Mycophenolat Mofetil bei Mya

Bewertung der Expertengruppe Off-Label
im Fachbereich Neurologie/Psychiatrie
zur Anwendung von
„Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis“
Addendum 1
(Stand 17.06.2016)
Hintergrund
Die Bewertung von Mycophenolat Mofetil (MMF) zur Anwendung bei Myasthenia gravis wurde am
07.05.2012 erstellt und auf der Homepage des BfArM (Bewertung Nr. 11) veröffentlicht:
http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/BereitsZugelAM/offLabel/Historie/Neuro/Bewertungen Neuro.html
Am 09.06.2016 wurde die in der Bewertung vom 07.05.2012 dargestellte Literatur-Recherche
(siehe dort Punkt 7) aktualisiert, das erfasste Erkenntnismaterial analysiert sowie mit aktuellen
Leitlinien (S2k-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2015; AWMF Nr. 030/087) und
Reviews (van Sonderen et al. 2013, Sussman et al. 2015) im Hinblick auf die Bewertung von MMF
verglichen. Auf einen Cochrane-Review konnte nicht zurückgegriffen werden. Eine Prüfung der
Datenbank „ClinicalTrials.gov“ ergab ebenfalls keinen Hinweis auf laufende Studien über die
Wirkung von MMF bei Myasthenia gravis.
Recherche: Suchalgorithmus wie bei der ersten, der Bewertung vom 07.05.2012 zugrunde
liegenden Recherche
Ergebnis
1. Evidenzniveau
Die bereits bewertete Studienlage hat sich nicht verändert, insbesondere liegen keine neuen,
methodisch adäquaten prospektiven RCT-Studien vor. Eine wesentliche Änderung des
Evidenzgrades kann nicht festgestellt werden. In der o. g. Leitlinie der AWMF zur Behandlung der
Myasthenia gravis wird MMF weiterhin als second-line-Substanz genannt, d. h. im
Off-Label-Einsatz für eine Langzeitimmunsuppression bei Therapieresistenz unter Azathioprin oder
bei Unverträglichkeit von Azathioprin. Diese Bewertung für einen Einsatz von MMF als
second-line-Medikament wird auch in den qualifizierten Reviews von J. Sussman sowie van
Sonderen geteilt.
2. Dosierung
Zur Dosierung von MMF in der Langzeittherapie sind 2 retrospektive Untersuchungen
veröffentlicht, die sich auf insgesamt 190 Patientinnen und Patienten mit Myasthenia gravis
beziehen (Oskarsson et al., 2016; Hobson-Webb et al. 2015).
In einem Behandlungszeitraum von 2007-2011 wurden 88 Patientinnen und Patienten in einer
MMF-Langzeittherapie beobachtet. Davon zeigten 14 eine Exazerbation, die 16 Wochen nach
Absetzen bzw. deutlicher Dosisreduktion auftrat. Dabei war diese Dosisreduktion der einzige
maßgebliche Faktor, sodass hier eine Class IV-Evidenz für eine Exazerbation nach Dosisreduktion
von MMF gesehen wird (Oskarsson et al. 2016).
In einer anderen multizentrischen retrospektiven Studie an 92 Patientinnen und Patienten mit
Myasthenia gravis (AChrR-AK-positiv/MuSK-AK-positiv/“seronegative”), die unter einer Tagesdosis
von 0,5–2,5 g MMF einen stabilen klinischen Verlauf (pharmakologische Remission oder minimaler
1
manifestation status) über mehrere Jahre (5,9 Jahre) erreicht hatten, wurde ein Ausschleichen der
laufenden Dosis indiziert. Von den 92 Patientinnen und Patienten erlitten 30 eine Exazerbation.
Dabei zeigte sich die Exazerbation umso eher, je früher im Verlauf und je schneller die Dosis
reduziert wurde: 8,4 Monate bei Exazerbation versus 62,4 Monate bei Nicht-Exazerbation. Die
Exazerbationen waren gering und konnten durch Dosiserhöhung von MMF jeweils abgefangen
werden. Die Autoren empfehlen, in der Behandlung einer Myasthenia gravis erst nach langjährig
stabilem Verlauf - unter MMF -, z.‘B. nach 5 Jahren eine Dosisreduktion um 500 mg/die alle 12
Monate vorzunehmen (Hobson-Webb et al. 2015).
3. Unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen
Fallberichte von Myasthenia gravis unter Langzeittherapie mit MMF weisen auf eine
Toxoplasmose-Enzephalitis (1 Fall; Bernardo et al. 2015), EBV-Enzephalitis (1 Fall) sowie
CMV-Enteritis (1 Fall) hin (Termsarasab et al. 2012). Die Autoren machen ferner auf die noch
unzureichende Kenntnis der Inzidenz entzündlicher Erkrankungen bei einer Off-Label-Therapie mit
MMF aufmerksam und verweisen auf die Praxis bei Transplantierten, d. h. im zugelassenen
Anwendungsgebiet, bei denen vor Therapiebeginn sowohl eine Serologie als auch ggf. eine
präventive antivirale Medikation eingesetzt wird.
4. Schwangerschaft und MMF
In einer prospektiven Kohortenstudie des ENTIS über den Zeitraum 1998-2011 wurden 57
Schwangerschaften unter MMF - für die ein vollständiges Follow-up vorlag - analysiert
(Hoeltzenbein et al. 2012). Davon betrafen das zugelassene Anwendungsgebiet
„Organtransplantation“ 22 Fälle, den Off-Label Use bei SLE 23 Fälle sowie bei anderen
Autoimmunerkrankungen 12 Fälle. Nur 4 Fälle erhielten eine Monotherapie mit MMF, 43 Fälle
erhielten zusätzlich zu MMF entweder Immunsuppressiva (Steroide, Tacrolimus, Ciclosporin A,
Azathioprin) oder Valproat (1 Fall) bzw. Phenobarbital (1 Fall).
Unter der Dosis 0.5-2.0 g/die wurden folgender Outcome beobachtet:
16 spontane Frühaborte (5.-10. Schwangerschaftswoche)
12 ETOP (elective termination of pregnancy)
29 Lebendgeborene.
Berechnet wurde eine Risiko von 26 % für eine „major malformation“, was mit der bekannten Rate
von 23 % des Nationalen Transplantationsregisters (Coscia et al. 2010) gut übereinstimmt. In
diesem Register betrug die Rate vor der Einführung von MMF 4-5 % (Coscia et al. 2009). Bei
14 Patientinnen wurde MMF vor der 8. Schwangerschaftswoche abgesetzt, in diesen Fällen
wurden keine „major malformations“ gesehen. Die „major malformations“ werden als MMFEmbryopathie zusammengefasst (Lin et al. 2011):
- Microtia
- Atresie des äußeren Gehörganges
- Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
- kongenitale Herzfehler
- Kolobom
- selten:  Brachydaktylie
 Tracheo-ösophageale Anomalien
 Agenesie des Corpus callosum
 Nierenanomalien
Ergänzend zu dieser Studie ergab sich aus einer Anfrage des BfArM bei der Erstautorin
Hoeltzenbein (Embryotox, Charité Berlin), dass unter den 12 Fällen mit „anderen
Autoimmunerkrankungen“ 1 Patientin mit Myasthenia gravis war. Diese hatte eine generalisierte
Myasthenia gravis, war thymektomiert und erhielt wegen einer Therapieresistenz unter Azathioprin
zum Zeitpunkt der Konzeption MMF. Es bestand ein stark fluktuierender Verlauf der Myasthenie,
2
der IVIG und Plasmaaustausch erforderlich machte. Bei dieser Patientin kam es zu einem frühen
Spontanabort.
Die EMA hat u. a. unter Wertung dieser ersten größeren prospektiven Kohortenstudie, in der auch
die Anwendung von MMF außerhalb des zugelassenen Anwendungsgebietes berücksichtigt
wurde, einen EPAR (European public assessment report/Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht) veröffentlicht, in dem erläutert wird, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel
(CHMP) die durchgeführten Studien beurteilt hat, um zu Empfehlungen bezüglich der Anwendung
des Arzneimittels zu gelangen (Anlage 1). Die Fachinformation wurde entsprechend verändert
(s. Anlage 2). Am 10. November 2015 wurde in einem Rote-Hand-Brief zu CellCept®
(Mycophenolatmofetil) auf die Änderung der Fachinformation hingewiesen.
Resümee:
Die Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Neurologie/Psychiatrie empfiehlt für das
ergänzende Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) vom 07.05.2012 die
folgenden Textänderungen:
13.5 Ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen, Patienten, auf die die
unter der Rubrik 13.4 genannten Kriterien nicht zutreffen.
Es gibt keine Hinweise, dass Mycophenolat Mofetil in der myasthenen Krise wirksam ist.
In der
frühen Phase der Immunsuppression (induction remission) zeigt Mycophenolat Mofetil in
Kombination mit Kortikoiden keinen Zusatznutzen im Vergleich zur Monotherapie mit
Kortikoiden.
Für eine Wirksamkeit von Mycophenolat Mofetil als Monotherapie zur primären
Immunsuppression bei Myasthenia gravis liegt bislang keine ausreichende Evidenz vor.
Mycophenolat Mofetil darf bei Frauen mit Myasthenia gravis im gebärfähigen Alter ohne
hochwirksame Kontrazeption sowie bei Frauen mit Kinderwunsch, in der Schwangerschaft und in
der Stillzeit nicht angewendet werden(siehe auch FI).
Sexuell aktive Männer sollten unbedingt einen Konzeptionsschutz durchführen (siehe auch FI).
13.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie)
In der Literatur gibt es keine einheitlichen Empfehlungen zur Dosierung von Mycophenolat bei
Myasthenia gravis. Die Therapie muss fallindividuell nach klinischem Verlauf angepasst erfolgen.
Zumeist wurde Mycophenolat Mofetil bei generalisierter Myasthenia gravis in einer Tagesdosis von
0,5-3,0 g eingesetzt. Für die Langzeittherapie wird eine Dosis zwischen 0,5-2,5 g empfohlen.
