Version 3.1, 06/2015 ZUSAMMENFASSUNG DER

Version 3.1, 06/2015
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ACTOSOLV 100 000 IE, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung
ACTOSOLV 600 000 IE, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslössung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Urokinase 100 000 IE - Hilfsstoffe für 1 Dosis.
Urokinase 600 000 IE - Hilfsstoffe für 1 Dosis.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslössung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
-
-
Umfangreiche und akute Lungenembolie in Verbindung mit einem kardiovaskulär instabilen
Zustand, hauptsächlich bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Herz- oder
Atemwegserkrankung.
Kürzlich stattgefundene Thrombose der Vena poplitea oder von mehr proximalen Venen, deren
erste klinische Symptome in den ersten 5 Tagen vor dem Beginn der thrombolytischen
Behandlung aufgetreten sind.
Akute arterielle Embolie, jünger als 72 Stunden oder Thrombose der abdominalen Schlagadern
oder der Schlagadern der Gliedmaßen, wenn ein chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist.
Thrombosierter venöser Zentralkatheter.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
-
Dosierung
Actosolv darf lediglich im Krankenhaus und unter strenger medizinischer Kontrolle angewendet
werden.
Nicht intramuskulär injizieren.
Die Dosierung hängt von der Art der Erkrankung und von der Verabreichungsart ab.
Art der Anwendung
Intravenös
Niedrige Dosis: Bei venösen Thrombosen und arterieller Ischämie der Gliedmaßen
2 000 IE/kg/Stunde, über 24 Stunden und länger.
Beim Anlegen der Infusion wird eine Anfangsdosis von 2 000 IE/kg Urokinase in 20 Minuten
verabreicht. Dieser Dosis kann eine normale Dosis Heparin hinzugefügt werden. Dies erfordert jedoch
eine genauere und strengere biologische Kontrolle.
Hohe Dosis: 4 000 bis 5 000 IE/kg/Stunde über 12 Stunden. Diese Dosierung wurde bei
Lungenembolie ohne Hinzufügung von Heparin verabreicht. Die Heparin-Behandlung wird nach der
Urokinase-Infusion begonnen.
Beim Anlegen der Infusion empfehlen einige Autoren eine Anfangsdosis von 4 400 IE/kg in
20 Minuten.
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Bei einer schweren Lungenembolie kann Urokinase in sehr hohen Dosen verwendet werden:
15 000 IE/kg in einer einzigen Injektion, verabreicht in 10 Minuten.
In bestimmten Fällen kann die Urokinase-Injektion in der Nähe des Thrombus oder der Embolie
verabreicht werden:
Injektion in der Arteria pulmonalis bei Lungenembolie,
Intraarterielle Injektion in der Nähe des Thrombus bei akuter Ischämie der Gliedmaßen,
Die angegebenen Dosierungen und die Behandlungsdauer variieren je nach Autoren:
ungefähr 2 000 IE/kg/Stunde bei Lungenembolie über 24 Stunden,
ungefähr 1 000 IE/kg/Stunde bei akuter Ischämie der Gliedmaßen.
Thrombosierter venöser Zentralkatheter
Es werden zwei Schemata empfohlen:
Injektion einer Lösung von 10 000 IE/ml bis 50 000 IE/ml; die zu verabreichende Menge hängt
vom Volumen des Katheters ab. Die Durchlässigkeit des Katheters wird nach einem Minimum
von 15 Minuten getestet. Diese Handlung kann nötigenfalls wiederholt werden. Bei bleibender
Obstruktion wird eine Infusion empfohlen, wie nachfolgend beschrieben.
Infusion bei Erwachsenen: 20 000 IE/h für Hämodialysekatheter und 40 000 IE/h für andere
venöse Zentralkatheter bis zur Durchlässigkeit, ohne die maximale Dosis von 250 000 IE zu
überschreiten.
Infusion bei Kindern: 4 400 IE/kg/h über 4 Stunden oder gemäß echographischer Entwicklung
aber nicht länger als 12 Stunden.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe
Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Absolut:
aktive oder kürzlich erfolgte Blutung
ischämischer oder hämorrhagischer zerebraler Zwischenfall von < vor 2 Monaten
evolutiver intracranialer Prozess
unkontrollierbare Veränderungen der Hämostase
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 sonstigen Bestandteile
Schwer:
chirurgische Eingriffe, einschließlich Organbiopsien, < vor 10 Tagen
schwere Verletzung mit Gefahr von inneren Verletzungen < vor 10 Tagen
Punktion eines nicht zusammendrückbaren Blutgefässes < vor 10 Tagen
schwere arterielle Hypertonie, die nicht unter Kontrolle ist
seit < 2 Monaten implantierte Dacron-Prothesen
Hämaturie oder Verdauungsblutung < vor 10 Tagen
Perikarditis
Hämorrhagische diabetische Retinopathie
Leicht:
Herzmassage
Thrombozyten < 100 000/mm3, Prothrombingehalt < 50%
schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
Bei der Indikation Restaurierung der Durchlässigkeit venöser Katheter muss die Verabreichung in
Form einer Infusion vorbehalten werden, falls mehrere Versuche, den Katheter mittels direkter
Injektion zu deobstruieren misslingen.
Obwohl die verabreichte Infusionsdosis viel niedriger sein müsste als die Dosen, die bei den anderen
Indikationen angewendet werden, bei denen eine Verabreichung eines Thrombolytikums vorliegt,
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besteht eine potentielle Gefahr für Blutungen und müssen die Kontraindikationen bei der
Verabreichung von Urokinase respektiert werden.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die gemeinsame Verabreichung von Heparin und Urokinase in einer Infusion in Dosen von
2 000 IE/kg/Stunde oder niedriger oder in einem Bolus setzt sowohl eine Berücksichtigung der
Kontraindikationen und spezifischen Vorsichtsmaßnahmen einer Heparintherapie voraus als auch der
Gerinnungskapazität des Blutes.
Die biologische Kontrolle kann aus der Festlegung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit und
des Fibrinogengehalts zwischen der 6. und der 12. Stunde bestehen. Das Ziel ist eine Verlängerung der
aktivierten partiellen Thromboplastinzeit von zwei- bis dreimal während der vollständigen Dauer der
Behandlung zu erreichen.
Bei hohen Dosen (4 000 bis 5 000 IE/kg/Stunde) können auch die Lysiszeit des Blutgerinnsels und
eventuell der Plasminogen- und Antiplasmingehalt bestimmt werden.
Das Risiko einer Blutung muss in folgenden Fällen gegen die Gefahr der Erkrankung abgewogen
werden:
Gut vertragene arterielle Hypertonie mit einem systolischen Druck über 200 mm Hg oder mit
einem diastolischen Druck über 100 mm Hg. Augenfundus Stadium III/IV.
Erhöhte Blutungsgefahr durch : eine intramuskuläre Injektion, einen permanenten
Blasenkatheter, eine Intubation, eine gastro-intestinale Erkrankung mit einem nicht blutenden
Ulcus, ein kürzlich aufgetretenes Trauma, Abortus, unverzüglich post-partum, Erkrankungen
des urogenitalen Systems.
Bakterielle Endokarditis.
Mitrales Leiden und Vorkammerflimmern.
Lebererkrankungen, Zirrhose ohne Blutungen.
Nierenbeschädigung unter anderem durch Nierensteine.
Kavernöse Lungenerkrankungen.
Schwere Bronchitis.
Akute Pankreatitis.
Vermutung von arteriosklerotischen Veränderungen der Blutgefässe, z.B. bei einem Alter von
mehr als 70 Jahren.
Neoplasmen, Prostatakarzinom, Thrombozytopenie nach Radio- oder Chemotherapie.
Kardiopulmonäre Reanimation mit Herzmassage.
Schwere Erkrankungen, septische Thrombose.
Schwangerschaft : vor allem in den ersten 18 Wochen. Angesichts des hohen Gehalts an
Urokinase-Inhibitoren, der vorliegt und bis zum Ende der Schwangerschaft noch steigt, besteht
die Gefahr, dass die Behandlung nicht wirksam ist. Es stehen keine Daten über die Verwendung
von Actosolv während der Stillzeit zur Verfügung.
Tiefvenöse Thrombose, älter als 14 Tage.
