte ferner, dass es bislang keine Möglichkeit gibt, um festzustellen, wie
lange die Phasen von Wachstum bzw. Ruhe andauern. Es wurde aber festgestellt, dass sich
kein HÄB im Laufe der Zeit verkleinerte. Die Symptome werden meistens von den Zysten verursacht. Schließlich ist die Wachstumsrate von HÄB mit Zysten deutlich höher als bei HÄB ohne
einen zystischen Anteil.
Anschließend ging Dr. Nakamura auf eine neuere Publikation von Ammermann et al aus dem
Jahr 2006 ein (Journal of Neurosurgery 105: 248-255). In diesem Artikel wird über den Langzeitverlauf von 19 VHL-Patienten mit 143 HÄB berichtet, die im Mittel über einen Zeitraum von
12,4 Jahren kontrolliert wurden.
In diesem Zeitraum sind fast alle HÄB gewachsen (97 Prozent). Aber nur 41 Prozent der Patienten entwickelten auch Beschwerden. Die Wahrscheinlichkeit, Beschwerden zu entwickeln,
hängt zum einen von der anfänglichen Größe des Tumors und/oder der Zyste bei der Erstdiagnose ab, zum anderen von der jährlichen Wachstumsrate.
Ammerman und Koautoren sind der Meinung, dass die Eigenschaften „Größe des Tumors bei
der Erstdiagnose = initiale Größe“ sowie die „Wachstumsrate“ Aussagen erlauben, welche HÄB
Beschwerden verursachen werden.
Bei Kleinhirntumoren sind die initiale Größe des Tumors und der Zyste sowie die Wachstumsrate des Tumors und der Zyste entscheidend. Während bei Hirnstammtumoren nur die initiale
Größe des Tumors (nicht der Zyste) und die Wachstumsrate von Bedeutung ist. Schließlich ist
bei HÄB des Rückenmarks nur die initiale Größe maßgeblich.
2. Operation des Tumors
Ein HÄB bei VHL-Patienten, welches noch keine Symptome verursacht (asymptomatisch), sollte
dann operiert werden, wenn zu befürchten ist, dass direkt benachbarte anatomische Strukturen
(z.B. Hirnnerven) unwiederbringlich in Mitleidenschaft gezogen werden, falls der Tumor weiter
wächst. Die anatomische Lage des Tumors sowie Größe des Tumors spielen eine Rolle.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 27
Veränderungen des Zentralnervensystems
Ein HÄB sollte dann operiert werden, wenn Beschwerden auftreten. Es sollte dann nicht zu lange gewartet werden, da sich die Beschwerden im Frühstadium nach einer Operation noch zurückbilden können.
Heutzutage erfolgt eine neurochirurgische Operation immer mit einem Operationsmikroskop. Da
wo es nötig ist, wird computergestützt operiert z. B. mittels eines Neuronavigationssystems. Die
Neuronavigation kommt insbesondere bei kleinen Tumoren in tiefer Lokalisation zur Anwendung. Anhand von Aufnahmen vor der OP wird hierbei der Neurochirurg vom Computer zum
Tumor navigiert. Während der Operation (intraoperativ) erfolgt eine elektrophysiologische Online-Überwachung verschiedener funktioneller Bahnen (z.B. sensible oder motorische Bahnen).
Auch Hirnnerven werden während der Operation durchgemessen, um zu sehen, ob sich die
elektrisch evozierten Potentiale bei Manipulation verändern.
Operation von HÄB im Kleinhirn
HÄB im Kleinhirn können sehr stark durchblutet sein. Die HÄB befinden sich im Kleinhirn häufig
relativ oberflächlich, so dass sie einfach zugänglich sind. Bei tiefer liegenden Tumoren erfolgt
die Operation in der Neurochirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover in einer
halbsitzenden Lage des Patienten, da so das Operationsgebiet am besten einsehbar ist. Die
Blutgefäße die zum Tumor führen werden zunächst verödet, dann wird am umgebenden gesunden Gewebe entlang der Tumor freigelegt. Die Zyste wird bei der Operation eröffnet und
kollabiert dann weiter binnen 24 Stunden nach der Operation.
Operation von HÄB am Hirnstamm
Die HÄB am Hirnstamm sitzen meistens auf der Hinterfläche des Hirnstamms. Auf der Vorderseite des Hirnstamms kommen HÄB sehr selten vor, was sehr positiv ist, da eine Operation dort
problematischer ist. Die Vorderfläche des HÄB liegt auf dem Hirnstamm fest auf und muss ganz
vorsichtig abgelöst werden, damit wichtige motorische und sensible Nervenbahnen sowie die
Schaltstellen für die Hirnnerven nicht in Mitleidenschaft gezogen werden. Die HÄB können
meistens durch einen erfahrenen Neurochirurgen gut operiert werden.
Operation von HÄB im Rückenmark
Die HÄB treten am häufigsten im Halsbereich (zervikal), seltener im Brustbereich (thorakal) und
noch seltener im Lendenbereich (lumbal) auf. Zudem befinden sie sich viel häufiger auf der Hinterseite (dorsal) des Rückenmarks als auf der Vorderseite (ventral). Bei der Operation wird die
Rückenmarkshaut geöffnet, meistens ist der Tumor dann schon sichtbar. Ähnlich wie beim
Kleinhirntumor werden die Gefäße verödet und der Tumor wird vom gesunden Gewebe weg
geschnitten.
Während der Operation werden die langen Nervenbahnen ständig überprüft.
Eine mit dem Tumor einhergehende Syrinx braucht nicht extra behandelt werden, da sie sich
nach der Operation mit Entfernung des soliden Tumors zurückbildet. Dieses führt dazu, dass
vorhandene durch die Syrinx bedingte Beschwerden gemildert werden können.
3. Bestrahlung (Radiochirurgie)
Dr. Nakamura vertrat die Meinung, dass eine Bestrahlung von HÄB im Kleinhirn nur dann angezeigt ist, wenn eine Operation mit großen Risiken verbunden ist, weil z.B. der Tumor ungünstig
gelegen ist.
Bei der Radiochirurgie werden viele Strahlenquellen (beim Gammaknife Kobaltquellen) aussen
am Kopf befestigt und diese geben ihre Strahlung gebündelt auf den Tumor ab. Bei der Radiochirurgie können verschiedene Verfahren, wie das Gammaknife oder das Cyberknife zum Einsatz kommen.
Durch die Bestrahlung wächst der Tumor meistens nicht weiter, sondern bleibt unverändert
groß. Dies wurde in 26-80 Prozent aller Fälle beobachtet. Es ist nicht die Regel, dass der Tumor
nach der Bestrahlung schrumpft. Bei der Radiochirurgie stellt sich immer die Frage, ob die unveränderte Tumorgröße auf die Bestrahlung zurückzuführen ist, oder ob es sich um einen natürlichen Stillstand (Ruhephase des Tumors) handelt.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 28
Veränderungen des Zentralnervensystems
Eine Bestrahlung kommt nur dann in Frage, wenn der Tumor noch klein ist und keine Zyste
aufweist. Ist der Tumor größer als 3 cm ist eine Bestrahlung unwirksam.
Muss in einem vorbestrahlten Areal erneut operiert werden, ist es für den Neurochirurgen viel
problematischer als in einem unbestrahltem Areal.
Zusammenfassung
Die Diagnose eines HÄB ist heutzutage durch die modernen Bildgebungsverfahren relativ einfach. Die Entscheidung, wann eine Operation angezeigt ist, ist hingegen schwieriger zu beantworten. Die Entscheidung zur Operation ist individuell abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten, der Lage des Tumors, der Anzahl der Tumore (ob nur ein Tumor oder mehrere vorliegen), von der Größe bzw. dem Wachstum des Tumors und der Zyste sowie von eventuellen
Vorbehandlungen.
Das Ziel einer Operation ist die komplette Entfernung des Tumors durch die mikrochirurgische
Technik.
Die moderne Neurochirurgie kann heute computergestützt mit moderner Bildgebung und Monitoringverfahren erfolgen.
Eine sichere Entfernung ist auch bei schwieriger Lage (z.B. Hirnstamm) möglich.
Anmerkung: In der sich anschließenden Diskussion ging es auch um HÄB in der Hypophysenregion bzw. am Hypophysenstiel, die bei VHL-Betroffenen sehr selten vorkommen (weniger als
ein Prozent). Dr. Nakamura hat sich bereit erklärt, einen ganz aktuellen Artikel zu diesem Thema für den nächsten Rundbrief vom Englischen ins Deutsche zu übersetzen und zusammen zu
fassen.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 29
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./ 2007; Heft 4; Jahrgang 8
Vortrag Frau PD Dr. Terttu A. Pietilä,
Direktorin der Neurochirurgischen Klinik des Klinikums Ingolstadt
Thema: Hämangioblastome des ZNS bei der von Hippel – Lindau Erkrankung
Priv.-Doz. Dr. Terttu A. Pietilä war von 1994-2004 als Neurochirurgin an der Charite in Berlin tätig und ist seit 2004 Chefärztin der Neurochirurgischen Klinik im Klinikum Ingolstadt. In ihrem
Vortrag erklärte sie, was ein Hämangioblastom ist, wie häufig es auftritt, wie die Symptomatik
und die Diagnostik aussieht, bevor sie abschließend auf die Therapie und die Prognose einging.
1. Was ist ein Hämangioblastom
Ein Hämangioblastom (HÄB) des Zentralnervensystems (ZNS) ist ein gutartiger, gefäßreicher
und scharf begrenzter Tumor, der nicht in das umliegende Gewebe hineinwächst sondern das
Gewebe verdrängt. Die HÄB bilden oftmals eine Zyste, durch die das umgebende Gewebe erst
recht verdrängt wird.
2. Häufigkeit
Zur Häufigkeit von HÄB des Zentralen Nervensystems bei VHL Betroffenen gibt es unterschiedliche Angaben. Es kann jedoch gesagt werden, dass etwa 40-60 Prozent der VHL Betroffenen
HÄB entwickeln. Am häufigsten treten sie dabei im Kleinhirn (50 %), danach im Rückenmark
(40%) auf. Deutlich seltener im Hirnstamm und äußerst selten im Großhirn.
3. Symptomatik
Je nach Lage und abhängig davon, ob eine Zyste vorhanden ist, sind die Symptome unterschiedlich. Das Kleinhirn ist für Koordination zuständig, so dass dort auftretende Tumoren
Gang- und Standunsicherheit sowie Schwindel auslösen können. Bei großen Tumoren können
noch Kopfschmerzen und Übelkeit auftreten.
Tumoren im Rückenmark führen zu Hautempfindungsstörungen wie Kribbeln, ein höheres bzw.
ein fehlendes Schmerzempfinden. Größere Tumoren können auch Lähmungen auslösen.
4. Diagnostik
Die Diagnose sollte heutzutage mit Hilfe der Kernspintomographie (MRT) unter Kontrastmittelgabe erfolgen. Die Bilder sollten dabei immer in drei Ebenen angefertigt werden. Vor der Operation ist dies ein Muss, damit sich der Chirurg ein ganz genaues Bild vom Tumor und seiner Lage
machen kann.
5. Therapie und Prognose
Bei jedem Tumor gibt es drei Behandlungsmöglichkeiten. Es kann entschieden werden, dass
weiter abgewartet wird, da der Tumor und/oder die Zyste kein Wachstum oder keine Symptomatik zeigen. Ein Tumor kann mit einer Strahlentherapie, wie z.B. dem Gamma-Knife behandelt
werden. Die Erwartung bei einer Strahlenbehandlung besteht eher darin, dass der Tumor nicht
weiter wächst bzw. das Wachstum verzögert wird, als darin, dass er zerstört wird und verschwindet.
Die Diagnose eines HÄB ist einfach zu stellen, die Entscheidung aber, ob er operiert werden
muss oder nicht, hingegen sehr schwer. Die Entscheidung sollte nach individuellen und strengen Kriterien erfolgen. Eine Operation ist nur in seltenen Fällen dann angezeigt, wenn überhaupt keine Beschwerden und kein Tumorwachstum vorliegen. Eine Zunahme der Beschwerden und/oder ein Größenwachstum sind hingegen eine Indikation für eine Operation. Letztendlich muss das Risiko einer Operation immer geringer sein, als wenn nicht operiert wird. Die Lage und die Größe des Tumors sind wichtige Kriterien, wobei ein z.B. 5 mm großer Tumor im
Rückenmark im Vergleich zu einem 2,5 cm großen Tumor im Kleinhirn gefährlicher sein kann,
da der Schaden, den er verursachen kann, im Rückenmark viel größer sein kann.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 30
Veränderungen des Zentralnervensystems
Früher waren Operationen von HÄB im Bereich des zentralen Nervensystems viel risikoreicher,
so dass es den Patienten nach der Operation deutlich schlechter ging oder sie sogar verstarben. Heute hat sich die Prognose durch die modernen bildgebenden Verfahren und die mikrochirurgischen Techniken deutlich gebessert.
Die Operation eines HÄB im Kleinhirn erfolgt heute in der Regel in der Seitenlage, da so Luftembolien vermieden werden können. Während der Operation werden die Hirnnervenfunktionen
kontinuierlich überwacht, so dass die Bereiche für die Motorik geschont werden können. Heutzutage erfolgt die Operation in einigen Bereichen mit Neuronavigation. Es werden dabei dreidimensionale Bilder vom Kopf erstellt und die Instrumente sind so kalibriert, dass mit Hilfe einer
Infrarotkamera dem Chirurgen genau gezeigt wird, wo sich die Instrumente befinden. Früher
gab es bei der Neuronavigation das Problem, dass nach Entleerung der Zyste die MRT Bilder
von vor der Operation die aktuelle Situation nicht mehr richtig abbilden. Heute wird während der
Operation mit einem Ultraschall die aktuelle Situation dargestellt und das MRT Bild entsprechend korrigiert. Die Neuronavigation ermöglicht es dem Neurochirurgen zudem, die Operation
vorher virtuell durchzuführen. Dies führt dazu, dass die Schädeleröffnung viel kleiner erfolgen
kann und der schonendste Weg zum Tumor gezielter erfolgen kann.
