V3 Ludwig - Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin eV

Individualisierte Medizin in der Onkologie
Wolf-Dieter Ludwig
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
*keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dem Referat
Individualisierte Medizin in der Onkologie
Status Quo und Perspektiven
 Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter
 große molekularbiologische Fortschritte im Verständnis von
Krebserkrankungen - klinische Fortschritte?
 molekulare Heterogenität von Tumoren
 etablierte Biomarker und Ziele „individualisierter“ Therapien
 5 Szenarios: vom (seltenen) Durchbruch über marginale Fortschritte
zur prospektiven Validierung von Biomarkern
 Resümee, Perspektiven
Chemo-/„Targeted“ Therapie in der Onkologie
Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter?
Rituximab
Trastuzumab
Merkmale von Krebszellen
(verändert aus Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000, 100:57)
Apoptose
Wachstumssignale
Neoangiogenese
Signale, die
Wachstum hemmen
Unbegrenzte
Selbsterneuerung
Invasion von Gewebe
Metastasierung
 monoklonale Antikörper, Tyrosinkinase-, Angiogeneseund Proteasom-Hemmer, (Antisense-Oligonukleotide) …..
„Most of the ~ 80 mutations in an individual tumor were
harmless and < 15 were likely to be responsible for
driving the initiation, progression, or maintenance
of the tumor.“
genetische Heterogenität am Bsp. Pankreastumor
2516 Gene mit Überexpression (mRNA, Protein oder beides)
Genom-weite Analysen Ø 63 genetische Veränderungen/Tumor
12 „core signaling pathways“ mit 5-46 veränderten Genen
Jones S. et al.:
Science 2008; 321:1801
“Targeted cancer therapies,
cancer biomarkers,
and genomic medicine are
in the midst from hype to clinical reality”
Science 26 May 2006
„Medikamente der Zukunft: Weg vom Blockbuster,
hin zur maßgeschneiderten Therapie“
Der Tagesspiegel (Wirtschaft) 21.11.2010
„Auf diese Revolution haben wir gewartet:
Sequenzierung des kompletten Genoms
für Therapieentscheidungen“
FAZ.NET 2.2.2011
„Der Wandel zu einer komplett personalisierten Medizin ist
unausweichlich, wenn wir die Interessen von Patienten und
Allgemeinheit miteinander versöhnen wollen.“
ZEIT – Wissen 17.2.2011
Personalisierung soll die Therapie voranbringen
Internisten rufen nach ambulanter Krebstherapie
Ärzte-Zeitung 17.02.2011
Personalisierte Medizin: Nachhaltiger Erfolg erfordert
neue Geschäfts- und Wertschöpfungsstrukturen
Accenture – Februar 2011
Jedem seine Pille. Süddeutsche Zeitung 18.03.2011
BRAF
PLX4032
EML4-ALK
Crizotinib
Untersuchung von Biomarkern
Zulassung:
Imatinib, Gefitinib, Erlotinib,
Trastuzumab, Lapatinib, Cetuximab, Panitumumab
fakultativ zur Vermeidung von Toxizität:
Irinotecan, Mercaptopurin, 5-Fluorouracil
validierte prädiktive Biomarker selten
klinischer Nutzen eher gering*
(„pivotal“ Phase-III-Studien)
mediane HR („pivotal trials“) PFS 0.57, OS 0.73
medianes PFS 2,7 Mon., OS 2,0 Mon.
Sobrero A & Bruzzi P: JCO 2009; 35:5868-73
*
Umsatz in USA (2009 vs. 2008)
US$ 18,5 Mrd. (11%)
weltweit US$ 45  78 Mrd. (2013)
Szenario 1
Ein echter
Durchbruch
„orphan
nichebuster“

„blockbuster“
6-year update:
EFS: 83%, OS: 88%
OS (only CML-related deaths): 95%
Hochhaus A et al.: Leukemia 2009; 23:1054-61
HR 0.85
PFS 8,9 vs. 8.0 mos.
P=0.048
HR 0.93
OS 19.9 vs. 18.6 mos.
n.s.
Szenario 2:
Wissenszuwachs langsam, klinischer Nutzen gering,
Kostenanstieg aber rasant
HR 0.68
PFS 9.9 vs. 8.7 mos.
n.s.
HR 0.84
OS 24.9 vs. 21.0 mos.
n.s.
Szenario 3:
nicht geplante Zwischen-, Post-hoc Analysen
und ihre Interpretation
3807 Pat., > 50% Asiaten, 810 Pat. HER2 +, ToGA-Studie: 594 Pat.
Überleben
11,1 vs. 13,5 (11,8 vs. 16,0)
Dauer des
Ansprechens
Szenario 4:
sehr komplexe Pharmakogenomik
z.B. Irinotecan:
UGT1A1*28 Polymorphismus
genetische Variablilität aber auch bei
Enzymen (Metabolisierung), Transportern
Resümee
Perspektiven
prospektive Validierung:
• „targeted or enrichment designs“
• „unselected or all-comers designs“
• „hybrid designs“
MINDACT (MIcroarray in Node Negative
and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease
May Avoid Chemotherapy Trial)
approx. 55%
Szenario 5:
Seriöse Wissenschaft oder
„Gut Ding will Weile haben“
approx. 13%
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kleinere (Patientenzahl) klinische Studien
Patientenselektion größere Bedeutung
Nachweis von Wirksamkeit in gut definierten Subgruppen
Voraussetzung: Biomarker für Definition von Subgruppen
 Zulassung neuer Wirkstoffe mit marginaler Wirksamkeit
klinische Entwicklung neuer Wirkstoffe beschleunigt
Kosten für Phase-III-Studien gesenkt
 Phase II für Pat. (parallel zu Phase III)
mit progredienter Erkrankung
 „compassionate-use/expanded access“
 „accelerated approval“
 „post-approval studies“
Despite $2.7 billion spent to decode
the human genome and a decade of analysis,
„fewer than 50 therapies actually have genetic tests
as part of their labelling“….
Most people will perceive the change not as
Tsunami but as a „slowly rising tide“.
This (i.e., new targets, biomarkers, advances available
oo the economically under-served, augmented funding,
simpler oversight of clinical research) will enable
a continued clinical focus on genomes of cancer cells
to reinvigorate scientific and bedside progress,
rather than allowing a drift into a midlife crisis
for the now 40-year-old war on cancer.
Bordon EC & Raghavan D: Nature Rev Drug Discov 2010
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit