Biochemie
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Jeremy M. Berg, John L Tymoczko, Lubert Stryer Biochemie 6. Auflage Aus dem Englischen übersetzt von Bärbel Hacker, Andreas Held, Birgit Jarosch, Christina Lange, Kerstin Mahlke, Gudrun Maxam, Lothar Seidler, Nina Zeilerhoff Spektrum k _ / ± AKADEMISCHER VERLAG SPEKTRUM AKADEMISCHER VERLAG Inhalt 1 Biochemie: Evolution einer Wissenschaft 1.1 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde . 1.2 1.3 1.4 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen Zwei DNA-Einzelstränge bilden eine DNA-Doppelhelix Mit der DNA-Struktur lässt sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklären Modellvorstellungen aus der Chemie erklären die Eigenschaften biologischer Moleküle Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilsträngen bilden Für die Struktur und Stabilität von biologischen Molekülen sind kovalente und nichtkovalente Bindungen von Bedeutung . . . . Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie Die Hauptsätze der Thermodynamik bestimmen das Verhalten von biochemischen Systemen Bei der Bildung der Doppelhelix wird Wärme frei Säure-Base-Reaktionen sind bei vielen biochemischen Vorgängen von zentraler Bedeutung Säure-Base-Reaktionen können die Doppelhelix trennen Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor Die genomische Revolution verändert Biochemie und Medizin Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Menschen Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster Die Individualität beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung . . . . Anhang: Darstellung von molekularen Strukturen I: Kleine Moleküle 1 2.1 1 2.2 4 5 29 Primärstruktur: Peptidbindungen verknüpfen die Aminosäuren zu Polypeptidketten . 37 39 40 2.3 Sekundärstruktur: Polypeptidketten können sich zu regelmäßigen Strukturen wie a-Helix, /3-Faltblatt, Kehren und Schleifen falten 43 Die a-Helix ist eine gewundene Struktur, die durch Wasserstoffbrücken innerhalb der Kette stabilisiert wird 43 Die ß-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoffbrücken zwischen den Strängen stabilisiert 45 Polypeptidketten können ihre Richtung umkehren, indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 47 Fibrilläre Proteine stützen die Struktur von Zellen und Geweben 47 2.4 Tertiärstruktur: Wasserlösliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 50 Quartärstruktur: Polypeptidketten können sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenfinden 52 7 7 8 11 12 14 27 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosäuren aufgebaut Proteine besitzen spezifische Aminosäuresequenzen, die durch Gene festgelegt werden Polypeptidketten sind flexibel, aber dennoch in ihren Konformationsmöglichkeiten eingeschränkt 4 6 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 16 2.5 17 18 19 • 20 21 fr, 22 ,'%'p^. ,j5 r„. ' .^&*|' $" ,;:t 24 2.6 Die Aminosäuresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest . 54 XVIII | Inhalt Aminosäuren zeigen unterschiedliche Neigungen zur Ausbildung von a-Helices, ß-FaltblattStrukturen und ß-Kehren 55 Die falsche Faltung und Aggregation von Proteinen ist in einigen Fällen mit neurologischen Erkrankungen verknüpft 57 Die Faltung von Proteinen ist ein hochkooperativer Vorgang 59 Die Proteinfaltung verläuft über eine fortschreitende Stabilisierung von Zwischenprodukten und nicht durch zufälliges Ausprobieren 60 Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosäuresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 62 Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 62 Monoklonale Antikörper von fast jeder gewünschten Spezifität sind leicht herzustellen Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifizieren Western-Blotting erlaubt den Nachweis von per Gelelektrophorese aufgetrennten Proteinen Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 3.4 3.5 66 Erforschung der Proteine und Proteome 71 Das Proteom ist die funktionelle Repräsentation des Genoms 72 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verständnis seiner Funktion 97 97 98 Die Massenspektrometrie bietet leistungsfähige Verfahren für die Charakterisierung und Identifizierung von Proteinen . . . . 101 73 der Massenspektrometrie genau bestimmen Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich die einzelnen Bestandteile von großen Proteinkomplexen identifizieren 4 DNA, RNA und der Fluss der genetischen Information. . . . 117 4.1 Eine Nucleinsäure besteht aus vier verschiedenen Basen, die mit einem Rückgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknüpft sind RNA und DNA unterscheiden sich bezüglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen Die monomeren Einheiten der Nucleinsäuren sind die Nucleotide 74 75 77 83 85 87 90 91 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 92 Gegen ein Protein lassen sich spezifische Antikörper herstellen 92 102 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins lässt sich durch Röntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 104 Röntgenstrukturanalysen zeigen die dreidimensionale Struktur in ihren atomaren Einzelheiten 105 Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Lösung aufzuklären 107 73 81 102 3.6 Der Assay: W o r a n erkennen wir das Protein, Aminosäuresequenzen können durch automatisierten Edman-Abbau bestimmt werden Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen, um die Analyse zu erleichtern Aminosäuresequenzen liefern vielfältige Informationen Die Gentechnik hat die Proteinsequenzierung revolutioniert 95 Die Masse eines Proteins lässt sich mithilfe Anhang: Darstellung von molekularen Strukturen II: Proteine nach dem wir suchen? Damit ein Protein gereinigt werden kann, muss es aus der Zelle freigesetzt werden . . . Proteine lassen sich entsprechend ihrer Größe, Löslichkeit, Ladung und Bindungsaffinität reinigen Proteine können durch Gelelektrophorese getrennt und anschließend sichtbar gemacht werden Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen lässt sich quantitativ auswerten Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Trennung von Biomolekülen und zur Bestimmung des Molekulargewichts Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren. . . 94 4.2 Zwei Nucleinsäureketten mit komplementären Sequenzen können eine Doppelhelix bilden Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbrücken und hydrophobe Wechselwirkungen stabilisiert Die Doppelhelix ermöglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information . . Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 118 118 119 121 122 123 125 Inhalt Einige DNA-Moleküle sind ringförmig und bilden Superhelices Einzelsträngige Nucleinsäuren können komplexe Formen annehmen 4.3 4.4 4.5 4.6 5 5.1 DNA wird durch Polymerasen repliziert, die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbrücken Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA . Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Moleküle Bei der Genexpression spielen unterschiedliche Arten von RNA eine Rolle. . . . Die gesamte zelluläre RNA wird von RNA-Polymerasen synthetisiert RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen Die Transkription beginnt in der Nähe von Promotorstellen und endet an Terminationsstellen Die Transfer-RNAs fungieren bei der Proteinsynthese als Adaptermoleküle . . . . Die Aminosäuren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert Die Haupteigenschaften des genetischen Codes Die Messenger-RNA enthält Start- und Stoppsignale für die Proteinsynthese Der genetische Code ist nahezu universell . . Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA Viele Exons codieren Proteindomänen . . . Erforschung der Gene und Genome Die Grundwerkzeuge der Genforschung . Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente Restriktionsfragmente können durch Gelelektrophorese getrennt und sichtbar gemacht werden DNA wird meistens durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert . . . . DNA-Sonden und Gene können mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden Ausgewählte DNA-Sequenzen können mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden Die PCR ist eine leistungsfähige Technik in der medizinischen Diagnostik, der Forensik und für die Untersuchung der molekularen Evolution 126 126 5.2 127 127 129 130 130 131 133 5.3 133 134 136 136 137 138 5.4 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge für die Gentechnik Plasmide und der Phage A sind bevorzugte Vektoren für die DNA-Klonierung in Bakterien Künstliche Chromosomen für Bakterien und Hefen Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA können einzelne Gene spezifisch kloniert werden Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruieren Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen Die vergleichende Genomik ist zu einer effektiven Methode geworden Die Stärke der Genexpression lässt sich im Vergleich untersuchen 156 157 157 158 161 161 162 164 164 165 167 168 Eukaryotische Gene lassen sich mit großer Genauigkeit gezielt verändern . . 168 Mit mRNA hergestellte komplementäre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden In Eukaryotenzellen eingebaute neue Gene können effizient exprimiert werden Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene, die in ihre Keimbahn eingeführt wurden Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls möglich, die Genexpression zu blockieren Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen Die Gentherapie des Menschen erweckt in der Medizin große Hoffnungen 139 140 141 148 149 150 151 152 6 153 6.1 154 — \ XIX | 169 170 171 172 173 174 175 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik . . . . 182 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 183 XX 6.2 Inhalt Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf. . . . Strukturelle Veränderungen der Hämgruppen werden auf den a1ßl-a2ß2Zwischenbereich übertragen 2,3-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend für die Einstellung der Sauerstoffaffinität von Hämoglobin 184 Die statistische Signifikanz von Alignments lässt sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln Entferntere evolutionäre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatrices ermitteln Mithilfe von Datenbanken lassen sich homologe Sequenzen ausfindig machen . . . 6.3 6.4 6.5 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verständnis von den evolutionären Verwandtschaftsbeziehungen Die Tertiärstruktur wird stärker konserviert als die Primärstruktur Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenz vergleichen überaus hilfreich sein Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen Übereinstimmende Lösungen für biochemische Probleme sind durch konvergente Evolution erklärbar Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermöglicht Einblicke in die Sekundärstruktur . . . Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbäume konstruieren Moderne Verfahren ermöglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen In manchen Fällen lässt sich urtümliche DNA amplifizieren und sequenzieren . . . . Die experimentelle Untersuchung der molekularen Evolution 186 73 187 190 7.1 7.2 Hämoglobin: Porträt eines Proteins in Aktion Myoglobin und Hämoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im H ä m . . . . Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies. . . . Menschliches Hämoglobin ist aus vier myoglobinähnlichen Untereinheiten zusammengesetzt Hämoglobin bindet Sauerstoff kooperativ Die Bindung von Sauerstoff führt zu ausgeprägten Veränderungen der Quartärstruktur von Hämoglobin Die Kooperativität von Hämoglobin lässt sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklären 212 214 192 192 193 Körpergewebe 194 194 7.4 195 196 197 198 198 8 7 Wasserstoffionen und Kohlendioxid fördern die Freisetzung von Sauerstoff: der Bohr-Effekt 212 204 81 205 206 g j 207 208 210 211 Blutkapillare Mutationen in den Genen für die Hämoglobinuntereinheiten können Krankheiten hervorrufen Sichelzellanämie resultiert aus der Aggregation mutierter Desoxyhämoglobinmoleküle Thalassämie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Hämoglobinketten verursacht Die Akkumulation freier a-Hämoglobinketten wird verhindert Im menschlichen Genom sind zusätzliche Globine codiert Enzyme: Grundlegende Konzepte und Kinetik Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren Viele Enzyme benötigen für ihre Aktivität Cofaktoren Enzyme können verschiedene Energieformen ineinander umwandeln Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verständnis von Enzymen Die Änderung der freien Enthalpie liefert Informationen über die Spontaneität einer Reaktion, aber nicht über ihre Geschwindigkeit Die Beziehung zwischen der Veränderung der freien Standardenthalpie und der Gleichgewichtskonstanten einer Reaktion . . 217 217 219 219 220 228 229 230 231 231 232 232 Inhalt Enzyme können nur die Reaktionsgeschwindigkeit, aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Übergangszuständen Die Bildung eines Enzym-SubstratKomplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist für die Katalyse von Bedeutung Enzyme können durch spezifische Moleküle gehemmt werden Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden Irreversible Inhibitoren können zur Untersuchung des aktiven Zentrums verwendet werden Analoga des Ubergangszustands sind starke Enzyminhibitoren Katalytische Antikörper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Ubergangszustands für die Enzymaktivität . Penicillin hemmt irreversibel ein Schlüsselenzym der Zellwandsynthese in Bakterien . . 9.1 235 237 238 240 9.2 9.3 252 255 257 258 259 268 Einige grundlegende katalytische Mechanismen sind vielen Enzymen gemeinsam 269 270 271 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion, das für die katalytische Aktivität essenziell ist Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermoleküls durch Zink Ein Protonen-Shuttle ermöglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform . . . . Durch konvergente Evolution sind bei verschiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden . 9.4 272 273 276 277 279 281 282 283 284 285 287 Restriktionsenzyme führen hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA aus . . . . 288 Die Spaltung erfolgt über eine in lineVerdrängung des 3'-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser Restriktionsenzyme benötigen für die katalytische Aktivität Magnesium Der vollständige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNAMolekülen und sichert so die Spezifität . . . Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen übereinstimmenden katalytischen CoreBereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 251 Katalytische Strategien Proteasen ermöglichen eine schwer durchführbare Reaktion Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten, die über ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknüpft sind Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat Katalytische Triaden kommen auch bei anderen hydrolytischen Enzymen vor . . . . Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspezifischer Mutagenese genau untersucht Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspaltenden Enzymen Proteaseinhibitoren sind wichtige Medikamente 234 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 240 Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsgeschwindigkeiten 241 Die Annahme eines Fließgleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 242 Die KM- und Vmax- Werte können auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 244 KM und V max sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 245 kkat/KM ist ein Maß für die katalytische Effizienz 246 Die meisten biochemischen Reaktionen beinhalten mehrere Substrate 248 Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 250 1 XXI | 289 292 292 295 Nucleosidmonophosphat-Kinasen katalysieren den Austausch von Phosphorylgruppen ohne vorhergehende Hydrolyse 297 NMP-Kinasen sind eine Familie von Enzymen, die P-Schleifen-Strukturen enthalten 297 Komplexe von Nucleosidtriphosphaten mit Magnesium (oder Mangan) sind die eigentlichen Substrate für grundsätzlich alle NTP-abhängigen Enzyme 298 Die Bindung von ATP induziert starke Konformationsänderungen 300 P-Schleife-NTPase-Domänen sind in zahlreichen wichtigen Proteinen vorhanden . . . 