ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Metohexal retard 95 mg - Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 95 mg Metoprololsuccinat.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 7,56 mg Lactose-Monohydrat, 34,90 mg
Saccharose sowie Spuren von Glucose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Retardtabletten.
Hellgelbe, längliche Filmtablette mit Bruchrille auf beiden Seiten.
Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Erwachsene:
 Hypertonie
 Chronisch stabile Angina pectoris
 Sekundärprävention nach Herzinfarkt
 stabile,
symptomatische
Herzinsuffizienz
(NYHA
II–IV,
linksventrikuläre
Ejektionsfraktion <40%), in Kombination mit weiteren Herzinsuffizienztherapien (siehe
Abschnitt 5.1)
 Migräneprophylaxe
Kinder und Jugendliche im Alter von 6-18 Jahren
 Hypertonie
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Zum Einnehmen, unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Für individuelle Dosierungen stehen auch Metohexal retard 23,75 mg / 47,5 mg / 142,5 mg
und 190 mg - Filmtabletten zur Verfügung.
Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Hypertonie
Die empfohlene Initialdosis beträgt 47,5 mg Metoprololsuccinat (1/2 Tablette) einmal täglich.
Je nach Ansprechen kann die Dosis in wöchentlichen Intervallen bis zur Erhaltungsdosis von
95 mg - 190 mg Metoprololsuccinat (1 - 2 Tabletten) einmal täglich gesteigert werden.
Angina pectoris, Migräneprophylaxe
95 – 190 mg Metoprololsuccinat (1 - 2 Tabletten) einmal täglich.
Sekundärprävention nach Herzinfarkt
190 mg Metoprololsuccinat (2 Tabletten) einmal täglich über mindestens 3 Monate.
Stabile, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV)
Die Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell durch Dosistitration unter ärztlicher
Überwachung ermittelt werden.
Die Patienten müssen vor Behandlungsbeginn mit einer konventionellen Basistherapie stabil
eingestellt sein. Die Herzfrequenz sollte ≥60 Schläge/min und der systolische Blutdruck über
90 mmHg liegen.
Initialdosis:
Die empfohlene Initialdosis bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV beträgt 11,875 mg
Metoprololsuccinat einmal täglich in der ersten Woche. In der zweiten Woche kann die Dosis
gegebenenfalls auf 23,75 mg Metoprololsuccinat einmal täglich erhöht werden.
Die empfohlene Initialdosis bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II beträgt 23,75 mg
Metoprololsuccinat einmal täglich in den ersten zwei Wochen.
Empfohlen wird eine Verdopplung der Dosis nach den ersten 2 Wochen.
Anschließend wird die Dosis jede zweite Woche gesteigert bis zur höchsten tolerierten
Dosis, maximal 190 mg Metoprololsuccinat (2 Tabletten) einmal täglich.
Erhaltungsdosis für die Langzeitbehandlung:
Bis zur höchsten tolerierten Dosis, maximal 190 mg Metoprololsuccinat (2 Tabletten) einmal
täglich.
Die Patienten sind in jeder Titrationsphase, insbesondere vor und nach jeder
Dosissteigerung im Hinblick auf Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz
sowie anderer Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Verschlechterung der Herzinsuffizienz,
Hypotonie oder Auftreten anderer Nebenwirkungen ist die Dosis von Metoprolol zu
reduzieren und/oder die Begleitmedikation anzupassen. Dies schließt jedoch eine
nachfolgende erfolgreiche Dosistitration nach Stabilisierung nicht aus.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Initialdosis bei Patienten mit Hypertonie im Alter von ≥ 6 Jahren beträgt 0,5
mg/kg Metoprolol (0,48 mg/kg Metoprolol Succinat) einmal täglich. Die tatsächlich
verabreichte Dosis sollte möglichst genau der berechneten Dosis in mg/kg entsprechen. Bei
Patienten die nicht auf die 0,5 mg/kg Dosierung ansprechen, sollte die Dosis auf 1,0 mg/kg
(0,95 mg/kg Metoprolol Succinat) erhöht werden, die Dosierung sollte aber 50 mg (47,5 mg
Metoprolol Succinat) nicht überschreiten. Bei Patienten die nicht auf die 1,0 mg/kg Dosierung
ansprechen, kann die Dosis auf 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg Metoprolol Succinat) erhöht werden.
Dosierungen über 200 mg (190 mg/kg Metoprolol Succinat wurden bei Kindern und
Jugendlichen nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 6 Jahren
wurde nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich
(siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung).
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Bei schwerer Leberinsuffizienz, z.B. bei Patienten mit portokavalem Shunt, kann eine
Dosisreduktion erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften).
Ältere Patienten
Über die Anwendung bei über 80-jährigen Patienten liegen keine ausreichenden Daten vor.
Die Dosis sollte bei diesen Patienten nur mit besonderer Vorsicht erhöht werden.
4.3 Gegenanzeigen
Metoprolol darf nicht angewendet werden bei
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Metoprololsuccinat, verwandte Derivate, einen
der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder andere Betablocker
(Kreuzreaktionen zwischen einzelnen Betablockern können auftreten)
– AV-Block 2. und 3. Grades
– Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)
– sinuatrialem Block
– manifester, klinisch relevanter Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 50 /min)
– Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg)
– unbehandelter Herzinsuffizienz (Lungenödem, reduziertes Herzzeitvolumen oder
Hypertonie) und kontinuierlicher oder intermittierender Behandlung mit Arzneimitteln zur
Steigerung der Herzmuskelkontraktilität (Betarezeptoren – Agonismus)
– kardiogenem Schock
– schweren peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen
– schweren
Verläufen
von
Asthma
bronchiale
oder
chronisch-obstruktiver
Lungenerkrankung
– unbehandeltem Phäochromozytom
– metabolischer Azidose
– gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern)
– gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Kalziumantagonisten vom Verapamil- und
Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid) (Ausnahme:
Intensivmedizin)
Metoprolol darf nicht angewendet werden, wenn der Verdacht auf einen akuten Herzinfarkt
besteht und die Herzfrequenz <45/min, das PQ-Intervall >0,24 Sekunden oder der
systolische Blutdruck <100 mmHg liegt.
Metoprolol ist außerdem kontraindiziert bei Patienten mit Herzinsuffizienz, deren systolischer
Blutdruck wiederholt unter 100 mmHg absinkt (eine entsprechende Abklärung muss vor
Beginn der Behandlung vorgenommen werden).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bronchospastische Erkrankungen:
Generell sollte Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen keine Betablocker
verabreicht werden, die Metoprolol enthalten. Jedoch kann Metoprolol, aufgrund der relativen
Kardioselektivität, Patienten mit leichten oder mittelschweren bronchospastischen
Erkrankungen, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen,
nur mit Vorsicht gegeben werden. Sofern Patienten mit Beta2-Agonisten (oral oder inhalativ)
behandelt werden, muss deren Dosierung bei Beginn der Behandlung mit Metoprolol
überprüft und ggf. erhöht werden. Metoprolol Retardtabletten wirken am Beta2-Rezeptor
weniger ausgeprägt als die nichtretardierten Tablettenzubereitungen beta1-selektiver
Betablocker.
Patienten mit Diabetes mellitus:
Metoprolol sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit Diabetes mellitus angewendet werden,
besonders bei jenen Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten (siehe Abschnitt
4.5). Metoprolol kann die Wirksamkeit der Diabetesbehandlung beeinträchtigen und die
Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Andere Symptome einer Hypoglykämie wie
Schwindel und Schwitzen können nicht signifikant unterdrückt werden, vermehrtes
Schwitzen kann auftreten. Das Risiko für eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels oder
Maskierung der Hypoglykämiesymptome ist bei Anwendung von Metoprolol Retardtabletten
jedoch geringer als bei den nichtretardierten Tablettenzubereitungen beta1-selektiver
Betablocker und deutlich geringer als bei der Anwendung nichtselektiver Betablocker.
Dennoch sind die Blutzuckerwerte in kürzeren Abständen zu überwachen.
Kardiovaskuläres System
Betablocker, einschließlich Metoprolol, sollte Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz
nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Der Zustand des Patienten sollte zuerst stabil
sein.
In seltenen Fällen können AV-Überleitungsstörungen im Rahmen einer Metoprolol-Therapie
verstärkt werden (AV-Block möglich). Bei Patienten mit AV-Block 1. Grades ist die negativ
dromotrope Wirkung der Betablocker zu beachten. Bei diesen Patienten sollten Betablocker,
einschließlich Metoprolol, nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Betablocker können zu Bradykardie führen. Wenn der Ruhepuls unter 50 - 55 Schläge/min
sinkt und der Patient symptomatisch wird, muss die Dosis reduziert bzw. Metoprolol
schrittweise abgesetzt werden.
Myokardinfarkt
Tritt bei Patienten mit Myokardinfarkt eine signifikante Hypotonie auf, sollte Metoprolol
abgesetzt werden, sowie der hämodynamische Status des Patienten und das Ausmaß der
myokarden Ischämie sorgfältig überwacht werden. Eine genaue hämodynamische
Überwachung kann erforderlich sein und eine entsprechende Behandlung sollte eingeleitet
werden. Steht die Hypotonie mit einer signifikanten Bradykardie oder einem AV-Block in
Zusammenhang sollte eine gegenläufige Behandlung durchgeführt werden.