Chronische arterielle Obstruktionen mit einer Gefahr für die Bildung einer Embolie, älter als
6 Wochen.
Biologische Anomalien: die Behandlung ist bei einer Verlängerung der Prothrombinzeit oder bei
einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) oder der aktivierten
Gerinnungszeit (ACT) kontraindiziert, außer wenn diese Anomalien auf früher verwendetes
Anti-Vitamin K oder Heparin zurückzuführen sind. Dann ist es ausreichend, einige Stunden zu
warten oder eine Behandlung in Angriff zu nehmen, um den Mangel zu kompensieren oder zu
neutralisieren.
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4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antifibrinolytika, wie beispielsweise Aprotinin und Tranexaminsäure hemmen die Wirkung von
Actosolv.
Eine gleichzeitige oder vorhergehende Behandlung mit Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die auf
die Bildung oder auf die Funktion der Thrombozyten einwirken (wie beispielsweise Inhibitoren der
Plättchenaggregation, Dextran) können das Risiko einer Blutung erhöhen.
Wenn der Patient zuvor Heparin bekam, kann die Wirkung davon neutralisiert werden, indem vor der
Thrombolyse Protaminsulfat verabreicht wird. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit wird nicht
mehr als zweimal die normalen Werte betragen, bevor die Behandlung begonnen wird.
Bei Patienten, die zuvor mit Coumarinederivaten behandelt wurden, muss die Prothrombinzeit 50%
sein und eine steigende Tendenz aufweisen, bevor die Actosolv-Infusion begonnen werden kann.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften darf das Produkt nicht während der
Schwangerschaft verabreicht werden, vor allem nicht während der ersten 18 Wochen.
Stillzeit
Es stehen auch keine Daten über die Verabreichung von Actosolv während der Stillzeit zur Verfügung,
und folglich darf das Produkt nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8
Nebenwirkungen
Allgemeine Erkrankungen und Störungen an der Verabreichungsstelle
Fieberanfälle: Fieber kann durch fiebersenkende Mittel unterdrückt werden.
Allergische Reaktionen können auftreten, mit Hitzewallungen, Urticaria, Dyspnoe und
Hypotonie.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Leichte Blutungen, für gewöhnlich in Höhe der Injektionsstelle.
Schwere innere Blutungen, beispielsweise im gastro-intestinalen, hepatischen oder urogenitalen
System. Auch zerebrale und retroperitoneale Blutungen können auftreten.
Bei schweren Blutungen die Behandlung unterbrechen und einen Proteinase-Inhibitor in
folgenden Dosen verabreichen: beginnen mit 500 000 KIE1 danach 200 000 KIE alle 4 Stunden.
Dabei wird empfohlen, synthetische Antifibrinolytika zu verabreichen. Nötigenfalls werden die
Blutgerinnungsfaktoren substituiert werden.
Untersuchungen
Die Serumtransaminasen können sich vorübergehend erhöhen.
Anmerkungen:
Wenn eine akute oder wiederholte Lungenembolie auftritt, wird die Urokinase-Behandlung nicht
unterbrochen, um so die Embolie aufzulösen. Während der Lysis in den verstopften peripheren
Arterien kann eine distale Embolisierung nicht ausgeschlossen werden.
Das Risiko auf eine Übertragung ansteckender Stoffe, das bei der Verabreichung von Arzneimitteln
menschlichen Ursprungs niemals völlig ausgeschlossen werden kann, wird durch den Extraktions- und
Reinigungsprozess sehr stark eingeschränkt.