300 XXII Inhalt 10 Regulatorische Strategien . . . 307 11 Kohlenhydrate 10.1 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt. . . . 11.1 Furanose- und Pyranoseringen Pyranose- und Furanoseringe können unterschiedliche Konformationen einnehmen Monosaccharide sind mit Alkoholen und Aminen durch glykosidische Bindungen verknüpft Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Erzeugung von Energie 10.2 Isozyme ermöglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 309 310 311 314 11.2 315 10.3 Kovalente Modifikation ist ein Mittel für die Regulation der Enzymaktivität. . . . 316 Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mechanismus, um die Aktivität von Zielproteinen zu regulieren 317 Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veränderung der Quartärstruktur . . 320 ATP und das Substratprotein binden an eine tiefe Spalte der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 321 10.4 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 323 Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung aktiviert 324 Die proteolytische Aktivierung von Chymotrypsinogen lässt eine Substratbindungsstelle entstehen 324 Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen führt zur Aktivierung anderer Zymogene . . 325 Für einige proteolytische Enzyme gibt es spezifische Inhibitoren 326 Die Blutgerinnung erfolgt über eine Kaskade von Zymogenaktivierungen . . . . 327 Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibringerinnsel umgewandelt 328 Eine Vitamin-K-abhängige Modifikation bereitet Prothrombin für die Aktivierung vor 330 Die Bluterkrankheit (Hämophilie) verriet einen frühen Gerinnungsschritt 331 Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 332 340 Pentosen und Hexosen zyklisieren zu 308 Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinheiten, die sich voneinander trennen können Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von großen Veränderungen der Quartärstruktur vermittelt Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht Monosaccharide sind Aldehyde oder Ketone mit vielen Hydroxylgruppen. . . 339 11.3 11.4 Komplexe Kohlenhydrate entstehen durch die Verknüpfung von Monosacchariden Saccharose, Lactose und Maltose sind die häufigsten Disaccharide Glykogen und Stärke sind mobilisierbare Glucosespeicher Cellulose, das wichtigste strukturbildende Polymer der Pflanzen, besteht aus linearen Ketten von Glucoseeinheiten Glykosaminoglykane sind anionische Polysaccharidketten aus repetitiven Disaccharideinheiten Für die Oligosaccharidsynthese sind spezifische Enzyme verantwortlich Die Bindung von Kohlenhydraten an Proteine führt zu Glykoproteinen . . . . Kohlenhydrate können an Proteine durch Asparagin (N-glykosidisch) oder durch Serin oder Threonin (O-glykosidisch) gebunden werden Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt Fehler bei der Glykosylierung können Stoffwechselkrankheiten verursachen . . . . Oligosaccharide können „sequenziert" werden Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwischen Zellen Influenzaviren binden an Sialinsäurereste 342 344 345 346 347 347 348 348 349 351 353 353 354 355 356 357 358 359 12 Lipide und Zellmembranen. . 365 12.1 Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grundlage für die Vielfalt biologischer Membranen 366 Fettsäuren sind die Hauptbestandteile der Lipide 367 Inhalt Fettsäuren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt, von denen sie sich ableiten 367 Fettsäuren variieren in Kettenlänge und Sättigungsgrad 367 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden Phospholipide stellen den größten Anteil der Membraniipide Membraniipide können Kohlenhydrateinheiten enthalten Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidgerüst Die Membranen der Archaea enthalten Etherlipide mit verzweigten Ketten Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekül mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil Phospholipide und Glykolipide bilden in wässrigen Medien leicht bimolekulare Schichten Aus Phospholipiden können Lipidvesikel entstehen Lipiddoppelschichten sind für Ionen und die meisten polaren Moleküle nicht permeabel Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unterschiedlich angeordnet Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen . . . Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen Transmembranhelices können anhand von Aminosäuresequenzen exakt vorausgesagt werden 368 369 369 371 371 372 372 374 375 375 376 377 380 381 Lipide und viele Membranproteine diffundieren schnell in der Membranebene . . 383 Das Flüssigmosaikmodell erlaubt laterale Bewegung in der Membran, aber keinen Wechsel der Membranseite Die Membranfluidität wird von der Fettsäurezusammensetzung und vom Cholesteringehalt bestimmt Alle biologischen Membranen sind asymmetrisch Eukaryotenzellen enthalten Kompartimente, die von inneren Membranen umgeben sind Membran kanäle und -pumpen 384 384 386 386 393 Die Stoffwechselaktivitäten eines Zelltyps werden größtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 394 1 XXIII |-— 13.1 Der Transport von Molekülen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein . . 394 Viele Moleküle benötigen Proteintransporter, um Membranen zu durchqueren. . . Die freie Enthalpie, die in Konzentrationsgradienten enthalten ist, kann quantitativ bestimmt werden 13.2 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse, um Ionen durch Membranen zu pumpen P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsänderungen, wodurch Calciumionen über die Membran gepumpt werden Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+Pumpe, indem es ihre Dephosphorylierung blockiert P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konserviert und haben viele verschiedene Funktionen Die Multidrug-Resistenz illustriert eine Familie von Membranpumpen mit ATPbindenden Kassettendomänen 395 395 396 397 400 400 401 13.3 Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundären Transportern, die einen Konzentrationsgradienten nutzen, um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 403 13.4 Spezifische Kanäle transportieren Ionen rasch durch Membranen Aktionspotenziale entstehen durch vorübergehende Änderungen der Na + - und K+Permeabilität Mit Patch-Clamp-Leitfähigkeitsmessungen kann man die Aktivität eines einzelnen Kanals ermitteln Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp für viele Ionenkanalstrukturen dar Die Struktur des Kaliumkanals enthüllt die Grundlage der Ionenspezifität Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklären Bei spannungskontrollierten Ionenkanälen müssen sich spezifische Domänen erheblich umstrukturieren Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inaktiviert: das Kugel-Ketten-Modell . . . . Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandenkontrollierten Ionenkanäle . . . Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitäten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanäle 405 405 406 407 409 411 412 413 414 415 13.5 Gap junctions ermöglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekülen zwischen kommunizierenden Zellen 418 XXIV | Inhalt 13.6 Spezifische Kanäle erhöhen die Permeabilität einiger Membranen für Wasser Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyterminalen Schwanz phosphoryliert . . . Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras Aktiviertes Ras löst eine Proteinkinasekaskade aus Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase- Aktivität von Ras beenden die Signalgebung durch EGF 419 14.4 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen . . . 14 Signaltransduktionswege. . . . 