Irinotecan - Labatec Pharma SA
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Approved by Swissmedic Compendium Text Fachinformation des Kompendium der Schweiz Arzneimittel- Labatec® 40mg/2ml und 100mg/5ml Irinotecan Therapieversagen mit (Second-line Therapie). 5-Fluorouracil Irinotecan Labatec ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem Kolorektalkarzinom, wenn eine zytotoxische Therapie unter Einschluss von Irinotecan Labatec versagt hat. LABATEC PHARMA Dosierung/Anwendung AMZV Irinotecan Labatec wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Korrekte Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Zusammensetzung Wirkstoff: Irinotecani hydrochloridum trihydricum. Erwachsene Hilfsstoffe: Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia. In der Monotherapie Therapie) Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Dosierungsschema «alle 3 Wochen» Infusionskonzentrat: 20 mg/ml. Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen. Einzeldosis-Durchstechflaschen mg/2 ml und 100 mg/5 ml. Glas: 40 (Second-line Dosierungsschema «wöchentlich» Indikationen/Anwendungsmöglichkeite n Irinotecan Labatec ist in Kombination mit 5FU/Folinsäure oder in Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums indiziert. Irinotecan Labatec ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms nach 1 von 15 Die empfohlene Dosis von Irinotecan Labatec beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan Labatec in der Monotherapie das Dosierungsschema «alle 3 Wochen» verschrieben. Das Schema «wöchentlich» kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen. Approved by Swissmedic Compendium Text In der Kombinationstherapie mit 5FU/Folinsäure (First-line Therapie) Dosierungsschema «wöchentlich» (AIO) Intravenöse Infusion von Irinotecan Labatec 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2,3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1 mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause. Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM) Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan Labatec 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht. In der Kombinationstherapie Cetuximab Behandlungsdauer Die Behandlung mit Irinotecan Labatec sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen sollte fortgesetzt werden bis zu einer objektivierbaren Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten von nicht mehr tolerablen unerwünschten Wirkungen. Spezielle Dosierungsanweisungen Dosisanpassung auf unerwünschter Wirkungen Grund Irinotecan Labatec unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden. mit Die Dosierung von Irinotecan Labatec entspricht derjenigen in der Monotherapie (beide Dosierungsschemata). Cetuximab wird einmal wöchentlich als intravenöse Infusion verabreicht; die Initialdosis beträgt 400 mg/m² über 2 h, die Folgedosen betragen jeweils 250 mg/m² über 1 h. Irinotecan Labatec ist jeweils frühestens 1 h nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren. Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Cetuximab ist die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren. In der Kombinationstherapie Bevacizumab Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren. mit 2 von 15 Bei einer nachfolgenden Infusionsbehandlung sollte die Dosis von Irinotecan Labatec und 5-FU, falls zutreffend, gemäss dem schwersten Grad unerwünschter Wirkungen, die bei der vorangegangenen Infusion aufgetreten sind, angepasst werden. Die Verabreichung sollte 1 bis 2 Wochen hinausgeschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von 15 bis 20% für Irinotecan Labatec und/oder 5-FU im nächsten Zyklus sollte bei Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen vorgenommen werden: – hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3– Approved by Swissmedic Compendium Text 4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4); – nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3– 4). Patienten mit Leberfunktion eingeschränkter Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Child Pugh liegen nicht vor. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminasen bei Lebermetastasen ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild häufig zu kontrollieren und die Dosis wie folgt zu reduzieren: Monotherapie Dosierungsschema «wöchentlich» Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 2 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 60 mg/m². Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 2: Startdosis 60 mg/m². Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 40 mg/m². Dosierungsschema «alle 3 Wochen» Bei Patienten mit einem Bilirubinwert ≤1,5fach des oberen Normalwertes (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Labatec 350 mg/m² alle 3 Wochen. Bei Patienten mit einem Bilirubinwert >1,5fach und ≤3fach des oberen 3 von 15 Normalwertes (Grad 3) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Labatec 200 mg/m² alle 3 Wochen. Patienten mit einem Bilirubinwert >3fach des oberen Normalwertes (Grad 4) sollten nicht mit Irinotecan Labatec behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Kombinationstherapie Es liegen keine Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Eine solche Therapie kann daher nicht empfohlen werden. Patienten mit Nierenfunktion eingeschränkter Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Deshalb muss Irinotecan Labatec bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Irinotecan sollte nicht bei Patienten unter Dialyse angewendet werden. Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Irinotecan Labatec wurde bei Kindern und Jugendlichen klinisch nicht geprüft. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Ältere Patienten Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Deshalb sollte die Dosis bei diesen Patienten besonders sorgfältig gewählt werden, da ältere Patienten gehäuft reduzierte biologische Funktionen aufweisen. Diese Patienten erfordern eine intensivere Überwachung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontraindikationen Approved by Swissmedic Compendium Text Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan Labatec. Schwangerschaft und Stillzeit «Schwangerschaft/Stillzeit»). (siehe Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhoe). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden. Verzögert einsetzende Diarrhoe Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhoe nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie. und Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhoe», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist. Irinotecan Labatec sollte nur unter der Leitung von Ärzten angewendet werden, die ausreichend Erfahrung in der Chemotherapie haben. Im Durchschnitt setzten die ersten dünnen Stuhlgänge beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan ein. Schwere Funktionsstörung Knochenmarks. des Performance Status nach WHO-Kriterien >2. Dialyse. Warnhinweise Vorsichtsmassnahmen Aufgrund der Art und Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen soll Irinotecan Labatec nur dann verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde: – bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2; – bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und 4 von 15 Patienten mit erhöhtem Risiko für Durchfall sind solche nach vorangehender Becken/Abdominal-Radiotherapie, diejenigen mit Leukozytose und Patienten mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien ≥2. Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen. Approved by Swissmedic Compendium Text Dieses Therapieschema soll unverändert während 12 h nach dem letzten dünnen Stuhl beibehalten und nicht modifiziert werden. Loperamid sollte nicht kürzer als 12 h und auf keinen Fall länger als 48 h kontinuierlich verabreicht werden, da sonst ein paralytischer Ileus entstehen kann. Die Therapie der Diarrhoe ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan Labatec anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhoe sofort begonnen werden kann. Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhoe aufgetreten ist. Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhoe und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen. Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Hämatologie Bei der Behandlung mit Irinotecan Labatec wird die Durchführung einer wöchentlichen Kontrolle des gesamten Blutbildes empfohlen. Patienten sind auf das Risiko von Neutropenien/Infektionen und auf die Bedeutung von auftretendem Fieber aufmerksam zu machen. Bei einer febrilen Neutropenie (Temperatur ≥38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000/mm³) ist eine notfallmässige Behandlung im Spital mit einem intravenösen BreitspektrumAntibiotikum erforderlich. Bei Auftreten von schweren hämatologischen Nebenwirkungen sollte die Dosierung von Irinotecan Labatec für die weiteren Verabreichungen reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Die Behandlung von Patienten, welche eine Bestrahlung des Beckens erhielten, sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen. Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhoe empfohlen: Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhoe. – bei Diarrhoe zusammen mit Fieber; Übelkeit/Erbrechen – bei schwerer Diarrhoe, die eine i.v.Rehydratation erfordert; Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan Labatec wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhoe sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren. – bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhoe; – bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h. Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhoe aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden 5 von 15 Akutes cholinerges Syndrom Approved by Swissmedic Compendium Text Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0,25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan Labatec bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen. immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Irinotecan vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder TotImpfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann. Anderes Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1x28) sollte die Initialsdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden. Patienten mit Darmobstruktion Patienten dürfen bis zur Beseitigung der Darmobstruktion nicht mit Irinotecan Labatec behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Respirationstrakt Während einer Irinotecan-Therapie trat gelegentlich eine interstitielle Pneumonie in Form von pulmonalen Infiltraten auf. Die interstitielle Pneumonie kann tödlich verlaufen. Vorbestehende Lungenerkrankung, die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Bestrahlungstherapie und Behandlung mit Kolonie- stimulierenden