13.7 Behandlungsdauer
Die Therapiedauer richtet sich nach dem individuellen Krankheitsverlauf und der Verträglichkeit
von Mycophenolat Mofetil. Ein Wirkungseintritt ist nach einer Behandlungszeit von 12 Monaten zu
erwarten. Bei generalisierter Myasthenia gravis ist häufig eine Langzeit-Immunsuppression
erforderlich. Im Krankheitsverlauf bei Myasthenia gravis muss regelmäßig klinisch überprüft
werden, inwieweit die Notwendigkeit zu einer Immunsuppression fortbesteht bzw. die angewandte
Dosierung weiterhin erforderlich ist oder reduziert werden kann. Nach stabilem mehrjährigem
Verlauf sollte bei einem Reduktionsversuch die MMF-Dosis alle 12 Monate um 500 mg/Tag
abgesenkt werden.
13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (siehe Fachinformation) ist gegebenenfalls der sofortige
Therapieabbruch erforderlich.
3
13.9 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind
Es gibt keinen Anhalt dafür, dass es beim Einsatz von Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis
zu Nebenwirkungen/Wechselwirkungen kommt, die über das in der Fachinformation beschriebene
Maß hinausgehen. Es wurde bei der Behandlung von Myasthenia gravis von Einzelfällen mit
Toxoplasmose-Enzephalitis, CMV-Enteritis und EBV-Enzephalitis berichtet und empfohlen, ein
serologisches Screening vor Therapie mit MMF (wie im zugelassenen Anwendungsgebiet)
durchzuführen.
Literatur:
Bernardo DR, Chahin N: Toxoplasmic encephalitus during mycophenolate mofetil immunotherapy
of neuromuscular disease. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;Jan 22;2(1):e63
Coscia LA1, Constantinescu S, Moritz MJ, Frank A, Ramirez CB, Maley WL, Doria C, McGrory CH,
Armenti VT. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of
pregnancy after transplantation. Clin Transpl. 2009:103-22.
Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ, Frank AM, Ramirez CB, Maley WR, Doria C, McGrory
CH, Armenti VT: Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes
of pregnancy after transplantation. Clin Transpl. 2010:65-85.
Dalakas MC: Future perspectives in target-specific immunotherapies of myasthenia gravis. Ther
Adv Neurol Disord 2015;8:316-327
Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T et al.: Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a
prospectice study of the European Network of Teratology Information Services. Am J MEd Genet
Part A 2012;158A(3):588-596
Hobson-Webb LD, Hehir M, Crum B et al.: Can mycophenolate mofetil be tapered safely in
myasthenia gravis? A retrospective, multicenter analysis. Muscle Nerve 2015;52:211-215
Lin AE, Singh KE, Strauss A, Nguyen S, Rawson K, Kimonis VE. An additional patient with
mycophenolate mofetil embryopathy: cardiac and facial analyses. Am J Med Genet A. 2011
Apr;155A(4):748-56. doi: 10.1002/ajmg.a.33934. Epub 2011 Mar 15.
Oskarsson B, Rocke DM, Dengel K et al.: Myasthenia gravis exazerbation after discontinuing
mycophenolate: A single-center cohort study. Neurology 2016;86(12):1159-63
Sussman J, Farrugia ME, Maddison P et al.: Myasthenia gravis: Association of British
Neurologist`management guidelines. Pract Neurol 2015;15:199-206
Termsarasab P, Katirji B: Opportunistic infections in myasthenia gravis treated with mycophenolate
mofetil. J Neuroimmunol 2012;249(1-2):83-85
van Sonderen A1, Wirtz PW, Verschuuren JJ, Titulaer MJ. Paraneoplastic syndromes of the
neuromuscular junction: therapeutic options in myasthenia gravis, lambert-eaton myasthenic
syndrome, and neuromyotonia. Curr Treat Options Neurol. 2013 Apr;15(2):224-39. doi:
10.1007/s11940-012-0213-6.
Anlagen
Anlage 1: EPAR (CellCept EMA/741301/2015)
Anlage 2: Aktuelle Fachinformation MMF (CellCept®)
4
EMA/741301/2015
EMEA/H/C/000082
Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit
CellCept
Mycophenolatmofetil
Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für
CellCept. Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel
beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für CellCept zu gelangen.
Was ist CellCept?
CellCept ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Mycophenolatmofetil enthält. Es ist als Kapseln
(250 mg), Tabletten (500 mg), als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (1 g/5 ml)
und als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (Tropfinfusion) in eine Vene (500 mg) erhältlich.
Wofür wird CellCept angewendet?
CellCept wird angewendet, um die Abstoßung einer transplantierten Niere, eines transplantierten
Herzens oder einer transplantierten Leber durch den Körper zu verhindern. Es wird zusammen mit
Ciclosporin und Corticosteroiden (andere Arzneimittel zur Verhinderung einer Organabstoßung)
angewendet.
Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.
Wie wird CellCept angewendet?
Die Behandlung mit CellCept muss von qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet und
fortgeführt werden.
Die Art und Weise der Anwendung sowie die Dosis von CellCept richten sich nach der Art des
Organtransplantates und dem Alter und der Größe des Patienten.
30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom
+44 (0)20 3660 5555
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Bei Nierentransplantaten beträgt die empfohlene Dosis bei Erwachsenen 1 g zweimal täglich, wobei die
Einnahme (in Kapsel- oder Tablettenform oder als Suspension) innerhalb von 72 Stunden nach der
Transplantation beginnt. Die Anwendung kann auch in Form von zweistündigen Infusionen erfolgen, die
innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation eingeleitet und bis zu 14 Tage lang fortgeführt
werden. Bei Kindern zwischen zwei und 18 Jahren wird die CellCept-Dosis nach Körpergröße und
Körpergewicht errechnet, und das Arzneimittel sollte oral gegeben werden.
Bei Herztransplantaten beträgt die empfohlene Dosis bei Erwachsenen 1,5 g zweimal täglich, wobei die
Einnahme innerhalb von fünf Tagen nach der Transplantation beginnt.
Bei Lebertransplantaten bei Erwachsenen sollte CellCept in den ersten vier Tagen nach der
Transplantation zweimal täglich als 1 g-Infusion gegeben werden. Sobald der Patient dies verträgt,
kann die Behandlung auf die Einnahme von zweimal täglich 1,5 g umgestellt werden.
Die Dosis muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankung gegebenenfalls angepasst werden.
Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (ebenfalls Teil des
EPAR) zu entnehmen.
Wie wirkt CellCept?
Der Wirkstoff in CellCept, Mycophenolatmofetil, ist ein Immunsuppressivum. Im Körper wird es zu
Mycophenolsäure umgewandelt, die ein Enzym mit der Bezeichnung
„Inosinmonophosphatdehydrogenase“ blockiert. Dieses Enzym ist für die Bildung von DNA in Zellen
wichtig, insbesondere in den Lymphozyten (bestimmte weiße Blutkörperchen, die an der Abstoßung
von Organtransplantaten beteiligt sind). Indem es die Produktion neuer DNA unterbindet, reduziert
CellCept die Geschwindigkeit, mit der sich die Lymphozyten vermehren. Dadurch können sie das
transplantierte Organ weniger wirksam erkennen und angreifen, wodurch das Risiko der Abstoßung des
Organs vermindert wird.
Wie wurde CellCept untersucht?
CellCept Kapseln und Tabletten wurden in drei Studien mit insgesamt 1 493 erwachsenen Patienten
nach einer Nierentransplantation, in einer Studie mit 650 erwachsenen Patienten nach einer
Herztransplantation sowie in einer Studie mit 565 erwachsenen Patienten nach einer
Lebertransplantation untersucht. In allen diesen Studien außer einer Nierentransplantat-Studie wurde
CellCept mit Azathioprin (einem anderen Arzneimittel zur Verhinderung der Organabstoßung)
verglichen; in der Studie zur Nierentransplantation wurde es mit einem Placebo (Scheinbehandlung)
verglichen. In einer weiteren Studie wurde die Wirkung der CellCept Suspension zum Einnehmen bei
100 Kindern nach einer Nierentransplantation untersucht. In sämtlichen Studien erhielten alle
Patienten zusätzlich Ciclosporin und Corticosteroide, und der Hauptindikator für die Wirksamkeit war
der Anteil der Patienten, deren neues Organ nach sechs Monaten abgestoßen wurde.
Weitere Studien zeigten, dass die Infusionslösung und die Suspension zum Einnehmen ähnliche
Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut erzeugten wie die CellCept Kapseln.
Welchen Nutzen hat CellCept in diesen Studien gezeigt?
CellCept war bei der Verhinderung der Abstoßung transplantierter Nieren nach sechs Monaten genauso
wirksam wie Azathioprin und wirksamer als Placebo. Bei Kindern nach einer Nierentransplantation
waren die Abstoßungsraten vergleichbar mit jenen, die bei mit CellCept behandelten Erwachsenen
beobachtet wurden, und geringer als jene, die in anderen Studien mit Kindern, die keine Behandlung
mit CellCept erhalten hatten, beobachtet wurden.
CellCept
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In der Studie zur Herztransplantation trat bei 38 % der mit CellCept behandelten erwachsenen
Patienten und der mit Azathioprin behandelten Patienten eine Abstoßungsreaktion nach sechs Monaten
auf. Bei Lebertransplantationen hatten 38 % der mit CellCept behandelten erwachsenen Patienten ihre
neue Leber nach sechs Monaten abgestoßen, im Vergleich zu 48 % der mit Azathioprin behandelten
Patienten. Der Anteil der Patienten, die ihre neue Leber nach einem Jahr verloren hatten, lag jedoch in
beiden Gruppen bei etwa 4 %.
Welches Risiko ist mit CellCept verbunden?
Das schwerwiegendste Risiko im Zusammenhang mit CellCept besteht darin, dass sich eine
Krebserkrankung, insbesondere ein Lymphom oder Hautkrebs, entwickeln kann. Sehr häufige
Nebenwirkungen von CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (beobachtet bei
mehr als 1 von 10 Patienten) sind Sepsis (Blutvergiftung), gastrointestinale Candidiasis (Pilzinfektion
im Magen oder Darm), Harnwegsinfektionen (Infektionen im Bereich der harnableitenden Organe),
Herpes simplex (Virusinfektion, die Fieberbläschen verursacht), Herpes zoster (Virusinfektion, die
Windpocken und Gürtelrose verursacht), Leukopenie (verminderte Zahl weißer Blutkörperchen),
Thrombozytopenie (verminderte Zahl von Blutplättchen), Anämie (verminderte Zahl roter
Blutkörperchen), Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö (Durchfall) und Übelkeit. Die vollständige
Auflistung der im Zusammenhang mit CellCept berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu
entnehmen.
