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MEDIZIN
Die „Game Changer“
in der Onkologie
DER EUROPEAN CANCER CONGRESS (ECC 2015) fand Ende
September in Wien statt und hat sich über die letzten Jahre zum wahrscheinlich wichtigsten Weltkongress für Onkologie in Europa entwickelt.
Die Botschaft ist, dass sich die Onkologie in den letzten 10 Jahren grundlegend geändert hat. Gesellschaftliche und sozialpolitische Bedeutung
der personalisierten Medizin sind enorm.
Redaktion: Gerhard Kahlhammer
AUF DER EINEN SEITE hat Univ.-Prof.
Dr. Dr. h.c. Christoph Zielinski als nationaler Kongressvorsitzender mit akzentuiert gesamteuropäischer Ausrichtung
die zukünftige Rolle der Europäischen
Gesellschaft für medizinische Onkologie
angesichts neuer Herausforderungen der
personalisierten Medizin und im Sinne
einer stärkeren politischen Positionierung
akademischer Forschung skizziert. Auf
der anderen Seite geht aus verschiedenen
öffentlichen Diskussionen hervor, dass
der tiefgreifende Wandel in der Onkologie
mitunter schwer zu fassen ist. Es besteht
Vermittlungsbedarf, was personalisierte
Medizin heute leistet und erreichen kann.
Sonst bleibt im Extremfall über: „Und
wozu der Aufwand? Für zwei Wochen
Lebensverlängerung mit Durchfall und
Erbrechen?“ Es finden zwar Weiterentwicklungen der Chemotherapie mit dem
Ziel einer Verminderung charakteristischer
Nebenwirkungen statt, in Wirklichkeit
aber dreht sich alles um personalisierte
Medizin mit zielgerichteten Therapien
zur Unterdrückung eines tumortreibenden
Signalwegs. In dieser Hinsicht stehen in
einzelnen Indikationen bereits Tyrosinkinasehemmer und Antikörper der zweiten
und dritten Generation zur Verfügung, mit
denen Limitationen der ersten Substanzen
überwunden werden, z.B. durch selektive
Fokussierung auf Resistenzmechanismen.
Mit Chemotherapie hat das wenig zu tun,
wie auch spezielle Nebenwirkungen dieser
hoch spezialisierten Substanzen zeigen.
Das heutige Synonym für Onkologie sind
zielgerichtete Therapien und Biologika
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gegen tumorrelevante Rezeptoren und
Liganden. In hämatoonkologischen Indikationen sind es Substanzklassen wie Proteasomeninhibitoren, IMIDS (immunmodulierende Substanzen) und Peptibodies.
Die Wirkdauer einer solchen Therapie
liegt im Bereich von Monaten und Jahren.
Die in Frage kommende Patientenpopulation ist oft klein, profitiert aber maximal. Eine Herausforderung ist der enorm
gestiegene diagnostische Aufwand, um
tumortreibende Genmutationen in einer
bestimmten Indikation festzustellen. Zu
Verdeutlichung der Relation: In einem aktuellen Projekt der Austrian Lung Cancer
Study Group wurden österreichweit 1.800
Lungenkrebspatienten gescreent, um 240
Patienten mittels Tumorhistologie und davon 50 Patienten molekularbiologisch für
eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren (die bei EML4-ALK-Translokation
zur Wirkung kommt). In Zukunft besteht
eine Hoffnung darin, therapierelevante
Informationen aus Tumorzellen zu gewinnen, die im Blut zirkulieren, sodass
einfache Blutabnahmen zur Diagnose und
zum Therapiemonitoring genügen würden.
Diese Form der „Liquid biopsy“ wird in
Teilen bereits umgesetzt und kann schwer
zugängliche Biopsien etwa der Lunge
Von der Innovation zum Behandlungsstandard –
gesellschaftliche und sozialpolitische Bedeutung onkologischen Fortschritts
Wenn man in skandinavischen Ländern Menschen auf der Straße fragt,
ob sie persönlich von der medizinischen Forschung profitieren, sagen
80% „ja, selbstverständlich“, bei uns sagt eine Mehrheit genau das
Gegenteil, „nein“ oder „ich weiß nicht“. Natürlich aber gibt es den
Konnex zwischen Innovation und Forschung und dem tatsächlichen
Behandlungsstandard. Österreich ist heute ein Kristallisationspunkt
der internationalen Forschung und insbesondere der Brustkrebsforschung geworden. Der Status wurde in einem Land erreicht, das mit
8 Millionen Menschen für den „Big Five“-Markt eigentlich zu klein ist
– gegenüber beispielsweise Deutschland mit 80 Millionen Menschen.