Periphere Durchblutungsstörungen
Unter Metoprolol kann es aufgrund der antihypertensiven Wirkung zu einer Verstärkung der
Symptome einer peripheren arteriellen Durchblutungsstörung (Raynaud-Syndrom,
Claudicatio intermittens) kommen. Daher sollte Metoprolol bei Patienten mit peripheren
arteriellen Durchblutungsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt
4.3).
Phäochromozytom
Bei Patienten mit Phäochromozytom muss vor Beginn und während der Behandlung mit
Metoprolol ein Alpha-Rezeptorenblocker eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Anästhesie
Bei Patienten die eine Vollnarkose bekommen, reduziert die ß-Blockade die Häufigkeit von
Arrhythmien und Myokardischämie während der Einleitung der Narkose, der Intubation und
der postoperativen Zeit. Gegenwärtig wird empfohlen eine ß-Blockade perioperativ aufrecht
zu halten.
Es ist ein Narkosemittel mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen.
Der Anästhesist muss über eine ß-Blockade informiert sein, da mögliche Interaktionen mit
anderen Arzneimitteln zu Bradyarrhythmien, Abschwächung der Reflextachykardie und
verminderten Kompensationsreflexen bei Blutverlusten fuhren können. Falls es notwendig
sein sollte, die ß-Blocker-Therapie vor einer Operation abzusetzen, soll dies graduell
erfolgen und ca. 48 Stunden vor der Anästhesie abgeschlossen sein.
Therapieabbruch
Eine Behandlung mit Betablockern darf ohne zwingende Indikation nicht abrupt abgebrochen
werden. Wenn die Therapie beendet werden soll, muss sie möglichst über einen Zeitraum
von mindestens zwei Wochen schrittweise abgesetzt werden. Dabei wird die Dosis
schrittweise halbiert, bis die niedrigstmögliche Dosis erreicht ist (½ Tablette in der
niedrigsten Dosierungsstärke, d.h. 11,875 mg Metoprololsuccinat). Diese Enddosis sollte
mindestens 4 Tage lang verabreicht werden, bevor die Therapie vollständig eingestellt wird.
In dieser Zeit sollten besonders Patienten mit ischämischer Herzerkrankung unter strenger
Kontrolle bleiben. Wenn notwendig sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie begonnen werden,
um die Exazerbation einer Angina pectoris zu vermeiden. Bei auftretenden Beschwerden
muss die Dosis noch langsamer reduziert werden. Plötzliches Absetzen eines Betablockers
kann eine bestehende Herzinsuffizienz verstärken und das Risiko für Myokardinfarkt und
plötzlichen Herztod erhöhen.
Bei
Beendigung
einer
Kombinationstherapie
mit
Clonidin
ist
zuerst
der
Betarezeptorenblocker und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Wie andere Beta-Rezeptorenblocker kann auch Metoprolol die Empfindlichkeit gegenüber
Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen verstärken. Die Gabe von
Adrenalin führt unter Beta-Rezeptorenblockern nicht immer zu dem gewünschten
therapeutischen Effekt (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
und sonstige Wechselwirkungen).
Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese, sowie bei
gleichzeitiger Desensibilisierungstherapie ist daher Vorsicht geboten.
Prinzmetal-Angina
Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Anzahl und Dauer von AnginaAnfällen aufgrund einer ungehinderten Alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der
Koronararterien erhöhen bzw. verlängern. Metoprolol darf daher bei diesen Patienten nur mit
Vorsicht eingesetzt werden.
Hyperthyreose
Durch die Behandlung mit Metoprolol können die Symptome einer Hyperthyreose maskiert
werden bzw. beim Absetzen von Metoprolol exazerbieren. Daher sollte bei Patienten mit
bestehender oder vermuteter Hyperthyreose die Schilddrüsen- und die Herzfunktion
überwacht werden.
Okulare Symptome
Betarezeptorenblocker können zu einem verringerten Tränenfluss teilweise auch gemeinsam
mit Hautausschlag führen. Dies ist vor allem bei Kontaktlinsenträgern zu beachten. In den
meisten Fällen verschwinden diese Symptome wenn die Behandlung mit Metoprolol
abgesetzt wird. Patienten sollten hinsichtlich okularer Symptome sorgfältig überwacht
werden. Sollten diese Symptome auftreten sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung
gezogen werden.
Psoriasis
Beta-Rezeptorenblocker können eine Psoriasis auslösen oder verstärken. Bei Patienten mit
einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Metoprolol
daher nur nach sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Metoprolol durchläuft den First-Pass Metabolismus der Leber und wird hauptsächlich über
den Metabolismus der Leber ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Dadurch kann durch
Leberzirrhose die systemische Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Clearance
verringert werden, dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten sollten nur mit Vorsicht behandelt werden. Ein starker Abfall des Blutdrucks
und des Pulses kann die Blutversorgung lebenswichtiger Organe gefährden.
Bei weniger als 10 % der Patienten kann es infolge eines genetischen Defektes der
oxidativen Metabolisierung (genetischer Polymorphismus) relativ zur Dosis zu abnorm hohen
Plasmaspiegeln mit in der Folge erhöhter Inzidenz von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8
Nebenwirkungen) kommen.
Derzeit liegen noch keine ausreichenden Therapieempfehlungen mit Metoprololsuccinat bei
herzinsuffizienten Patienten mit folgenden Begleitumständen vor:
 Instabile Herzinsuffizienz (NYHA IV)
 Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris in den letzten 28 Tagen
 Nierenfunktionsstörungen
 Leberfunktionsstörungen
 Alter über 80 Jahre
 Alter unter 40 Jahre
 Hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankungen
 Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
 während oder nach einem herzchirurgischen Eingriff innerhalb der letzten vier Monate vor
der Behandlung mit Metoprololsuccinat
Patienten mit seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder
Glucose-Galactose-Malabsoption, Fructose Intoleranz oder Saccharase-Isomaltase-Mangel
sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aufgrund der beobatchteten Wechselwirkungen wird die Anwendung nicht empfohlen
Calciumantagonisten (intravenöse Anwendung)
Calciumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem verstärken die Wirkung von BetaRezeptorenblockern auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, die Herzmuskelkontraktilität und
die atrioventrikuläre Leitung. Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ (Phenylalkylamin)
sollte Patienten die Metoprolol erhalten nicht intravenös verabreicht werden, da es zu einem
Herzstillstand kommen kann (siehe Abschnitt 4.3).
Zu berücksichtigende Wechselwirkungen
Andere Antihypertensiva
Die Wirkung von Metoprolol gemeinsam mit anderen Antihypertensiva auf den Blutdruck ist
additiv. Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen mit blockierender Wirkung an
sympathischen Ganglien mit anderen Betablockern (z.B. Augentropfen, wie Timolol) oder
MAO-B-Hemmern muss der Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.
Möglicherweise kann eine signifikante Hypertonie bis zu 14 Tagen nach Absetzen der
gleichzeitigen Behandlung mit einem MAO-Hemmer auftreten.
Calciumantagonisten (orale Anwendung)
Die gleichzeitige Einnahme von Beta-Blockern mit Calciumantagonisten kann aufgrund der
negativen chronotropen und inotropen Wirkung die Herzmuskelkontraktilität stark verringern.
Patienten die Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ gemeinsam mit Metoprolol
einnehmen sollten sorgfälltig überwacht werden.
Antiarrhythmika
Beta-Blocker können die negativ inotrope Wirkung von Antiarrhythmika und deren
Auswirkung auf die atriale Leitungszeit verstärken. Besonders bei Patienten mit
vorbestehender Sinusknotendysfunktion kann die gleichzeitige Gabe von Amiodaron
Bradykardie, Sinusstillstand und AV-Block auslösen. Antiarrhythmika wie Chinidin, Tocainid,
Procainamid, Ajmaline, Amiodaron, Flecainid und Disopyramid können die Wirkung von
Metoprolol auf die Herzfrequenz und atrioventrikuläre Leitung verstärken.
Nitroglycerin
Glyceroltrinitrat kann die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol verstärken.
Anästhetika
Unter Behandlung mit Betablockern können inhalative Anästhetika die bradykarde Wirkung
der Betablocker verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Cytochrom 2D6 – Inhibitoren
Enzyminduzierende oder enzymhemmende Substanzen können die Plasmakonzentration
von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin senkt den Metoprololspiegel, während Cimetidin,
Alkohol und Hydralazin die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen können. Metoprolol
wird hauptsächlich, aber nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom 2D6 (CYP
2D6) metabolisiert (siehe auch Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Substanzen mit einem inhibitorischen Effekt auf CYP 2D6, z.B. selektive SerotoninWiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) wie Paroxetin, Fluxetin und Sertralin, Diphenhydramin,
Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Triflupromazin,
Chlorprothixen, Thioridazin), antiretrovirale Arzneimittel wie Ritonavir, Antihistaminika wie
Cimetidin und möglicherweise auch Propafenon können die Plasmakonzentration von
Metoprolol erhöhen.
Auch für die Antiarrhythmika Amiodaron und Chinidin wurde ein inhibitorischer Effekt auf
CYP 2D6 berichtet.
Hydralazin
Die gleichzeitige Gabe von Hydralazin kann den präsystemischen Metabolismus von
Metoprolol hemmen und dadurch die Metoprololkonzentration erhöhen.