Vor der Operation eines HÄB im Rückenmark erhält der Patient hochdosiert Cortison, damit das
Trauma der OP gemildert wird. Während der OP werden die motorischen und sensiblen Bahnen
im Rückenmark überwacht, damit Schädigungen vermieden werden. Zunächst wird der Wirbelbogen durchgesägt, anschließend gespannt und in Antibiotika gelagert, damit er nach der OP
wieder eingesetzt werden kann. Dieses geschah früher nicht, was dazu führte, dass die Stabilität des Skeletts litt und es zu Fehlhaltungen kam. Mit einer bipolaren Pinzette wird anschließend der Tumor verödet. Durch die Hitze schrumpft der Tumor und die Neurochirurgen nutzen
den gewonnen Platz um den Tumor besser zu entfernen. Es darf nie während der OP gegen
das Rückenmark gearbeitet werden, da dies zu Schädigungen führt. Nach der Entfernung des
Tumors wird der Rückenmarkskanal rekonstruiert. Es wird dabei ein resorbierbares (sich auflösendes) Material, sogenannte Zuckerplatten, verwandt. Da bei VHL Betroffenen die Gefahr besteht, dass er eventuell an dergleichen Stelle erneut operiert werden muss, sind die resorbierbaren Materialien für sie das Mittel der Wahl. Früher wurde mit Metallplättchen gearbeitet, die
dann ein Kernspin bzw. eine Beurteilung der Bilder erschwerten.
Der Erfolg der Operation hängt sehr von der Erfahrung des Neurochirurgen ab. Frau Dr. Pietilä
verwies auf eine Studie, wo sie die Ergebnisse von 41 Operationen von Rückenmarkstumoren
bei VHL Betroffenen vorstellte. Nach der Operation war der Gesundheitszustand bei 34 der Patienten unverändert, bei 6 Patienten verbesserte er sich sogar und nur bei 2 Patienten verschlechterte er sich.
Zusammenfassung:
Die Diagnose von HÄB ist durch die Kernspintomographie sehr einfach. Die Entscheidung, ob
eine OP nötig ist, muss individuell nach strikten Kriterien erfolgen. Durch die modernen mikrochirurgischen Verfahren können viele Komplikationen vermieden werden. Wichtig ist die Erfahrung des Neurochirurgen.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 31
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./ 2006; Heft 4; Jahrgang 7
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Mainz 2006
Vortrag Prof. Dr. Hüwel, Neurochirurgische Klinik der Johannes-GutenbergUniversität Mainz,
Thema: Fortschritte in der modernen Mikroneurochirurgie von Hämangioblastomen des Zentralnervensystems bei VHL - Präzision und Hochtechnologie im universitären Behandlungskonzept
Prof. Dr. Hüwel ist geschäftsführender Oberarzt der Neurologischen Klinik der JohannesGutenberg-Universität in Mainz. Die Neurochirurgische Klinik in Mainz ist u.a. ein internationales
Referenzzentrum für Schlüssellochchirurgie und Neuroendoskopie.
Ziel seines Vortrages war es, den Betroffenen den Schrecken vor der Neurochirurgie vergessen
zu lassen. Die Zeiten als der Schädel großflächig eröffnet wurde und nach dem Tumor gesucht
wurde, gehören seit langem der Vergangenheit an. Die moderne Neurochirurgie arbeitet minimal-invasiv. Zielsetzung ist die Minimierung der operationsbedingten Verletzung von gesundem
Gewebe bei gleichzeitig maximalem Therapieeffekt.
An Hand von CT- bzw. Kernspinaufnahmen erläuterte Prof. Hüwel einige Fälle von Hämangiobalstomen (HÄB) im Kleinhirn bzw. Rückenmark. HÄB sind Gefäßquerschnitte, die ausschließlich aus krankhaften Gefäßzellen bestehen. Wenn ein Tumor wächst, heißt es nicht, dass er
bösartig werden kann. HÄB sind gutartige Tumoren. Bösartig sind sie allein deshalb, weil sie
Raum fordern.
Wenn ein Patient ein HÄB im Kleinhirn hat, der bereits Symptome verursacht, äußern sich diese
durch Kopfschmerzen, Erbrechen, eventuell Hirndruck oder einer Sehverschlechterung. HÄB im
Rückenmark lösen Lähmungen, Taubheit in umschriebenen Hautbezirken sowie Schwächen in
einzelnen Muskelgruppen aus. Charakteristisch für HÄB ist ein großer Befund, d.h. eine große
Zyste und im Verhältnis dazu ein kleiner Tumor. Bei einem akuten Notfall ist das operative Ziel,
genau das zu beseitigen, was krank macht. Ob andere Herde noch behandelt werden müssen,
ist eine Diskussion, die zu einem späteren Zeitpunkt geführt werden muss.
Operationsplanung
Im Normalfall erfolgt ca. 2 Tage vor der eigentlichen Operation eine „virtuelle OP ohne Blut“. Die
Operationsplanung ist eigentlich der wichtigste Teil einer neurochirurgischen Operation. Dazu
werden jeden Morgen, gemeinsam mit den Neuroradiologen die Bilddaten der Patienten genau
analysiert. Für die Aufnahmen wird beim Patienten unter örtlicher Betäubung ein metallischer
Ring am Kopf angebracht um dann CT- und MRT- Aufnahmen zu machen. Die Markierungen
am Metallring ermöglichen später eine genaue Navigation. Die MRT- und CT- Aufnahmen werden computergestützt übereinander gelegt, so dass sowohl die Knochen als auch die Weichteile in einem Bild abgebildet werden. Ein speziell entwickeltes Computerprogramm kann die Bilddaten dreidimensional darstellen und es kann der optimale Operationsweg anhand dieses Modells berechnet werden. Damit ist eine individuelle, auf den einzelnen Patienten abgestimmte
Operationsplanung möglich. Durch diese detaillierte Planung weiß der Neurochirurg bei der OP
genau, was ihn erwartet. Es kann nicht mehr sein, dass Probleme während der OP auftreten,
die den Operateur überfordern.
Navigation und Intraoperative Visualisierung
Die in der Operationsplanung gewonnenen Daten sind Grundlage für die OP. Diese Daten sind
jedoch nur bis zu dem Zeitpunkt aktuell, bis es zu einer ersten Verschiebung kommt. Eine Verschiebung kann z.B. dann entstehen, wenn die Flüssigkeit aus der Zyste ausläuft oder Gewebe
zur Seite gedrückt wird. Dann sind die vorher erhobenen Daten nicht mehr zu verwenden. Eine
genaue Navigation zum Tumor ist nur möglich durch neue, aktuelle Bilder.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 32
Veränderungen des Zentralnervensystems
Früher wurde während der OP ein CT gemacht. Die Operation wurde unterbrochen, ein CT gemacht und nach Vorliegen der Bilder (ca. 10 Minuten) konnte die OP fortgesetzt werden. Heute
wird während der OP (Intraoperativ) mit Ultraschall gearbeitet. Die Qualität der modernen Ultraschallgeräte ist denen des CT ebenbürtig, die Untersuchung kann jedoch auf dem Operationstisch erfolgen ohne den Patienten bewegen zu müssen. Die neuen Daten können in Echtzeit,
also ohne Zeitverlust, gewonnen werden und werden direkt auf den Schädel projiziert. Dabei
wird nicht nur der Zielpunkt aufgespielt, sondern auch zusätzliche Informationen, so dass die
Navigation zum Tumor mit einer Präzision im Millimeterbereich erfolgt.
Minimal-invasive Operation
In der Neurochirurgie in Mainz erfolgen die Operationen von HÄB im Kleinhirn minimal-invasiv,
d.h. es wird mit der sogenannten Schlüssellochtechnik (Endoskopisch) operiert. Die dafür benötigen hochspezialisierten Mikroinstrumente sind äußerst fein (Durchmesser bis 8 mm). Bei diesem Endoskop handelt es sich um ein „intelligentes“ Endoskop, das mittels Sensor zu bedienen
ist. Der Sensor ist am Kopf des Operateurs befestigt, und wird damit durch den Blick des Operateurs gesteuert. So hat der operierende Arzt optimale Sichtverhältnisse und obendrein beide
Hände frei.
Eine Visualisierung während der OP mit dem Endoskop ist ein großer Vorteil gegenüber den
früheren Lichtquellen, da das gesamte OP-Gebiet ausgeleuchtet wird.
Der Weg zum Tumor erfolgt über die Zyste. Bevor der Tumor entfernt wird, werden mit nichtmagnetischen metallischen Clips die Gefäße abgeklemmt. Die Clips verbleiben auch nach der
OP im Kopf und beeinträchtigen zukünftige MRT-Aufnahmen nicht, da diese aus Titan sind.
Zusammenfassung und Ausblick
Durch den technischen Fortschritt hat die neurochirurgische Operation ihren Schrecken früherer
Jahre verloren. Durch eine kleine Öffnung im Schädel kann das Instrumentarium eingeführt und
der Tumor entfernt werden. Intraoperativ ersetzt der Ultraschall das CT, und das Endoskop hat
das Mikroskop ersetzt. Die OP ist dadurch relativ a-traumatisch. Im Gegensatz noch zu vor einigen Jahren hat sich die Neuronavigation in der modernen Neurochirurgie fest etabliert.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 33
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Feb./2006; Heft 1; Jahrgang 7
Über die Behandlung von Hämangioblastomen im Kindesalter
- Mit einem Vorwort –
von Dr. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Für eine erfolgreiche Behandlung von Tumoren ist nicht nur die handwerklich korrekt ausgeführte Tumorentfernung entscheidend. Ebenso wichtig und ebenso schwierig ist es, eine korrekte
Entscheidung zu treffen, ob und wann ein Tumor entfernt werden soll. Letztendlich ist es unmöglich, mit hundertprozentiger Sicherheit zu sagen, was für einen bestimmten Patienten in einer bestimmten Situation am besten ist, da man diesen speziellen Patienten mit seinem speziellen Tumor und den speziellen Begleitumständen immer nur einmal sieht. Man kann nicht wissen wie es dem Patienten gegangen wäre, wenn man anders gehandelt hätte, beispielsweise
früher oder später oder gar nicht operiert hätte.
Nun ist aber jeder Chirurg bemüht – im Interesse des Patientenwohls und im Interesse des eigenen Gewissens – das Beste für jeden seiner Patienten zu tun. Wie können wir das erreichen?
Antwort: Wir vergleichen den speziellen und einzigartigen Fall des Patienten, den wir vor uns
sehen, mit ähnlichen Fällen, deren Ausgang wir kennen – aus eigener Erfahrung und aus der
Erfahrung, die unsere Kollegen in chirurgischen Zeitschriften veröffentlichen. Dann entscheiden
wir uns, was wir als die beste Therapie empfehlen wollen. Viele Faktoren spielen beim Treffen
dieser Entscheidung eine Rolle. Ein wesentlicher Faktor ist wie erwähnt die persönliche Erfahrung des Chirurgen mit ähnlichen Fällen. Und so kommt es, dass unterschiedliche Chirurgen bei
demselben Patienten zu unterschiedlichen Einschätzungen kommen können, was auf Seiten
der Patienten natürlich zu Verunsicherung führt.
Generell ist es im Interesse einer professionellen Medizin, die Therapie zu standardisieren und
unterschiedliche Behandlungskonzepte zu vermeiden. Dabei müssen die Patienten trotz der
Einzigartigkeit ihrer Beschwerdekonstellation zu großen Gruppen zusammengefasst werden.
Man sieht sich die gesammelten Krankengeschichten an und versucht, Gemeinsamkeiten und
allgemeine Regelmäßigkeiten über den Verlauf der Dinge zu finden. Diese Erkenntnisse versucht man dann in einer möglichst weit verbreiteten Fachzeitschrift zu veröffentlichen, auf dass
alle anderen Kollegen international sich daran orientieren können. Diese Veröffentlichungen der
Erfahrungen andere Kollegen muss ein Chirurg gegen seine eigenen Erfahrungen abwägen,
um zu seiner Entscheidung zu kommen.
Im Zeitalter des Internet ergibt es sich nun, dass diese Artikel, die eigentlich von Ärzten für Ärzte geschrieben sind, auch von Patienten gelesen werden könne. Das hat gute und schlechte
Seiten. Das gute ist, dass sich die Patienten selbständig informieren können. Ein wesentliches
Problem aber ist, dass es leicht zu Missverständnissen kommen kann. Daher möchte ich gerne
einige Worte über diese veröffentlichten Patientenserien verlieren.
Es liegt in der Natur der Studien von Patientenserien, dass nicht die individuelle Problematik eines Patienten analysiert wird. Vielmehr müssen die Patienten auf einen gemeinsamen Nenner
reduziert werden und also alles Individuelle abgeschnitten werden. Es werden ausschließlich
die Gemeinsamkeiten studiert. Die in dem vorliegenden Artikel besprochenen Patienten beispielsweise haben zwei gemeinsame Eigenschaften, und nur diese interessieren: Sie haben
Hämangioblastome und sie sind Kinder. Generell möchte ich beim Lesen von Patientenserien
vor einem Trugschluss zu warnen: Die veröffentlichten Patientenserien sind eine gute Orientierung für Kollegen, die selbst weniger Erfahrung mit den untersuchten Problemstellungen haben.
