„personalisierten“ Onkologie

Methodische Herausforderungen an das Studiendesign
bei Studien zur „personalisierten“ Onkologie
Wolf-Dieter Ludwig
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
„personalisierte“ Onkologie:
methodische Herausforderungen - Agenda
Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
(genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
Resümee und Ausblick
Individualisierte Medizin vor ≈ 430 Jahren
Michel de Montaigne
„Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können,
allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten:
Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament,
seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen
und sogar seine Gedanken und Illusionen;
...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein,
ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen;
er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,...,
über Anwendungshinweise und Alter –
und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren
und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn“
Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer.
Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.
Individualisierte Medizin:
Status Quo in der Onkologie
individuelle Faktoren in der Onkologie:
u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen
(z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld,
Wünsche des Patienten
Verständnis genetischer Heterogenität von Tumorerkrankungen ⇑
Einteilung von morphologisch/histologisch homogen
erscheinenden Tumoren in klinisch relevante Untergruppen
{ neue „Taxonomie“ maligner Erkrankungen}
„one-size-fits-all approach“ nicht mehr angemessen
Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei
gleichzeitiger Minimierung der UAWs
Genetische Basis
der medikamentösen Tumortherapie*
*
Genetische Basis
der medikamentösen Tumortherapie*
Definition für individualisierte Medizin*
„die Daten eines Individuums auf molekularer Ebene
erhoben und diese mit Mitteln der Informations-technologie
im Hinblick auf eine individualisierte
Prognosestellung, Beratung und/oder Therapie eben
dieses Individuums ausgewertet werden“.
*SAMW; http://www.samw.ch/de/Publikationen/Positionspapiere.html
„personalisierte“ Onkologie:
methodische Herausforderungen - Agenda
Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
(genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
Resümee und Ausblick
1995-2007: N=974 – „attrition rate“: 82%
Neue Arzneimittel 2012
USA
13/39 Onkologie
Priority N=7, OD N=5
Europa
9/22 Onkologie
CMA N=4, OD N=3
Wirkstoff
Präparat
Einführung
Hersteller
Bosutinib
Colestilan
Dabrafenib
Enzalutamid
Fidaxomicin
Ingenolmebutat
Linaclotid
Lipegfilgrastim
Lisdexamfetamin
Lixisenatid
Loxapin
MeningokokkenGruppe-B-Impfstoff
Nepafenac
Ocriplasmin
Regorafenib
Pertuzumab
Pomalidomid
Ponatinib
Teriflunomid
Vismodegib
Bosulif®
BindRen®
Tafinlar®
Xtandi®
Dificlir®
Picato®
Constella®
Lonquex®
Elvanse®
Lyxumia®
Adasuve®
Bexsero®
01.05.2013
15.09.2013
Chronische myeloische Leukämie
Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit
Mitsubishi
GlaxoSmithKline Metastasiertes Melanom
Metastasiertes Prostatakarzinom
Astellas
Clostridium-difficile-Infektionen
Astellas
Aktinische Keratosen
LEO Pharma
Reizdarmsyndrom mit Obstipation
Almirall
Neutropenie
Teva
ADHS
Shire
Typ-2-Diabetes
Sanofi-Aventis
Agitiertheit bei Schizophrenie
Trommsdorf
Meningokokken-Gruppe-B-Impfung
Novartis
Nevanac®
Jetrea®
Stivarga®
Perjeta®
Imnovid®
Iclusig®
Aubagio®
Erivedge®
01.07.2013
Alcon
01.05.2013
Alcon
01.10.2013
Bayer
01.04.2013
Roche
01.09.2013
01.08.2013
Celgene
ARIAD
01.10.2013
Genzyme
15.08.2013
Roche
01.04.2013
01.10.2013
01.09.2013
15.01.2013
15.01.2013
01.05.2013
01.08.2013
01.05.2013
15.03.2013
15.05.2013
Indikation
Pfizer
Entzündung bei Kataraktoperationen
Vitreomakuläre Traktion (VMT)
Metastasiertes Kolorektalkarzinom
HER2+ metastasierter Brustkrebs
Multiples Myelom
Ph+ CML/ALL (T315I Mutation)
Multiple Sklerose
Basalzellkarzinom
neue onkologische Arzneimittel 2013
(EMA - Stand 09/2013)
plus Afatinib (Giotrif), Sipuleucel-T (Provenge)
N=11; mit Biomarker N=6
„personalisierte“ Onkologie:
methodische Herausforderungen - Agenda
Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
(genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
Resümee und Ausblick
Cancer Genomics
Challenges:
• „All of the clinically approved drugs that target the
products of genetically altered genes are directed
against kinases.