Was hier erreicht wurde ist das Ergebnis gemeinsamer Anstrengungen
onkologisch tätiger Ärzte in ganz Österreich, aber auch der Industrie,
die diese Kooperationen unter strengen Vorschriften unterstützt. Wenn
wir ein solches Klima in einzelnen Indikationen herstellen, wie es bei
Brustkrebs gelungen ist, dann sind wir im globalen Wettrennen um
Innovationen mit dabei.
Der gleiche Prozess vollzieht sich in Deutschland unter weit geringerem
Druck, nachdem man bei 80 Millionen potentiellen Kunden automatisch immer mit dabei ist. Wenn also Österreich bei der frühen Entwicklung und Anwendung neuer Therapieansätze europaweit an der Spitze
liegt, dann ist das absolut nicht trivial. Auf dem Gebiet der zielgerichteten Brustkrebstherapie, auf dem die ABCSG durch österreichweite
Vernetzung zu neuen Erkenntnissen beitragen konnte, verhält es sich
dann so, dass aufgrund der Basis des gemeinsamen wissenschaftlichen Inputs auch sehr rasch ein Konsens gefunden wird, mit dem eine
hocheffektiv überlebensverlängernde Therapie noch vor der Zulassung
– die den Standard vielleicht ein Jahr später bestätigt – zur Anwendung
gebracht werden kann. Es ist das mit Trastuzumab, der „Urmutter“ der
zielgerichteten Therapie, auf Initiative von Professor Christoph Zielinski
gelungen und war rezent auch mit Pertuzumab in der Therapie des
HER2-positiven Mammakarzinoms möglich. Das wiederum kann auch
nur mit Unterstützung der Sozialversicherungsträger gelingen und mit
Unterstützung der Hersteller beim Verfügbarmachen der Substanzen für
frühe Studienprogramme. Patientinnen profitieren von Pertuzumab mit
einer Verdoppelung der Überlebensrate, d.h. es handelt sich nicht um
marginale Unterschiede, bei denen dann mit Health Technology Assessments die Frage gestellt wird, ob es sich auszahlt. Man ist aber nicht
blind dem Umstand gegenüber, dass Kostenentwicklungen für die Gesellschaft eine enorme Herausforderung sind. Eine Verantwortung für
Kostenentwicklungen impliziert, das wir als Wissenschafter zunehmend
verpflichtet sind, der Gesellschaft nachzuweisen, wofür denn tatsächlich Gelder in die Hand genommen werden. Wir verbinden Innovation
mit einem besserem Verstehen des Krankheitstyps, des Feindes wenn
ersparen. All diesen Entwicklungen der
personalisierten Medizin liegt ein bessere
Verständnis der Tumorbiologie zugrunde,
das insbesondere vom International Cancer Genome Consortium und dem Cancer Genome Atlas Project vorangetrieben
wird, deren Ziel darin besteht, die genetischen Grundlagen der 50 wichtigsten Tumorentitäten zu verstehen. Dafür werden
pro Indikation jeweils 500 Tumoren genetisch durchsequenziert, sodass bis Ende
man so will, und versuchen die Therapien so maßzuschneidern, dass der Unterschied einer neuen Behandlung nicht
mehr 5–10% beträgt, sondern 30%,
40% und mehr, wenn ein bestimmtes
Merkmal ausgeprägt ist. Am Beispiel der
HER2-gerichteten Therapie wird der Vorteil für die Betroffenen sehr konkret. Wir
haben die zielgerichtete Behandlung
von Brustkrebs derart erfolgreich voranPortrait Univ.-Prof. Dr.
treiben können, dass im Unterschied zu
Michael Gnant, Vorstand
früher, als eine HER2-positive Patientin
der Universitätsklinik für
ein abrupt kurzes Leben hatte, das PatiChirurgie, Meduni Wien,
entengespräch heute mit einer enormen
Präsident der Austrian
Breast & Colorectal CanErleichterung einhergeht. Wenn sich die
cer Study Group (ABCSG)
Heilungsrate von einem bereits guten
Niveau noch einmal verdoppelt, dann
ist der Unterschied einfach Leben oder Tod. Und wir haben eine Reihe
von Beispielen, an denen wir das zeigen können.