Aber mehr auch nicht. Im Endeffekt kann immer nur der behandelnde Arzt entscheiden, was
aus medizinischer Sicht das Beste für seinen speziellen Patienten ist. Die klinischen Studien
können nie die Komplexität der Problematiken eines Patienten erfassen und können daher nie
für den Einzelfall sagen, was die beste Therapie ist. Diese Entscheidung und diese Verantwortung kann nicht vom Autor eines Fachartikels abgenommen werden, sie liegt beim behandelnden Arzt.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 34
Veränderungen des Zentralnervensystems
Das gesagt möchte ich nun aber verraten, was die Freiburger Erfahrungen bei der Behandlung
von Hämangioblastomen im Kindesalter sind. Wir haben bisher 13 Kinder an Hämangioblastomen operiert. Acht der Tumoren waren im Gehirn und fünf im Rückenmark oder Hirnstammbereich lokalisiert. Zehn der Kinder hatten VHL, während drei einen sporadischen Tumor hatten
(also nicht VHL hatten). Dies Verhältnis ist genau umgekehrt zum Erwachsenenalter, wo 80%
der Tumoren sporadisch sind. Es liegt daran, dass VHL Patienten die Tumoren früher bekommen als die anderen. Elf der 13 Kinder hatten vor der Operation neurologische Ausfallserscheinungen. Zusätzliche Ausfallserscheinungen durch die Operation traten nur bei zwei der Kinder
auf. Dies war in einem Fall eine inkomplette Halbseitenlähmung und bei dem anderen der Ausfall eines Hirnnerven, welcher zu schweren Schluckstörungen führte, die einen vorübergehenden Luftröhrenschnitt notwendig machten. In beiden Fällen entwickelten sich aber die durch die
Operation verursachten Beschwerden wieder vollständig zurück, so dass im Endeffekt keines
der 13 Kinder sich langfristig durch die Operation verschlechterte. Eine weitere Beobachtung
der Studie war, dass die vor der Operation bestehenden Ausfallserscheinungen sich im Allgemeinen nicht durch die Operation verbessern lassen. Daher empfehlen wir, die Kinder lieber
früh von ihren Tumoren zu befreien, bevor Ausfälle auftreten. Es ist also dieselbe Empfehlung,
die wir in unserem Artikel von 2003 für Erwachsene gegeben haben. Und genau wie in unserer
Erfahrung bei Erwachsenen ist auch bei Kindern der Hirnstamm die ungünstigste Lokalisation.
Dies liegt an den anatomischen Gegebenheiten. Durch den Hirnstamm verlaufen alle wichtigen
Leitungsbahnen, die die Information vom Körper an das Hirn senden sowie auch die Leitungsbahnen, die die Befehle des Gehirns an den Körper senden. Darüber hinaus enthält der Hirnstamm wichtige Schaltzentralen, unter anderem die der Atmung, den Schluckreflex, die Kreislaufregulation und die Aktivierung der Wachheit. Am anderen Ende der Komplikationsliste stehen die Kleinhirntumoren. Sie machen am wenigsten Ausfallserscheinungen.
Im Allgemeinen geben wir aufgrund unserer Beobachtungen die Empfehlung, Hämangioblastome bei Kindern zu operieren, wenn sie ein klares Wachstum zeigen. Gegebenenfalls
auch bereits dann wenn der Tumor noch keine Beschwerden macht. Aber dies ist wie erwähnt
eine Verallgemeinerung. Im Einzelfall muss das optimale Vorgehen gemeinsam besprochen
werden.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 35
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Feb./2005; Heft 1; Jahrgang 6
Vortrag Dr. Horstmann, Neurochirurg, Ärztlicher Leiter Gamma Knife Zentrum Krefeld
Thema: Die Gamma Knife Radiochirurgie: Prinzip und Möglichkeiten im
Rahmen der VHL Erkrankung
Hintergrund
Die Behandlung mit dem Gamma Knife geht auf den Schwedischen Neurochirurgen Lars Leksel
zurück, der bereits in den vierziger und fünfziger Jahren des vorherigen Jahrhunderts mit diesem Verfahren forschte. In die klinische Anwendung gelangte es erstmals 1968. Das Gamma
Knife ermöglicht es in einer Sitzung einen oder auch mehrere Tumoren mit einer höchstpräzisen
Bestrahlung unter Schonung des umliegenden Gewebes zu zerstören.
Leksell nannte das Verfahren „Radiosurgery“, auf Deutsch „Radiochirurgie“ oder etwas formaler „stereotaktische Einzeldosiskonvergenzbestrahlung“.
Die Behandlung mit dem Gamma Knife war die erste Form der minimal-invasiven Operation. Im
Vergleich zur konventionellen (fraktionellen) Strahlentherapie bzw. zum Linearbeschleuniger
kann mit dem Gamma Knife das Zielgebiet genauer definiert werden, so dass weniger gesundes Gewebe geschädigt wird. Dies ist dadurch zu erklären, dass das Gamma Knife es ermöglicht, die Dosis auf einen Punkt zu konzentrieren.
Heutiges Verfahren
Das Gamma Knife besteht aus insgesamt 201 Strahlenquellen, die alle auf einen Punkt ausgerichtet sind. Die Strahlung kommt somit zu hundert Prozent auf einen Punkt an, auf den Weg
dorthin verteilt sich die Strahlung auf 201 „Wegen“ so dass nur 0,5 % der Strahlung durch das
jeweilige Gewebe geht, was für das gesunde Gewebe unschädlich ist. Der stereotaktischen
Rahmen ermöglich es auf ein zehntel Millimeter genau zu bestrahlen. Die heutige Technik ermöglicht es darüber hinaus, den Tumor drei-dimensional zu erfassen und zu bestrahlen. Bei der
Definition des Zielgebietes wird versucht, das Strahlengebiet in völliger Deckung mit dem Tumor
zu bringen, so dass das umliegende Gewebe nicht zerstört wird.
Was erreicht man mit der Therapie?
Grundsätzlich muss gerade beim Hämangioblastom vorweg festgestellt werden, dass die vollständige Entfernung eines Tumors immer besser wäre, als durch Bestrahlung lediglich das Tumorwachstum zu stoppen. Die Bestrahlung stellt hierbei also einen Kompromiss dar, besonders
in Situationen, in der z.B. mehrere Tumoren vorhanden sind die sich durch eine einzige Operation nicht entfernen lassen, oder wenn der Tumor für eine Operation schlecht gelegen ist und /
oder zu viel gesundes Gewebe durch einen neurochirurgischen Eingriff zerstört würde. Durch
die Bestrahlung mit dem Gamma Knife verschwindet der Tumor nur im Idealfall. In der Regel
bleibt er inaktiviert an seiner bisherigen Stelle zurück. Die Strahlung schlägt bei der Behandlung
„Löcher in den Zellkern“, die bewirken, dass sich der Tumor nicht mehr weiter teilen kann und
somit nicht mehr wächst. Da sich gutartige Tumore langsamer teilen, als bösartige Tumoren,
und ein Abbau inaktivierter Tumorzellen in der Regel in der Teilungsphase stattfindet, dauert es
deutlich länger bis solche Tumore eine Schrumpfung zeigen.
Behandlungsablauf
Die radiochirurgische Behandlung wird entweder ambulant oder im Rahmen eines kurzstationären Aufenthaltes durchgeführt. Als erster Behandlungsschritt ist es erforderlich, den stereotaktischen Rahmen am Kopf zu befestigen. Dieser wird – unter lokaler Betäubung - mit vier kleinen
Dornen von außen am Schädel festgeklemmt. Dann werden Kernspinaufnahmen angefertigt,
auf denen die Tumoren genau zu sehen sind. Spezielle Markierungen am stereotaktischen
Rahmen erlauben dem Computer die genaue Zuordnung von Bestrahlungsfeld und Tumor zu
berechnen. Falls nötig werden zusätzliche Untersuchungen wie Computertomografie (CT) oder
eine Gefäßdarstellung (Angiografie, DSA) durchgeführt. Anhand dieser Bilder wird nun für den
Tumor ein individueller Bestrahlungsplan berechnet. Im Idealfall wird die Form des Bestrahlungsfeldes exakt dem Tumor nachgebildet und umhüllt diesen vollständig. Nachdem die Bestrahlungsplanung abgeschlossen ist, erfolgt die eigentliche radiochirurgische Behandlung.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 36
Veränderungen des Zentralnervensystems
Hierbei werden Strahlenpunkt für Strahlenpunkt aneinandergereiht, bis der gesamte Tumor bestrahlt ist. Die Behandlung dauert zwischen 15 – 60 Minuten. Nach der Behandlung wird der
stereotaktische Rahmen sofort wieder abgenommen. Da während einer radiochirurgischen Behandlung der Tumor nicht einfach entfernt, sondern abgetötet wird, ist es erforderlich den Verlauf in Abständen regelmäßig zu kontrollieren.
Hämangioblastome und Gamma Knife
Von den ca. 250.000 Behandlungen mit dem Gamma Knife weltweit sind nur 1135 Hämangioblastome behandelt worden, dieses entspricht 0,4 Prozent. Im Gamma Knife Zentrum in Krefeld wurden 4 Patienten mit insgesamt 19 Tumoren behandelt. Von den 19 Tumoren sind im
Verlauf des letzten Jahres 7 im Volumen geschrumpft, 11mal war der Tumor zwar zerstört, das
Volumen jedoch unverändert geblieben und nur 1 Tumor ist gewachsen. Somit konnte in 95%
der Tumoren eine so genannte Tumorkontrolle, also ein Wachstumsstillstand erreicht werden.
Wann können Hämangioblastome mit dem Gamma Knife behandelt werden?
Das Gamma Knife kann unter folgenden Bedingungen zum Einsatz kommen: Es muss sich um
ein Hämangioblastom im Kopf handeln, Rückenmarkstumoren können nicht behandelt werden.
Die Tumoren dürfen nicht größer als 1 cm sein und keine Zysten haben. Das Gamma Knife soll
nur bei Tumoren eingesetzt werden, die noch keine Symptome verursachen. Da die Tumore
nach der Bestrahlung sich nicht, oder nur sehr langsam auflösen, würde die Symptomatik auch
nach der Behandlung sonst zunächst bestehen bleiben. Liegt ein Tumor direkt an einer empfindlichen Nervenbahn ist eine Bestrahlung ebenfalls nicht angezeigt.
Dr. Horstmann betonte, dass in Krefeld nur die Hämangioblastome behandelt werden, die im
Verlauf ein Größenwachstum zeigen. Tumoren, die in ihrem Volumen unverändert bleiben, werden nicht bestrahlt, sondern regelmäßig mittels Kernspintomografie kontrolliert.
In der sich anschließenden Diskussion berichtete Dr. Horstmann, dass alle privaten und viele
der gesetzlichen Krankenkassen heute die Behandlung mit dem Gamma Knife bezahlen. Allerdings bezahlen manche gesetzliche Kassen, wie z. B. die DAK „grundsätzlich“ nicht für die Radiochirurgie. Dies hängt im Wesentlichen damit zusammen, dass die Behandlung mit dem
Gamma Knife noch immer als „neues Verfahren“ nach BUB Richtlinien angesehen wird, obwohl
das Verfahren weltweit seit über 30 Jahren und in Deutschland immerhin seit mehr als 10 Jahren in tausenden von Fällen erfolgreich eingesetzt wird. Solche „neue Verfahren“ können erst
nach Beurteilung durch den so genannten Bundesausschuss anerkannt werden, die Überprüfung fand jedoch bisher für die Radiochirurgie ebenso wenig wie für viele andere moderne Therapieformen bisher nicht statt, wohl um die Krankenkassen zu schonen.
Die Frage, ob es mehr Komplikationen bei neurochirurgischen Eingriffen gibt, nachdem der Patient mit dem Gamma Knife im Operationsgebiet bestrahlt worden ist, verneinte Dr. Horstmann.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 37
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Aug./2003; Heft 3; Jahrgang 4
Über die Behandlung von Hämangioblastomen des Rückenmarkes und des
verlängerten Rückenmarkes
von Dr. med. Sven Gläsker, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Durch die regelmäßigen Kernspinkontrollen bei vielen VHL Patienten an der Uniklinik Freiburg
sehen wir eine grosse Anzahl von Hämangioblastomen, die keine klinischen Symptome hervorrufen (sogenannte asymptomatische Tumoren). Insgesamt ist die Frage, ob und wann man diese asymptomatischen Tumoren behandeln soll, nicht entgültig geklärt. Viele Kliniken warten erst
einmal ab bis die Tumoren Symptome hervorrufen und operieren dann, andere operieren bereits früher.
Um diese Frage zu klären, haben wir an unserer Klinik kürzlich eine Studie durchgeführt, die ich
im folgenden zusammenfasse:
Die Studie beschäftigt sich mit Hämangioblastomen des Rückenmarkes und des verlängerten
Rückenmarkes. Das verlängerte Rückenmark ist nach Mittelhirn und Brücke das unterste Drittel
des Hirnstammes und der Teil, in dem die Hirnstamm-Hämangioblastome meist zu finden sind
(siehe anatomische Skizze zur Erläuterung). Die Besonderheit bei Tumoren des Rückenmarks
und des verlängerten Rückenmarks besteht darin, dass in diesen Strukturen auf sehr engem
Raum wichtige Nervenbahnen laufen und dadurch die Operation besonders anspruchsvoll ist.