• Only 31 of the oncogenes listed in the supplement tables
have enzymatic activity that are targetable
in this manner
• Drugs generally interfere with protein function; they
cannot, in general, replace the function of defective
genes such as those resulting from mutations
in tumor suppressor genes“.
„personalisierte“ Onkologie:
methodische Herausforderungen - Agenda
Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
(genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
Resümee und Ausblick
Individualisierte Medizin in der Onkologie
Biomarker
benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des
Tumors oder im Genom der Keimbahn)
Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse
prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata)
stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien
Ziele:
- weitere Therapie (z.B. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors)
erforderlich? – „who to treat“?
- mit welchen Wirkstoffen? – „how to treat“?
- wie intensiv? – „how much to treat“?
richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt
prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker
Biomarker von Bedeutung für den gesamten Prozess der
translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung
Biomarker*:
„Merkmale, die objektiv gemessen werden können
zur Bewertung von normalen biologischen
Prozessen, von pathologischen Prozessen,
von pharmakologischen Reaktionen auf eine
therapeutische Intervention oder von
Reaktionen auf präventive oder andere
Gesundheitsinetrventionen“.
*Zukunftsreport 2009
„Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem“
Ludwig WD, 2013
Präklinische und klinische Forschung
Das Dilemma der Zulassungsbehörden
Eichler H-G et al.
1. Juli 2013
2011
exploratorische Entwicklung von Arzneimitteln
anhand genomischer Biomarker:
nicht-randomisierte (Kohorten-, Fall-Kontroll-, einarmige) Studien
Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs)
prospektive oder retrospektive Auswertung
konfirmatorische Entwicklung von Arzneimitteln
anhand genomischer Biomarker:
unselektierte RCTs
angereicherte („enriched“) RCTs
Biomarker-basiertes („Biomarker-stratified“) oder hybrides Design
adaptives Design
„personalisierte“ Onkologie:
methodische Herausforderungen - Agenda
Status quo der „individualisierten“ medikamentösen Therapie
neue Arzneimittel in der Onkologie – Überblick Entwicklung
genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen
(genomische) Biomarker
− Wozu benötigen wir sie?
− Welche sind derzeit verfügbar?
− Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen?
Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile
Resümee und Ausblick
Crizotinib
Phase-I-Studie
82/1500 ALK Rearrangements
Gefitinib
Trastuzumab
Goldstandard:
Randomisierter Vergleich A vs. C*
P
Population (Fragestellung)
Infor mation
Konsequenzen
(Alter nativen)
Outcome
Effekt
I+
I-
A
C
A
C
OA,+
OC,+
OA,-
OC,-
E+
E+
E≠
E-
Interaktion
* Quelle: Lange S & Windeler J 2013
IPASS
BRIM-3
Investigation of serial studies to predict your therapeutic response
with imaging and molecular analysis 2
stratifizierende medikamentöse Therapiestrategien:
Biomarker: Anforderungen an die Implementierung
parallele (prä-)klinische Entwicklung von neuen Wirkstoffen und
Biomarkern („companion diagnostics“)
Evaluierung von Biomarkern (z.B. analytische Validität; Eignung zur
Erkennung prognostisch/therapeutisch relevanter Subgruppen)
geeignetes Design (prospektiver) klinischer Studien
Zulassung von Biomarkern durch EMA, FDA etc.
Register für klinische Studien mit Biomarkern
Biobanken mit Tumorgewebe, -zellen, Blut- und Serumproben etc.
kontrollierte Einführung von neuen Wirkstoffen mit Biomarkern
globale Harmonisierung von Anforderungen an klinische Studien
und stärkere internationale Zusammenarbeit
2011