Es hat sich gezeigt, dass ein signifikantes Risiko für Schädigungen von Ungeborenen und für
Fehlgeburten besteht, wenn CellCept während der Schwangerschaft angewendet wird. Daher darf
CellCept nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es besteht keine
geeignete Alternative zur Verhinderung der Transplantatabstoßung. Frauen im gebärfähigen Alter
sollten vor dem Beginn der Behandlung untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
Sowohl Frauen als auch Männer müssen vor, während und über einen geeigneten Zeitraum nach der
Behandlung mit CellCept eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Frauen dürfen
während der Anwendung von CellCept nicht stillen und die Patienten sollten während der Behandlung
und für einen gewissen Zeitraum danach weder Blut noch Sperma spenden. Die vollständige Auflistung
der Einschränkungen im Zusammenhang mit CellCept ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
Warum wurde CellCept zugelassen?
Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von CellCept gegenüber den Risiken überwiegt,
und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen.
Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und
wirksamen Anwendung von CellCept ergriffen?
Das Unternehmen, das CellCept in Verkehr bringt, wird Informationsmaterial für Patienten und
Angehörige der Heilberufe zur Verfügung stellen, um das Risiko für Schädigungen von Ungeborenen
und die während der Behandlung zu ergreifenden Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen zu
erläutern. Darüber hinaus werden die Folgen einer unbeabsichtigten Exposition von Ungeborenen
eingehend überwacht.
In die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für CellCept wurden
zudem Sicherheitsinformationen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der
Heilberufe und Patienten, aufgenommen.
CellCept
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Weitere Informationen über CellCept
Am 14. Februar 1996 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen
von CellCept in der gesamten Europäischen Union.
Den vollständigen Wortlaut des EPAR für CellCept finden Sie auf der Website der Agentur:
ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Wenn Sie
weitere Informationen zur Behandlung mit CellCept benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage
(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 11-2015 aktualisiert.
CellCept
EMA/741301/2015
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Fachinformation
CellCept® 500 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CellCept®
500 mg Filmtabletten.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 500 mg Mycopheno­
latmofetil.
Vollständige Auflistung der sonstigen Be­
standteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten.
CellCept Tabletten: Lilafarbene Tabletten in
Caplet-Form, die auf einer Seite die Prä­
gung „CellCept 500“ und auf der anderen
den Namen „Roche“ tragen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
CellCept ist in Kombination mit Ciclosporin
und Corticosteroiden zur Prophylaxe von
akuten Transplantatabstoßungsreaktionen
bei Patienten mit allogener Nieren-, Herzoder Lebertransplantation angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Zu pädiatrischen Herztransplantationspa­
tienten liegen keine Daten vor.
Anwendung bei Lebertransplantation
Erwachsene
CellCept sollte nach einer Lebertransplan­
tation für die ersten 4 Tage i. v. verabreicht
werden, dann, sobald eine solche vertragen
wird, soll die orale Gabe von CellCept be­
gonnen werden. Bei Lebertransplantations­
patienten beträgt die empfohlene orale Dosis
zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).
Kinder und Jugendliche
Zu pädiatrischen Lebertransplantationspa­
tienten liegen keine Daten vor.
Anwendung bei besonderen Patienten­
gruppen
Ältere Menschen
Bei älteren Menschen erweist sich die emp­
fohlene Dosis von zweimal täglich 1 g für
nierentransplantierte Patienten und von
zweimal täglich 1,5 g für Herz- oder Lebertransplantierte als geeignet.
Niereninsuffizienz
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit CellCept soll von ent­
sprechend qualifizierten Transplantations­
spezialisten eingeleitet und fortgeführt wer­
den.
Dosierung
Anwendung bei Nierentransplantation
Erwachsene
Eine orale Therapie mit CellCept sollte in­
nerhalb von 72 Stunden nach der Transplan­
tation eingeleitet werden. Die empfohlene
Dosis für Nierentransplantationspatienten be­
trägt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).
Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis
18 Jahren
Die empfohlene Dosis Mycophenolatmofetil
beträgt 600 mg/m2 zweimal täglich oral
verabreicht (bis zu einer maximalen Tages­
dosis von 2 g). CellCept Tabletten sollten
nur Patienten mit einer Körperoberfläche von
mehr als 1,5 m2 in einer Dosis von zweimal
täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g) verordnet wer­
den. Da im Vergleich zu Erwachsenen in
dieser Altersgruppe einige der Nebenwirkun­
gen häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.8),
kann eine vorübergehende Herabsetzung
der Dosis oder ein Abbruch der Behand­
lung notwendig sein; hierbei müssen rele­
vante klinische Faktoren wie die Stärke der
Reaktion berücksichtigt werden.
Kinder < 2 Jahre
Für Kinder unter 2 Jahren liegen begrenzte
Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor. Sie
reichen nicht aus, um Dosierungsvorschläge
zu machen, und daher wird eine Anwen­
dung in dieser Altersgruppe nicht empfoh­
len.
November 2015
Anwendung bei Herztransplantation
Erwachsene
Eine orale Therapie mit CellCept sollte in­
nerhalb von 5 Tagen nach der Transplan­
tation eingeleitet werden. Die empfohlene
Dosis für Herztransplantationspatienten be­
trägt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).
000094-17733
Bei Nierentransplantationspatienten mit
schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glo­
meruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²)
sind außerhalb der unmittelbaren postope­
rativen Periode Dosen von mehr als 1 g
zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patien­
ten sollen zudem sorgfältig überwacht wer­
den. Bei Patienten mit verzögertem Funk­
tionseintritt des Nierentransplantats nach
der Operation ist keine Anpassung der
Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu
Herz- oder Lebertransplantationspatienten
mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz
liegen keine Daten vor.
Schwere Leberinsuffizienz
Bei nierentransplantierten Patienten mit
schweren Leberparenchymschäden sind
Dosisanpassungen nicht erforderlich. Zu
herztransplantierten Patienten mit schweren
Leberparenchymschäden liegen keine Da­
ten vor.
Behandlung während einer Abstoßungs­
reaktion
Mycophenolsäure (MPA) ist der aktive Meta­
bolit von Mycophenolatmofetil. Eine renale
Transplantatabstoßung führt nicht zu einer
Änderung der Pharmakokinetik von MPA;
eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der
Anwendung von CellCept ist nicht erforder­
lich. Es liegt kein Grund für eine Dosisan­
passung von CellCept nach Herztransplan­
tatabstoßung vor. Pharmakokinetische Da­
ten bei Lebertransplantatabstoßung liegen
nicht vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Hand­
habung bzw. vor/während der Anwen­
dung des Arzneimittels
Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und
Kaninchen eine teratogene Wirkung gezeigt
hat, sollten die Tabletten von CellCept nicht
zerdrückt werden.
4.3 Gegenanzeigen
• CellCept darf bei Patienten, die über­
empfindlich gegen Mycophenolatmofetil,
Mycophenolsäure oder einen der in Ab­
schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand­
teile sind, nicht angewendet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen
CellCept wurden beobachtet (siehe Ab­
schnitt 4.8).
• CellCept darf bei Frauen im gebärfähigen
Alter, die keine hochwirksame Verhü­
tungsmethode verwenden, nicht ange­
wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
• Eine CellCept Behandlung darf bei Frau­
en im gebärfähigen Alter ohne Vorlage
eines Schwangerschaftstestergebnisses
nicht begonnen werden, um eine unbe­
absichtigte Anwendung während der
Schwangerschaft auszuschließen (siehe
Abschnitt 4.6).
• CellCept darf in der Schwangerschaft
nicht angewendet werden, außer, wenn
keine geeignete alternative Behandlung
zur Verhinderung einer Transplantatab­
stoßung zur Verfügung steht.
• CellCept darf von stillenden Frauen nicht
angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Neoplasien
Patienten, die unter einer Behandlung mit
Immunsuppressiva stehen und hierzu eine
Kombination von Arzneimitteln, einschließ­
lich CellCept, erhalten, sind einem erhöh­
ten Risiko von Lymphomen und anderen
Malignomen, insbesondere der Haut, aus­
gesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko
scheint hierbei eher von der Intensität und
der Dauer der Immunsuppression als von
der Verwendung eines bestimmten Mittels
abzuhängen.
Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum
zu reduzieren, wird grundsätzlich geraten,
sich nur begrenzt und mit schützender Klei­
dung dem Sonnen- und UV-Licht auszuset­
zen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem
Lichtschutzfaktor zu benutzen.
Infektionen
Patienten, die mit Immunsuppressiva, ein­
schließlich CellCept, behandelt werden,
haben ein erhöhtes Risiko für opportunis­
tische (durch Bakterien, Pilze, Viren und
Protozoen verursachte) Infektionen, töd­
liche Infektionen und Sepsis (siehe Ab­
schnitt 4.8). Derartige Infektionen schließen
latente virale Reaktivierung, wie z. B. Hepa­
titis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung und
durch Polyomaviren hervorgerufene Infek­
tionen (BK-Virus-Nephropathie, JC-Virus
verbundene progressive multifokale Leuko­
enzephalopathie [PML]) ein. Fälle von He­
patitis durch Hepatitis-B- oder Hepatitis-CReaktivierung sind bei Virusträgern unter
Anwendung von Immunsuppressiva berich­
tet worden. Diese Infektionen sind häufig
mit einer hohen immunsuppressiven Ge­
samtexposition verbunden und können zu
einer schwerwiegenden oder tödlichen
1
Fachinformation CellCept® 500 mg Filmtabletten
Erkrankung führen, die Ärzte bei immun­
supprimierten Patienten mit sich verschlech­
ternder Nierenfunktion oder neurologischen
Symptomen differentialdiagnostisch in Be­
tracht ziehen müssen.