Dies ist anders bei Hämangioblastomen im Kleinhirn, wo eine begrenzte Gewebsschädigung
meist ohne Folgen bleibt.
Um nun die Frage zu beantworten, wann man diese komplizierten und anspruchsvollen Tumoren operieren soll, haben wir den klinischen Verlauf von allen Patienten ausgewertet, die in den
letzten 10 Jahren in unserer Klinik an einem Hämangioblastom des Rückenmarks oder des verlängerten Rückenmarks operiert wurden. Dies waren insgesamt 28. Auch Patienten ohne VHL
wurden in die Studie einbezogen.
Dabei sind wir zu dem folgenden Ergebnis gekommen: Alle Tumoren konnten vollständig entfernt werden. Insgesamt kam es bei keinem der Patienten zu einer anhaltenden Funktionsverschlechterung, obwohl wichtige Strukturen in unmittelbarer Nachbarschaft liegen. Der Grund dafür ist wahrscheinlich die gute Abgrenzung der Tumoren vom umgebenden Gewebe. Eine Verbesserung von vor der OP bestehenden Funktionsausfällen konnte allerdings auch nur in knapp
30 % der Fälle erreicht werden. Das bedeutet, dass Ausfallserscheinungen, die vor der OP bestehen, durch eine Operation im Allgemeinen nicht rückgängig gemacht werden können. Besonders interessant ist hierbei der Verlauf bei 6 VHL Patienten, die mit asymptomatischen Tumoren kamen und damals nicht operiert wurden, sondern lediglich mit Kernspinkontrollen überwacht wurden. Diese Patienten wurden dann wegen Größenzunahme der Tumoren operiert.
Zwei dieser Patienten hatten vor der OP Symptome entwickelt, die dann durch die OP nicht
mehr rückgängig gemacht werden konnten. Die anderen vier, die vorher keine Beschwerden
hatten, blieben auch nach der Operation beschwerdefrei.
Wir ziehen aus diesen Beobachtungen die folgenden Schlussfolgerungen: VHL Patienten haben häufig eine Vielzahl von Hämangioblastomen, die man nicht alle entfernen sollte bzw. kann.
Allerdings sollten die Tumore möglichst entfernt werden, bevor Symptome auftreten, da die
Symptome nicht mehr rückgängig zu machen sind. Leider kann niemand vorhersagen, wann
genau Symptome auftreten werden. Allerdings wissen wir, dass die Symptome durch den raumfordernden Effekt der Tumoren bzw. der Zysten hervorgerufen werden. Demnach wird jeder
Tumor ab einer gewissen Größe symptomatisch werden. Andererseits haben wir beobachtet,
dass Tumoren, die einmal begonnen haben zu wachsen meistens (nicht immer) weiterwachsen.
Daher empfehlen wir im Allgemeinen bei allen Tumoren im Rückenmark und verlängerten Rückenmark, die Wachstum zeigen, eine operative Entfernung, weil doch mit dem Auftreten von
Symptomen zu rechnen ist. Allerdings ist dies keine Pauschale und muß von Fall zu Fall individuell entschieden werden, da auch andere Faktoren eine Rolle spielen. Andere Faktoren sind
der Gesamtzustand eines Patienten, seine momentane Lebenssituation, Zukunftspläne, die
operative Erreichbarkeit eines Tumors, vorbestehende Ausfallserscheinungen und vieles mehr.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 38
Veränderungen des Zentralnervensystems
Zusammenfassend lässt sich aber sagen, dass sich diese chirurgisch anspruchsvollen Tumoren
doch mit einer erstaunlich niedrigen Komplikationsrate beherrschen lassen.
Aus:
van Velthoven, V., Reinacher, P.C., Klisch, J., Neumann, H.P., and Glasker, S., Treatment of intramedullary hemangioblastoma with special attention to von Hippel-Lindau disease. Neurosurgery, 2003 (53) 1306-1314
Anatomie der hinteren Schädelgrube: Der Hirnstamm wird eingeteilt in Mittelhirn, Brücke und verlängertes
Rückenmark. Hirnstammhämangioblastome sind fast immer im verlängerten Rückenmark zu finden.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 39
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL – Sonderheft Symposium in Kochi, Japan 2004;
Neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der molekularen Krankheitsprozesse
beim VHL-Syndrom und deren Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapieansätze von PD Dr. rer. nat. Hiltrud Brauch, Dr. Margarete FischerBosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart und Prof. Dr. med. H.
Jochen Decker, Bioscientia Zentrum für Humangenetik Ingelheim
Hämangioblastome
Dank der konsequenten kernspintomographischen Überwachung und der hervorragenden Ergebnisse der modernen Mikrochirurgie stellen diejenigen Hämangioblastome, die im Kleinhirn
lokalisiert sind, heute kein schwieriges Problem mehr dar. Wahrscheinlich daher kamen sie bei
dem Symposium eigentlich nicht zur Sprache. Diese Tumoren können hauptsächlich dann gefährlich werden, wenn eine wachsende Zyste die hintere Schädelgrube einengt. Deshalb sind
die regelmäßigen Kernspintomographien wichtig.
Viel Aufmerksamkeit wurde auf dem Kongress den spinalen Hämangioblastomen gewidmet, also denen, die im Rückenmark wachsen. Hierzu wurden mehrere Vorträge von Neurochirurgen
aus Japan, Deutschland und den USA gehalten. Die operativen Ergebnisse waren in den meisten Zentren gut, wobei die Freiburger Patientengruppe vermutlich das beste Ergebnis erzielte.
Bei der Behandlung dieser Tumoren gibt es allerdings noch einige ungeklärte Fragen. Es besteht international noch keine einheitliche Richtlinie, welche Tumoren operativ behandelt werden sollen und welche beobachtet werden sollen. Zwar sind sich alle Zentren einig, dass Tumoren, die Symptome verursachen, entfernt werden sollen. Was aber soll man mit den Tumoren
machen, die im Kernspin an Größe zunehmen und aber (noch) keine Symptome verursachen?
Nach Ansicht der amerikanischen Gruppe an den NIH sollen diese Tumoren nur beobachtet
werden, während in Freiburg in solchen Konstellationen meist zur Operation geraten wird. Das
Argument ist, dass einmal eingetretene Symptome durch eine Operation meist nicht rückgängig
zu machen sind. In den Japanischen Zentren werden hierzu unterschiedliche Ansichten vertreten. Einige operieren asymptomatische Patienten, andere nicht. Um die Frage nach dem optimalen Vorgehen endgültig beantworten zu können, müssen wohl zunächst noch mehr Patientendaten gesammelt und ausgewertet werden.
Die stereotaktische Bestrahlung von Hämangioblastomen (Gamma Messer, GammaKnife) wird
nach wie vor weltweit sehr seltendurchgeführt. Damit bleibt die Operation die herausragende
Behandlungsmöglichkeit dieser Tumoren. Eine medikamentöse Behandlung ist noch nicht in
Sicht.
Eine sehr wichtige Frage bleibt weiterhin ungelöst: Die Ursache der Zystenentstehung. Es ist
bekannt, dass Hämangioblastome häufig von abgekapselten Flüssigkeitsansammlungen begleitet werden (sogenannten „Zysten*“). Wie schon vor zwei Jahren auf dem 5. Internationalen
Symposium in Padua/Italien von der NIH Gruppe berichtet wurde, sind diese Zysten, oder besser gesagt Pseudozysten, meist mehr als die eigentlichen Tumoren für die Beschwerden der
Patienten verantwortlich, da sie häufig den größeren Teil der Raumforderung ausmachen. Hier
gab es nur einen nennenswerten Vortrag von Dr. Tachibana aus Japan. Er hat ein Protein namens „Claudin 5“ in Hämangioblastomen identifiziert, welches seiner Ansicht nach eine Leckage in den tumorversorgenden Gefäßen verursacht. Dies könnte eine Rolle in der Entstehung
der Pseudozysten spielen. (Letztlich bleibt aber der definitive Entstehungsmechanismus unklar
und damit auch eine eventuelle medikamentöse Blockade dieses Mechanismus außer Reichweite).
Während die operativen Ergebnisse bei Hämangioblastomen im Kleinhirn und Rückenmark inzwischen in fast allen Zentren gut bis hervorragend sind, stellen die Hirnstammtumoren nach
wie vor eine chirurgische Herausforderung dar, insbesondere, wenn es sich um große solide
Tumoren handelt. Sowohl von den Japanischen Zentren als auch aus Freiburg werden Komplikationen insbesondere durch Blutungen während oder nach der Operation gemeldet. Versuche,
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 40
Veränderungen des Zentralnervensystems
den Tumoren vor der Operation durch einen Kathetereingriff die Gefäßversorgung zu unterbinden ("Den Hahn abzudrehen"), sind nur von zweifelhaftem Erfolg, da dies teilweise zu erheblichen Schwellungen führt. Das beste ist, diese Hirnstammtumoren gar nicht erst groß werden zu
lassen. Da die Operation bei Hirnstammhämangioblastomen aber auch nicht immer unkompliziert ist, muss das Vorgehen bei Hirnstammhämangioblastomen im Einzelfall von einem erfahrenen Neurochirurgen beurteilt werden und eine für den betroffenen Patienten optimal abgestimmte Kompromisslösung gefunden werden.
Wesentliche Fortschritte gibt es bei der Suche nach der Ursprungszelle von Hämangioblastomen. Bisher geht man davon aus, dass die Tumoren durch die Mutation der zweiten (gesunden)
Kopie des VHL Gens in einer Zelle des Zentralen Nervensystems entstehen. Neue Beobachtungen von Dr. Vortmeyer (NIH, USA) bei Autopsien haben ergeben, dass das gesamte Rückenmark von VHL-Patienten übersäht ist mit kleinsten Läsionen, die nur unter dem Mikroskop
bei starker Vergrößerung zu erkennen sind. Hierbei handelt es sich nicht um Tumoren! Diese
Läsionen machen keine Beschwerden und zeigen zunächst keine Wachstumstendenz, könnten
aber Vorläufer der später entstehenden Hämangioblastome sein. Zusammenfassend lässt sich
sagen, dass es viele wichtige Fortschritte bei der Erforschung von Hämangioblastomen gibt,
insbesondere was die operative Behandlung angeht. Einige entscheidende Fragen, insbesondere die nach dem eigentlichen Ursprung der Tumoren sowie nach der Ursache der Zystenentstehung bleiben aber leider weiterhin unbeantwortet.
Ich selbst habe nun für zwei Forschungsjahre von Freiburg an die National Institutes of Health
(NIH), USA, gewechselt, um hier in Zusammenarbeit mit Prof. Oldfield, Dr. Lonser und Dr. Vortmeyer diesen Fragen auf den Grund zu gehen. Bleibt zu hoffen, dass wir einige Dinge klären
können und bis zum nächsten VHL Kongress 2006 in Kanada Antworten haben.
*
Anmerkung der Richtigkeit zuliebe: Der Ausdruck „Zyste“ ist in diesem Zusammenhang gebräuchlich
aber nicht korrekt. Zysten sind Flüssigkeitsblasen, die von einer Schicht Zellen eingefasst sind. Diese
fehlt bei Hämangioblastomen, daher müsste man eigentlich „Pseudozyste“ sagen.
VHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 41
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Aug./2003; Heft 3; Jahrgang 4
von Prof. Dr. Imhof, Neurochirurgische Klinik, Universitätsspital Zürich
Thema: Behandlung von Hämangioblastome des Zentralnervensystems
Professor Imhof ist Neurochirurg am Universitätsspital Zürich.
Er berichtet, dass er relativ wenige Von Hippel-Lindau(VHL)-Betroffene mit Hämangioblastomen
(HÄB) operiert hätte. Da HÄB aber auch bei Nicht-VHL-Betroffenen auftreten, werden in der
Neurochirurgischen Klinik des Universitätsspitals Zürich relativ viele Patienten wegen Hämangioblastomen operiert.
Hämangioblastome treten im Zentralnervensystem auf, nicht aber an den peripheren Nerven.
Es sind gutartige Tumore. Das Grundgewebe produziert Knäuel von kleinen Gefäßen, die sich
vom umgebenden gesunden Gewebe klar abgrenzen, d.h. die Tumore verlieren sich nicht ins
Nervengewebe. Sie lassen sich daher unter Einsatz des Operationsmikroskops theoretisch gut
operieren. Jedoch kann ein an sich gutartiger Tumor an einer ungünstigen Stelle des Hirns oder
des Rückenmarks liegen und deshalb schwierig operativ zu entfernen sein. Es besteht immer
die Gefahr, dass es zu Ausfällen kommt.
Von Hippel-Lindau-Betroffene entwickeln häufig mehrere HÄB.
Eine aktuelle Untersuchung belegt, dass 160 VHL-Patienten 655 HÄB aufwiesen. Die meisten
Tumoren befanden sich im Kleinhirn (38 %) und Rückenmark (50 %), selten kommen sie im
Großhirn (2 %) und Hirnstamm (10 %) vor. Die später durchgeführte Verlaufskontrolle ergab,
dass bei 44 Prozent der Tumor gewachsen war, während bei 67 Prozent die Zyste wuchs. Von
den 160 VHL-Betroffenen entwickelten 20 % in den folgenden Jahren neue HÄB. Dies unterstreicht die Bedeutung von ständigen Kontrollen, auch nach einer erfolgreichen Operation.
Hämangioblastom im Kleinhirn
Symptome: Der Betroffene ist oft nicht in der Lage, gezielt Bewegungen auszuführen, und es
kommt zu Gleichgewichtsstörungen beim Gehen. Symptome wie Doppelbilder, Schwindel,
Brechreiz und Kopfschmerzen sind weniger auf den Tumor im Kleinhirn als auf die ihn begleitende raumfordernde Zyste zurückzuführen.