Digitalis Glykoside
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin,
Guanfacin oder Herzglykosiden kann es zu einer ausgeprägten Bradykardie und zu
Störungen der Erregungsleitung am Herzen kommen. Eine sorgfältige Überwachung der
Herzfrequenz und des PR-Intervalls wird empfohlen.
Sympathomimetika
Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol und Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung, wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin, Phenylephedrin,
Phenylpropanolamin und Xanthin-Derivaten, kann zu möglichen Reaktionen wie einer alphamimetischen Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie oder einer ausgeprägten Bradykardie bis
hin zu einem eventuellen Herzstillstand führen. Wenn Adrenalin unter bestimmten
Umständen bei Patienten unter Betablocker-Therapie angewendet wird, beeinflussen
kardioselektive Betablocker die Blutdruckregulation signifikant geringer als nichtselektive
Betablocker. Die Wirkung von Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kann
bei Patienten unter Betablocker-Therapie abgeschwächt sein (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antirheumatika
Die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika, inklusive COX-2-Hemmern, und
Beta-Blockern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol, aufgrund der Hemmung
der renalen Prostaglandinsynthese, verringern.
Enzym-induzierende Arzneimittel
Enzym-induzierende Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Metoprolol
beeinflussen. Beispielweise verringert Rifampicin die Plasmakonzentration von Metoprolol.
Alpha-Rezeptorenblocker
Die blutdrucksenkende Wirkung von Alpha-Rezeptorenblocker wie Guanethidin, Betanidin,
Reserpin, alpha-Methyldopa oder Clonidin kann durch Beta-Blocker verstärkt werden. BetaBlocker können eine orthostatische Hypotonie bei der Gabe der ersten Dosis von Prazosin
verstärken. Andererseits können Beta-Blocker eine Hypertonie nach Beendigung einer
Clonidin-Therapie verstärken. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Clonidin beendet
werden soll, muss der Beta-Rezeptorenblocker mehrere Tage vor Beendigung der ClonidinTherapie abgesetzt werden.
Antidiabetika und Insulin
Metoprololsuccinat kann die Symptome einer Hypoglykämie, insbesondere eine
hypoglykämiebedingte Tachykardie, abschwächen. Beta-Rezeptorenblocker können die
Insulinfreisetzung bei Typ-II Diabetikern hemmen. Beta-Rezeptorenblocker können der
hypoglykämischen
Wirkung
von
Sulfonylharnstoffen
entgegenwirken.
Eine
blutzuckersenkende Therapie (mit Insulin oder oralen Antidiabetika) sollte gegebenenfalls
angepasst werden und regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind erforderlich.
Lidocain
Die Clearance anderer Arzneistoffe (z.B. Lidocain) kann durch Metoprolol vermindert sein.
Ergotamin
Eine Verstärkung der gefäßverengenden Wirkung von Ergotamin ist bei gleichzeitiger
Einnahme mit Beta-Blockern möglich.
Dipyridamol
Im Allgemeinen sollten Beta-Blocker vor einem Test von Dipyridamol nicht eingenommen
werden.
Muskelrelaxantien
Bei Einnahme von curareartigen Muskelrelaxantien besteht die Gefahr einer verstärkten
neuromuskulären Blockade.
Xanthinhaltige Arzneimittel
Eine gleichzeitige Anwendung von xanthinhaltigen Präparaten (Amino-, Theophyllin) führt zu
einer gegenseitigen Abschwächung der Wirkung.
Alkohol
Metoprolol kann die pharmakokinetischen Parameter von Alkohol beeinflussen.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da keine gut kontrollierten Studien über die Anwendung bei Schwangeren vorliegen, darf
Metoprolol während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen
für die Mutter gegenüber dem Risiko für den Embryo/Fötus überwiegt.
Betablocker können durch eine Verminderung der plazentaren Durchblutung zu Fötaltod
oder Frühgeburt führen. Nach Langzeitbehandlung von Schwangeren mit leicht- bis
mittelgradigem Bluthochdruck wurde eine intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet.
Daneben wurde über eine verlängerte Entbindungsdauer und Bradykardie beim Fötus und
Neugeborenen durch Betablocker berichtet. Zudem liegen Berichte vor über Hypoglykämie,
Hypotonie, verstärkte Bilirubinämie und eine Hemmung der Anoxiereaktion bei
Neugeborenen. Die Therapie mit Metoprolol sollte daher 48 - 72 Stunden vor dem
errechneten Geburtstermin beendet werden. Sollte dies nicht möglich sein, muss das
Neugeborene post partum 48 - 72 Stunden lang auf Symptome einer Beta-Blockade (z.B.
kardiale und pulmonale Komplikationen) hin überwacht werden.