427 Signalübertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 14.1 Heterotrimere G-Proteine übertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zurück Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor führt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine Aktivierte G-Proteine binden an andere Proteine und übertragen so das S i g n a l . . . . Zyklisches AMP regt über Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand über Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phosphoinositidkaskade Das Calciumion ist ein weit verbreiteter second messenger Calciumionen bewirken oft die Aktivierung des Regulationsproteins Calmodulin 14.2 Signalgebung durch Insulin: An vielen Signalübertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt . . Der Insulinrezeptor ist ein Dimer, das ein gebundenes Insulinmolekül umschließt . . . Nach der Bindung von Insulin k o m m t es zu gegenseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors Die aktivierte Insulinrezeptor-Kinase löst eine Kinasekaskade aus Phosphatasen beenden das Insulinsignal. . . 14.3 Signalgebung durch EGF: Signaltransduktionssysteme sind ständig reaktionsbereit Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 428 445 445 446 447 447 14.5 Defekte in Signaltransduktionswegen können zu Krebs und anderen Krankheiten führen 448 Mit monoklonalen Antikörpern lassen sich Signalübertragungswege in Tumoren hemmen 450 Proteinkinaseinhibitoren könnten wirksame Krebsmedikamente sein 450 Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veränderte Aktivität von G-Proteinen . . 451 430 431 15 Der Stoffwechsel: Konzepte und Grundmuster 458 432 15.1 433 433 434 436 438 439 439 440 440 442 443 443 Der Metabolismus besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen Eine thermodynamisch ungünstige Reaktion kann durch eine günstige Reaktion angetrieben werden 459 459 460 15.2 ATP ist die universelle Währung der freien Enthalpie in biologischen Systemen . . . 461 Die Hydrolyse von ATP verläuft exergonisch Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an, indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt Das hohe Phosphorylgruppenübertragungspotenzial von ATP resultiert aus strukturellen Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten Das Phosphorylgruppenübertragungspotenzial ist eine wichtige Form der Energieumwandlung in der Zelle 15.3 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist für die Zelle eine wichtige Energiequelle Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppenübertragungspotenzial können die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 461 462 464 465 466 467 Inhalt Ionengradienten über eine Membran sind eine wichtige Form zellulärer Energie, die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess . . . . 15.4 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster Aktivierte Carrier sind charakteristisch für den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitaminen ab Schlüsselreaktionen wiederholen sich im Stoffwechsel Stoffwechselprozesse werden auf drei grundlegende Arten reguliert Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels könnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 16 Glykolyse und Gluconeogenese Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt Glucose ist für die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 16.1 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg Die Hexokinase fängt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse Fructose-l,6-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet Das C 6 -Kohlenhydrat wird in zwei Cj-Fragmente gespalten Mechanismus: Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein Cj-Fragment zurück Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Säure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenübertragungspotenzial an Mechanismus: Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3phosphats gekoppelt Die Bildung von ATP durch Übertragung der Phosphorylgruppe von 1,3-Bisphosphoglycerat Die Erzeugung eines weiteren ATP während der Bildung von Pyruvat Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Moleküle ATP . . . NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regeneriert Gärungen erzeugen in Abwesenheit von Sauerstoff nutzbare Energie 468 468 469 1 XXV | Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehydrogenasen sehr ähnlich Fructose und Galactose werden in Zwischenprodukte der Glykolyse umgewandelt Viele Erwachsene vertragen keine Milch, weil ihnen die Lactase fehlt Galactose ist stark toxisch, wenn die Transferase fehlt 501 502 504 504 16.2 Die Glykolyse wird streng kontrolliert. . 505 469 473 474 478 479 Im Muskel wird die Glykolyse reguliert, um den ATP-Bedarf zu decken Die Regulation der Glykolyse in der Leber spiegelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder Eine Familie von Transportproteinen ermöglicht es der Glucose, in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen . . . Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in ähnlicher Weise 506 507 510 511 16.3 Glucose lässt sich aus Molekülen, die keine Kohlenhydrate sind, synthetisieren . . . 512 484 485 486 486 486 489 489 491 492 494 494 496 497 497 500 Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenolpyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat Oxalacetat wird in das Cytoplasma eingeschleust und in Phosphoenolpyruvat umgewandelt Die Umwandlung von Fructose-1,6bisphosphat in Fructose-6-phosphat und Orthophosphat ist ein irreversibler Schritt Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Übertragungspotenzial müssen für die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 514 515 516 517 517 518 16.4 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 519 Die Energieladung entscheidet, ob Glykolyse oder Gluconeogenese stärker aktiviert wird 519 Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert empfindlich auf die Blutglucosekonzentration 520 Substratzyklen verstärken Stoffwechselsignale und erzeugen Wärme 522 Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmoleküle werden von anderen Organen verwendet 523 Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden . . . . 525 XXVI Inhalt 17 Der Citratzyklus Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektronen 17.1 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus . . . Mechanismus: Die Synthese von AcetylCoenzym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fünf Coenzyme Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 17.2 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A Mechanismus: Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwünschte Reaktionen Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxylierung in a-Ketoglutarat überführt Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decarboxylierung von a-Ketoglutarat . . . . Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenübertragungspotenzial hervor Mechanismus: Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie um Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Übertragungspotenzial, GTP undC02 531 532 18 Die oxidative Phosphorylierung 560 533 Oxidative Phosphorylierung koppelt die Oxidation von Kohlenstoffen als Brennstoff über einen Protonengradienten an die Synthese von ATP 534 18.1 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt. 561 536 538 538 539 541 541 542 542 543 544 Mitochondrien sind von einer Doppelmembran umschlossen Mitochondrien sind das Resultat eines endosymbiotischen Ereignisses 560 562 563 18.2 Die oxidative Phosphorylierung hängt vom Elektronentransfer ab 564 Das Elektronenübertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 564 Eine Potenzialdifferenz von 1,14 V zwischen NADH und 0 2 treibt die Elektronentransportkette an und begünstigt die Bildung eines Protonengradienten 566 18.3 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen: drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial über die NADH-Q-Oxidoreduktase in die Atmungskette ein Über Ubichinol treten Elektronen vom FADH 2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 567 569 571 545 17.3 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert . . 548 Der Pyruvat-Dehydrogenase- Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylierung reguliert Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 17.4 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen Der Citratzyklus muss schnell aufgefüllt werden Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksilber-und Arsenitvergiftungen . . . . Der Citratzyklus könnte sich aus zuvor bestehenden Stoffwechselwegen entwickelt haben 17.5 Der Glyoxylatzyklus ermöglicht es Pflanzen und Bakterien, mit Acetat zu wachsen 548 549 550 550 551 553 553 Die Elektronen fließen vom Ubichinol über die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cytochrom c Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom ZweiElektronen-Transporter auf einen EinElektronen-Transporter um und pumpt Protonen Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Reduktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des 0 2 werden durch Schutzenzyme abgefangen Elektronen können zwischen Gruppen übertragen werden, die nicht in Kontakt stehen 571 572 573 577 578 Inhalt Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 18.4 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an Die ATP-Synthase besteht aus einer protonenleitenden und einer katalytischen Einheit Der Protonenfluss durch die ATPSynthase führt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP: der Mechanismus des Bindungswechsels Die Rotationskatalyse ist der kleinste molekulare Motor der Welt Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an ATP-Synthase und G-Proteine besitzen mehrere gemeinsame Eigenschaften 18.5 Viele Shuttle-Systeme ermöglichen den Transport durch mitochondriale Membranen Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttle-Systeme in die Mitochondrien Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt Die mitochondrialen Transporter für Metaboliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 18.6 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsächlich durch den ATP-Bedarf bestimmt Die vollständige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP Die Geschwindigkeit der oxidativen Phosphorylierung wird durch den ATPBedarf bestimmt Eine regulierte Abkopplung erzeugt Wärme Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schlüsselrolle Energieübertragung durch Protonengradienten: ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 19.1 1 XXVII | Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 579 580 Die Primärprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab . . . Chloroplasten entstanden durch ein endosymbiotisches Ereignis Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 606 606 19.2 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll 582 führt zu einem Elektronentransfer.... 582 Ein spezielles Paar von Chlorophyllen führt zur Ladungstrennung Ein zyklischer Elektronenfiuss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums . . . 584 585 587 587 588 589 590 591 591 592 593 594 595 596 596 19.3 Zwei Photosysteme erzeugen in der sauerstoffproduzierenden Photosynthese einen Protonengradienten und NADPH Das Photosystem II überträgt Elektronen vom Wasser zum Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeugung von Ferredoxin, einem starken Reduktionsmittel Die Ferredoxin-NADP + -Reduktase überführt NADP+in NADPH 603 604 606 608 610 611 611 614 614 616 19.4 Ein Protonengradient über die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an . . 617 Die ATP-Synthasen von Chloroplasten, Mitochondrien und Prokaryoten sind einander sehr ähnlich Ein zyklischer Elektronenfiuss durch das Photosystem I führt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein 0 2> zwei NADPH und drei ATPMoleküle 617 618 619 19.5 Zusätzliche Pigmente leiten Energie in die Reaktionszentren 620 Die Übertragung von Resonanzenergie erlaubt die Energiebewegung vom ursprünglichen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 620 Lichtsammelnde Komplexe enthalten zusätzliche Chlorophylle und Carotinoide . . 621 Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 622 Viele Herbizide hemmen die . Lichtreaktionen der Photosynthese 623 19.6 Die Fähigkeit, Licht in chemische Energie umzuwandeln, ist alt 19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 605 623 1 XXVIII | Inhalt 20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 629 20.1 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 630 20.4 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 648 Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwindigkeit des Pentosephosphat weges 648 Die Verwertung von Glucose-6-phosphat hängt vom Bedarf an NADPH, Ribose-5phosphat und ATP ab 648 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg sind Spiegelbilder 650 20.5 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schlüsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen. . . . 651 Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ruft eine arzneimittelinduzierte C 0 2 reagiert mit Ribulose-l,5-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekülen 3-Phosphoglycerat 631 Die Aktivität der Rubisco hängt von Magnesium und Carbamat ab 632 Katalytische Unvollkommenheit: Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxygenasereaktion 633 Hexosephosphate werden aus Phosphoglycerat gebildet und Ribulose-1,5bisphosphat wird regeneriert 634 Drei ATP- und zwei NADPH-Moleküle werden verbraucht, um C 0 2 auf die Energiestufe einer Hexose zu überführen 635 Stärke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 637 20.2 Die Aktivität des Calvin-Zyklus hängt von den Umweltbedingungen ab . . . . 638 Die Rubisco wird durch Veränderungen der Protonen- und Magnesiumionenkonzentration aktiviert, die durch Licht hervorgerufen werden Thioredoxin spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Calvin-Zyklus Der C 4 -Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von C 0 2 Der Crassulaceen-Säurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Ökosystemen . . 638 639 640 641 20.3 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 642 Zwei NADPH werden bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5phosphat erzeugt 642 Pentosephosphatweg und Glykolyse sind über die Transketolase und die Transaldolase miteinander verbunden 642 Mechanismus: Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte über verschiedene Mechanismen 645 hämolytische Anämie hervor Ein Glucose-6-phosphat-DehydrogenaseMangel verleiht in einigen Fällen einen evolutionären Vorteil 651 652 21 Der Glykogenstoffwechsel. . 658 21.1 Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 659 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme . . . . 660 Die Phosphorylase katalysiert die phosphorolytische Spaltung des Glykogens zu Glucose- 1-phosphat Ein debranching enzyme ist ebenfalls für den Glykogenabbau notwendig Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um Die Leber enthält Glucose-6-phosphatase, ein Hydrolyseenzym, das der Muskulatur fehlt Mechanismus: Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 660 661 662 662 663 21.2 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 665 Die Muskelphosphorylase wird über die intrazelluläre Energieladung reguliert . . . . 665 Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 667 Die Phosphorylase-Kinase wird durch Phosphorylierung und Calciumionen aktiviert 668 21.3 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf, Glykogen abzubauen . . . . G-Proteine übertragen das Signal für den Beginn des Glykogenabbaus 668 669 Inhalt Der Glykogenabbau muss, falls erforderlich, rasch gestoppt werden können Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer weiter verfeinert 670 671 21.4 Glykogen w i r d auf verschiedenen W e g e n synthetisiert und abgebaut UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glucose Die Glykogen-Synthase katalysiert die Übertragung von Glucose aus der UDPGlucose auf eine wachsende Kette Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet a-l,6-Bindungen Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 671 672 672 673 674 674 21.5 Glykogenabbau u n d -synthese w e r d e n reziprok reguliert Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulatorischen Effekte der Kinasen auf den Glykogenstoffwechsel um Insulin stimuliert die Glykogensynthese, indem es die Proteinphosphatase 1 inaktiviert Der Glykogenstoffwechsel in der Leber reguliert den Blutglucosespiegel Glykogenspeicherkrankheiten kann man biochemisch verstehen 675 675 677 678 679 22 Der Fettsäurestoffwechsel . . 