Hämangioblastom des Kleinhirns
(solide; Hydrocephalus; von oben gesehen)
Hämangioblastom des Kleinhirns
(solide; vom Nacken her gesehen)
Operation: Hämangioblastome des Kleinhirns werden in der Regel nur operiert, wenn auch eine Zyste vorhanden ist, die Symptome verursacht. Der Tumor ist häufig nur zu einem gewissen Teil mit dem
Kleinhirngewebe in direktem Kontakt, der restliche Teil ist von der Zyste umgeben. Nachdem die ZysVHL Rundbrief | September 2015 | Heft 3 | Jahrgang 16 | Seite 42
Veränderungen des Zentralnervensystems
te eröffnet und die Flüssigkeit abgeflossen ist, steht das Kleinhirngewebe nicht länger unter Druck, so
dass der eigentliche Tumor entfernt werden kann, ohne dass Druck auf das gesunde Hirngewebe
ausgeübt werden muss. Der gut durchblutete Tumor soll „als Ganzes“ entfernt werden, bei stückweisem Entfernen können stärkere Blutungen auftreten. In der Wand der Zyste findet sich kein Tumorgewebe, daher muss die Zyste nicht ausgeschält werden. Muss ein größeres HÄB mit nur kleiner
Zyste operiert werden, kann eine Embolisierung erwogen werden.
Hämangioblastom im Hirnstamm
Der Hirnstamm – die Verbindung zwischen Gehirn und Rückenmark – ist ein sehr komplexes Gebilde,
in welchem alle auf- und absteigenden Nervenbahnen sowie die Kerne aller Hirnnerven eingelagert
sind.
Symptome: Liegt ein HÄB im Hirnstamm, so kann es unter anderem zu Schluckstörungen, Störungen der Augenbewegungen, Gefühlsstörungen – z.B. Warm- oder Kaltempfindung – ebenso zu Bewegungsstörungen und Kopfschmerzen führen.
Operation: Die meisten HÄB des Hirnstamms befinden sich im Boden des 4. Ventrikels.
Die operative Entfernung dieser Tumore kann sehr heikel sein. Während der Operation muss die
Funktion des benachbarten Hirngewebes (resp. der Hirnnervenkerne) mittels sog. elektrophysiologischem Monitoring laufend überprüft werden. Das Risiko einer Zunahme der vorbestehenden Störungen oder des Auftretens neuer Störungen ist dennoch nicht unerheblich.
Neben den direkt verursachten Störungen kann der Tumor zusammen mit der Begleitzyste eine Störung der Liquorzirkulation verursachen, es kommt zu einer Ausweitung der Hirnwasserkammern
(Hydrozephalus) und einem Anstieg des Drucks im Schädelinnern. Um diesen Druck zu vermindern,
muss ein „neuer Abfluss“ für das Hirnwasser (Liquor) geschaffen werden. Das Hirnwasser wird mit
Hilfe eines dünnen Schlauches in die Bauchhöhle abgeleitet (ventrikulo-peritonealer Shunt), wo es
vom Bauchfell aufgesaugt wird.
Hämangioblastom des Rückenmarks
Die Tumore liegen im Rückenmark, welches im knöchernen Wirbelkanal liegt. Der Druck auf das Rückenmarkgewebe wird in der Regel vor allem von der das Hämangioblastom begleitenden Zyste verursacht. Meist sind die Tumoren des Rückenmarks in dessen dorsalem (hinteren) Abschnitt – und
deshalb für eine operative Entfernung günstig – gelegen.
Symptome: Häufig stellt sich eine Gefühlsstörung, später evtl. auch eine Schwäche der Arme
und/oder Beine ein, auch können Schwierigkeiten mit dem Wasserlösen auftreten.
A. RM-Längsschnitt
Veränderungen des Zentralnervensystems
B. RM-Querschnit
Operation: Nach einem Längsschnitt am Rücken werden der knöcherne Wirbelkanal und anschließend die Hüllen des Rückenmarks im Bereich über dem zu entfernenden Tumor eröffnet. Meist lässt
sich der Tumor bereits von der Oberfläche her lokalisieren. Unter dem Operationsmikroskop und
elektrophysiologischen Monitoring wird die Oberfläche des Tumors unter Ausnützen der ihn vom gesunden Rückenmarkgewebe trennenden Gewebeschicht dargestellt und schließlich herausgehoben,
nachdem allfällige zu- und abführende Gefäße verschorft und durchtrennt worden sind. Trotz aller
Vorsicht und abhängig von der Lokalisation des Tumors lassen sich neurologische Ausfälle – am
ehesten Gefühlsstörungen – nicht vermeiden.
Wann operieren?
Die Entscheidung, ob operiert werden soll oder nicht, kann schwierig sein. In der Regel wird operiert,
wenn Symptome auftreten. Sind die Symptome schon sehr stark ausgeprägt, bilden sie sich oftmals
nicht zurück. Ob operiert wird, hängt im weiteren von der Lokalisation und der Anzahl der Tumore ab,
ebenso von deren Größe und Wachstumsgeschwindigkeit sowie vom Vorliegen einer Zyste bzw.
Ausweitung des zentralen Rückenmarkkanals und der in der Zukunft voraussichtlich notwendigen Anzahl von Operationen.
Sehr große Bedeutung kommt dem Gespräch zwischen Neurochirurgen und dem Patienten sowie
seinen Angehörigen zu. Dabei werden einerseits der zu erwartende Spontanverlauf, anderseits die
mit dem operativen Eingriff verbundenen Vor- und Nachteile bzw. Risiken diskutiert, wobei zu beachten ist, dass „die Zukunft nur beschränkt zutreffend vorausgesagt werden kann“.
Der Neurochirurg gibt eine Behandlungsempfehlung ab, der Patient entscheidet, ob er die Empfehlung befolgen will.
Vortrag, gehalten auf der Infoveranstaltung in Brunnen im April 2003.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VON HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG - Leitfaden für Patienten und Ärzte Hrsg. Verein für von der Hippel - Lindau (VHL) Erkrankung betroffene Familien
e.V., Nov. 2002
Autor: Prof. Dr. H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik Freiburg
Beitrag: Veränderungen des Zentralnervensystems
Das Zentralnervensystem besteht aus dem Gehirn, dem Hirnstamm und dem Rückenmark. Im hinteren und unteren Teil des Gehirns liegt das Kleinhirn.
Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung entstehen Blutgefäss-Tumoren, sogenannte Hämangioblastome, und zwar vorwiegend im Kleinhirn, im Bereich des Hirnstammes und im Rückenmark
(Abb. 10, 11 und 12). Hämangioblastome im Großhirn sind dagegen sehr rar. Nicht selten sondern
die Tumoren eine Flüssigkeit ab. Die Tumoren bestehen dann aus einem Gewebeanteil und einem
Flüssigkeitsanteil (Zyste), die zusammen von einer zarten Membran umgeben sind. Die Krankheitszeichen dieser Kleinhirntumoren sind meistens durch größer werdende Zysten bedingt (Abb. 10). Im
Wirbelsäulenkanal können die Tumoren innerhalb und außerhalb des Rückenmarkes auftreten. Häufig sind die Tumoren klein und rundlich. Sie können, wie im Gehirn, einen zystischen Anteil aufweisen
(Abb. 12) und gegebenenfalls zur Aufweitung des Zentralkanals (Syrinx) führen. Die Krankheitszeichen bei Hämangioblastomen werden entweder durch Druck auf das benachbarte Nervengewebe
verursacht, oder durch Störung der Zirkulation der Flüssigkeit, in der das Gehirn schwimmt, dem sogenannten Liquor cerebrospinalis. Im Kleinhirn gelegene Tumoren bewirken Stand- und Gangunsicherheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Rückenmarks-Tumoren verursachen Taubheit
umschriebener Hautbezirke und Schwäche einzelner Muskelgruppen. Obwohl die Tumoren aus Blutgefässen bestehen, sind Blutungen sehr selten.
Abb. 10:
Zystisches Kleinhirn-Hämangioblastom mit wandständigem solidem Tumoranteil (weiße Pfeile) und großer Tumorzyste (schwarze Pfeile) a: koronare (frontale), b: transversale (horizontale) Projektion. Kernspintomographie
mit Kontrastmittel (Gadolinium).
Veränderungen des Zentralnervensystems
Abb. 11:
Zystisches Hämangioblastom der Medulla oblongata (Verlängertes Rückenmark). Auch wenn keine Symptome
vorliegen sollten, ist wegen der Lokalisation in der Regel die Operation angezeigt. Kernspintomographie mit
Kontrastmittel (Gadolinium), seitliche Ansicht.
Abb. 12:
Hämangioblastom des Halsmarkes mit rundem Tumor und länglicher Syrinx. Kernspintomograpie mit Kontrastmittel (Gadolinium), Sagittalschnitt (seitliche Ansicht).
Die Kernspintomographie unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium ist die beste Nachweismethode. Durch die Einführung der Kernspintomographie mit ihrer hochwertigen und genauen Abbildungsqualität können Tumoren im Grössenbereich von einem Millimeter erkannt werden.
Die Behandlung sollte durch einen erfahrenen Neurochirurgen erfolgen. Die Behandlungsergebnisse
sind durch die gewebeschonende mikrochirurgische Operationstechnik enorm verbessert worden.
Ziel des Eingriffes ist die Entfernung des Tumors, während die Zyste sich dabei entleert und im Verlauf kleiner wird. Ergänzend zu der Mikrochirurgie kann in Ausnahmefällen ein Navigationsverfahren
eingesetzt werden, das dem Operateur eine zusätzliche Hilfe beim Aufsuchen der Tumoren in
schwierigen Lokalisationen und zum Schutze wichtiger benachbarter Hirnstrukturen bietet. Hierzu
wird vor dem Operationstag eine Kernspintomographie mit Erstellung eines 3D-Datensatzes angefertigt. Dem Patienten werden zur Übertragung des Datensatzes an bestimmten Stellen des Kopfes
Markierungen aufgeklebt. Im Operationssaal werden diese von einer Kamera erkannt. Das Verfahren
Veränderungen des Zentralnervensystems
ermöglicht dem Operateur den Tumor sehr exakt zu lokalisieren. Schwierig ist die Antwort auf die
Frage, ob Hämangioblastome ohne Krankheitszeichen operiert werden sollen, weil immer häufiger
Hämangioblastome bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt werden. Die weitere Entwicklung solcher
Tumoren ist schwer abzuschätzen. Das Wachstum des soliden (festen) Tumoranteils ist in aller Regel
langsam. Dagegen können die zystischen Anteile schnell an Größe zunehmen. Die Entscheidung, einen asymptomatischen Tumor zu entfernen, wird somit im Einzelfall zu treffen sein und wesentlich
auch davon abhängen, wo genau er lokalisiert ist und ob schon ein zystischer Anteil vorhanden ist
(Abb. 12 und 13). Rückblickend auf die Erfahrungen des Freiburger Zentrums kann man aber sagen,
dass Patienten, die im asymptomatischen Stadium operiert werden, praktisch immer auch nach der
Operation asymptomatisch bleiben oder sich nur für kurze Zeit verschlechtern. Auf der anderen Seite
können Ausfälle, die vor der Operation bestehen, meist auch durch die OP nicht mehr rückgängig
gemacht werden. Daher ist oft zu empfehlen, wachsende Tumoren zu operieren bevor Symptome
entstehen.
Abb. 13:
Verlaufsbeobachtung eines zunächst nicht operierten, bei der Vorsorgeuntersuchung entdeckten sehr kleinen
Hämangioblastoms (Pfeil links): Minimales Tumorwachstum, aber Ausbildung einer Zyste nach 6 Jahren
(rechts), Kernspintomographie mit Kontrastmittel (Gadolinium)
Als alternative Behandlungsmöglichkeit wurde über den Einsatz einer Bestrahlung mit dem sog.
Gammamesser (Gammaknife) oder mit einem Linearbeschleuniger berichtet. Bei beiden Verfahren
lässt sich keine exakte Grenze zwischen bestrahltem und nicht-bestrahltem Gewebe erzielen. Aus
diesem Grunde wird von der Mehrzahl der Neurochirurgen ein operativer Eingriff bevorzugt, zumal
diese Eingriffe nur in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Symptomatik führen. Eine Bestrahlung durch Gammaknife oder Elektronenbeschleuniger sollte jedoch diskutiert werden, wenn der
operative Zugang besonders risikoreich ist, wie es z. B. bei den sehr selten im Rahmen der Von Hippel-Lindau Erkrankung auftretenden tiefgelegenen Tumoren im Bereich des Großhirns sein kann.
Zystische Tumoren kommen für diese Behandlung nicht in Betracht. Erwartet wird weniger, dass die
Tumoren sich zurückbilden, als dass kein weiteres Wachstum stattfindet.
Die Frage, ab welchem Alter die Kernspintomographie regelmäßig in das Vorsorgeprogramm einzubeziehen ist, lässt sich nicht definitiv beantworten. Da der jüngste Patient im Freiburger Zentrum
11 Jahre alt war, empfehlen wir etwa in diesem Alter eine erste entsprechende Untersuchung durchzuführen.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./2002; Heft 4; Jahrgang 3
Vortrag Dr. Sven Gläsker, Abteilung Allgemeine Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Thema: Über die Entstehung und Behandlung von Hämangioblastomen des
Zentralnervensystems
Dr. Gläsker ist seit Anfang des Jahres Arzt im Praktikum an der Neurochirurgischen Universitätsklinik
in Freiburg (siehe auch Rundbrief 3/02 „Wir machen uns bekannt!“)
In seinem Vortrag stellte Dr. Gläsker zunächst die Organisation an der Freiburger Universitätsklinik
vor, mit Prof. Neumann als zentralen Ansprechpartner für VHL Betroffene. Anschließend ging er kurz
auf die betroffenen Organe, die Bedeutung der Kontrolluntersuchung und auf die genetische Untersuchung ein.