NEUES FORSCHUNGSPROJEKT DER ABCSG –
INVESTITIONSVOLUMEN: 350 MILLIONEN DOLLAR
Ein Teil dessen, warum Innovation in der Medizin so teuer geworden ist,
ist allerdings auch einem überregulierten System geschuldet. Studienprojekte mit 2.000–3.000 Teilnehmern hatten früher ein gewisses, auch
nicht geringes Budget. Wir starten derzeit ein klinisches Forschungsprogramm, dass seitens der ABCSG für alle Staaten der Welt (außerhalb der
USA) von Österreich aus gemacht wird – Wertschöpfung in Österreich,
Arbeitsplätze, Technologie, österreichische Studienorganisation – und
das Gesamtbudget dieser Adjuvansstudie für 4.000–5.000 Patienten
und einer zielgerichteten neuen Therapie beträgt über 350 Millionen
Dollar. Es ist ein potentielles „Breakthrough“-Medikament im Frühstadium. Was bei der Studie herauskommen wird, weiß man nicht. Der
Umstand, dass wir diesen Auftrag nach Österreich bekommen haben
und damit auch innerhalb des Wettbewerbs akademischer Netzwerke
erfolgreich waren, zeigt, dass wir von der Qualität und Nachvollziehbarkeit unserer Ergebnisse in der „Champions League“ mitspielen. Wir
werden das trotz weitgehender Absenz öffentlicher finanzieller Wahrnehmung damit auch weiterhin tun können. Dazu muss man wissen,
dass der Förderungsanteil klinischer Forschung seitens der öffentlichen
Hand in Österreich unter 1% liegt, im EU Durchschnitt sind es 11% und
in den USA 50%.“
2015 ein Reservoir von 28.000 kompletten
Tumorgenomen verfügbar sein soll, deren
gemeinsames
(indikationsübergreifendes) oder singuläres (auf eine Entität beschränktes) Charakteristikum wiederum
die Entwicklung neuer Therapien befördern wird. Eine heute nahezu schon bei
allen Tumoren bemerkbare Konsequenz
besteht darin, dass die Information „Bei
mir wurde Brustkrebs festgestellt, was
kann man tun?“ für eine zufriedenstellen-
de Antwort nicht mehr ausreicht, weil die
einzelnen Subgruppen mit ihren prognostischen und therapeutischen Konsequenzen
extrem unterschiedlich sind.
AKTUELLER „GAME CHANGER“ NR. 1 –
IMMUNTHERAPIE
Der onkologische „Game Changer“ mit
der aktuell größten Strahlkraft sind neue
Formen der Immuntherapie, Antikörper
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zur Stimulation von T-Zellen. Nach einem Hintergrundgespräch lässt sich mit
den Worten von Primarius Univ.-Prof.
Dr. Richard Greil festhalten, dass die Immuntherapie von Tumorpatienten seit den
Anfängen von der Frage begleitet wird,
ob sie bei Krebspatienten überhaupt wirken kann. Einzelerfahrungen waren z.T.
sensationell, konnten aber aus verschiedenen Gründen – individuelle Ansätze,
aufwändige Verfahren, z.T. auch schwerwiegende Nebenwirkungen - nicht generalisiert werden. Nachdem die Entwicklung
spezifischer Antikörper gegen tumortreibende Rezeptoren heute etabliert ist und
Antikörpertherapien (z.B. gegen den EGFoder HER2-Rezeptor) immer auch über
typisch immunassoziierte Mechanismen
zur Geltung kommen, gehen die rezenten
Entwicklungen in Richtung Aktivierung
des T-Zell-Schenkels des Immunsystems.
Ermöglicht wurde dieser Durchbruch mit
der molekularbiologischen Erforschung
jener Mechanismen, mit denen Tumorzellen das körpereigene Immunsystem in
Schach halten. Dabei wurde festgestellt,
dass Tumoren genau in jene Regelkreise
eingreifen, die den Körper im Normalfall
vor einer überschießenden Immunreaktion
bewahren.
„Wenn das Immunsystem etwa bei einer
Hepatitis alle Leberzellen eliminieren würde, die vom Virus befallen sind, würden
wir massiv Gefahr laufen, unsere Organe
zu verlieren, weshalb alle Immunreaktionen quantitativ und zeitlich begrenzt sind.
Die Tumorerkrankung bedient sich dieses
Regulationssystems, mit der Konsequenz,
dass die immunkompetente T-Zelle, die
mit der Tumorzelle in Kontakt tritt, durch
Moleküle an der Oberfläche der Tumorzelle ausgeschaltet wird und sich nicht mehr
teilen kann. Die Immunreaktion muss
aber zu einer deutlichen Vermehrung der
immunkompetenten Zellen führen, wenn
sie dem Übergewicht des Tumors entgegentreten soll.“ (Primarius Univ.-Prof. Dr.
Richard Greil).