Bei Patienten, die CellCept in Kombination
mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist
über Hypogammaglobulinämie in Verbin­
dung mit wiederkehrenden Infektionen be­
richtet worden. In einigen dieser Fälle führte
die Umstellung von CellCept auf ein alter­
natives Immunsuppressivum zu einer Nor­
malisierung der Serum-IgG-Werte. Bei Pa­
tienten mit wiederkehrenden Infektionen,
die mit CellCept behandelt werden, sollten
die Serum-Immunglobuline gemessen wer­
den. In Fällen von anhaltender, klinisch rele­
vanter Hypogammaglobulinämie sollten ge­
eignete klinische Maßnahmen, unter Be­
achtung der starken zytostatischen Wir­
kung, die Mycophenolsäure auf T- und BLymphozyten hat, in Betracht gezogen
werden.
Bei Erwachsenen und Kindern, die CellCept
in Kombination mit anderen Immunsuppres­
siva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasie
berichtet worden. In einigen dieser Fälle
führte die Umstellung von CellCept auf ein
anderes Immunsuppressivum zu einer Ver­
besserung der Atemwegsbeschwerden.
Das Risiko einer Bronchiektasie kann mit
einer Hypogammaglobulinämie assoziiert
oder eine direkte Auswirkung auf die Lunge
sein. In Einzelfällen wurden auch interstitielle
Lungenerkrankung und Lungenfibrose be­
richtet, von denen einige einen tödlichen
Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Es
wird empfohlen, Patienten, die anhaltende
pulmonale Symptome, wie Husten oder
Dyspnoe entwickeln, umgehend ärztlich zu
untersuchen.
Blut und Immunsystem
Patienten, die mit CellCept behandelt wer­
den, sind bezüglich des Auftretens einer Neu­
tropenie zu überwachen, die auf CellCept
selbst, auf die Begleitmedikation, virale In­
fektionen oder eine Kombination dieser Ur­
sachen zurückzuführen sein kann. Bei Pa­
tienten, die mit CellCept behandelt werden,
soll ein komplettes Blutbild während des
ersten Monats der Behandlung wöchentlich,
während des zweiten und dritten Monats
der Behandlung zweimal pro Monat und
dann monatlich für die restlichen 9 Monate
des ersten Behandlungsjahres erhoben wer­
den. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt
(absolute Neutrophilen-Zahl < 1,3 · 103/μl),
könnte es angebracht sein, die Behandlung
abzubrechen oder zu unterbrechen.
Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell
aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die
mit CellCept in Kombination mit anderen
Immunsuppressiva behandelt wurden, be­
richtet. Der Mechanismus einer durch My­
cophenolatmofetil induzierten PRCA ist un­
bekannt. Eine PRCA kann nach einer Dosis­
reduktion oder einem Abbruch der Thera­
pie mit CellCept reversibel sein. Bei Trans­
plantationspatienten sollte eine Änderung
der Behandlung mit CellCept nur unter ge­
eigneter Kontrolle vorgenommen werden,
2
um das Risiko einer Abstoßungsreaktion so
gering wie möglich zu halten (siehe Ab­
schnitt 4.8).
Patienten, die mit CellCept behandelt wer­
den, sollen angewiesen werden, sofort über
jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete
Blutergüsse, Blutungen oder andere Mani­
festationen einer Knochenmarksdepression
zu berichten.
Die Patienten sollen informiert werden, dass
Impfungen während der Behandlung mit
CellCept weniger wirksam sein können,
und dass die Anwendung von attenuierten
Lebendimpfstoffen vermieden werden soll
(siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung
könnte vorteilhaft sein. Der verschreibende
Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien
zur Grippeimpfung halten.
Verdauungstrakt
CellCept ist mit einer erhöhten Inzidenz von
Nebenwirkungen im Verdauungstrakt – ein­
schließlich seltener Fälle von gastrointes­
tinalen Ulcera, Blutungen und Perforatio­
nen – in Zusammenhang gebracht worden.
CellCept sollte bei Patienten mit aktiven,
schwerwiegenden Erkrankungen des Ver­
dauungstraktes nur zurückhaltend verab­
reicht werden.
CellCept ist ein Inhibitor der IMPDH (Inosin­
monophosphatdehydrogenase). Aus diesem
Grund soll das Präparat bei Patienten mit
seltener erblicher Defizienz der Hypoxanthin­
Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley­
Seegmiller-Syndrom nicht angewandt wer­
den.
Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten bei der Umstellung von
Kombinationstherapien, die Immunsuppres­
siva enthalten, die den enterohepatischen
Kreislauf von MPA beeinflussen, z. B. Ciclo­
sporin, auf andere Kombinationstherapien,
die keine solchen Auswirkungen haben,
z. B. Sirolimus, Belatacept, oder umge­
kehrt, da dies zu Veränderungen der MPAExposition führen kann. Arzneimittel ande­
rer Substanzklassen, die den enterohepati­
schen Kreislauf von MPA beeinflussen, z. B.
Cholestyramin, sollten mit Vorsicht ange­
wendet werden, da hierdurch die Plasma­
spiegel und die Wirksamkeit von CellCept
verringert werden können (siehe auch Ab­
schnitt 4.5).
Es wird empfohlen, CellCept nicht zusam­
men mit Azathioprin zu geben, da die gleich­
zeitige Anwendung nicht untersucht wor­
den ist.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Myco­
phenolatmofetil in Kombination mit Tacroli­
mus oder Sirolimus wurde noch nicht un­
tersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten kann das Risiko für
Nebenwirkungen im Vergleich zu jüngeren
erhöht sein; dazu zählen bestimmte Infek­
tionen (einschließlich invasiver Gewebebe­
fall durch das Zytomegalie-Virus) und mög­
licherweise gastrointestinale Blutungen und
Lungenödem (siehe Abschnitt 4.8).
Teratogene Wirkungen
Mycophenolat ist ein beim Menschen stark
wirksames Teratogen. Fehlgeburten (Rate
45 % – 49 %) und kongenitale Missbildun­
gen (geschätzte Rate 23 % – 27 %) sind
nach MMF-Exposition in der Schwanger­
schaft berichtet worden. Daher ist CellCept
in der Schwangerschaft kontraindiziert, au­
ßer wenn keine geeignete alternative Be­
handlung zur Verfügung steht, um eine
Transplantatabstoßung zu verhindern.
Weibliche und männliche Patienten im fort­
pflanzungsfähigen Alter müssen über die
Risiken aufgeklärt werden und vor, während
und nach Behandlung mit CellCept die
Empfehlungen in Abschnitt 4.6 befolgen
(z. B. Verhütungsmethoden, Schwanger­
schaftstests). Ärzte sollen sicherstellen, dass
Frauen und Männer, die Mycophenolat an­
wenden, die Risiken einer Schädigung des
Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen
Verhütung und die Notwendigkeit im Fall
einer möglichen Schwangerschaft ihren Arzt
sofort zu benachrichtigen, verstehen.
Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)
Aufgrund des mutagenen und teratogenen
Potenzials von CellCept müssen Frauen im
gebärfähigen Alter vor Beginn der Behand­
lung, während der Behandlung sowie noch
für 6 Wochen nach Beendigung der Be­
handlung mit CellCept zwei zuverlässige
Formen der Kontrazeption gleichzeitig an­
wenden; es sei denn, Abstinenz wird als
Kontrazeptionsmethode gewählt (siehe Ab­
schnitt 4.5).
Sexuell aktiven Männern wird empfohlen,
während der Behandlung und für mindes­
tens 90 Tage nach Beendigung der Be­
handlung Kondome zu benutzen. Die An­
wendung von Kondomen gilt sowohl für
fortpflanzungsfähige Männer als auch für
Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die
mit dem Transfer von Samenflüssigkeit ver­
bunden sind, auch bei Männern mit Vasek­
tomie bestehen. Zusätzlich wird Partnerin­
nen von männlichen Patienten empfohlen,
während der Behandlung und noch insge­
samt 90 Tage nach der letzten Dosis von
CellCept eine hochwirksame Verhütungs­
methode anzuwenden.
Schulungsmaterialien
Der Inhaber der Genehmigung für das In­
verkehrbringen stellt Angehörigen der Ge­
sundheitsberufe Schulungsmaterialien zur
Verfügung, um Patienten zu unterstützen,
eine Exposition des Fetus gegenüber My­
cophenolat zu vermeiden, und um weitere
wichtige Sicherheitsinformationen bereitzu­
stellen. Die Schulungsmaterialien werden
die Warnhinweise zur Teratogenität von
Mycophenolat stützen, Ratschläge zur Ver­
hütung vor Beginn der Therapie und An­
weisungen über die Notwendigkeit von
Schwangerschaftstests geben. Der Arzt soll
Frauen im gebärfähigen Alter und, soweit
erforderlich, den männlichen Patienten voll­
umfängliche Patienteninformationen über
das teratogene Risiko und die Schwanger­
schaftverhütungsmaßnahmen geben.
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Patienten dürfen während und für mindes­
tens 6 Wochen nach Abbruch einer Behand­
lung mit Mycophenolat kein Blut spenden.
Männer dürfen während und für 90 Tage
000094-17733
Fachinformation
CellCept® 500 mg Filmtabletten
nach Abbruch einer Behandlung von Myco­
phenolat keinen Samen spenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Aciclovir
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aciclo­
vir wurden höhere Plasmakonzentrationen
von Aciclovir beobachtet, wenn Mycophe­
nolatmofetil und Aciclovir zusammen ver­
abreicht wurden. Die Veränderungen der
Pharmakokinetik von MPAG (dem phenoli­
schen Glucuronid von MPA) waren minimal
(MPAG-Anstieg um 8 %) und werden als
klinisch nicht signifikant betrachtet. Da die
Plasmakonzentrationen von MPAG und von
Aciclovir bei Niereninsuffizienz erhöht sind,
besteht die Möglichkeit, dass Mycopheno­
latmofetil und Aciclovir oder deren Pro­
drugs, z. B. Valaciclovir, um die tubuläre
Sekretion konkurrieren und es zu einem
weiteren Konzentrationsanstieg der beiden
Substanzen kommen kann.