Folgende Kriterien müssen für die Diagnose „VHL“ vorliegen: Neben einem Tumor im zentralen Nervensystem (Hämangioblastom) oder einem Tumor im Auge (Hämangiom) muss entweder ein weiterer, mit VHL in Verbingung stehender Tumor vorhanden sein, oder es gibt Verwandte, die ebenfalls
an VHL erkrankt sind oder über eine genetische Untersuchung wird eine VHL Mutation nachgewiesen.
Im zweiten Teil seines Vortrages ging Dr. Gläsker ausführlich auf die Behandlung von Hämangioblastomen ein.
Grundlagen: Wie auch bei anderen VHL bedingten Tumoren, sind die Tumoren im zentralen Nervensystem auf Veränderung der menschlichen Erbsubstanz zurückzuführen. Hämangioblastome treten auch sporadisch, d.h. in nicht erblicher Form auf. Es liegt in beiden Fällen der gleiche Mechanismus der Entstehung zu Grunde. Im Gegensatz zu sporadisch Erkrankten, können die Hämangioblastome bei VHL Betroffenen jedoch schon in jüngerem Alter auftreten, da die erste Veränderung
in der Zelle bei VHL Betroffenen bereits in der Keimzelle erfolgt ist.
Symptome bei Hämangioblastomen:
Hämangioblastome im Kleinhirn können durch ihr Wachstum Schwindel, Koordinations- und Gangstörungen auslösen. Die Nervenwasserwege können durch den Tumor verschlossen werden, es entsteht
ein Druck, der zu Übelkeit, Kopfschmerzen oder Erbrechen führen kann.
Hämangioblastome im Rückenmark können Störungen der Nervenwurzel verursachen, die wiederum
zu Schmerz und Gefühlsstörung, bis hin zu Lähmungen, führen können. Eine Störung der Nervenbahn tritt oft in einem späteren Stadium auf, die bis zur Störung von Blase und Mastdarm sowie
Gangschwierigkeit führen kann. Sowohl für Tumoren im Kleinhirn wie im Rückenmark gilt, dass die
Symptome im allgemeinen durch eine Zyste und nicht durch den Tumor selbst entstehen. Hier stellt
sich die Frage: „Was kann man gegen das Wachstum von Zysten tun?“
Prof. Oldfield vom nationalen Gesundheitsinstitut in den USA hat eine Untersuchung von insgesamt
655 Tumoren durchgeführt. Sie ergab, dass es Phasen von Wachstum und von Stillstand im Wachstum der Tumoren gibt. Die Phasen sind bislang nicht vorhersagbar. Auch gab es gleichzeitiges
Wachstum mehrerer Tumoren. Eine Erklärung dafür gibt es bislang nicht, es stellt sich die Frage, ob
äußerer Einflüsse dafür verantwortlich sind? Aus diesen Gründen sind kontinuierliche Kontrollen nötig
(siehe auch Rundbrief 3/02, ebenfalls von Dr. Gläsker).
Eine Operation sollte dann durchgeführt werden wenn Symptome eindeutig einem Tumor zu zuschreiben sind oder sich – auch ohne Symptome – durch ein Kernspin ein Wachstum zeigt. In der
Freiburger Klinik wurde die Beobachtung gemacht, dass Symptome oftmals durch eine Operation
nicht mehr rückgängig gemacht werden können und dass vorhandene Symptome sich häufig nicht
zurückbilden. Auf der anderen Seite werden aber auch durch die OP nur extrem selten bleibende Beschwerden verursacht. Daraus ergibt sich, dass auch asymptomatische Tumoren operiert werden
sollten, wenn diese Wachstum zeigen, da die Betroffenen dann auch nach der OP asymptomatisch
bleiben. Man muß also im richtigen Moment den Beschwerden „zuvorkommen“.
Veränderungen des Zentralnervensystems
Eine Operation kann auch dann angezeigt sein, wenn die betroffene Person dieses wünscht, da sie
mit der Situation eines „Tumors im Körper zu haben“ nicht fertig wird.
Vor der eigentlichen Operation wird neben den üblichen Untersuchungen, wie EKG und Röntgen der
Lunge, insbesondere ein aktuelles Kernspin unter der Verwendung eines Kontrastmittel gemacht.
Eventuell wird dem Patienten – insbesondere bei Rückenmarkstumoren – Cortison gegeben, um
nach der Operation eine Schwellung zu vermeiden. Der Patient sollte vorher kein Aspirin einnehmen,
dieses verdünnt das Blut und auftretende Blutungen können schlechter gestoppt werden.
Da Komplikationen in der Regel in den ersten 24 Stunden auftreten, bleibt der Patient nach der Operation eine Nacht auf der Intensivstation. Danach wird er auf eine normale Station verlegt, dem eine
Anschlussheilbehandlung folgt. Nach drei Monaten wird ein Kontrolle – mit Kernspin – durchgeführt,
dem sich die jährliche Kernspintomographie des Kopfes und des Rückenmarkkanals anschließt.
Als Alternativen zu einer Operation kommen prinzipiell das Abwarten und weitere Kontrollieren oder
die Radiochirurgie in Betracht. Eine medikamentöse Behandlung oder gar eine Gentherapie gibt es
bislang nicht. Versuche das Wachstum von Zysten durch Medikamente zu verhindern, blieben bislang
erfolglos. Die Entscheidung sich nicht operieren zu lassen, sondern abzuwarten, muss der Betroffene
selber treffen. Zur Radiochirurgie, d.h. eine Bestrahlung mit dem Gammaknife oder einem Linerarbeschleuniger, wird im Freiburger VHL Zentrum nur in sehr seltenen Fällen geraten, wenn z.B. der
Tumor sehr schlecht zugänglich gelegen ist.
Als mögliche Zukunftsperspektiven sah Dr. Gläsker insbesondere in den Grundlagen der Tumorentstehung und in der Fragestellung, woher die Zysten kommen bzw. wie sie behandelt werden können.
Fazit:
Bei rechtzeitiger Operation haben Betroffene mit einem Hämangioblastom eine gute Prognose. Wichtig in diesem Zusammenhang sind die regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, um Tumoren zu entdecken bevor Symptome auftreten. Es können immer neue Tumore auftreten, die dann wieder behandelt werden müssen. Im Mittelpunkt steht der Mensch, nicht der Tumor!
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief August/2002; Heft 3; Jahrgang 3
Aktueller wissenschaftlicher Stand über die Entstehung und Behandlung VHLassoziierter Hämangioblastome
von Dr. Sven Gläsker,
Abteilung Allgemeine Neurochirurgie, Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Der vorliegende Artikel soll Auskunft geben über den aktuellen Erkenntnisstand des Fünften Internationalen VHL-Symposiums in Padua. Dabei sind die Beiträge von T. Böhling (Finnland), S. Gläsker
(Deutschland), H. Kanno (Japan), E. Oldfield (USA) und A. Vortmeyer (USA) berücksichtigt.
(I) Entstehung von Hämangioblastomen:
Durch eine genetische Untersuchung VHL-assoziierter und sporadischer Hämangioblastome wurde
gezeigt, dass die Inaktivierung beider Allele des VHL-Gens bei den meisten VHL-assoziierten Tumoren nachzuweisen ist, während bei den meisten sporadischen Tumoren ein anderer Entstehungsmechanismus angenommen werden muss.
Bei einer detaillierten mikroskopischen Untersuchung des gesamten Rückenmarks verstorbener
VHL-Patienten wurde überraschenderweise festgestellt, dass neben den bei den Patienten bekannten
Tumoren eine große Vielzahl sehr kleiner Veränderungen vorhanden ist. Dabei handelt es sich entweder um sehr kleine Hämangioblastome oder um Vorformen der Tumoren. Es wäre denkbar, dass
die Inaktivierung des VHL-Gens erst mal nur zu diesen kleinen Läsionen führt. Für die Entstehung der
eigentlichen Tumoren sind dann eventuell weitere Veränderungen der DNA nötig. Veränderungen auf
Chromosom 6 wurden bereits gefunden.
Weiterhin bleibt unklar, von welchen Ursprungszellen die Tumoren ausgehen.
(II) Verhalten der Tumoren:
Mit großem Aufwand wurde der natürliche Verlauf von 655 Hämangioblastomen überwacht. Es zeigte
sich, dass die Tumoren gewisse Phasen von Wachstum aufweisen und dann wieder in ihrem Wachstum stillstehen. Das Eintreten in die einzelnen Phasen ist nicht vorhersagbar. Manchmal beginnen bei
einem Patienten mehrere Tumoren gleichzeitig zu wachsen, was einen möglichen äußeren Einfluss
suggeriert. Insgesamt sind 44 % der Tumoren und 67 % der Zysten über einen Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 32 Monaten gewachsen.
Die wesentlichen Symptome, die die Tumoren hervorrufen, werden meistens nicht durch den eigentlichen Tumor, sondern durch eine assoziierte Zyste verursacht. Von 29 symptomatischen Kleinhirntumoren hatten 21 eine Zyste. Bei den symptomatischen Rückenmarkstumoren hatten 95 % eine assoziierte Syrinx (eine mit Nervenwasser gefüllte Aufweitung des Rückenmarks, was mit einer Zyste vergleichbar ist). Wenn ein Tumor symptomatisch wird, ist meistens die Zyste größer als der eigentliche
Tumor. Weiterhin verursachen Tumoren, die wachsen, eher Symptome als ruhende.
(III) Therapie:
Der Versuch, das Wachstum der Zysten medikamentös zu kontrollieren, blieb erfolglos. Zukünftige
Forschungsvorhaben werden der Frage nachgehen, welche Mechanismen der Entstehung dieser
Zysten zugrunde liegen. Wenn wir die Natur der Zysten verstanden haben, könnte es möglich werden, sie zu kontrollieren. Damit könnte eine wesentliche Linderung oder Verzögerung der durch Hämangioblastome verursachten Beschwerden erreicht werden.
Strahlentherapeutische Ansätze führen bei einigen Tumoren zu einem Wachstumsstillstand, wobei
unklar ist, ob die entsprechenden Tumoren nicht ohnehin in eine Ruhephase eingetreten wären. Zysten lassen sich strahlentherpeutisch generell nicht angehen.
An der Freiburger Uniklinik wird eine Bestrahlung bei Hämangioblastomen aufgrund der unklaren
Studienlage bisher nicht durchgeführt.
Therapie der Wahl bleibt also die operative Entfernung. Es sollten aber nur solche Tumoren operiert
werden, die entweder Wachstum zeigen oder Symptome verursachen, die sich dem Tumor zuordnen
lassen. Krankheitssymptome können damit nicht immer gelindert werden. Oberstes Ziel der Operation
ist es, den Tumor zu entfernen ohne neuen Schaden zuzufügen.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Nov./ 2001; Heft 4; Jahrgang 2
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Berlin 2001
Vortrag Frau PD Dr. T.A. Pietilä, Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Benjamin Franklin Berlin
Thema: Operative Behandlung der Rückenmark-Hämangioblastome bei Patienten mit von Hippel - Lindau Krankheit
Frau Dr. Pietilä begann ihren Vortrag mit einer kurzen Beschreibung der Hämangioblastome (HAB).
Schritt für Schritt erläuterte sie, welche Beschwerden sie verursachen können, wie sie diagnostiziert
werden und schließlich wie eine operative Behandlung – von der Vorbereitung bis zur Nachsorge –
abläuft.
HAB sind gefäßreiche Tumoren, die Druck auf das Rückenmark (RM) ausüben. Durch ihr Wachstum
verdrängen sie das RM-Gewebe, jedoch wachsen sie nicht hinein. Einmal geschädigtes Rückenmark
ist nicht reparabel. Das Rückenmark stellt die Verbindung zwischen dem Gehirn und dem Körper /
Bewegungsapparat dar. Üben die HAB Druck auf das RM aus, kann es u.a. zu folgenden Symptomen
kommen: Taubheitsgefühl und andere Störungen der Hautempfindung sowie Lähmungen. Je nachdem, wo die Symptome auftreten, können Rückschlüsse auf die Lokalisation der HAB im Rückenmark
gemacht werden.
Sie können mittels der sog. Kernspintomographie (MRT) optimal diagnostiziert werden. Gegenüber
der Computertomographie ist diese aufgrund der besseren Aussagekraft, aber auch entfallenden
Strahlenbelastung vorzuziehen.
Eine Operation ist in der Regel nur dann angezeigt, wenn die Symptome zunehmen. In ganz seltenen
Fällen wird aber auch operiert, obwohl noch keine Symptome vorhanden sind. Dies kann z.B. dann
der Fall sein, wenn zusätzlich eine sehr große Zyste vorliegt. Der Umstand, daß eine derartige Operation nicht unter Notfallbedingungen erfolgt, erlaubt eine sorgfältige Vorbereitung, zu der der Patient
wesentlich beitragen kann. So darf der Patient vor der Operation keine blutverdünnenden Medikamente (z.B. Aspirin oder Marcumar) nehmen und es sollten keine Entzündungskrankheiten vorliegen. Ferner sollten im Falle eines Diabetes die Blutzuckerwerte und im Falle eines Hypertonus der
Blutdruck gut eingestellt sein.