Die Erklärung geht zwar um einige Komponenten weiter, aber wenn man es übersichtshalber dabei belässt, kann man
festhalten, dass mit den neuen hochspezifisch immunaktivierenden Substanzen
(PD1- und PDL1-Antikörper) nach ersten
Erfolgen beim malignen Melanom nunmehr Indikationen erschlossen werden,
bei denen man nie daran gedacht hätte,
dass eine Immunantwort möglich ist. Beispiele dafür sind das Bronchialkarzinom
oder Harnblasenkarzinom (bei denen auch
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schon Breakthrough-Zulassungen erfolgt
sind) oder das Nierenzellkarzinom. Es
besteht nunmehr die Chance in der metastasierten Situation von diesen Therapien
jahrelang zu profitieren. Allerdings gilt
einmal mehr, dass eine Generalisierung
auf alle Patienten nicht möglich ist und die
Personalisierung der Therapie, was Verabreichungsdauer und prädiktive Parameter
betrifft, auf Hochtouren läuft. Man kann
auf einen nicht unerheblichen Zusatzeffekt hinweisen, der sich mehr oder weniger überraschend eingestellt hat. Primarius
Greil: „Auch wenn diese monoklonalen
Antikörper nicht die Blut-Hirn-Schranke
durchdringen, so machen sie doch die TZellen außerhalb des Gehirns scharf und
wir sehen erstmals, dass damit auch Gehirnmetastasen erfolgreich behandelt werden können.“
WELCHEN PLATZ HAT ÖSTERREICH
IN DER ONKOLOGIE?
Am European Cancer Congress in Wien
wurden die aktuellsten Daten der EUROCARE-5-Studie vorgestellt. EUROCARE
ist die größte europäische Krebsregisterbasierte Untersuchung mit mehr als 20
Millionen Patientendaten und illustriert
anschaulich, dass Österreich über alle präsentierten Tumorentitäten hinweg stets zu
den fünf Ländern mit den höchsten 5- und
10-Jahresüberlebensraten zählt – und das,
obwohl in Österreich keine Forschungsförderung der öffentlichen Hand im klinischen Bereich vorhanden ist.
Tipp für die Praxis: Laut Aussendungen der österreichischen Gesellschaft für
Hämatoonkologie sind Krebserkrankungen für beinahe 50% aller vorzeitigen
Lebenszeitverluste durch Krankheiten
verantwortlich. Neben dem individuellen
und familiären Schicksal gibt es – volkswirtschaftlich betrachtet – keine andere
Erkrankung mit einem derartigen Verlust
an Arbeitskraft und Produktivität, was
im Umkehrschluss heißt, dass durch den
Fortschritt in der Onkologie viel zurückgewonnen werden kann. In diese gesamtgesellschaftliche Perspektive lässt sich ein
Statement von Univ.-Prof. Dr. Alexander
Gaiger einreihen, der, gefragt nach dem
wichtigsten Praxistipp, die Information
über spezialisierte onkologische Rehabilitationszentren nennt, die den Betroffenen
zu wenig bekannt sind.
Von der schlechten Prognose zur kurativen Therapie –
personalisierte Medizin schafft die Voraussetzungen
Von der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group
wird eine Personalisierung der Brustkrebstherapie jenseits des
Hormonrezeptors seit 15 Jahren praktiziert, also noch vor der
„offiziellen“ Einführung von Trastuzumab in die Therapie des
HER2-positiven Mammakarzinoms, die im Jahr 2005 erfolgte.
Mit dieser Therapie muss ein Drittel der Patientinnen weniger
sterben, das sind in Österreich zwischen 200 und 300 Frauen
pro Jahr. Damals hat das Engagement vieler Ärzte dazu beigetragen, dass 80% aller in Frage kommenden Patientinnen
Studienteilnehmerinnen waren. Nach der Zulassung ist es inUniv.-Prof. Dr. Günther
nerhalb von drei bis vier Monaten in ganz Österreich gelungen,
Steger, Universitätsklinik
allen betroffenen Frauen diese damals innovative und heute
für Innere Medizin I,
voll etablierte Therapie zur Verfügung zu stellen. Die gleiche
Abteilung für Onkologie,
Durchdringung hat in Deutschland zwei bis drei Jahre benötigt
Meduni Wien
und ist in den USA erst heute erreicht. Vielleicht wird die Bedeutung solcher Kriterien von Überlebenden weniger wahrgenommen, sie leben ja, von Sterbenden und ihrem persönlichen Umfeld allerdings schon. In den letzten wenigen Jahren hat mit
Pertuzumab eine Weiterentwicklung stattgefunden, die meiner Meinung nach für die Prognose
noch einmal durchschlagender wird. Die Kombination von Trastuzumab mit Pertuzumab hat
sämtliche Erwartungen übertroffen, der Effekt war keine Addition der Wirkung, sondern ein
Wirksynergismus, d.h. soviel wie 1 + 1 = 5. Wir erreichen damit heute im präoperativen Setting, dass der Brusttumor bei zwei bis dreimal so vielen Patientinnen komplett verschwindet
und der Pathologe in der Biopsie keine lebenden Tumorzellen mehr findet – was in weiterer
Folge bei vielen Patientinnen tatsächlich Heilung bedeuten kann.