Version 3.1, 06/2015 ZUSAMMENFASSUNG DER
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Version 3.1, 06/2015 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ACTOSOLV 100 000 IE, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung ACTOSOLV 600 000 IE, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslössung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Urokinase 100 000 IE - Hilfsstoffe für 1 Dosis. Urokinase 600 000 IE - Hilfsstoffe für 1 Dosis. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslössung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete - - Umfangreiche und akute Lungenembolie in Verbindung mit einem kardiovaskulär instabilen Zustand, hauptsächlich bei Patienten mit einer zugrunde liegenden Herz- oder Atemwegserkrankung. Kürzlich stattgefundene Thrombose der Vena poplitea oder von mehr proximalen Venen, deren erste klinische Symptome in den ersten 5 Tagen vor dem Beginn der thrombolytischen Behandlung aufgetreten sind. Akute arterielle Embolie, jünger als 72 Stunden oder Thrombose der abdominalen Schlagadern oder der Schlagadern der Gliedmaßen, wenn ein chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist. Thrombosierter venöser Zentralkatheter. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung - Dosierung Actosolv darf lediglich im Krankenhaus und unter strenger medizinischer Kontrolle angewendet werden. Nicht intramuskulär injizieren. Die Dosierung hängt von der Art der Erkrankung und von der Verabreichungsart ab. Art der Anwendung Intravenös Niedrige Dosis: Bei venösen Thrombosen und arterieller Ischämie der Gliedmaßen 2 000 IE/kg/Stunde, über 24 Stunden und länger. Beim Anlegen der Infusion wird eine Anfangsdosis von 2 000 IE/kg Urokinase in 20 Minuten verabreicht. Dieser Dosis kann eine normale Dosis Heparin hinzugefügt werden. Dies erfordert jedoch eine genauere und strengere biologische Kontrolle. Hohe Dosis: 4 000 bis 5 000 IE/kg/Stunde über 12 Stunden. Diese Dosierung wurde bei Lungenembolie ohne Hinzufügung von Heparin verabreicht. Die Heparin-Behandlung wird nach der Urokinase-Infusion begonnen. Beim Anlegen der Infusion empfehlen einige Autoren eine Anfangsdosis von 4 400 IE/kg in 20 Minuten. 2 Bei einer schweren Lungenembolie kann Urokinase in sehr hohen Dosen verwendet werden: 15 000 IE/kg in einer einzigen Injektion, verabreicht in 10 Minuten. In bestimmten Fällen kann die Urokinase-Injektion in der Nähe des Thrombus oder der Embolie verabreicht werden: Injektion in der Arteria pulmonalis bei Lungenembolie, Intraarterielle Injektion in der Nähe des Thrombus bei akuter Ischämie der Gliedmaßen, Die angegebenen Dosierungen und die Behandlungsdauer variieren je nach Autoren: ungefähr 2 000 IE/kg/Stunde bei Lungenembolie über 24 Stunden, ungefähr 1 000 IE/kg/Stunde bei akuter Ischämie der Gliedmaßen. Thrombosierter venöser Zentralkatheter Es werden zwei Schemata empfohlen: Injektion einer Lösung von 10 000 IE/ml bis 50 000 IE/ml; die zu verabreichende Menge hängt vom Volumen des Katheters ab. Die Durchlässigkeit des Katheters wird nach einem Minimum von 15 Minuten getestet. Diese Handlung kann nötigenfalls wiederholt werden. Bei bleibender Obstruktion wird eine Infusion empfohlen, wie nachfolgend beschrieben. Infusion bei Erwachsenen: 20 000 IE/h für Hämodialysekatheter und 40 000 IE/h für andere venöse Zentralkatheter bis zur Durchlässigkeit, ohne die maximale Dosis von 250 000 IE zu überschreiten. Infusion bei Kindern: 4 400 IE/kg/h über 4 Stunden oder gemäß echographischer Entwicklung aber nicht länger als 12 Stunden. Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen Absolut: aktive oder kürzlich erfolgte Blutung ischämischer oder hämorrhagischer zerebraler Zwischenfall von < vor 2 Monaten evolutiver intracranialer Prozess unkontrollierbare Veränderungen der Hämostase Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 sonstigen Bestandteile Schwer: chirurgische Eingriffe, einschließlich Organbiopsien, < vor 10 Tagen schwere Verletzung mit Gefahr von inneren Verletzungen < vor 10 Tagen Punktion eines nicht zusammendrückbaren Blutgefässes < vor 10 Tagen schwere arterielle Hypertonie, die nicht unter Kontrolle ist seit < 2 Monaten implantierte Dacron-Prothesen Hämaturie oder Verdauungsblutung < vor 10 Tagen Perikarditis Hämorrhagische diabetische Retinopathie Leicht: Herzmassage Thrombozyten < 100 000/mm3, Prothrombingehalt < 50% schwere Leber- oder Niereninsuffizienz Bei der Indikation Restaurierung der Durchlässigkeit venöser Katheter muss die Verabreichung in Form einer Infusion vorbehalten werden, falls mehrere Versuche, den Katheter mittels direkter Injektion zu deobstruieren misslingen. Obwohl die verabreichte Infusionsdosis viel niedriger sein müsste als die Dosen, die bei den anderen Indikationen angewendet werden, bei denen eine Verabreichung eines Thrombolytikums vorliegt, 3 besteht eine potentielle Gefahr für Blutungen und müssen die Kontraindikationen bei der Verabreichung von Urokinase respektiert werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die gemeinsame Verabreichung von Heparin und Urokinase in einer Infusion in Dosen von 2 000 IE/kg/Stunde oder niedriger oder in einem Bolus setzt sowohl eine Berücksichtigung der Kontraindikationen und spezifischen Vorsichtsmaßnahmen einer Heparintherapie voraus als auch der Gerinnungskapazität des Blutes. Die biologische Kontrolle kann aus der Festlegung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit und des Fibrinogengehalts zwischen der 6. und der 12. Stunde bestehen. Das Ziel ist eine Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit von zwei- bis dreimal während der vollständigen Dauer der Behandlung zu erreichen. Bei hohen Dosen (4 000 bis 5 000 IE/kg/Stunde) können auch die Lysiszeit des Blutgerinnsels und eventuell der Plasminogen- und Antiplasmingehalt bestimmt werden. Das Risiko einer Blutung muss in folgenden Fällen gegen die Gefahr der Erkrankung abgewogen werden: Gut vertragene arterielle Hypertonie mit einem systolischen Druck über 200 mm Hg oder mit einem diastolischen Druck über 100 mm Hg. Augenfundus Stadium III/IV. Erhöhte Blutungsgefahr durch : eine intramuskuläre Injektion, einen permanenten Blasenkatheter, eine Intubation, eine gastro-intestinale Erkrankung mit einem nicht blutenden Ulcus, ein kürzlich aufgetretenes Trauma, Abortus, unverzüglich post-partum, Erkrankungen des urogenitalen Systems. Bakterielle Endokarditis. Mitrales Leiden und Vorkammerflimmern. Lebererkrankungen, Zirrhose ohne Blutungen. Nierenbeschädigung unter anderem durch Nierensteine. Kavernöse Lungenerkrankungen. Schwere Bronchitis. Akute Pankreatitis. Vermutung von arteriosklerotischen Veränderungen der Blutgefässe, z.B. bei einem Alter von mehr als 70 Jahren. Neoplasmen, Prostatakarzinom, Thrombozytopenie nach Radio- oder Chemotherapie. Kardiopulmonäre Reanimation mit Herzmassage. Schwere Erkrankungen, septische Thrombose. Schwangerschaft : vor allem in den ersten 18 Wochen. Angesichts des hohen Gehalts an Urokinase-Inhibitoren, der vorliegt und bis zum Ende der Schwangerschaft noch steigt, besteht die Gefahr, dass die Behandlung nicht wirksam ist. Es stehen keine Daten über die Verwendung von Actosolv während der Stillzeit zur Verfügung. Tiefvenöse Thrombose, älter als 14 Tage. Chronische arterielle Obstruktionen mit einer Gefahr für die Bildung einer Embolie, älter als 6 Wochen. Biologische Anomalien: die Behandlung ist bei einer Verlängerung der Prothrombinzeit oder bei einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) oder der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kontraindiziert, außer wenn diese Anomalien auf früher verwendetes Anti-Vitamin K oder Heparin zurückzuführen sind. Dann ist es ausreichend, einige Stunden zu warten oder eine Behandlung in Angriff zu nehmen, um den Mangel zu kompensieren oder zu neutralisieren. 