Die Narkose kann zwischen drei und zehn Stunden dauern. Die eigentliche Operation dauert nicht so
lange, es sind jedoch zeitaufwendige Vorbereitungen notwendig. Nach Lagerung des Patienten auf
Knien und Ellenbogen oder Bauch, mit entsprechender Polsterung, wird der Rückenmarkskanal geöffnet. Die knöcherne Hinterwand vom Rückenmarkskanal wird im Block entfernt und in eine Lösung
gelegt. Das HAB wird durch Hitze zum schrumpfen gebracht und dann, möglichst ohne das Rückenmark zu berühren, entfernt. Gibt es neben dem eigentlichen HAB noch Zysten, werden diese geöffnet.
Anschließend wird der Block wieder reimplantiert und mittels Platten fixiert. Bei diesen Platten handelt
es sich um ein Material, das der Körper nach ca. 36 Monaten vollständig resorbiert (aufgenommen)
hat. Wichtig ist gerade für VHL-Patienten, daß die Implantate kein Metall enthalten, das anschließende Kernspinbilder beeinträchtigen könnte.
Einen Tag nach der Operation sollte der Patient wieder aufstehen können und der Operation sollte
sich eine Reha-Maßnahme anschließen. Dr. Pietilä hob die Bedeutsamkeit einer intensiven Rehabilitation hervor.
Zum Abschluss Ihres Vortrages betonte Dr. Pietilä noch einmal, dass die Ergebnisse einer Operation
umso besser ausfallen, je früher sich ein Patient bei Zunahme von Symptomen operieren lassen würde. Es empfehlen sich daher regelmäßige MRT-Kontrollen; zeigen sie Veränderungen oder sind zunehmende Beschwerden zu verzeichnen, sollte auf jeden Fall ein Neurologe oder ggf. der betreuende
Neurochirurg konsultiert werden.
In diesem Zusammenhang warb Prof. Neumann in der anschließenden Diskussion für Verständnis,
daß die Entscheidung über einen Eingriff nicht sofort nach Abschluß der neuroradiologischen Diagnostik (MRT-Bilder) getroffen werden kann. Vielmehr kann diese Frage nur vom operierenden Arzt
beantwortet werden.
In der anschließenden Diskussion gab Dr. Pietilä einige Erläuterungen zu RM-Operationen: Sie wies
darauf hin, dass mehrere Operationen an derselben Stelle zunehmend schwieriger seien, da es in
dem Bereich zu Verwachsungen und Verklebungen kommen könnte. Dr. Pietilä verdeutlichte zudem,
dass Zysten in der Regel nicht mehr mit Hilfe von Röhrchen drainiert werden. Sie selbst bevorzugt die
Veränderungen des Zentralnervensystems
Verwendung resorbierbarer Osteosynthesematerialien ( Platten und Schrauben ), da diese keine störenden Artefakte im MRT verursachen. Wenn Metall bei der Operation verwandt wird, sei anschließendes MRT oftmals dann nicht mehr aussagefähig. Gerade für VHL Betroffene, die ein großes
Risiko für weitere HAB haben, darf dieses nicht geschehen.
Es wurde die Frage gestellt, wie eine zunehmende Symptomatik objektiv festzustellen sei, bzw. ob
der Patient sich nur auf sein subjektives Empfinden verlassen müsste. Die Patienten sollten nach Diagnose eines HAB ihren Neurologen aufsuchen, der den Patienten eingehend untersuchen und somit
ein objektives Urteil fällen kann, ob es zu einer Zunahme der Symptomatik gekommen ist.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Aug./ 2001; Heft 3;Jahrgang 2
THERAPIE VON HÄMANGIOBLASTOMHERDEN DER HINTEREN SCHÄDELGRUBE IM RAHMEN DER VON-HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG MIT
DEM LEKSELL GAMMA KNIFE
Gerhard A. Horstmann und A. T. C. J. van Eck
Gamma Knife Zentrum Krefeld, Lutherstrasse 54, 47805 Krefeld
Hintergrund: Die Radiochirurgie geht auf den schwedischen Neurochirurgen Lars Leksell zurück, der
diese mit dem Ziel entwickelte, neurochirurgische Behandlungen, ohne Eröffnung des Schädels
durchzuführen. Er gilt als der Vater der stereotaktischen perkutanen Einzeldosiskonvergenzbestrahlung. Im Leksell Gamma Knife (LGK) wird die Strahlung aus 201 Co-60 Quellen in einem Isozentrum
von wahlweise 4 – 18 mm Durchmesser konzentriert. Der Dosisabfall (Penumbra) von der 80% auf
die 20% Isodose beträgt 1,2 mm für die 4 mm Blende (Kollimator), das ist der beste derzeit technisch
erreichbare Wert aller perkutaner Bestrahlungsverfahren. Die Gamma Knife Radiochirurgie gilt daher
zu Recht als der „Goldstandard“ der perkutanen Einzeldosiskonvergenzbestrahlung. Durch Addition
multipler Isozentren (bis > 30) wird eine beliebige 3 – dimensionale Konformation, d. h. Anpassung an
die Zielstrukturen erreicht. Heute steht zur Durchführung der Radiochirurgie neben dem Gamma Knife
auch der sogenannte stereotaktisch adaptierte Linearbeschleuniger zu Verfügung, der an einigen
Zentren mit hinreichender Präzision betrieben wird, so dass er ebenfalls für die Behandlung kleiner
Hämangioblastomherde in der hinteren Schädelgrube in Frage kommt. Prinzipbedingt können mit
dem LGK System nur intrakranielle, d. h. innerhalb des Schädels gelegene Zielstrukturen behandelt
werden, weswegen dieses Verfahren grundsätzlich für spinale Herde nicht in Frage kommt.
Indikation: Hämangioblastomherde bei der von Hippel Lindau (VHL) Erkrankung können multipel auftreten, darunter auch im Bereich der hinteren Schädelgrube. In dieser Region liegen das Kleinhirn,
Teile des Hirnstammes und des verlängerten Rückenmarkes. Ein Tumorwachstum in diesem Bereich
führt bei den Betroffenen sehr schnell zu neurologischen Ausfällen mit Gleichgewichts- und Bewegungsstörungen, die bei ungebremstem Tumorwachstum zu schwersten neurologischen Ausfällen
führen können. Therapie der Wahl bei großen, aufgrund der Druckwirkung auf die Umgebung auch
raumfordernd genannten Tumoren, ist daher die neurochirurgische Operation mit dem Ziel der Entfernung von Tumor und anhängender Zysten und somit Beseitigung der Druckwirkung. Bei kleinen
und kleinsten Tumoren, die noch nicht zu neurologischen Symptomen führen, ist ein operativer Eingriff häufig nicht möglich, oder wegen der Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen durch den Eingriff selbst zu risikoreich. Behandelt man diese kleinen, häufig langsam wachsenden Tumore radiochirurgisch, lässt sich nach der Literatur [1,2,3,4,5,7] (Tabelle I) in mehr als 70% der Fälle ein Wachstumsstillstand, oder gar eine Schrumpfung der behandelten Tumore erreichen. Dies gilt allerdings
nicht für zystische Tumore, die fast immer [1, 2, 5, 6] auch nach einer radiochirurgischen Behandlung
weiter wachsen, so dass für zystische Tumore die Operation die Methode der Wahl darstellt.
Die radiochirurgische Behandlung stellt also lediglich eine von mehreren Behandlungsoptionen bei
der intrakraniellen, d. h. innerhalb des Schädels gelegenen Manifestation der VHL Erkrankung dar.
Der Vorteil der Gamma Knife Behandlung gegenüber alternativen Bestrahlungsverfahren liegt dabei
aufgrund der hohen Dosiskonzentration in der geringen Nebenwirkungsrate und damit der Möglichkeit, die Behandlung auch mehrfach zu wiederholen, falls bisher noch nicht wachsende Hämangioblastomherde in künftigen Kontrolluntersuchungen ein Wachstum zeigen sollten.
Veränderungen des Zentralnervensystems
Behandlungsablauf: Die Radiochirurgie mit dem LGK
wird ambulant in einer einzigen Sitzung durchgeführt.
Zunächst wird in Lokalanästhesie ein stereotaktischer
Rahmen am Schädel befestigt, der allein die hohe
Präzision, wie sie bei der Behandlung von hirnstammnahen Prozessen erforderlich ist, gewährleistet. Anschließend werden kernspintomografische Aufnahmen (MRI, MRT) als Planungsgrundlage für die
anschließende Behandlung angefertigt. Das Strahlenfeld (Abbildung 1) wird anhand dieser Aufnahmen
exakt um die Zielstruktur 3 – dimensional modelliert,
bevor anhand der so ermittelten Bestrahlungsdaten
die eigentliche Bestrahlung computergestützt erfolgt.
Unmittelbar im Anschluss an die Bestrahlung, die
selbst etwa 30 bis 60 Minuten dauert, wird der stereotaktische Rahmen entfernt. Der Patient kann kurz
danach die Praxis verlassen, eine erste Verlaufsuntersuchung mittels Kernspintomogramm, um den Behandlungserfolgt zu dokumentieren, ist in etwa halbjährlichen Abständen erforderlich.
Abbildung 1: Hämangioblastomherd im linken
Kleinhirnbrückenwinkel mit der umschliessenden
Behandlungsisodose (20 Gy). Außerhalb des Bereiches der äußeren (10 Gy) Isodosenlinie ist
nicht mehr mit relevanten Nebenwirkungen zu
Zusammenfassung: Die Radiochirurgie stellt eine effektive und risikoarme Alternative bei der Behandlung
kleiner, auch multipel auftretender Hämangioblastomherde in der hinteren Schädelgrube dar. Ein Tumorkontrolle kann dabei in 70 und mehr Prozent der
Fälle erreicht werden. Für zystische Tumore gelten diese günstigen Ergebnisse jedoch nicht, weswegen hier die offene neurochirurgische Operation die Methode der Wahl darstellt. Rein pragmatisch
kann die Empfehlung ausgesprochen werden, dass Hämangioblastomherde der hinteren Schädelgrube regelmäßig kernspintomografisch kontrolliert werden, und im Falle des nachgewiesenen
Wachstums frühzeitig radiochirurgisch behandelt werden sollten.
Tabelle I:
Autor
Fälle
Tumore
Nimela 1996 [1]
10
10
Follow up
(Monate)
26
GK1
Patrice 1996 [3]
38
25
GK
Chakraborti 1997 [4] 5
6
40
SRS
Chang 1998 [5]
13
29
43
SRS2
Pan 1998 [2]
13
20
Kim 1999 [6]
13
Jawahar 2000 [7]
27
Literatur:
1
2
GK = Gamma Knife
SRS = Linearbeschleuniger
29
Zysten
(%)
5
(50)
GK
14
GK
48
GK
13
(100)
Kontrolle
(%)
10
(100)
33
(86)
5
(90)
28
(96)
9
(69)
2
(15)
20
(69)
Zystenwachstum
(%)
1
(10)
1
(3)
2
(15)
11
(85)
Veränderungen des Zentralnervensystems
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Niemela, M., et al., Gamma knife radiosurgery in 11 hemangioblastomas. J Neurosurg, 1996.
85(4): p. 591-6.
Pan, L., et al., Gamma knife radiosurgery for hemangioblastomas. Stereotact Funct Neurosurg, 1998. 70 Suppl 1: p. 179-86.
Patrice, S., et al., Radiosurgery for hemangioblastoma: results of a multiinstitutional experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 35(3): p. 493-9.
Chakraborti, P., et al., Stereotactic multiple are radiotherapy. IV--Haemangioblastoma. Br J
Neurosurg, 1997. 11(2): p. 110-5.
Chang, S., et al., Treatment of hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease with linear
accelerator-based radiosurgery. Neurosurgery, 1998. 43(1): p. 28-34; discussion 34-5.
Kim, M., S. Lee, and S. Sim, Brain tumors with cysts treated with Gamma Knife radiosurgery:
is microsurgery indicated? Stereotact Funct Neurosurg, 1999. 72 Suppl 1: p. 38-44.
Jawahar, A., et al., Stereotactic radiosurgery for hemangioblastomas of the brain. Acta Neurochir (Wien), 2000. 142(6): p. 641-4; discussion 644-5.
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Gerhard A. Horstmann, Gamma Knife Zentrum Krefeld, Lutherstrasse 54, 47805 Krefeld.
Tel.: (02151) 825600 Fax: (02151) 8256011 Email: horstmann@gamma-knife.de WWW:
http://www.gamma-knife.de
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Feb./ 2001; Heft 1; Jahrgang 2
Therapie der „Syringomyelie“ bei Von-Hippel-Lindau-Patienten
V.Van Velthoven, PD. Dr., Neurochirurgische Universitätsklinik Freiburg
Der Fachausdruck „Syringomyelie“ bedeutet „Höhlenbildung des Rückenmarks“ und wird in ungefähr
70% als Begleiterscheinung der spinalen Hämangioblastome gesehen.
Die Hämangioblastome, die Tumore des Zentral-Nerven-Systems in der VHL-Erkrankung, sind im
Kernspintomogramm als solide, kontrastaufnehmende Tumore zu erkennen und sehr oft von einer
Zyste begleitet. Meistens sind es nicht die soliden Tumore, die oft nicht sehr groß sind und eher langsam wachsen, sondern die raumfordernden Zysten, die durch ihre verdrängende Wirkung auf das
umliegende nervale Gewebe, zunehmend neurologische Symptome verursachen.
Im Rückenmark ist es diese Höhlenbildung die letztendlich progressiv zu irreversiblen Schäden führt.