Betablocker zeigten in tierexperimentellen Studien kein teratogenes Potenzial. Es wurden
jedoch eingeschränkter Blutfluss in der Nabelschnur, Wachstumsverzögerung, verringerte
Ossifikation und eine Zunahme der fötalen und postnatalen Todesfälle festgestellt.
Stillzeit
Kleine Mengen an Metoprolol gehen in die Muttermilch über: In therapeutischer Dosierung
nimmt der Säugling mit 1L Muttermilch weniger als 1 mg Metoprolol täglich auf. Gestillte
Kinder sollten auf Anzeichen einer Beta-Blockade hin überwacht werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Metoprolol auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt
werden, dass besonders zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung, Präparatewechsel
oder durch gleichzeitigen Alkoholgenuss Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit oder
Sehstörungen auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäß folgender
Einteilung geordnet:
Sehr häufig (1/10)
Häufig (1/100, <1/10)
Gelegentlich (1/1.000, <1/100)
Selten (1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen traten im Zusammenhang mit klinischen
Studien oder in der klinischen Praxis auf, insbesondere bei Anwendung von
Metoprololtartrat-Tabletten.
Organsysteme
Sehr
häufig
(1/10)
Häufig (1/100,
<1/10)
Gelegentlich
(1/1.000,
<1/100)
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystems
Endokrine
Erkrankungen
Selten
(1/10.000,
<1/1.000)
Verschlechteru
ng
eines
latenten
Diabetes
mellitus
Stoffwechselund
Ernährungsstöru
ngen
Gewichtszunah
me
Psychiatrische
Erkrankungen
Depression,
Konzentrations
störungen,
Benommenheit,
Schlaflosigkeit,
Alpträume
Nervosität,
Angst
Parästhesien
Schlafstörungen oder
Schlaflosigkeit,
beeinträchtigte
Aufmerksamkeit
Sehstörungen,
trockene oder
gereizte Augen
Konjunktivitis
Erkrankungen
des
Nervensystems
Schwindel,
Kopfschmerzen
Augenerkrankun
gen
Erkrankungen
des Ohrs und
des Labyrinths
Erhöhung des
VLDLCholesterins,
Verminderung
des
HDLCholesterins
Vergesslichkeit
oder
Gedächtnisstör
ungen,
Verwirrtheit,
Halluzinationen
,
Persönlichkeits
veränderungen
(z.B.
Stimmungssch
wankungen)
Tinnitus,
Hörstörungen,
reversibler
Hörverlust
Herzerkrankunge
n
Gefäßerkrankun
Sehr
selten
(<1/10.000)
nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten
nicht
abschätzbar)
Thrombozytope
nie,
Leukopenie
Bradykardie,
Gleichgewichts
störungen (sehr
selten
mit
Synkope
assoziiert),
Palpitationen
Ausgeprägter
Kalte
Hände
Vorübergehend
e
Verschlechteru
ng
der
Symptome
einer
Herzinsuffizien
z, AV-Block 1.
Grades,
Präkordiale
Schmerzen
Ödeme,
Funktionelle
Herzbeschwerd
en,
kardiale
Arrhythmien,
Reizleitungsstö
rungen,
Schmerzen in
der Brust
Nekrosen
bei
gen
Blutdruckabfall
und
orthostatische
Hypotonie
(sehr selten mit
Synkope)
und Füße
RaynaudSyndrom
Erkrankungen
der Atemwege,
des Brustraums
und
des
Mediastinums
Funktionelle
Dyspnoe
Erkrankungen
des
Gastrointestinaltr
akts
Leberund
Gallenerkrankun
gen
Erkrankungen
der Haut und des
Unterhautzellge
webes
Übelkeit,
Abdominalsch
merz, Diarrhoe,
Obstipation
Bronchospasm
us
(bei
Patienten mit
obstruktiven
Lungenerkrank
ungen in der
Vorgeschichte)
Erbrechen
Rhinitis
Mundtrockenhe
it
Anormale
Leberwerte
Exanthem
(psoriasiforme
Urtikaria
und
dystrophe
Hautläsionen),
vermehrtes
Schwitzen
Skelettmuskulatu
r-, Bindegewebsund
Knochenerkrank
ungen
Erkrankungen
der
Geschlechtsorga
ne
und
der
Brustdrüse
Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden
am
Verabreichungso
rt
Patienten mit
vorbestehende
n
schweren
periphervaskulären
Erkrankungen,
Verschlechteru
ng
von
Claudicatio
intermittens
oder RaynaudSyndrom
Haarausfall,
Hautausschlag
Muskelkrämpfe
Geschmacksst
örungen,
retroperitoneale
Fibrose
Hepatitis
Photosensibilitä
t,
Verschlechteru
ng
oder
Auslösung
einer Psoriasis
bzw.