Faktoren sind Risikofaktoren. Patienten, welche Risikofaktoren aufweisen, sollten vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome kontrolliert werden. Seltene Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hypovolämie, Hyponatriämie und Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die Dehydratation im Zusammenhang mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sepsis entwickelten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da Irinotecan Labatec Sorbitol enthält (siehe «Zusammensetzung»), sollte es bei angeborener Fruktose-Intoleranz nicht angewendet werden. Interaktionen Die pharmakokinetischen Parameter von Irinotecan bei kombinierter Gabe mit 5FU/Folinsäure sind vergleichbar mit denjenigen von Irinotecan in der Monotherapie. Immunsupprimierender Effekt/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen Bei Kombination mit Bevacizumab und 5FU/Folinsäure sind ebenfalls keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet worden. Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Irinotecan) Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, ist anzunehmen, dass die neuromuskuläre Blockade von 6 von 15 Approved by Swissmedic Compendium Text Suxamethonium verlängert und diejenige von nicht-depolarisierenden Blockern antagonisiert wird. CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan Labatec mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Irinotecan Labatec mit anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteasehemmern kann die systemische Exposition durch SN-38 ebenfalls erhöht sein. Schwangerschaft/Stillzeit Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan Labatec bei Schwangeren vor. In Studien im Tier erwies sich Irinotecan als embryotoxisch und teratogen. Irinotecan Labatec darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Irinotecan Labatec behandelt werden, sind anzuweisen, dass sie nicht schwanger werden dürfen; sollte dies eintreten, ist der behandelnde Arzt unverzüglich zu informieren. Kontrazeptive Massnahmen müssen während und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung durchgeführt werden. CYP3A4-Induktoren Stillzeit Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38Glukuronid. In einer pharmakokinetischen Studie (n= 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan Labatec in die Muttermilch übertritt. Im Tier wird Irinotecan in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb sollte während einer Behandlung mit Irinotecan Labatec das Stillen unbedingt unterbrochen werden. Inhibitoren der Glukuronidierung Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Verwirrtheit oder von Sehstörungen innerhalb 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Labatec aufmerksam gemacht und angewiesen werden, auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu verzichten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan Labatec mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition durch den aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). Dies sollte in Betracht gezogen werden, falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erfolgt. 7 von 15 Zusätzliche Informationen «Präklinische Daten». siehe Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder Approved by Swissmedic Compendium Text wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet. Die hauptsächlichsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhoe und Hämatotoxizität. Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan. Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage. Benigne und maligne Neoplasien Es wurde ein Fall von akuter Promyelozytenleukämie mit Anhaltspunkten für eine Sekundärleukämie berichtet; der Patient war mit anderen Zytostatika und Radiotherapie vorbehandelt; im Anschluss an die Verabreichung von Irinotecan erfolgten weitere Therapien mit Platinhaltigen Substanzen. Störungen des Blut- und Lymphsystems 8 von 15 Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78,7% der Patienten festgestellt; bei 22,6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7,6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht. Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79,5% der Patienten beobachtet und war in 8,7% der Fälle schwer. Über febrile Neutropenien wurde häufig berichtet. Infektiöse Episoden wurden häufig beobachtet und waren im Allgemeinen verbunden mit schwerer Neutropenie, wobei zwei Fälle letal endeten. Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58,7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6,5 g/dl in 0,9% der Fälle). In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96,5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet. Von Thrombozytopenie (<100’000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7,4% der behandelten Patienten, 1,8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50’000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0,2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100’000/mm³) bei 30,3% der Patienten und 20,4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50’000/mm³) beobachtet. Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht. Approved by Swissmedic Compendium Text Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde nach Markteinführung von Irinotecan berichtet. Störungen des Immunsystems Gelegentlich wurden milde allergische Reaktionen und selten anaphylaktoide Reaktionen beobachtet . Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3,5% resp. 5% der Patienten. Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhoe und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet. Störungen des Nervensystems Nach Markteinführung wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet. Störungen von Herz und Gefässen Gelegentliche Fälle von Hypotension und Herz-Kreislaufversagen wurden berichtet. Vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen oder vorangehender zytotoxischer Chemotherapie wurden nach Irinotecan Therapie ischämische Ereignisse des Myokards beobachtet. Respiratorische Funktionsstörungen Gelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Schluckauf gemeldet. Obstipation in Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid kam häufig (bei weniger als 10% der Patienten) vor. Über gelegentliche Fälle von Darmobstruktionen, Ileus oder gastrointestinale Blutung wurde berichtet. Über seltene Fälle von intestinaler Perforation und von Kolitis inklusive Typhlitis, ischämischer und ulcerativer Kolitis wurde berichtet. Über Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurde selten berichtet, wobei ein Fall bakteriologisch dokumentiert ist (Clostridium difficile). Über andere milde unerwünschte Wirkungen (gelegentlich bis häufig) wie Anorexie, Abdominalschmerz und Stomatitis wurde berichtet. Es wurden seltene Fälle von symptomatischer Pankreatitis oder asymptomatischer Erhöhung der pankreatischen Enzyme und Megakolon beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes Eine schwere Diarrhoe wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21,6% der Patienten (7,4% der Zyklen) beobachtet. Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51,3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet. 9 von 15 Approved by Swissmedic Compendium Text Funktionsstörungen Bewegungsapparates des Über früh einsetzende Muskelkontraktionen oder Krämpfe und Parästhesien wurde berichtet. Funktionsstörungen der ableitenden Harnwege Nieren und Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz wurden berichtet. Allgemeine Störungen und Reaktionen am Applikationsort Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42,5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1,5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17,6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7,5% unter Kombinationstherapie auf. Über Reaktionen am Applikationsort wurde gelegentlich berichtet. 10 von 15 Untersuchungen In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9,2%, 8,1% resp. 1,8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-KreatininSpiegel wurde bei 7,3% der Patienten festgestellt. In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18,9%, 12,0%, 10,7% resp. 11,5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0,5%, 1%, 0% und 0,5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4Erhöhung wurde nicht beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen. Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen, traten sehr selten auf. Kombinationstherapie mit Cetuximab Die in dieser Rubrik erwähnten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils von Irinotecan durch Cetuximab und umgekehrt. Die in Kombination mit Cetuximab zusätzlich auftretenden Nebenwirkungen sind die mit Cetuximab erwarteten (zum Beispiel Hautreaktionen >80%). Deshalb ist auch die Approved by Swissmedic Compendium Text Fachinformation konsultieren. von Erbitux zu Kombinationstherapie mit Bevacizumab Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure. Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren. Überdosierung Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhoe. Ein Antidot für Irinotecan Labatec ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhoe zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln. blockieren und verantwortlich für die Zytotoxizität sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und SPhase spezifisch. In den meisten Geweben wird durch die Carboxylesterasen ein aktiver Metabolit von Irinotecan, der SN-38 Metabolit, gebildet. SN-38 ist bezüglich Hemmung von gereinigter Topoisomerase I aktiver und zudem gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien stärker zytotoxisch als Irinotecan. Irinotecan zeigt in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (P03 ductale PankreasAdenokarzinome, MA16/C MammaAdenokarzinome, C38 und C51 KolonAdenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 KolonAdenokarzinome, Mx-1 MammaAdenokarzinome, ST-15 und SC-16 MagenAdenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die das PGlycoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin resistente P388 Leukämien). Eine weitere relevante pharmakologische Wirkung von Irinotecan ist seine Anticholinesterase-Aktivität. Klinische Wirksamkeit Eigenschaften/Wirkungen In der Monotherapie Therapie) ATC-Code: L01XX19 Wirkungsmechanismus/Pharmakodyn amik Irinotecan ist ein Zytostatikum, das ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin darstellt. Irinotecan hemmt spezifisch die DNS-Topoisomerase I. Dadurch werden Einzelstrangbrüche in der DNS induziert, welche die Replikationsgabel der DNS 11 von 15 (Second-line In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» behandelt. In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der Approved by Swissmedic Compendium Text medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9,2 versus 6,5 Monate resp. 10,8 versus 8,5 Monate). In der Kombinationstherapie mit 5FU/Folinsäure (First-line Therapie) In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs 13,0 Monate. In der Kombinationstherapie Cetuximab mit Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50– 180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet. Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n= 47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6,2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24,8 resp. 0,56 µg × h/ml. Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n= 64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN38 ungefähr 1,7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10,2 resp. 0,23 µg × h/ml. Es wurden keine Hinweise für eine Kumulation von Irinotecan oder von SN-38 beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht. Siehe Fachinformation von Erbitux. In der Kombinationstherapie Bevacizumab Pharmakokinetik mit Distribution Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) betrug im Mittel 150 l/m². Siehe Fachinformation von Avastin. 12 von 15 Approved by Swissmedic Compendium Text Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan ungefähr 65% und für SN-38 ca. 95%. Mehr als 50% einer i.v. verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden, 33% in den Faeces und 22% im Urin. Irinotecan ist im Speichel, Schweiss sowie in der Pleuraflüssigkeit quantitativ nachweisbar. SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0,5% der IrinotecanDosis). Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von 14C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen. An der biliären Sekretion von Irinotecan und seinen Metaboliten sind die ATP-abhängigen Exportsysteme MRP-2 und MXR beteiligt. Metabolismus Es konnten zwei Abbauwege identifiziert werden, wobei jeder mindestens 12% einer Dosis repräsentiert: oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring durch CYP3A4, der zu einem Glutaminsäurederivat und einem primären Aminderivat führt, bzw. Hydrolyse durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich glukuronidiert. Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt vom Glutaminsäurederivat, SN-38-Glukuronid und von SN-38. Elimination Kinetik spezieller Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die IrinotecanClearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte IrinotecanDosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern. Niereninsuffizienz Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Die Abnahme der Plasmaspiegel von Irinotecan steht in Übereinstimmung mit einem 2-Kammer- resp. 3-Kammer-Modell. Präklinische Daten Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m², die terminale Halbwertszeit 10 h. Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im ChromosomenAberrationstest an CHO-Zellen in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial. 13 von 15 Mutagenität Approved by Swissmedic Compendium Text Cancerogenität Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden. Embryotoxizität, Teratogenität Foetotoxizität und Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Durchstechflasche und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte, ist sie bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt innerhalb von 12 h und im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) aufbewahrt innerhalb von 24 h nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen. Hinweise für die Handhabung Zytostatika-Hinweis Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität) gezeigt. Laktation Zytostatika zu befolgen Bei säugenden Ratten wurde C14 Irinotecan in der Milch nachgewiesen Bei der Handhabung von Irinotecan Labatec, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für . Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Bis heute sind keine Inkompatibilitäten bekannt. Irinotecan Labatec soll nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen als den empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Haltbarkeit Irinotecan Labatec darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren. Da Irinotecan Labatec keine Konservierungsmittel enthält, sollte die 14 von 15 Zubereitung und Infusionslösung . Anwendung der Mit Hilfe einer graduierten Spritze soll die gewünschte Menge Irinotecan Labatec unmittelbar vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnommen werden und einer 250-ml-Infusionsflasche oder einem 250 ml-Infusionsbeutel mit einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%- igen Glucoselösung beigegeben werden. Durch sorgfältiges manuelles Schwenken wird dann Irinotecan Labatec mit der Infusionslösung gemischt. Irinotecan Labatec sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen Infusionslösungen gemischt werden! Irinotecan Labatec wird in einer 30 bis 90 Minuten dauernden Infusion in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Das Präparat darf nicht als Bolus-Injektion oder als Infusion, die kürzer als 30 Minuten oder Approved by Swissmedic Compendium Text länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden. Zulassungsnummer 59284 (Swissmedic). Packungen Irinotecan Labatec Infusionskonzentrat 40 mg/2 ml: Durchstechflasche 1 [A]. Irinotecan Labatec Infusionskonzentrat 100 mg/5 ml: Durchstechflasche 1 [A]. Zulassungsinhaberin Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). Stand der Information November 2009 15 von 15