Antazida und Protonenpumpeninhibitoren
(PPIs)
Bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept
mit Antazida, wie z. B. Magne sium- und
Aluminiumhydroxid, und Protonenpumpen­
inhibitoren, einschließlich Lansoprazol und
Pantoprazol, wurde eine verringerte MPAExposition beobachtet. Ein Vergleich der
Häufigkeit des Auftretens von Transplantatabstoßungen oder Transplantatverlusten
zwischen Patienten, die mit CellCept und
Protonenpumpeninhibitoren und Patienten,
die mit CellCept ohne Protonenpumpen­
inhibitoren behandelt wurden, ergab keine
signifikanten Unterschiede. Diese Daten
stützen die Extrapolation dieses Ergebnis­
ses auf alle Antazida, da die Verringerung
der Exposition bei gleichzeitiger Anwendung
von CellCept mit Magnesium- und Alumi­
niumhydroxid weitaus geringer war als bei
gleichzeitiger Anwendung von CellCept mit
Protonenpumpeninhibitoren.
Colestyramin
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von
1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde
Probanden, die vier Tage lang mit dreimal
täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt wor­
den waren, ging die AUC von MPA um
40 % zurück (siehe Abschnitt 4.4 und Ab­
schnitt 5.2). Aufgrund des Potenzials, die
Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren, ist
bei gleichzeitiger Verabreichung Vorsicht
geboten.
November 2015
Arzneimittel, die den enterohepatischen
Kreislauf beeinflussen
Vorsicht ist aufgrund ihres Potenzials, die
Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren,
bei Arzneimitteln geboten, die den entero­
hepatischen Kreislauf beeinflussen.
Ciclosporin A
Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A (CsA)
wird durch Mycophenolatmofetil nicht be­
einflusst.
Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg der AUC
von MPA um ca. 30 % zu erwarten, wenn
die Begleitbehandlung mit Ciclosporin ab­
gebrochen wird. CsA beeinflusst den entero­
hepatischen Kreislauf von MPA, was bei
Nierentransplantationspatienten, die mit
CellCept und CsA behandelt werden, im
000094-17733
Vergleich zu Patienten, die Sirolimus oder
Belatacept und vergleichbare Dosen von
CellCept erhielten, zu einem Abfall der MPAExposition um 30 % – 50 % führte (siehe
auch Abschnitt 4.4). Umgekehrt sind Verän­
derungen in der MPA-Exposition zu erwar­
ten, wenn Patienten von CsA auf ein Im­
munsuppressivum umgestellt werden, das
den enterohepatischen Kreislauf von MPA
nicht beeinflusst.
Telmisartan
Die gleichzeitige Anwendung von Telmisar­
tan und CellCept führte zu einer Verringe­
rung der MPA-Konzentrationen von unge­
fähr 30 %. Telmisartan beeinflusst die Aus­
scheidung von MPA durch eine Verstärkung
der PPAR-Gamma-Expression (Peroxisom­
Proliferator-aktivierte Rezeptoren Gamma),
was wiederum zu einer verstärkten UGT1A9­
Expression und -Aktivität führt. Bei einem
Vergleich der Transplantatabstoßungsraten,
Transplantatverlustraten oder Nebenwir­
kungsprofilen zwischen CellCept Patienten
mit und ohne gleichzeitiger Anwendung von
Telmisartan wurden keine klinischen Kon­
sequenzen der pharmakokinetischen Wech­
selwirkungen zwischen Arzneimitteln beob­
achtet.
Ganciclovir
Basierend auf den Resultaten einer Einzel­
dosisstudie mit der empfohlenen Dosis von
oral verabreichtem Mycophenolatmofetil
und intravenös verabreichtem Ganciclovir
sowie den bekannten Effekten einer Nie­
reninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von
CellCept (siehe Abschnitt 4.2) und Ganci­
clovir wird erwartet, dass die gleichzeitige
Verabreichung dieser Wirkstoffe (die um die
renale tubuläre Sekretion konkurrieren) in
erhöhten Konzentrationen von MPAG und
Ganciclovir resultieren wird. Es wird keine
wesentliche Veränderung der MPA-Phar­
makokinetik erwartet, demzufolge ist eine
Dosisanpassung von CellCept nicht erfor­
derlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz,
denen CellCept und Ganciclovir oder ihre
Prodrugs, z. B. Valganciclovir, gleichzeitig
verabreicht werden, sind die Dosierungs­
empfehlungen für Ganciclovir zu beachten
und die Patienten müssen sorgfältig über­
wacht werden.
Orale Kontrazeptiva
Die Pharmakokinetik und Pharmakodyna­
mik oraler Kontrazeptiva wurde durch gleich­
zeitige Verabreichung von CellCept nicht
beeinflusst (siehe auch Abschnitt 5.2).
Rifampicin
Bei Patienten, die kein Ciclosporin einneh­
men, führte die gleichzeitige Anwendung
von CellCept und Rifampicin zu einem
Abfall der MPA-Exposition (AUC0 – 12h) um
18 % – 70 %. Es wird empfohlen, die MPAExposition zu überwachen und die Dosis
von CellCept entsprechend anzupassen,
um die klinische Wirksamkeit aufrechtzuer­
halten, wenn gleichzeitig Rifampicin verab­
reicht wird.
Sevelamer
Ein Abfall der Cmax und der AUC0 – 12h von
MPA um 30 % bzw. 25 % wurde beobach­
tet, wenn CellCept zusammen mit Sevela­
mer verabreicht wurde, dies hatte jedoch
keine klinischen Konsequenzen (d. h. Trans­
plantatabstoßungsreaktion). Es ist dennoch
empfehlenswert, CellCept mindestens eine
Stunde vor oder drei Stunden nach der Ein­
nahme von Sevelamer zu verabreichen, um
die Auswirkungen auf die Absorption von
MPA so gering wie möglich zu halten. Zur
Kombination von CellCept mit anderen
Phosphatbindern als Sevelamer liegen keine
Daten vor.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Es wurde keine Auswirkung auf die Biover­
fügbarkeit von MPA beobachtet.
Norfloxacin und Metronidazol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine si­
gnifikante Interaktion beobachtet, wenn
CellCept zusammen mit Norfloxacin oder
Metronidazol zeitlich getrennt verabreicht
wurde. Die kombinierte Gabe von Norfloxa­
cin und Metronidazol reduzierte jedoch die
MPA-Exposition nach einer Einzeldosis von
CellCept um ca. 30 %.
Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulan­
säure
In den ersten Tagen nach Beginn einer ora­
len Therapie mit Ciprofloxacin oder Amoxi­
cillin plus Clavulansäure wurde bei Nieren­
transplantationspatienten eine Reduktion
der MPA-Talspiegel um ca. 50 % berichtet.
Dieser Effekt tendierte während einer an­
dauernden Antibiotikagabe dazu, sich ab­
zuschwächen und innerhalb weniger Tage
nach dem antibiotischen Absetzen wegzu­
fallen. Die Veränderung der Talspiegel könn­
te möglicherweise die Veränderungen der
Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt wi­
derspiegeln. Daher sollte normalerweise und
solange keine klinische Evidenz einer Dys­
funktion des transplantierten Organs vor­
liegt, eine Änderung der Dosis von CellCept
nicht notwendig sein. Während der Kombi­
nationstherapie und für kurze Zeit nach der
Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine
intensive klinische Kontrolle erfolgen.
Tacrolimus
Bei Lebertransplantationspatienten, die von
Anfang an CellCept und Tacrolimus erhielten,
wurden die AUC und die Cmax von MPA,
dem aktiven Metaboliten von CellCept,
durch gleichzeitige Verabreichung von
Tacrolimus nicht signifikant beeinflusst. Im
Gegensatz dazu kam es bei wiederholter
Gabe von CellCept (1,5 g zweimal täglich)
an Lebertransplantationspatienten, die
gleichzeitig mit Tacrolimus behandelt wur­
den, zu einer Erhöhung der Tacrolimus-AUC
um ca. 20 %. Bei Nierentransplantations­
patienten scheint CellCept die Konzentra­
tion von Tacrolimus jedoch nicht zu verän­
dern (siehe auch Abschnitt 4.4).
Weitere Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Probe­
necid und Mycophenolatmofetil an Affen
bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC
von MPAG. Daher können andere Präparate,
die bekanntermaßen in den Nierentubuli
sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz
treten, wodurch es zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von MPAG oder des
anderen Präparates, das der tubulären Se­
kretion unterworfen ist, kommen kann.
Lebendimpfstoffe
Patienten mit einer geschwächten Immun­
antwort sollen nicht mit Lebendimpfstoffen
immunisiert werden. Die Bildung von Anti3
Fachinformation CellCept® 500 mg Filmtabletten
körpern auf andere Impfstoffe könnte abge­
schwächt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).
nachrichtigen müssen, falls sie schwanger
geworden sind.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun­
gen wurden nur bei Erwachsenen durchge­
führt.
Mycophenolat ist ein beim Menschen stark
wirksames Teratogen, bei dem bei Exposi­
tion in der Schwangerschaft ein erhöhtes
Risiko für Fehlgeburten und kongenitale
Missbildungen besteht.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
CellCept ist bei Frauen im gebärfähigen Al­
ter, die keine hochwirksame Verhütung an­
wenden, kontraindiziert.
Aufgrund des mutagenen und teratogenen
Potenzials von CellCept müssen Frauen im
gebärfähigen Alter vor Beginn der Behand­
lung, während der Behandlung sowie für
6 Wochen nach Beendigung der Behand­
lung mit CellCept zwei zuverlässige Formen
der Kontrazeption gleichzeitig anwenden,
es sei denn, Abstinenz wird als Kontrazep­
tionsmethode gewählt (siehe Abschnitt 4.5).
Sexuell aktiven Männern wird empfohlen,
während der Behandlung und mindestens
für 90 Tage nach Beendigung der Behand­
lung Kondome zu benutzen. Die Anwen­
dung von Kondomen gilt sowohl für fort­
pflanzungsfähige Männer als auch für Män­
ner mit Vasektomie, da die Risiken, die mit
dem Transfer von Samenflüssigkeit verbun­
den sind, auch bei Männern mit Vasektomie
bestehen. Zusätzlich wird Partnerinnen von
männlichen Patienten empfohlen, während
der Behandlung und noch insgesamt 90 Ta­
ge nach der letzten Dosis von CellCept eine
hochwirksame Verhütungsmethode anzu­
wenden.
Schwangerschaft
CellCept ist in der Schwangerschaft kontra­
indiziert, außer wenn es keine geeignete
alternative Behandlung zur Verhinderung
einer Transplantatabstoßung gibt. Eine Be­
handlung darf ohne Vorlage eines negati­
ven Schwangerschaftstestergebnisses nicht
begonnen werden, um eine unbeabsichtig­
te Anwendung während der Schwanger­
schaft auszuschließen.
Weibliche und männliche Patienten im fort­
pflanzungsfähigen Alter müssen zu Beginn
der Behandlung über das erhöhte Risiko für
Fehlgeburten und kongenitale Missbildun­
gen informiert werden und zu Schwanger­
schaftsverhütung und -planung beraten wer­
den.
Vor Beginn einer CellCept Behandlung müs­
sen Frauen im gebärfähigen Alter einen
Schwangerschaftstest haben, um eine un­
beabsichtigte Exposition des Embryos ge­
genüber Mycophenolat auszuschließen.
Zwei Serum- oder Urin-Schwangerschafts­
tests mit einer Sensitivität von mindestens
25 mIE/ml werden empfohlen. Der zweite
Test soll 8 – 10 Tage nach dem ersten durch­
geführt werden und unmittelbar vor Beginn
der Behandlung mit Mycophenolatmofetil.
Schwangerschaftstests sollen wiederholt
werden, falls klinisch indiziert (z. B. nach­
dem eine Verhütungslücke berichtet wurde).
Die Ergebnisse aller Schwangerschafts­
tests sollen mit den Patientinnen bespro­
chen werden. Die Patientinnen sind darauf
hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort be­
4
• Fehlgeburten wurden bei 45 % bis 49 %
der schwangeren Frauen berichtet, die
Mycophenolatmofetil angewendet haben,
verglichen mit einer berichteten Rate von
12 % bis 33 % bei Patienten mit solider
Organtransplantation, die mit anderen
Immunsuppressiva als Mycophenolat­
mofetil behandelt wurden.
• Nach Berichten in der Literatur traten
Missbildungen bei 23 % bis 27 % der
Lebendgeburten bei Frauen auf, die My­
cophenolatmofetil während der Schwan­
gerschaft angewendet hatten (verglichen
mit 2 % bis 3 % bei Lebendgeburten in
der Allgemeinpopulation und ungefähr
4 % bis 5 % bei Lebendgeburten bei so­
liden Organtransplantationsempfängern,
die mit anderen Immunsuppressiva als
Mycophenolatmofetil behandelt wurden).
Nach der Markteinführung wurde bei Kin­
dern von mit CellCept in Kombination mit
anderen Immunsuppressiva während der
Schwangerschaft behandelten Patienten,
über angeborene Missbildungen, einschließ­
lich multipler Missbildungen, berichtet. Die
folgenden Missbildungen wurden am häu­
figsten berichtet:
• Missbildungen der Ohren (z. B. anormal
geformtes oder fehlendes Außen-/Mittel­
ohr), Atresie des äußeren Gehörgangs;
• Kongenitale Herzerkrankungen, wie z. B.
artriale und ventrikuläre Septumdefekte;
• Missbildungen im Gesicht, wie z. B. Lip­
penspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie
und Hypertelorismus der Augenhöhlen;
• Anomalien der Augen (z. B. Kolobom);
• Missbildungen der Finger (z. B. Polydak­
tylie, Syndaktylie);
• Tracheoösophageale Missbildungen (z. B.
ösophageale Atresie);
• Missbildungen des Nervensystems, wie
z. B. Spina bifida;
• Anomalien der Niere.
Zusätzlich gab es einzelne Berichte über
folgende Missbildungen:
• Mikrophthalmie;
• Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• Agenesie des Septum pellucidum;
• Agenesie des olfaktorischen Nervs.
T ierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab­
schnitt 5.3).
Stillzeit
Es hat sich gezeigt, dass Mycophenolat­
mofetil in die Muttermilch von laktierenden
Ratten übertritt. Es ist nicht bekannt, ob der
Wirkstoff auch beim Menschen in die Mut­
termilch übergeht. Aufgrund des Risikos
schwerer unerwünschter Wirkungen von
Mycophenolatmofetil beim gestillten Kind,
ist CellCept bei stillenden Müttern kontra­
indiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswir­
kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt. Aufgrund der pharmakody­
namischen Eigenschaften und der beob­
achteten Nebenwirkungen ist ein Einfluss
unwahrscheinlich.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind
während klinischer Studien aufgetreten
Die häufigsten Nebenwirkungen im Zu­
sammenhang mit der Verabreichung von
CellCept in Kombination mit Ciclosporin
und Corticosteroiden sind Diarrhö, Leuko­
penie, Sepsis und Erbrechen, und es ist
erwiesen, dass bestimmte Infektionsarten
häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Malignome
Patienten, die unter Behandlung mit Im­
munsuppressiva stehen und hierzu eine
Kombination von Arzneimitteln, einschließ­
lich CellCept, erhalten, sind einem erhöh­
ten Risiko von Lymphomen und anderen
Malignomen, insbesondere der Haut, aus­
gesetzt (siehe Abschnitt 4.4). 0,6 % der
Patienten, die CellCept (2 g oder 3 g täg­
lich) zusammen mit anderen immunsup­
pressiven Substanzen in kontrollierten kli­
nischen Studien mit Nieren- (2-g-Daten),
Herz- und Lebertransplantationspatienten
erhielten und mindestens 1 Jahr nach­
beobachtet wurden, entwickelten lympho­
proliferative Erkrankungen und Lymphome.
Nicht-Melanom-Hautkarzinome traten bei
3,6 % der Patienten auf; andere Malignome
bei 1,1 % der Patienten. Sicherheitsdaten
über 3 Jahre ergaben bei Nieren- und
Herztransplantationspatienten im Vergleich
zu den 1-Jahresdaten keine unerwarteten
Veränderungen bei der Malignominzidenz.
Lebertransplantationspatienten wurden min­
destens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre
nachbeobachtet.
Opportunistische Infektionen
Alle Transplantationspatienten sind einem
erhöhten Risiko für opportunistische Infek­
tionen ausgesetzt; das Risiko steigt mit der
Gesamtbelastung durch immunsuppressi­
ve Medikationen (siehe Abschnitt 4.4). Die
häufigsten opportunistischen Infektionen bei
Patienten, die CellCept (2 g oder 3 g täglich)
zusammen mit anderen immunsuppressiven
Substanzen in kontrollierten klinischen Stu­
dien mit Nieren- (2-g-Daten), Herz- und
Lebertransplantationspatienten, die mindes­
tens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, erhiel­
ten, waren mukokutane Candidose, CMVVirämie/Syndrom und Herpes simplex. Der
Anteil der Patienten mit CMV-Virämie/Syn­
drom betrug 13,5 %.
Kinder und Jugendliche
Die Art und Häufigkeit von Nebenwirkun­
gen bei 92 in eine klinische Studie einge­
schlossenen pädiatrischen Patienten im
Alter von 2 bis 18 Jahren, denen oral zwei­
mal täglich 600 mg/m2 Mycophenolatmo­
fetil verabreicht wurde, ähnelten im Allge­
meinen denen, die bei erwachsenen Pa­
tienten, welche CellCept in einer Dosis von
zweimal täglich 1 g erhielten, beobachtet
000094-17733
Fachinformation
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wurden. Die folgenden therapieabhängigen
Nebenwirkungen traten jedoch in der pä­
diatrischen Population, und dort vor allem
bei Kindern unter 6 Jahren, im Vergleich zu
Erwachsenen häufiger auf: Diarrhö, Sepsis,
Leukopenie, Anämie und Infektionen.
Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Sepsis, gastrointestinale Candidose,
Harnwegsinfektion, Herpes simplex, Herpes
zoster
Häufig
Lungenentzündung, Influenza, Infektion
der Atemwege, Candidose der Atemwege,
gastrointestinale Infektion, Candidose,
Gastroenteritis, Infektion, Bronchitis,
Pharyngitis, Sinusitis, pilzbedingte Derma­
titis, Candidose der Haut, vaginale Candi­
dose, Rhinitis
Ältere Menschen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) können grund­
sätzlich einem höheren Risiko für Neben­
wirkungen aufgrund von Immunsuppres­
sion unterliegen. Für ältere Patienten, die
CellCept als Teil einer immunsuppressiven
Kombinationstherapie erhalten, kann im
Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöh­
tes Risiko für bestimmte Infektionen (ein­
schließlich eines invasiven Gewebebefalls
durch das Zytomegalie-Virus) und mög­
licherweise für gastrointestinale Blutungen
und Lungenödeme bestehen.
Andere Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die wahrscheinlich oder
möglicherweise mit CellCept in Zusammen­
hang stehen und in kontrollierten klinischen
Studien bei ≥ 1/10 und bei ≥ 1/100 bis
< 1/10 der mit CellCept behandelten Nieren(2-g-Daten), Herz- und Lebertransplanta­
tionspatienten gemeldet wurden, sind in der
nachfolgenden Tabelle aufgelistet.
Wahrscheinlich oder möglicherweise
mit CellCept verbundene Nebenwirkun­
gen, die bei Patienten beschrieben wur­
den, die in klinischen Nieren-, Herzoder Lebertransplantationsstudien mit
CellCept in Kombination mit Ciclosporin
und Corticosteroiden behandelt wurden
Innerhalb der Systemorganklassen werden
die Nebenwirkungen unter Überschriften
zur Häufigkeit aufgeführt, wobei folgende
Kategorien Anwendung finden: Sehr häufig
(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gele­
gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten
(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab­
schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­
pe werden die Nebenwirkungen nach ab­
nehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe neben stehende Tabelle
Die folgenden Nebenwirkungen sind nach
der Markteinführung beobachtet worden
Die Nebenwirkungen, über die nach der
Markteinführung von CellCept berichtet
wurde, gleichen denen, die in den kontrol­
lierten Nieren-, Herz- und Lebertransplan­
tationsstudien beobachtet wurden. Weitere
Nebenwirkungen, über die nach der Markt­
einführung berichtet wurde, sind unter An­
gabe der Häufigkeit in Klammern, falls sie
bekannt ist, nachfolgend beschrieben.