psoriasiformer
Exantheme
wenige
Wochen
bis
Jahre
nach
Behandlungsbe
ginn
Arthralgie,
Muskelschwäc
he
Impotenz und
andere
Störungen der
Sexualfunktion,
Induratio penis
plastica
(PeyronieKrankheit)
Müdigkeit
Ödeme
Gewichtszunah
me
In klinischen Studien wurden außerdem folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Erythema multiforma, Myalgie, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom,
Vaskulitis und Agranulozytose.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
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Website: http://www.basg.gv.at/
4.9
Überdosierung
Symptome
Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block,
Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus,
Bewusstlosigkeit (bis zu Koma), Übelkeit, Erbrechen, Zyanose und Tod führen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten
können die Symptome verstärkt werden.
Die ersten Anzeichen einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der
Einnahme des Arzneimittels auf.
Therapie
Patienten sollten stationär überwacht werden wobei die Herzfunktion und die Blutwerte
regelmäßig untersucht werden sollten. Auch Patienten mit geringen Überdosierungen sollten
mindestens für 4 Stunden auf Symptome einer Überdosierung überwacht werden.
Therapeutische Maßnahmen sind die Gabe von Aktivkohle und, sofern erforderlich,
Magenentleerung. Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie oder beim Risiko für ein
Herzversagen sollte ein Beta1-Agonist so lange intravenös in 2-5-minütlichen Abständen
oder als Dauerinfusion verabreicht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Wenn
kein selektiver Beta1-Agonist zur Verfügung steht, kann alternativ Dopamin verwendet
werden. Auch eine Vagusblockade mit Atropinsulfat (0,5-2,0 mg i.v.) ist möglich.
Wenn die erwünschte Wirkung auf diese Weise nicht erzielt wird, kann ein anderes
Sympathomimetikum, z.B. Dobutamin oder Noradrenalin, eingesetzt werden.
Darüber hinaus ist die Gabe von 1-10 mg Glucagon zu erwägen. Der Einsatz eines
Herzschrittmachers kann erforderlich werden. Um das Auftreten von Bronchospasmen zu
vermeiden, kann ein Beta2-Agonist intravenös verabreicht werden.
Andere Anzeichen einer Überdosierung sollten symptomatisch, nach den aktuell gültigen
Methoden der Intensiv-Medizin behandelt werden.
Achtung! Die zur Behandlung der Überdosierung erforderlichen Dosen sind viel höher als die
üblichen therapeutischen Dosen, da die Betarezeptoren durch den Betablocker blockiert
sind.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv
ATC-Code: C07AB02
Metoprolol ist ein beta1-selektiver Betablocker; d.h. die Beta1-Rezeptoren im Herzen werden
bei deutlich geringeren Konzentrationen blockiert als die Beta2-Rezeptoren.
Metoprolol hat nur unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und keine agonistische
Wirkung.
Metoprolol vermindert oder blockiert die kardiale Stimulation des Herzens durch
Katecholamine (insbesondere bei Katecholaminfreisetzung aufgrund von physischem oder
psychischem
Stress).
Metoprolol
senkt
die
Tachykardie,
vermindert
das
Herzminutenvolumen und die Kontraktilität und erniedrigt den Blutdruck.
Plasmaspiegel und pharmakologische Wirkung (Beta1-Blockade) sind bei Anwendung von
Metoprololsuccinat Retardtabletten über einen gegebenen Zeitraum konstanter als bei den
herkömmlichen, nichtretardierten Tablettenzubereitungen der selektiven Beta1-Blocker.
Aufgrund der konstanten Plasmakonzentrationen ist die klinische Beta1-Selektivität besser
als bei den nichtretardierten Tablettenzubereitungen der selektiven Beta1-Blocker. Somit wird
das Risiko von Nebenwirkungen, die insbesondere bei Spitzenkonzentrationen auftreten
können, minimiert (z.B. Bradykardie oder Extremitätenschwäche).
Falls erforderlich, kann Metoprolol bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen
zusammen mit einem Beta2-Agonisten verabreicht werden.
Herzinsuffizienz:
Die MERIT-HF-Studie (3991 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II–IV, Ejektionsfraktion
≤40%), bei der Metoprolol mit einer Standard-Herzinsuffizienztherapie kombiniert wurde,
zeigte unter anderem eine Abnahme der Gesamtsterblichkeit. Die Sterblichkeit (unabhängig
von der Ursache) in der Metoprolol-Gruppe betrug beim Follow-up 145 (7,2%) pro
Patientenjahr gegenüber 217 (11,0%) in der Placebo-Gruppe, das relative Risiko lag somit
bei 0,66 [95%-KI 0,53-0,81].