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KIE : Kininogenin Inactivator-Einheiten
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Der Zubereitungsprozess enthält Schritte, in denen Viren ausgeschaltet und deaktiviert werden. Die
Sterilität von Actosolv wurde validiert, insbesondere im Hinblick auf das HIV-1 und HIV-2-Virus, das
Herpes-Virus und das Papilloma-Virus. Darüber hinaus wird die Abwesenheit von Antistoffen gegen
Hepatitis B und Hepatitis C routinemäßig kontrolliert. Ein Fall viraler Ansteckung wurde niemals bei
der Verabreichung von Urokinase gemeldet, die aus menschlichem Harn extrahiert wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über:
Belgien
Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte
Abteilung Vigilanz
EUROSTATION II
Victor Hortaplein, 40/40
B-1060 BRUSSEL
Website: www.fagg-afmps.be
E-Mail: [email protected]
Luxemburg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa Louvigny – Allée Marconi
L-2120 Luxembourg
Site internet:http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9
Überdosierung
Beim Auftreten von Blutungen durch eine zu hohe Dosis wird die thrombolytische Behandlung
unverzüglich unterbrochen und werden folgende Maßnahmen gesetzt :
die Blutung wird mit gewöhnlichen antithrombolytischen Arzneimitteln bekämpft: ProteaseInhibitoren und Tranexaminsäure. Diese Arzneimittel werden für schwere Fälle vorbehalten, da
Urokinase eine kurze Halbwertszeit aufweist. Nur nach dieser Neutralisierung kann eine
Bluttransfusion in Erwägung gezogen werden.
Bluttransfusion.
bei Hypofibrinogenämie (niedriger als 1 g/l) wird frisches Plasma unter einer strengen
biologischen Kontrolle verabreicht, und zwar um den Fibrinogengehalt über 1,5 bis 2 g/l zu
bringen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Plasminogenaktivator, verwendet zur Auflösung von Blutgerinnseln.
ATC-Code: B01AD04
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Urokinase ist ein Plasminogenaktivator, der von den Nieren gebildet und mit dem Harn ausgeschieden
wird. Durch die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin wird das fibrinolytische System aktiviert.
Da Urokinase menschlichen Ursprungs ist, besitzt sie keine Antigenizität. Plasminogenaktivatoren
nichtmenschlichen Ursprungs besitzen diese jedoch wohl.
Weil Urokinase schnell aus dem Blut eliminiert wird, ist eine Verabreichung per Tropfinfusion
angewiesen.
Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 3 Minuten.
Die fibrinolytische Wirkung bei einer normalen intravenösen Verabreichung hält 10 bis 15 Minuten an.
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Es besteht eine gute Korrelation zwischen der fibrinolytischen Wirkung und der verabreichten Dosis.
Die Dosis wird je nach Körpergewicht festgelegt.
Urokinase wird vor allem von der Leber und den Nieren aufgenommen.
Die Leber spielt eine wichtige Rolle für die Clearance von Urokinase : die Plasma-Aktivität hält bei
Patienten mit Zirrhose länger an.
Fünf Minuten nach einer Urokinase-Injektion werden 2,5% in aktiver Form in der Galle angetroffen.
Im Harn werden 2% der verabreichten Dosis in aktiver Form angetroffen, 80% in nicht aktiver Form
(gemessen bei Tieren über 72 Stunden).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht zutreffend.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Glycin (E640), Natriumacetat für 1 Dosis.
ACTOSOLV 100 000 IE: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis,
d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.
ACTOSOLV 600 000 IE: Dieses Arzneimittel enthält ~1,5 mmol (oder y 33,7 mg) Natrium pro Dosis.
Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, solten Sie dies berücksichtigen.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach der Lösung in der vorgeschriebenen Menge Wasser zur Injektion kann Actosolv maximal
12 Stunden bei 20°C aufbewahrt werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C)
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach verdünnung der Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Schachtel mit 1 Flasche.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Um eine Entartung der aktiven Substanz zu vermeiden, 2 ml Wasser zur Injektion als Lösungsmittel
für Actosolv 100 000 und 12 ml Wasser zur Injektion für Actosolv 600000 verwenden. Die so
erhaltene Lösung gemäß Bedarf in einer 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder in 5% Glucose oder
Fructose verwenden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
beseitigen.
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7.
INHABER DER ZULASSUNG
EUMEDICA N.V.
Winston Churchilllaan 67
BE-1180 Brüssel
Tel +32 64 27 17 00
Fax +32 64 27 17 99
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
ACTOSOLV 100 000 IE
ACTOSOLV 600 000 IE
9.
BE140777
BE156834
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
ACTOSOLV 100 000 IE
09/03/1988
ACTOSOLV 600 000 IE
09/01/1992
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
26/05/2008
Verschreibungspflichtig
10.
STAND DER INFORMATION
09/2015
Datum der Genehmigung: 12/2015
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