Verdauungstrakt
November 2015
Zahnfleischhyperplasie (≥ 1/100 bis < 1/10),
Colitis, einschließlich CytomegalievirusColitis (≥ 1/100 bis < 1/10), Pankreatitis
(≥ 1/100 bis < 1/10) und Atrophie der Villi
intestinales.
Infektionen
Schwerwiegende, lebensbedrohende Infek­
tionen einschließlich Meningitis, Endokardi­
tis, Tuberkulose und atypische Mykobakte­
rieninfektion.
Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie mit
dem JC-Virus verbundener progressiver
000094-17733
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Sehr häufig
Häufig
Hautkrebs, benigne Neoplasie der Haut
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig
Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungs­
störungen
Sehr häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Nerven­
systems
Sehr häufig
Herzerkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Erkrankungen des Gastro­
intestinaltrakts
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Skelettmuskulatur-, Binde­
gewebs- und Knochen­
erkrankungen
Sehr häufig
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Untersuchungen
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
–
Panzytopenie, Leukozytose
–
Azidose, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hy­
perglykämie, Hypomagnesiämie, Hypokal­
ziämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipid­
ämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie,
Gicht, Anorexie
–
Erregung, Verwirrung, Depression, Angst,
abnormes Denken, Schlaflosigkeit
–
Konvulsionen, Hypertonie, Tremor, Somno­
lenz, pseudomyasthenisches Syndrom, Be­
nommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesie,
Dysgeusia
–
Tachykardie
–
Hypotonie, Hypertonie, Vasodilatation
–
Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten
Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö,
Übelkeit
Magen-Darm-Blutungen, Peritonitis, Ileus,
Colitis, Magengeschwür, Duodenalge­
schwür, Gastritis, Ösophagitis, Stomatitis,
Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz, Aufstoßen
–
Hepatitis, Ikterus, Hyperbilirubinämie
–
Hypertrophie der Haut, Exanthem, Akne,
Alopezie
–
Gelenkschmerzen
–
Niereninsuffizienz
–
Ödeme, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen,
Unwohlsein, Asthenie
–
Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Kreatinin­
werte im Blut, erhöhte Laktat-Dehydroge­
nase-Werte im Blut, erhöhte Blut-HarnstoffWerte, erhöhte alkalische Phosphatase im
Blut, Gewichtsverlust
Anmerkung: 501 (Tagesdosis: 2 g CellCept), 289 (Tagesdosis: 3 g CellCept) und 277 (Tages­
dosis: 2 g i. v./3 g CellCept oral) Patienten wurden in Phase-III-Studien zur Verhinderung einer
Abstoßung nach Nieren-, Herz- und Lebertransplantation behandelt.
5
Fachinformation CellCept® 500 mg Filmtabletten
multifokaler Leukoenzephalopathie (PML)
wurden bei Patienten berichtet, die mit Im­
munsuppressiva, einschließlich CellCept,
behandelt wurden.
Agranulozytose (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und
Neutropenie wurden gemeldet; daher ist
ein regelmäßiges Monitoring der Patienten,
welche CellCept einnehmen, ratsam (siehe
Abschnitt 4.4). Es gab Berichte über aplas­
tische Anämie und Knochenmarksdepres­
sion bei Patienten, die mit CellCept behan­
delt wurden, einige davon mit letalem Aus­
gang.
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell
aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die
mit CellCept behandelt wurden, berichtet
(siehe Abschnitt 4.4).
Einzelfälle abnormaler Morphologie neutro­
philer Granulozyten, wie die erworbene
Pelger-Huët-Anomalie, wurden bei Patien­
ten, die mit CellCept behandelt wurden,
beobachtet. Diese Veränderungen sind
nicht mit einer ungenügenden Funktion der
neutrophilen Granulozyten verbunden. Die­
se Veränderungen können bei Blutuntersu­
chungen eine „Linksverschiebung“ in der
Reifung der neutrophilen Granulozyten ver­
muten lassen, die bei immunsupprimierten
Patienten, wie Patienten, die CellCept er­
halten, versehentlich als Infektion interpre­
tiert werden kann.
Überempfindlichkeit
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen,
einschließlich angioneurotischem Ödem und
anaphylaktischer Reaktionen, gemeldet.
Schwangerschaft, Wochenbett und
perinatale Erkrankungen
Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil an­
gewendet haben, wurden Fälle von Fehlge­
burten berichtet, die hauptsächlich im ers­
ten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.
Kongenitale Erkrankungen
Nach der Markteinführung wurden bei Kin­
dern von mit CellCept in Kombination mit
anderen Immunsuppressiva behandelten
Patienten kongenitale Missbildungen beob­
achtet, siehe Abschnitt 4.6.
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums
Bei Patienten, die eine Kombinationsbe­
handlung von CellCept mit anderen Immun­
suppressiva erhielten, gab es Einzelfallbe­
richte über interstitielle Lungenerkrankun­
gen und Lungenfibrosen, von denen einige
einen tödlichen Ausgang hatten. Bei Kin­
dern und Erwachsenen ist auch Bronchiek­
tasie berichtet worden (Häufigkeit nicht be­
kannt).
Erkrankungen des Immunsystems
Bei Patienten, die CellCept in Kombination
mit anderen Immunsuppressiva erhielten,
ist über Hypogammaglobulinämie berichtet
worden (Häufigkeit nicht bekannt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun­
gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir­
kungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier­
liche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
6
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das nationale Meldesystem dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Berichte zu Überdosierungen von Mycophe­
nolatmofetil gingen während klinischer Prü­
fungen und nach der Markteinführung ein. In
vielen dieser Fälle wurden keine Nebenwir­
kungen gemeldet. In den Fällen von Über­
dosierung, in denen Nebenwirkungen ge­
meldet wurden, fallen die Ereignisse in das
bekannte Sicherheitsprofil des Arzneimittels.
Es ist zu erwarten, dass eine Überdosis My­
cophenolatmofetil möglicherweise zu einer
übermäßigen Unterdrückung des Immun­
systems führt und die Infektionsanfälligkeit
und die Suppression des Knochenmarks
erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich eine
Neutropenie entwickelt, muss die Verabrei­
chung von CellCept unterbrochen oder die
Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämo­
dialyse klinisch signifikante Mengen MPA
oder MPAG eliminiert werden können. Gal­
lensäurebindende Substanzen wie Colestyr­
amin können MPA durch eine Verminderung
der Wiederaufnahme des Arzneimittels in
den enterohepatischen Kreislauf eliminieren
(siehe Abschnitt 5.2).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­
SCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immun­
suppressiva, ATC-Code: L04AA06
Wirkmechanismus
Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholino­
ethylester von MPA. MPA ist ein hoch wirk­
samer, selektiver, nicht kompetitiver und
reversibler Hemmer der Inosinmonophos­
phat-Dehydrogenase und hemmt daher den
De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsyn­
these, ohne in die DNA eingebaut zu wer­
den. Da für die Proliferation von T- und BLymphozyten die De-novo-Synthese von
Purinen unerlässlich ist, während andere
Zellarten den Wiederverwertungsstoffwech­
sel benutzen können, wirkt MPA stärker
zytostatisch auf Lymphozyten als auf ande­
re Zellen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung wird Mycophe­
nolatmofetil schnell und zu einem großen
Teil absorbiert und in einer vollständigen
präsystemischen Metabolisierung in MPA,
den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wie
durch die Suppression der akuten Absto­
ßungsreaktion nach Nierentransplantation
gezeigt werden konnte, korreliert die immun­
suppressive Wirkung von CellCept mit der
MPA-Konzentration. Die mittlere Bioverfüg­
barkeit von oral verabreichtem Mycophe­
nolatmofetil, basierend auf der AUC von
MPA, beträgt 94 % im Vergleich zu i. v. ver­
abreichtem Mycophenolatmofetil. Der Ab­
sorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophe­
nolatmofetil wurde durch Nahrung nicht
beeinflusst, wenn das Präparat in Dosen
von zweimal täglich 1,5 g an Nierentrans­
plantationspatienten verabreicht wurde. Hin­
gegen nahm die Cmax von MPA in Gegen­
wart von Nahrung um 40 % ab. Mycophe­
nolatmofetil ist nach oraler Verabreichung
im Plasma nicht messbar.
Verteilung
Aufgrund des enterohepatischen Kreis­
laufs beobachtet man im Allgemeinen
6 – 12 Stunden nach der Verabreichung
einen sekundären Anstieg der Plasmakon­
zentration von MPA. Die AUC von MPA
geht um ca. 40 % zurück, wenn Mycophe­
nolatmofetil gleichzeitig mit Colestyramin
(4 g dreimal täglich) verabreicht wird, was
auf einen ausgeprägten enterohepatischen
Kreislauf hinweist.
In klinisch relevanten Konzentrationen ist
Mycophenolsäure zu 97 % an Plasmaalbu­
min gebunden.
Biotransformation
MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyl­
transferase (Isoform UGT1A9) in inaktives
phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG)
umgewandelt. In vivo wird MPAG über den
enterohepatischen Kreislauf wieder in
freies MPA umgewandelt. Acylglucuronid
(AcMPAG) wird ebenfalls geringfügig gebil­
det. AcMPAG ist pharmakologisch wirksam
und steht im Verdacht, für einige der Ne­
benwirkungen von MMF verantwortlich zu
sein (Diarrhö, Leukopenie).
Elimination
Vernachlässigbare Mengen der Substanz
werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem
Urin ausgeschieden. Nach oraler Verabrei­
chung von radioaktiv markiertem Myco­
phenolatmofetil wurde die verabreichte
Dosis vollständig ausgeschieden, wobei
93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin
und 6 % mit den Fäzes eliminiert wurden.
Der größte Teil (ca. 87 %) der verabreichten
Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausge­
schieden.
Bei den üblichen klinischen Konzentrationen
werden MPA und MPAG nicht durch Dialyse
entfernt. Bei hohen MPAG-Plasmakonzen­
trationen (> 100 μg/ml) werden jedoch ge­
ringe Mengen MPAG entfernt. Durch die
Beeinflussung des enterohepatischen Kreis­
laufs des Wirkstoffes verringern gallensäure­
bindende Substanzen wie Cholestyramin
die MPA-AUC (siehe Abschnitt 4.9).
Die Verteilung von MPA ist von verschiede­
nen Transportern abhängig. Organo-AnionTransporter-Polypeptide (OATPs) und das
multidrug resistance associated protein 2
(MRP2) sind an der MPA-Verteilung beteiligt;
OATP-Isoformen, MRP2 und breast cancer
resistance protein (BCRP) sind Transporter,
die mit der Gallenausscheidung der Glucu­
ronide in Verbindung gebracht werden. Das
multidrug resistance protein 1 (MDR1) kann
auch MPA transportieren, aber dessen Ein­
fluss scheint auf den Absorptionsprozess
beschränkt zu sein. In der Niere interagieren
000094-17733
Fachinformation
CellCept® 500 mg Filmtabletten
MPA und deren Metabolite wirksam mit den
Organo-Anion-Transportern der Niere.
späten Posttransplantationsphase in allen
Altersgruppen ähnlich.
In der frühen Posttransplantationsphase
(< 40 Tage nach Transplantation) lag die
mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und
Lebertransplantationspatienten um ca. 30 %
und die Cmax um ca. 40 % unter den ent­
sprechenden Werten der späten Posttrans­
plantationsphase (3 – 6 Monate nach Trans­
plantation).
Ältere Menschen
Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden/
Gruppe) waren die mittleren AUC von MPA
im Plasma bei Patienten mit schwerer
chronischer Niereninsuffizienz (glomerulä­
re Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m2) um
28 % – 75 % höher als die mittleren AUC
gesunder Personen oder von Patienten mit
Niereninsuffizienz geringeren Schweregra­
des. Jedoch war die mittlere MPAG-AUC
nach Einzeldosen bei Patienten mit schwe­
rer Niereninsuffizienz 3- bis 6-mal größer
als bei solchen mit leichter Nierenfunktions­
störung oder gesunden Probanden, was
mit der bekannten renalen Elimination von
MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung
von Mycophenolatmofetil in Mehrfachdo­
sen an Patienten mit schweren chronischen
Nierenfunktionsstörungen ist nicht unter­
sucht worden. Für herz- oder lebertransplan­
tierte Patienten mit schwerer chronischer
Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Verzögerte renale Transplantatfunktion
Bei Patienten mit verzögerter renaler Trans­
plantatfunktion nach der Verpflanzung war
die mittlere MPA-AUC0 – 12h vergleichbar mit
derjenigen von Patienten nach der Trans­
plantation, bei denen die Organfunktion
nicht verzögert einsetzte. Die durchschnitt­
liche Plasma-MPAG-AUC0 – 12h war 2- bis
3-mal größer als bei Patienten nach der
Transplantation, bei denen die Organfunk­
tion nicht verzögert war. Bei Patienten mit
verzögerter renaler Transplantatfunktion
kann ein vorübergehender Anstieg des
freien MPA und der MPA-Plasmakonzen­
tration auftreten. Eine Dosisanpassung von
CellCept erscheint nicht erforderlich.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren
die Glucuronidierungsprozesse von MPA in
der Leber durch die Erkrankung des Leber­
parenchyms relativ wenig beeinträchtigt.
Der Einfluss der Lebererkrankung auf die­
sen Prozess hängt wahrscheinlich von der
jeweiligen Krankheit ab. Lebererkrankungen
mit vorwiegender Schädigung der Galle, wie
zum Beispiel die primäre biliäre Zirrhose,
können sich jedoch anders auswirken.
November 2015
Kinder und Jugendliche
Bei 49 pädiatrischen Nierentransplanta­
tionspatienten (im Alter von 2 bis 18 Jah­
ren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m2
Mycophenolatmofetil verabreicht wurde,
wurden die pharmakokinetischen Parame­
ter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden
ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei
erwachsenen Nierentransplantationspatien­
ten, welche CellCept in einer Dosis von
zweimal täglich 1 g in der frühen und spä­
ten Posttransplantationsphase erhielten. Die
MPA-AUC-Werte waren in der frühen und
000094-17733
Bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) ist die
Pharmakokinetik von CellCept nicht ent­
sprechend untersucht worden.
Patienten, die orale Kontrazeptiva
einnehmen
Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva
wurde durch gleichzeitige Verabreichung
von CellCept nicht beeinflusst (siehe Ab­
schnitt 4.5). Eine Studie, in der gleichzeitig
CellCept (zweimal täglich 1 g) und orale
Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol
(0,02 mg bis 0,04 mg) und Levonorgestrel
(0,05 mg bis 0,15 mg), Desogestrel (0,15 mg)
oder Gestoden (0,05 mg bis 0,10 mg) ent­
halten, verabreicht wurden und welche bei
18 Frauen ohne Transplantat (die keine an­
deren Immunsuppressiva einnahmen) wäh­
rend 3 aufeinanderfolgenden Menstruations­
zyklen durchgeführt wurde, zeigte keinen
klinisch relevanten Einfluss von CellCept auf
die ovulationshemmende Wirkung von ora­
len Kontrazeptiva. Die Serumspiegel von
LH, FSH und Progesteron wurden nicht si­
gnifikant beeinflusst.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In experimentellen Modellen war Mycophe­
nolatmofetil nicht tumorerzeugend. Die
höchste Dosis, die in den Tierstudien zur
Kanzerogenität geprüft wurde, ergab un­
gefähr die 2- bis 3-fache systemische Ver­
fügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei
Nierentransplantationspatienten nach Gabe
der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/
Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische
Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was
bei Herztransplantationspatienten nach Gabe
der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/
Tag gefunden wurde.
Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der
In-vitro-Maus-Lymphom-Test und der In­
vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest)
deuteten darauf hin, dass Mycophenolat­
mofetil ein Potenzial aufweist, chromoso­
male Aberrationen zu bewirken. Diese Ef­
fekte können mit der pharmakodynami­
schen Wirkungsweise in Verbindung ge­
bracht werden, d. h. mit der Inhibition der
Nucleotidsynthese in sensitiven Zellen. An­
dere In-vitro-Untersuchungen zur Detektion
von Genmutationen ergaben keinen Hin­
weis auf Genotoxizität.
Mycophenolatmofetil beeinflusste in oralen
Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertili­
tät männlicher Ratten nicht. Die systemi­
sche Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht
dem 2- bis 3-Fachen der empfohlenen kli­
nischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentrans­
plantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fa­
chen empfohlenen klinischen Dosis von
3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In
einer Studie über die weibliche Fertilität und
Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verab­
reichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in
der ersten Generation Missbildungen (ein­
schließlich Anophthalmie, Agnathie und Hy­
drocephalus) auf, ohne dass beim Mutter­
tier toxische Symptome beobachtet wurden.
Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis
entsprach ungefähr dem 0,5-Fachen der
empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag
für Nierentransplantationspatienten und un­
gefähr dem 0,3-Fachen der empfohlenen
klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztrans­
plantationspatienten. Bei den behandelten
Weibchen sowie bei den Nachkommen
wurden keine Auswirkungen auf die Fertili­
tät und die Fortpflanzungsparameter fest­
gestellt.
In teratologischen Studien an Ratten und
Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei
Ratten bzw. 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen
zu einer fetalen Resorption und zu Miss­
bildungen (einschließlich Anophthalmie, Ag­
nathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw.
kardiovaskulären und renalen Anomalien,
wie z. B. Ektopie des Herzens und der Nie­
ren, Hernia diaphragmatica und Hernia
umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim
Muttertier toxische Symptome auftraten. Die
systemische Verfügbarkeit dieser Dosen
entspricht ungefähr dem 0,5-Fachen oder
weniger der empfohlenen klinischen Dosis
von 2 g/Tag für Nierentransplantationspa­
tienten und ungefähr dem 0,3-Fachen der
empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag
für Herztransplantationspatienten (siehe Ab­
schnitt 4.6).
Das blutbildende System und das Lymph­
system waren die Organe, die in den toxi­
kologischen Studien mit Mycophenolatmo­
fetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen
in erster Linie betroffen waren. Diese Er­
scheinungen traten bei einer systemischen
Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen kli­
nischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentrans­
plantationspatienten entsprach oder niedri­
ger war. Gastrointestinale Nebenwirkungen
wurden bei Hunden bei einer systemischen
Verfügbarkeit beobachtet, die der empfoh­
lenen klinischen Dosis entsprach bzw.
niedriger war. Gastrointestinale und renale
Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehy­
dratation wurden auch bei Affen bei der
höchsten Dosis beobachtet (die systemi­
sche Verfügbarkeit entsprach der nach
Gabe der klinischen Dosis bzw. war grö­
ßer). Das präklinische Toxizitätsprofil von
Mycophenolatmofetil scheint mit den Ne­
benwirkungen übereinzustimmen, die bei
klinischen Studien beim Menschen beob­
achtet wurden. Dadurch liegen nun für die
Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Ver­
träglichkeit vor (siehe Abschnitt 4.8).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
CellCept Tabletten
Mikrokristalline Cellulose
Povidon (K 90)
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Überzug der Tablette
Hypromellose
Hyprolose
Titandioxid (E 171)
Macrogol 400
Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)
Eisen(III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
7
Fachinformation
CellCept® 500 mg Filmtabletten
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. Die Blisterpackung
im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt
vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
CellCept Filmtabletten zu 500 mg:
1 Packung enthält 50 Tabletten (in Blister­
packungen zu 10 Stück)
1 Packung enthält 150 Tabletten (in Blister­
packungen zu 10 Stück)
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­
ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­
material ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/005/002 CellCept (50 Tabletten)
EU/1/96/005/004 CellCept (150 Tabletten)
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
14. Februar 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulas­
sung: 13. März 2006
10. STAND DER INFORMATION
November 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12. PACKUNGSGRÖSSEN IN
DEUTSCHLAND
50 Filmtabletten N 1
150 Filmtabletten N 2
13. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Telefon (07624) 14-0
Telefax (07624) 1019
Ausführliche Informationen zu diesem
Arzneimittel sind auf den Internetseiten
der Europäischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
8
000094-17733