4 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Antifibrinolytika, wie beispielsweise Aprotinin und Tranexaminsäure hemmen die Wirkung von Actosolv. Eine gleichzeitige oder vorhergehende Behandlung mit Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die auf die Bildung oder auf die Funktion der Thrombozyten einwirken (wie beispielsweise Inhibitoren der Plättchenaggregation, Dextran) können das Risiko einer Blutung erhöhen. Wenn der Patient zuvor Heparin bekam, kann die Wirkung davon neutralisiert werden, indem vor der Thrombolyse Protaminsulfat verabreicht wird. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit wird nicht mehr als zweimal die normalen Werte betragen, bevor die Behandlung begonnen wird. Bei Patienten, die zuvor mit Coumarinederivaten behandelt wurden, muss die Prothrombinzeit 50% sein und eine steigende Tendenz aufweisen, bevor die Actosolv-Infusion begonnen werden kann. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften darf das Produkt nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, vor allem nicht während der ersten 18 Wochen. Stillzeit Es stehen auch keine Daten über die Verabreichung von Actosolv während der Stillzeit zur Verfügung, und folglich darf das Produkt nicht verabreicht werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Allgemeine Erkrankungen und Störungen an der Verabreichungsstelle Fieberanfälle: Fieber kann durch fiebersenkende Mittel unterdrückt werden. Allergische Reaktionen können auftreten, mit Hitzewallungen, Urticaria, Dyspnoe und Hypotonie. Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Leichte Blutungen, für gewöhnlich in Höhe der Injektionsstelle. Schwere innere Blutungen, beispielsweise im gastro-intestinalen, hepatischen oder urogenitalen System. Auch zerebrale und retroperitoneale Blutungen können auftreten. Bei schweren Blutungen die Behandlung unterbrechen und einen Proteinase-Inhibitor in folgenden Dosen verabreichen: beginnen mit 500 000 KIE1 danach 200 000 KIE alle 4 Stunden. Dabei wird empfohlen, synthetische Antifibrinolytika zu verabreichen. Nötigenfalls werden die Blutgerinnungsfaktoren substituiert werden. Untersuchungen Die Serumtransaminasen können sich vorübergehend erhöhen. Anmerkungen: Wenn eine akute oder wiederholte Lungenembolie auftritt, wird die Urokinase-Behandlung nicht unterbrochen, um so die Embolie aufzulösen. Während der Lysis in den verstopften peripheren Arterien kann eine distale Embolisierung nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko auf eine Übertragung ansteckender Stoffe, das bei der Verabreichung von Arzneimitteln menschlichen Ursprungs niemals völlig ausgeschlossen werden kann, wird durch den Extraktions- und Reinigungsprozess sehr stark eingeschränkt. 1 KIE : Kininogenin Inactivator-Einheiten 5 Der Zubereitungsprozess enthält Schritte, in denen Viren ausgeschaltet und deaktiviert werden. Die Sterilität von Actosolv wurde validiert, insbesondere im Hinblick auf das HIV-1 und HIV-2-Virus, das Herpes-Virus und das Papilloma-Virus. Darüber hinaus wird die Abwesenheit von Antistoffen gegen Hepatitis B und Hepatitis C routinemäßig kontrolliert. Ein Fall viraler Ansteckung wurde niemals bei der Verabreichung von Urokinase gemeldet, die aus menschlichem Harn extrahiert wurde. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über: Belgien Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte Abteilung Vigilanz EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 BRUSSEL Website: www.fagg-afmps.be E-Mail: [email protected] Luxemburg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet:http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Überdosierung Beim Auftreten von Blutungen durch eine zu hohe Dosis wird die thrombolytische Behandlung unverzüglich unterbrochen und werden folgende Maßnahmen gesetzt : die Blutung wird mit gewöhnlichen antithrombolytischen Arzneimitteln bekämpft: ProteaseInhibitoren und Tranexaminsäure. Diese Arzneimittel werden für schwere Fälle vorbehalten, da Urokinase eine kurze Halbwertszeit aufweist. Nur nach dieser Neutralisierung kann eine Bluttransfusion in Erwägung gezogen werden. Bluttransfusion. bei Hypofibrinogenämie (niedriger als 1 g/l) wird frisches Plasma unter einer strengen biologischen Kontrolle verabreicht, und zwar um den Fibrinogengehalt über 1,5 bis 2 g/l zu bringen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Plasminogenaktivator, verwendet zur Auflösung von Blutgerinnseln. ATC-Code: B01AD04 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Urokinase ist ein Plasminogenaktivator, der von den Nieren gebildet und mit dem Harn ausgeschieden wird. Durch die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin wird das fibrinolytische System aktiviert. Da Urokinase menschlichen Ursprungs ist, besitzt sie keine Antigenizität. Plasminogenaktivatoren nichtmenschlichen Ursprungs besitzen diese jedoch wohl. Weil Urokinase schnell aus dem Blut eliminiert wird, ist eine Verabreichung per Tropfinfusion angewiesen. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 3 Minuten. Die fibrinolytische Wirkung bei einer normalen intravenösen Verabreichung hält 10 bis 15 Minuten an. 6 Es besteht eine gute Korrelation zwischen der fibrinolytischen Wirkung und der verabreichten Dosis. Die Dosis wird je nach Körpergewicht festgelegt. Urokinase wird vor allem von der Leber und den Nieren aufgenommen. Die Leber spielt eine wichtige Rolle für die Clearance von Urokinase : die Plasma-Aktivität hält bei Patienten mit Zirrhose länger an. Fünf Minuten nach einer Urokinase-Injektion werden 2,5% in aktiver Form in der Galle angetroffen. Im Harn werden 2% der verabreichten Dosis in aktiver Form angetroffen, 80% in nicht aktiver Form (gemessen bei Tieren über 72 Stunden). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht zutreffend. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Glycin (E640), Natriumacetat für 1 Dosis. ACTOSOLV 100 000 IE: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”. ACTOSOLV 600 000 IE: Dieses Arzneimittel enthält ~1,5 mmol (oder y 33,7 mg) Natrium pro Dosis. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, solten Sie dies berücksichtigen. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre Nach der Lösung in der vorgeschriebenen Menge Wasser zur Injektion kann Actosolv maximal 12 Stunden bei 20°C aufbewahrt werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C) Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Aufbewahrungsbedingungen nach verdünnung der Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Schachtel mit 1 Flasche. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Um eine Entartung der aktiven Substanz zu vermeiden, 2 ml Wasser zur Injektion als Lösungsmittel für Actosolv 100 000 und 12 ml Wasser zur Injektion für Actosolv 600000 verwenden. Die so erhaltene Lösung gemäß Bedarf in einer 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder in 5% Glucose oder Fructose verwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7 7. INHABER DER ZULASSUNG EUMEDICA N.V. Winston Churchilllaan 67 BE-1180 Brüssel Tel +32 64 27 17 00 Fax +32 64 27 17 99 8. ZULASSUNGSNUMMERN ACTOSOLV 100 000 IE ACTOSOLV 600 000 IE 9. BE140777 BE156834 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: ACTOSOLV 100 000 IE 09/03/1988 ACTOSOLV 600 000 IE 09/01/1992 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26/05/2008 Verschreibungspflichtig 10. STAND DER INFORMATION 09/2015 Datum der Genehmigung: 12/2015 8