Durch Druck der Syrinx auf das umgebende Rückenmarksgewebe entsteht ein Gewebeverlust, auch
Atrophie genannt, mit unwiderruflichen Ausfällen als Folge.
Eine Behandlung der Syrinx mittels Öffnen der Höhle löst das Problem nur vorübergehend, da die
Zyste sich wieder verschließt. Die Einlage eines Katheters, um die Flüssigkeit aus der Zyste herausfließen zu lassen, soll nur dann vorgenommen werden, wenn eine Tumorentfernung für unmöglich
gehalten wird, z.B. im Fall multipler aneinanderliegender Tumore, die sich über multiple Segmente
des Rückenmarks ausdehnen, oder bei schon zu weit fortgeschrittenem, schlechtem, neurologischen
Zustand. Der Katheter ist keine definitive Behandlung, da der ursächliche Tumor nicht entfernt wurde.
Zudem hat er den Nachteil leicht zu verstopfen und sogar fest einzuwachsen.
So sind wir der Meinung, dass die Behandlung der Syringomyelie in der Behandlung der Ursache,
nämlich des Tumors, liegt: nach Entfernung des Hämangioblastoms geht die begleitende Höhlenbildung zurück, sie kollabiert. (Die Syrinx verliert ihre Spannung und weiterer Gewebeverlust wird verhindert. Der schon vorliegenden Schaden kann jedoch nicht rückgängig gemacht werden.)
Die Operation am Rückenmark geht einher mit einem kalkulierbaren Risiko von neurologischen Ausfallserscheinungen, wie Lähmungen, Gefühlsstörungen, Blasen-Mastdarmstörungen. Dieses Risiko
nimmt jedoch erheblich zu, wenn schon Ausfallserscheinungen durch Tumor oder Syrinx verursacht
wurden. So ist es die Aufgabe des Neurochirurgen, den richtigen Zeitpunkt zur Operation eines Tumors am Rückenmark für jeden Patienten individuell zu bestimmen, in genauer Kenntnis der spezifischen Krankengeschichte und des Verlaufs der Kernspintomogramme. Letztendlich ist es sehr oft
unmöglich und sogar unnötig, alle Tumore des Zentral-Nerven-Systems bei einem VHL-Patienten zu
entfernen.
Die Strategie unserer Klinik besteht darin, dass die Patienten in jährlichen Abständen, mittels einer
neurologischen Untersuchung und eines Kernspintomogramms des Gehirns und des Rückenmarks,
kontrolliert werden.
Es empfiehlt sich, einen diagnostizierten Tumor, der eine Dynamik zeigt, zu entfernen. Dynamik bedeutet in diesem Zusammenhang entweder eine Zunahme der neurologischen Symptome, eine Zunahme der Größe eines soliden Tumors oder auch eine Zunahme der begleitenden Zyste.
Veränderungen des Zentralnervensystems
VHL-Rundbrief Feb./2000, Heft 1
Die Bedeutung der Keimbahnanalyse des VHL Gens bei Patienten mit Hämangioblastom des Zentralen Nervensystems
von Sven Gläsker, Bernhard U. Bender, Thomas W. Apel, Ernst Natt, Vera van Velthoven, Rudolf
Scheremet, Josef Zentner , Hartmut P.H. Neumann
Albert-Ludwigs-University, Freiburg, Germany1
Einleitung: Hämangioblastome sind gutartige Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS), können
aber durch große Zysten in der hinteren Schädelgrube lebensbedrohlich sein oder können im Rückenmark Querschnittslähmungen verursachen. Durch die Fortschritte der letzten Jahre sind die
chirurgischen Behandlungsmöglichkeiten ausgezeichnet, allerdings bereitet das multifokale Auftreten
und Rezidive bei VHL Patienten häufig Probleme.
Hämangioblastome können sporadisch oder als Teil der von Hippel-Lindau (VHL)-Erkrankung vorkommen. Dabei wird die Diagnose der VHL-Erkrankung häufig über lange Zeit nicht gestellt, da weitere Manifestationen der Erkrankung asymptomatisch sein können und die Diagnose VHL bei Hämangioblastompatienten häufig nicht berücksichtigt wird. Eine rechtzeitige Diagnose ist aber für die betroffenen Patienten und ihre Verwandten von entscheidender Bedeutung.
Seit der Entdeckung des VHL Tumorsuppressorgens im Jahre 1993 besteht die Möglichkeit der Gentestung anhand einer Blutprobe. Wegen der vielfältigen therapeutischen Optionen der VHL assoziierten Läsionen sollte VHL Patienten die genetische Untersuchung angeboten werden, was unter anderem auch 1996 von der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) vorgeschlagen
wurde2.
Wir haben eine große Serie von Hämangioblastompatienten erforscht, um die Bedeutung der genetischen Untersuchung abzuschätzen. Weiterhin haben wir nach Zusammenhängen zwischen speziellen
Mutationen und klinischem Erscheinungsbild gesucht.
Dazu haben wir ein Register aller Hämangioblastompatienten aufgestellt, die in den Jahren 1983 bis
1998 in der Neurochirurgischen Universitätsklinik Freiburg operiert wurden. Dazu kamen Patienten,
die anderorts operiert wurden. Bei allen Patienten haben wir systematisch klinische Daten und eine
genaue Familienanamnese erhoben. Allen Patienten haben wir dann eine genetische Untersuchung
angeboten. Die dabei angewandten Methoden sind in der Originalarbeit beschrieben1.
Ergebnisse: Bis September 1998 konnten 141 Patienten in unser Register aufgenommen werden.
Die Tumoren von 63 % der Patienten lagen im Kleinhirn, vorzugsweise in den Hemisphären. Fünf
Prozent der Tumoren lagen im Hirnstamm und 32 % der Tumoren waren im Rückenmark zu finden.
GENETISCHE UNTERSUCHUNG
Bei 81 der 141 Patienten haben wir eine Mutation im VHL Gen gefunden. Insgesamt waren es 42
verschiedene
Mutationen.
Bevölkerungsbezogene Berechnungen zeigten, dass in der Region Südbaden bei etwa 22 % der Patienten mit Hämangioblastom eine Keimbahnmutation vorlag. Aufgeteilt in Altersgruppen ergab sich,
dass 36 % der Patienten unter 40 Jahren betroffen waren, während nur 10 % der über 40jährigen betroffen waren. Die Sensitivität der genetischen Untersuchung lag bei 86 %, was bedeutet, dass 14 %
der Patienten mit VHL durch den genetischen Test nicht entdeckt werden konnten.
KLINISCHE DATEN
Eine Aufarbeitung der klinischen Daten der 81 Patienten mit einem primär symptomatischen Hämagioblastom und VHL ergab folgendes: 36 % der Patienten hatten schon vorher andere symptomatische Manifestationen der von Hippel-Lindau Krankheit. 30 % hatten retinale Angiome und 6 % hatten
Phäochromozytome. Keiner hatte vorher schon ein Nierenkarzinom. Eine positive Familiengeschichte
hatten für einen Gehirntumor 50 % und für andere VHL assoziierte Tumoren 84 % der Patienten. Bei
70 % der Patienten konnten durch klinische Untersuchungen, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, asymptomatische Tumoren entdeckt werden. Davon hatten 78 % retinale Angiome, 18 % Phäochromozytome und 16 % Nierenkarzinome.
Multiple Hämangioblastome fanden wir bei der Erstvorstellung bei 19 % unserer VHL Patienten. In
den Nachfolgeuntersuchungen hatten dann doch 73 % mehrere Tumoren.
Veränderungen des Zentralnervensystems
ZUSAMMENHÄNGE ZWISCHEN GENETISCHEN UND KLINISCHEN DATEN
Durch einen Vergleich von Patienten mit und ohne VHL Mutation haben wir folgendes festgestellt: Die
VHL Patienten hatten die Tumoren tendenziell eher im Rückenmark als die Patienten ohne VHL und
waren außerdem durchschnittlich 11 Jahre jünger. Weiterhin verglichen wir VHL Patienten mit verschiedenen Mutationstypen. Diejenigen mit einer Mutation, die zu einer lokalen Veränderung des
VHL-Proteins führt wurden denen gegenübergestellt, deren Mutation zu einer Verkürzung des Proteins führt. Dabei fiel auf, dass die mit verkürztem Protein einen schwerwiegenderen Krankheitsverlauf hatten. Sie hatten häufiger multiple Tumoren und mussten häufiger mehrmals operiert werden.
ASYMPTOMATISCHE HÄMANGIOBLA-STOME
Durch die genetische Untersuchung von Familienmitgliedern unserer Patienten mit symptomatischem
Hämangioblastom und nachfolgender klinischer Untersuchung konnten 82 asymptomatische Hämangioblastome bei insgesamt 21 Patienten gefunden werden.
Diskussion
Hämangioblastome könne sporadisch vorkommen oder familiär als Manifestation der VHL-Krankheit
auftreten. Trotz der im allgemeinen guten Kontrollierbarkeit dieser Tumoren benötigen die Patienten
mit familiären Hämangioblastomen und ihre Familien eine grundsätzlich anderer Betreuung. Wegen
der starken Variabilität des Schweregrades, der Anzahl der Läsionen und der Anzahl der betroffenen
Organe sowie der oft nicht sorgfältig genug erhobenen Familienanamnese bereitet die Diagnose dieser Krankheit noch immer Schwierigkeiten und wird oftmals nicht gestellt.
Die Diagnose wird meist um 4,5 Jahre verpasst, obwohl ein frühzeitiges Entdecken VHL assoziierter
Tumoren für eine gute Behandlung unabdingbar ist. Da Hämangioblastome meist die erste Manifestation der Erkrankung sind, kommt der molekular-genetischen Untersuchung als sicherster Möglichkeit
neben Familienanamnese und klinischer Untersuchung bei der Diagnostik eine Schlüsselstellung zu.
Sie hat die höchste Sensitivität aller Verfahren. Wir konnten bei 86 % unserer VHL Patienten eine Mutation entdecken. Durch eine Verbesserung der Methodik kann die Sensitivität noch gesteigert werden und erste Studien berichten schon von einer Sensitivität von 100 %.
In dem nachfolgenden in Tabelle 1 aufgelisteten klinischen Untersuchungsprogramm für VHL Patienten wurden dann bei 70 % der Patienten asymptomatische Tumoren anderer Organe entdeckt werden. Diese wurden durch Nachfolgeuntersuchungen überwacht und – falls notwendig – in einem frühen Stadium operiert. Durch die molekulargenetische Familienuntersuchung und nachfolgende bildgebende Untersuchung positiv getesteter Personen entdeckten wir 82 Hämangioblastome in insgesamt 21 Patienten. Diese konnten in einem frühen Stadium kontrolliert werden und operiert werden
bevor Symptome auftreten. Im Gegensatz dazu werden die Hälfte der symptomatischen Patienten als
Notfälle eingeliefert.
Diese Daten zeigen, dass die molekulargenetische Untersuchung bei allen Hämangi-oblastomPatienten von entscheidender klinischer Bedeutung ist. Bei Patienten mit einem einzelnen Hämangioblastom und keiner weiteren Manifestation der Erkrankung ist es die einzige zuverlässige Möglichkeit der Diagnostik. Immerhin fanden sich bei 9 von 66 (14 %) der Patienten in dieser Gruppe Mutationen, davon waren zwei älter als 60 Jahre. Auch für Familienmitglieder der positiv getesteten Hämangioblastom-Patienten ist die molekulargenetische Untersuchung die einzige sichere diagnostische
Möglichkeit, da sie unter Umständen noch keine Manifestationen der Erkrankung haben und es keinen Sinn macht, nicht betroffene Familienmitglieder ständig klinisch zu untersuchen. Und auch für die
Hämangioblastom-Patienten, die offensichtlich von der VHL-Krankheit betroffen sind, ist der genetische Test zu empfehlen, da dadurch zum einen die Diagnose gesichert werden kann und zum anderen vielleicht in Zukunft ein spezieller Verlauf der Erkrankung vorhergesagt werden kann, was für die
Therapie von Bedeutung ist.
Unsere Resultate stehen in Einklang mit den Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology, dass genetische Untersuchungen für Risikopatienten angeboten werden sollten und in verantwortlicher Weise in die Behandlung und Prävention onkologischer Erkrankungen eingebunden werden
sollten2. Unserer Ansicht nach sollten alle Patienten mit Hämangioblastom des ZNS als Risikopatienten in diesem Sinne angesehen werden. Da die Untersuchung des VHL Gens sicher, kostengünstig
und leicht verfügbar ist, empfehlen wir, sie bei allen Patienten mit Hämangioblastome des
ZNS durchzuführen.
Veränderungen des Zentralnervensystems
Anhang:
Tabelle 1: Klinisches Untersuchungsprogramm für potentielle VHL Patienten
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Kernspintomograpie des Kopfes mit Kontrastmittel (Gadolinium)
Kernspintomograpie des Spinalkanals mit Kontrastmittel (Gadolinium)
Kernspintomograpie des Abdomens
Augenhintergrunduntersuchung
Angiographie der Netzhaut
Katecholaminbestimmung im 24 h Urin
Referenzen:
1 Sven Gläsker, Bernhard U Bender,
Thomas W. Apel, Ernst Natt, Vera van
Velthoven, Rudolf Scheremet, Josef
Zentner , Hartmut P.H. Neumann (1999)
The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in patients with hemangioblastomas of the
central nervous system.
J Neurology Neurosurgery Psychiatry 67:758-762
2 The American Society of Clinical Oncology (1996)
Genetic Testing for Cancer Susceptibility.
J Clin Oncol 14: 1730-1736
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