Bei 144 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahren) mit primärer essentieller
Hypertonie zeigte Metoprolol in einer 4-Wöchigen Studie eine Verringerung des Blutdrucks
um 5,2 mmHg bei 0,2 mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg bei 1,0 mg/kg (p=0,027) und 6,3 mmHG
bei 2,0 mg/kg (p=0,049) Dosierungen, bei einer Maximaldosis von 200 mg/Tag verglichen zu
1,9 mmHG bei Placebo. Im Hinblick auf den diastolischen Blutdruck lagen diese Senkungen
bei 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) und 2,1 mmHG. Es wurden keine
offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Reduktion des Blutdruckes basierend auf Alter,
Tanner Stadium oder ethnischer Gruppe beobachtet.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Nach oraler Verabreichung wird Metoprolol vollständig resorbiert.
Aufgrund des First-pass-Effektes beträgt die systemische Bioverfügbarkeit einer oralen
Einzeldosis etwa 50 %. Die Bioverfügbarkeit der Retardtabletten ist um 20 – 30 % niedriger
als bei nicht-retardierten Tabletten. Die Plasmaproteinbindung von Metoprolol ist gering (5 –
10 %).
Jede
Metohexal
retard
Filmtablette
besteht
aus
mehreren
hundert
Metoprololsuccinatkügelchen. Jedes Kügelchen ist mit einer polymeren Membran
beschichtet, wodurch die Freisetzungsrate von Metoprolol reguliert wird.
Nach der Einnahme der Filmtablette zerfällt sie rasch, wobei sich die Kügelchen im
Gastrointestinaltrakt verteilen und etwa 20 Stunden lang kontinuierlich Metoprolol freigesetzt
wird. Die Freisetzungsrate ist unabhängig von physiologischen Faktoren wie pH und
Peristaltik.
Biotransformation und Elimination
Metoprolol wird durch hepatische Oxidation metabolisiert. Die drei bekannten
Hauptmetabolite zeigen nachweislich keine klinisch relevante Wirkung am Betarezeptor.
Metoprolol wird hauptsächlich, aber nicht ausschließlich über das Leberenzym Zytochrom
2D6 (CYP 2D6) metabolisiert. Die Umsatzrate kann aufgrund von Polymorphismen des
CYP2D6-Gens individuell variieren. Individuen mit geringer Stoffwechselleistung (ca. 7 - 8%)
weisen höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Ausscheidung auf als Personen
mit einer hohen Stoffwechselleistung. Intraindividuell sind die Plasmakonzentrationen jedoch
konstant und reproduzierbar.
Über 95% einer oral eingenommenen Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 5%
(in einzelnen Fällen bis zu insgesamt 30%) der Dosis werden in unveränderter Form
ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich
3,5 Stunden (Streubreite 1 bis 9 Stunden). Die Gesamtclearance liegt bei etwa 1 l/min.
Die Pharmakokinetik von Metoprolol unterscheidet sich nicht signifikant zwischen jüngeren
und älteren Patienten. Auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die systemische
Bioverfügbarkeit und Elimination von Metoprolol unverändert; die Elimination der Metabolite
verläuft jedoch langsamer als beim Gesunden. Bei Patienten mit einer glomerulären
Filtrationsrate von weniger als 5 ml/min wurde eine signifikante Akkumulation der Metabolite
festgestellt. Die Akkumulation der Metabolite verstärkt jedoch nicht die betablockierende
Wirkung von Metoprolol.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die
Gesamtclearance erniedrigt sein. Die daraus resultierende Zunahme der Exposition ist
jedoch nur für Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen oder portokavalem
Shunt klinisch relevant. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamtclearance
ca. 0,3 l/min und die AUC-Werte liegen etwa sechsfach höher als bei Gesunden.
Das pharmakokinetische Profil von Metoprolol bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17
Jahren entspricht jenem zuvor für Erwachsene beschriebenen. Die tatsächliche orale
Clearance von Metoprolol erhöht sich linear mit dem Körpergewicht.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei
wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential
lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Pellets (Zuckerkugeln (Saccharose, Maisstärke, Glucose-Sirup), Polyacrylat-Dispersion (30
%), Talkum), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid,
Magnesiumstearat, Opadry II (Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E 171),
Eisenoxid gelb (E172), Macrogol 4000).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Aclar/Aluminium Blisterpackung
Polypropylen/Aluminium Blisterpackung
Packungen zu 10, 30, 60 und 100 Stück.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Hexal Pharma GmbH, A-1020 Wien
8.
ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr: 1-25607
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 19.11.2004
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.10.2010
10.
STAND DER INFORMATION
November 2014
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig