Vorlesung: Tumorimmunologie

Vorlesung: Tumorimmunologie
Krebs = eine der 3 häufigsten Todesursachen in industrialisierten Ländern. Alle
Bekämpfungsstrategien gegen Tumoren scheitern häufig wegen Resistenzen;
Rezidiv entsteht monoklonal, d.h. auch die letzte Zelle muß zerstört werden;
möglicher Ausweg: Immunabwehr gegen Tumoren
2:. Gibt es eine Immunabwehr gegen Tumoren?
Jahrhundertwende: Paul Ehrlich Tumoren = "anomale Keime", die bei fehlender
Immunabwehr uns überwältigen
Beweisversuche:
Transplantation eines Tumors führt zur Regression, aber eigentlich Abstoßung,
wegen MHC-Unverträglichkeit; Theorie in Verruf geraten (bei MHC-identischer
Transplantation, keine Abstoßung)
stark angefeindet in den 70er Jahren
1985: IL-2 Therapie bei metastasierendem Nierenkrebs und Melanom
erfolgreich
3: tumorinfiltrierende T-Zellen
4: Heute geht man davon aus, daß Immunabwehr da ist, aber an
Ausweichversuchen der Tumoren scheitert; experimenteller Nachweis, daß
Immunabwehr gegen Tumoren hauptsächlich über CD8-pos. CTL`s erfolgt
5: Tumor-spezifische Antigene (TSA): identifiziert aus Tumortransplantationsversuchen; gemeinsame TSA: auf vielen Tumoren, oft auf viral erzeugten
Tumoren, spezifische TSA: auf nur einem Tumor; Tumoren können
gemeinsame und spezifische TSAs gleichzeitig exprimieren, gemeinsame
TSAs besserer Therapieansatz
Tumoren entstehen vermutlich durch genetische Veränderungen (bis zu 11.000
Mutationen in einem Tumor postuliert), dadurch Expression von entweder
modifizierten Proteinen oder Überexpression von "falschen" Proteinen, die als
Ziele für spezifische Immunabwehr dienen können
6: Beispiele für TSA
7: Nutzung der TSA für die Tumor-Diagnostik: AK gegen TSA können Tumoren
nachweisen (erhöhte Mengen an AG oder am falschen Platz); in vivo:
Szintigramm mit markiertem AK gegen CEA
8: in vitro: Nachweis von Mikrometastasen; Lymphknoten mit Mamma-CA-Zellen;
Expression von Zytokeratinen)
9: Nachweis von Tumorassoziierten Molekülen im Serum (z.B. CEA,
Verlaufskontrolle)
1:
10: Immun-"escape"-Mechanismen von Tumoren
- am einfachsten fehlende Immunogenität: keine TSA-Expression, Mutationen
innerhalb der TSA, die sie verändern; keine MHC-I Expression; keine
Expression von kostimulatorischen Molekülen à ANERGIE !!
- antigene Modulation
- Blockierung/Suppression des Immunsystems (z.B. Freisetzung von TGF-β,
Expression von FasL)
- "Verstecken" in vom Immunsystem nicht erreichten Stellen (immunologisch
privilegierte Stellen; z.B. Gehirn) oder hinter Bindegewebskapseln
11: Nachweis von fehlender MHC-Expression; ganz wichtig, wenn MHCExpression fehlt: NK-Zellen greifen an (KIRs)
12: Apoptose-Resistenz
13: Problem durch Resistenzen für die Nutzung von TSAs bei Tumortherapien:
Selektion von Resistenzen; Ausweg: Kombination aus 2 verschiedenen TSA
nutzen
14: Immunoediting
15: Tumortherapie mit Hilfe des Immunsystems: Überblick
16: unspezifische Stimulierung über biologische Immunmodulatoren
Idee: aktiveres Immunsystem bekämpft Tumoren wirksamer; intraläsional
verabreichtes BCG (Bacillus Calmette-Gúerin = attenuierte Mykobakterien;
entzündungsfördernd) kann Melanome oder rezidivierende Blasenkarzinome
zur Regression bringen; Zytokin-Gabe:TNF, IL-2, IFN-γ; TNF als lokale
Perfusion, kann Tumoren zur Nekrose bringen, aber gefährlich wegen
septischem Schock; allgemein: bisher nicht sehr erfolgreich (nur Ausnahmen)
17: passive Immunisierung mit Antikörpern gegen TSA: polyklonale Seren zu
unspezifisch/niedrige Titer; geht erst seit Entwicklung der monoklonalen
Antikörper
Probleme:
1. antigene Struktur = MHC+Peptid (wenig immunogen)
2. AK per se sehr geringe Toxizität (Komplement-Aktivierung, Opsonisierung
nur durch humanen FC-Anteil), Auswege: Humanisierung, Isotop-Konjugat,
Immuntoxine (harmloses Protoxin wird durch tumorspezifisches Enzym zu Toxin
umgesetzt oder Bindestelle des Toxins an normale Zellen eliminiert):
Diphtherietoxin oder Ricin (Proteinsyntheseblocker)
3. geringes Eindringen in große Tumormassen (Fab-Fragmente, AK gegen
Tumorendothel)
4. unspezifische Bindung an normale Zellen (nur sehr wenige absolut
tumorspezifische Antigene, v.a. bei viralen Tumoren; Ausweg: bispezifische AK,
deren AG nur auf Tumor zusammen vorkommen)
5. Bildung von anti-Antikörpern
18: Beispiel für erfolgreich eingesetztes Immuntoxin: kutanes T-Zellymphom an
Händen; Diphtherie-Toxin-Fusionsprotein mit IL -2 als Ersatz für DTBindedomäne an DT-Rezeptor (bindet an IL -2R, der auf NK-Zellen kaum, aber
auf kutanem T-Zellymphom hoch exprimiert ist); 16/73 Patienten mit Regression
(22%); Hauptnebenwirkung: Fiber.
19: bispezifische AK, die T/NK-Zellen binden
20: aktive Immunisierung: erfolgversprechendster Ansatz: Impfung gegen
tumorigene Viren
21: was muss Immuntherapie von Tumoren leisten, um erfolgreich zu sein
22: inaktivierte Tumorzellen als Impfstoff, eventuell durch Manipulationen vorher
immunogener machen
23: neuere Ansätze zur Verstärkung der Immunogenität von Tumoren im Überblick:
- Überexpression von kostimulatorischen Molekülen im Tumor
- Überexpression von CTL-stimulierenden Zytokinen (IL -1, IL-2, IL-4) in
Tumorzellen
- Tumorzellen sind generell schlechte AG-präsentierende Zellen (keine
kostimulatorischen Moleküle); heute auch umgekehrt möglich: dendritische
Zellen gewinnen, künstlich mit TA beladen (z.B. Tumor-RNA), als Impfstoff
einsetzen, der tumorspezifische CTLs erzeugt
- periphere Stammzell-Transplantation nach Chemotherapie (Zytokin-Behandlung
führt zu mehr Stammzellen im Blut, Leukapherese, angereicherte CD34+
Stammzellen); dabei häufig GvH (über mittransplantierte T-Zellen, autoimmunähnlich); bei akuter/chronischer GvH weniger Rezidive; Grund: graft-versustumor-effect (vermutlich über NK-Zellen); heute angestrebt: GvT ohne GvH,
deshalb T-Zell-Depletion (anti CD3-AK)
24: Überexpression von kostimulatorischen Molekülen im Tumor; B7exprimierender Tumor führt zur Regression, auch gegen ursprünglichen B7negativen Tumor
25: Göttinger Modell als Negativbeispiel