686 Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsäuren verlaufen spiegelbildlich zueinander 687 22.1 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 688 689 690 22.2 Um Fettsäuren als Brennstoff nutzen zu können, sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 690 XXIX Triacylglycerine werden durch hormonstimulierte Lipasen hydrolysiert Vor der Oxidation werden Fettsäuren an Coenzym A gebunden Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsäuren in die mitochondriale Matrix . . Acetyl-CoA, NADH und FADH 2 werden in jeder Runde der Fettsäureoxidation erzeugt Die vollständige Oxidation von Palmitat liefert 106 Moleküle ATP 22.3 Für den Abbau ungesättigter und ungeradzahliger Fettsäuren sind zusätzliche Schritte erforderlich Zur Oxidation ungesättigter Fettsäuren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich Ungeradzahlige Fettsäuren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A . . . Vitamin B12 enthält einen Corrinring und ein Cobaltatom Mechanismus: Methylmalonyl-CoA-Mutase katalysiert eine Umlagerung, durch die Succinyl-CoA gebildet wird Fettsäuren werden auch in Peroxisomen oxidiert Wenn der Fettabbau vorherrscht, entstehen Ketonkörper aus Acetyl-CoA In einigen Geweben sind Ketonkörper der Hauptbrennstoff Tiere können Fettsäuren nicht in Glucose umwandeln 22.4 Synthese und Abbau der Fettsäuren erfolgen auf getrennten Wegen Der entscheidende Schritt in der Fettsäuresynthese ist die Bildung von MalonylCoA Die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebunden Die Fettsäuresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations-, Reduktions-, Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen Bei Tieren werden Fettsäuren von einem multifunktionellen Enzymkomplex synthetisiert Zur Synthese von Palmitat sind 8 Moleküle Acetyl-CoA, 14 Moleküle NADPH und 7 Moleküle ATP erforderlich Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fettsäuresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma Das NADPH für die Fettsäuresynthese stammt aus mehreren Quellen Fettsäure-Synthase-Inhibitoren können nützliche Medikamente sein 690 692 693 694 695 696 696 697 698 699 700 701 702 704 705 705 706 706 708 709 709 710 711 1 XXX | Inhalt 22.5 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Fettsäurestoffwechsels Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedingungen in der Zelle reguliert Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschiedene Hormone reguliert 711 712 713 22.6 Zusätzliche Enzyme verlängern die Fettsäuren und führen Doppelbindungen ein 714 Membrangebundene Enzyme erzeugen ungesättigte Fettsäuren 714 Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesättigten Fettsäuren ab . . . . 715 23 Proteinumsatz und Aminosäurekatabolismus 23.1 727 23.5 Kohlenstoffatome aus dem Aminosäureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 741 Pyruvat bildet für eine Reihe von Aminosäuren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 742 Oxalacetat bildet für Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den S t o f f w e c h s e l . . . . 743 a-Ketoglutarat bildet für Aminosäuren mit fünf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 743 Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle für einige unpolare Aminosäuren 744 Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin, einem entscheidenden Methylgruppendonor . . . . 745 Aus den Aminosäuren mit verzweigten Seitenketten entstehen Acetyl-CoA, Acetaceat oder Propionyl-CoA 745 Für den Abbau aromatischer Aminosäuren sind Oxygenasen erforderlich 747 727 23.6 Angeborene Stoffwechseldefekte können den Abbau von Aminosäuren stören . . 749 722 Proteine w e r d e n zu Aminosäuren abgebaut 723 Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abgeschlossen Der Abbau zellulärer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit . . . 723 23.2 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation Ubiquitin markiert Proteine für den Abbau Das Proteasom verdaut ubiquitinmarkierte Proteine Der Proteinabbau kann zur Regulation biologischer Funktionen dienen Bei Prokaryoten gibt es Gegenstücke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 723 724 725 729 23.3 Der erste Schritt beim Aminosäureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff . . . . a-Aminogruppen werden durch oxidative Desaminierung von Glutamat in Ammoniumionen überführt Mechanismus: In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischenprodukt Die Aspartat-Aminotransferase ist eine archetypische pyridoxalabhängige Transaminase Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren eine breites Spektrum an Reaktionen . . . . Serin und Threonin können direkt desaminiert werden Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 736 Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeogenese verbunden 738 Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evolutionär mit den Enzymen anderer Stoffwechselwege verbunden 739 Ererbte Defekte im Harnstoffzyklus verursachen Hyperammonämie und können zu Gehirnschädigungen führen 740 Überschüssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden . . . . 741 730 730 731 733 733 734 735 23.4 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 736 24 Biosynthese der Aminosäuren Die Synthese von Aminosäuren erfordert Lösungen für drei grundlegende biochemische Probleme 757 758 24.1 Stickstofffixierung: Mikroorganismen können mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel atmosphärischen Stickstoff in Ammoniak umwandeln 758 Der Eisen-Molybdän-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphärischen Stickstoff 760 Das Ammoniumion wird über Glutamat und Glutamin in Aminosäuren aufgenommen 761 Inhalt 24.2 Aminosäuren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege Der Mensch kann einige Aminosäuren selbst synthetisieren, andere muss er mit der Nahrung aufnehmen Aspartat, Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine Cü-Ketosäure gebildet Die Chiralität aller Aminosäuren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt Für die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin, Prolin und Arginin 3-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin, Cystein und Glycin Tetrahydrofolat überträgt aktivierte EinKohlenstoff-Einheiten verschiedener Oxidationsstufen S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Methylgruppendonor Cystein wird aus Serin und Homocystein synthetisiert Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefäßerkrankungen einher . . . . Shikimat und Chorismat sind Zwischenprodukte bei der Biosynthese aromatischer Aminosäuren Die Tryptophan-Synthetase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzymatischen Katalyse 763 763 765 765 766 767 768 768 770 772 773 773 776 24.3 Die Aminosäurebiosynthese wird durch Rückkopplungshemmung reguliert. . . . 776 Für verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgeklügelte Regulation erforderlich . . . . Die Aktivität der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert . . . . 24.4 Aminosäuren sind die Vorstufen einer großen Zahl von Biomolekülen Glutathion, ein y-Glutamylpeptid, dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans . . . . Stickstoffmonoxid, ein kurzlebiges Signalmolekül, entsteht aus Arginin Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 777 779 780 781 782 782 785 25 Biosynthese der Nucleotide Nucleotide können durch de novo-Synthese oder über Recyclingvorgänge (salvage pathways) entstehen 791 792 1 XXXI | 25.1 Bei der de novo-Synthese wird der Pyrimidinring aus Hydrogencarbonat, Aspartat und Glutamin zusammengesetzt Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhaltige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeugung von Ammoniak hydrolysiert werden Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zentren durch einen Kanal Orotat übernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidinnucleotids, das dann in Uridylat übergeht Nucleotidmono-, di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 25.2 Purinbasen können de novo synthetisiert oder wiederverwertet werden [salvage pathways) Recycling spart intrazelluläre Energieausgaben Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt Der Aufbau des Purinringes verläuft über aufeinander folgende Aktivierungen durch Phosphorylierung und anschließende Substitution AMP und GMP entstehen aus IMP 793 793 794 794 795 796 796 797 797 797 798 800 25.3 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden . 801 Mechanismus: Ein Tyrosylradikal ist entscheidend für den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat, einem Überträger von C r Einheiten Einige wertvolle Medikamente für die Chemotherapie von Krebs blockieren die Synthese des Thymidylats 25.4 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Rückkopplungshemmung reguliert Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase r e g u l i e r t . . . . Die Synthese der Purinnucleotide wird an mehreren Stellen durch Rückkopplungshemmung kontrolliert Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der RibonucleotidReduktase kontrolliert 802 804 805 806 807 807 808 808 1 XXXII | Inhalt 25.5 Störungen im NucleotidstoffWechsel können zu pathologischen Prozessen führen Ein Verlust der Adenosin-Desaminaseaktivität führt zu einem schweren kombinierten Immundefekt Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramatische Folge von Mutationen in einem Recyclingenzym Ein Folsäuremangel fördert Geburtsdefekte wie Spina bifida SREBP 809 die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts Sphingolipide entstehen aus Ceramid . . . . Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingolipide, die saure Zucker enthalten . . Sphingolipide vermitteln die vielfältige Struktur und Funktion von Lipiden Atemnotsyndrom und Tay-SachsKrankheit sind Folge einer Störung im Lipidstoffwechsel 26.2 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat, das zu Isopentenylpyrophosphat aktiviert wird . . . Squalen (C30) wird aus sechs Molekülen Isopentenylpyrophosphat (C5) synthetisiert Squalen zyklisiert zu Cholesterin 26.3 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Körper . . . Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut können bei der Diagnose hilfreich sein Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Cholesterinstoffwechsels Der LDL-Rezeptor ist ein Transmembranprotein mit fünf verschiedenen funktionellen Domänen Das Fehlen des LDL-Rezeptors führt zu Hypercholesterinämie und Atherosklerose . Lumen 810 811 Die klinische Behandlung des Cholesterinspiegels lässt sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 812 26 Biosynthese der Membraniipide und Steroide 817 26.1 Phosphatidat ist ein gemeinsames Z w i s c h e n p r o d u k t bei der Synthese v o n Phospholipiden u n d Triacylglycerinen . . Die Synthese der Phospholipide erfordert DNA-bindende Domäne 809 818 819 821 823 823 823 26.4 Zu den wichtigen Abkömmlingen des Cholesterins gehören die Gallensalze und die Steroidhormone Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome Steroide werden durch Cytochrom-P 450 Monooxygenasen hydroxyliert, die NADPH und 0 2 verwenden Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und übt eine Schutzfunktion aus Pregnenolon, eine Vorstufe für zahlreiche andere Steroide, entsteht aus Cholesterin durch Abspaltung einer Seitenkette Die Synthese des Progesterons und der Corticosteroide aus Pregnenolon Die Synthese der Androgene und Östrogene aus Pregnenolon Durch die ringöffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 835 835 837 837 839 839 840 840 841 824 825 27 Koordination des Stoffwechsels 27.1 826 827 828 830 Der S t o f f w e c h s e l b e s t e h t aus u n t e r einander stark v e r n e t z t e n W e g e n . . . . Immer wiederkehrende Motive der Stoffwechselregulation Die wichtigsten Stoffwechselwege haben spezifische Kontrollstellen Glucose-6-phosphat, Pyruvat und Acetyl-CoA sind wichtige Knotenpunkte des Stoffwechsels 27.2 Jedes Organ hat ein einzigartiges Stoffwechselprofil 831 832 833 833 27.3 Nahrungsaufnahme und Hunger bewirken Änderungen des Stoffwechsels Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau . Die Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes beruhen auf einem relativen Insulinmangel und Glucagonüberschuss Kalorische Homöostase ist ein Weg zur Regulation des Körpergewichts 848 849 850 851 853 855 859 861 862 863 Inhalt 27.4 Die Auswahl der Energiequelle während der Muskelarbeit wird durch Intensität und Dauer der Aktivität bestimmt. . . . 864 27.5 Ethanol v e r ä n d e r t d e n Energiestoffwechsel der Leber Der Ethanolabbau führt zu einem Überschuss an NADH Übermäßiger Ethanolkonsum führt zu Störungen des Vitaminstoffwechsels 866 867 868 28 Replikation, Rekombination und Reparatur von DNA . . . . 874 28.1 DNA kann verschiedene Formen annehmen Die Doppelhelix der A-DNA ist kürzer und breiter als die Doppelhelix der häufigeren B-DNA Die große und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesäumt, die Wasserstoffbrücken ausbilden können. . . . Die Untersuchung einzelner DNA-Kristalle zeigte lokale Strukturabweichungen Die Z-DNA ist eine linksgängige Doppelhelix, in der die Phosphatgruppen des Rückgrats im Zickzack verlaufen 28.2 Doppelsträngige DNA kann sich um sich selbst winden und superspiralisierte Strukturen bilden Die Verwindungszahl der DNA ist eine topologische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaß der Superspiralisierung Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix für die Entwindung vor Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Entspannung superspiralisierter Strukturen Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATPHydrolyse 28.3 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisierung von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer M a t r i z e . . . . DNA-Polymerasen benötigen eine Matrize und einen Primer Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale An der Polymerasereaktion sind zwei gebundene Metallionen beteiligt Die komplementären Formen der Basen bewirken die Spezifität der Replikation . . . Ein RNA-Primer wird von der Primase synthetisiert und ermöglicht den Start der DNA-Synthese Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthetisiert, der andere entsteht in Fragmenten . 875 875 877 877 878 879 881 882 882 883 885 886 886 886 887 888 888 j XXXIII | Die DNA-Ligase verknüpft DNA-Enden in Doppelstrangregionen Die Trennung der DNA-Stränge erfordert spezifische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 889 890 28.4 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 891 Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 892 Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 892 Bei Escherichia coli beginnt die DNAReplikation an einer einzigen Stelle 894 Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 895 Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 897 Telomere werden von der Telomerase repliziert, einer spezialisierten Polymerase, die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt . . . 897 28.5 Viele Arten von DNA-Schäden können repariert werden Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wiederholungseinheiten aus drei Nucleotiden Basen können durch oxidierende, alkylierende Agenzien und durch Licht beschädigt werden DNA-Schäden können auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthält, ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin möglich Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur Viele potenzielle Karzinogene lassen sich aufgrund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 28.6 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation, Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle RecA kann die Rekombination in Gang setzen, indem es eine Stranginvasion bewirkt Rekombinationsreaktionen verlaufen über Holliday-Zwischenstrukturen Die Rekombinasen sind entwicklungsgeschichtlich mit den Topoisomerasen verwandt 898 898 899 899 901 904 904 905 906 907 908 909 1 XXXIV | Inhalt 29 Synthese und Prozessierung von RNA Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen: Initiation, Elongation, Termination 29.1 Die RNA-Polymerase katalysiert die Transkription Die RNA-Polymerase bindet an Promotorstellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang Die cr-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen Damit die Transkription stattfinden kann, muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in5'->3'-Richtung Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt, die sich entlang der DNAMatrize bewegen Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal für die Termination . . . . Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt. . . Einige Antibiotika hemmen die Transkription Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Transkription gespalten und chemisch verändert 917 918 919 920 922 923 924 941 942 943 945 946 946 29.4 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschlüsse über Reaktionsmechanismen und Evolution 948 925 926 30 Proteinsynthese 927 30.1 Zur Proteinsynthese müssen Nucleotidsequenzen in Aminosäuresequenzen translatiert werden Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhäufigkeit Die Moleküle der tRNA haben ein gemeinsames Konstruktionsprinzip Die aktivierte Aminosäure und das Anticodon liegen an entgegengesetzten Enden des L-förmigen tRNA-Moleküls 928 929 29.2 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 930 In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 932 Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthält drei gemeinsame Elemente 933 Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusammenbau des aktiven Transkriptionskomplexes 934 Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwirkung 936 Enhancer-Sequenzen können die Transkription an Startstellen stimulieren, die Tausende von Basen entfernt liegen 936 29.3 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden weiterverarbeitet Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA Das Produkt der Polymerase II, das Prä-mRNA-Transkript, erhält eine 5'-CapStruktur und einen 3'-Poly(A)-Schwanz . . . RNA-Editing verändert die von der mRNA codierten Proteine Die Spleißstellen in mRNA-Vorläufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet Das Spleißen besteht aus zwei Umesterungsreaktionen Kleine Kern-RNAs in den Spleißosomen katalysieren das Spleißen der mRNAVorstufen Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt Mutationen, die das Spleißen der Prä-mRNA beeinflussen, können Krankheiten verursachen Beim Menschen können die meisten Prä-mRNAs alternativ gespleißt werden und liefern dann verschiedene Proteine . . . 937 937 938 939 940 30.2 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code Aminosäuren werden zunächst durch Adenylierung aktiviert Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hochspezifische Stellen für die Aminosäureaktivierung Das Korrekturlesen durch die AminoacyltRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Moleküle Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 30.3 Ein Ribosom ist ein Ribonucleoproteinpartikel (70S) aus einer kleinen (30S) und einer großen (50S) Untereinheit Die ribosomalen RNAs (5S-, 16S- und 23S-rRNA) spielen für die Proteinsynthese eine zentrale Rolle Proteine werden vom Amino- zum Carboxylende synthetisiert Die Messenger-RNA wird in 5'—> 3'Richtune translatiert 958 959 959 960 962 963 963 964 965 966 967 968 969 971 971 Inhalt 1 XXXV | 30.7 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine können die Proteinsynthese hemmen 988 Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Proteinsynthese 988 Ricin ist eine N-Glykosidase, die die Proteinsynthese hemmt 990 Polypeptid 31 Kontrolle der Genexpression 31.1 Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen, die sich mit der 16S-rRNA paaren 972 Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 973 Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstellen, die Brücken zwischen 30S- und 50S-Untereinheit darstellen 974 Die wachsende Polypeptidkette wird bei der Ausbildung der Peptidkette von einer tRNA auf die andere übertragen 974 Allein die Wechselwirkungen zwischen Codon und Anticodon bestimmen darüber, welche Aminosäure eingebaut wird 976 Manche Transfer-RNA-Moleküle erkennen durch das „Wobble" der Basenpaarung mehrere Codons 977 30.4 Proteinfaktoren spielen in der Proteinsynthese eine Schlüsselrolle . . . Die Formylmethionyl-tRNAf wird während der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms a n g e o r d n e t . . . . Elongationsfaktoren bringen die AminoacyltRNA zum Ribosom Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungsfaktoren beendet, die Stoppcodons lesen . . 30.5 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 979 979 979 980 981 982 30.6 Ribosomen, die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind, produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 984 Signalsequenzen markieren Proteine für die Translokation durch die Membran des endoplasmatischen Reticulums 984 Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 986 998 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 999 Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv . . . 1000 Eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen kommen auch bei DNA-bindenden Proteinen der Eukaryoten vor 1001 31.2 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 1003 Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 1004 In Abwesenheit von Lactose bindet das lacRepressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 1004 Die Ligandenbindung kann Strukturveränderungen der Regulationsproteine auslösen . 1005 Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 1006 Proteine, die mit der RNA-Polymerase Kontakt aufnehmen, können die Transkription stimulieren 1007 31.3 Die größere Komplexität der Eukaryotengenome erfordert ausgefeilte Genregulationsmechanismen Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkriptionsfaktoren mit den Regulationsstellen Eukaryotische Transkriptionsfaktoren sind modular Aktivierungsdomänen interagieren mit anderen Proteinen Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen Die Eukaryoten-DNA ist in den Nucleosomen um die Histone gewickelt Die Steuerung der Genexpression erfordert die Umgestaltung des Chromatins Enhancer können in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren Durch DNA-Methylierung kann sich das Genexpressionsmuster ändern Steroide und ähnliche hydrophobe Moleküle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 1008 1008 1009 1009 1010 1011 1013 1014 1014 1015 1 XXXVI | Inhalt Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-ris-Retinals Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkonzentration koordiniert die Regeneration Für das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren Umordnungen in den Genen für Grünund Rotpigmente führen zur „Farbenblindheit" Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription, indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex ziehen 1016 Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte für Medikamente 1017 Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifizierung der Histonschwänze abgewandelt 1018 Histondeacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 1020 31.4 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 1021 Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mechanismus, der die Transkription durch Abwandlung der Sekundärstruktur neu entstehender RNA-Moleküle r e g u l i e r t . . . . 1021 Gene, die am Eisenstoffwechsel mitwirken, werden bei Tieren über die Translation reguliert 1023 32 Sensorische Systeme . . . . 1031 32.1 Der Geruchssinn n i m m t ein breites S p e k t r u m organischer Verbindungen wahr 1032 Der Geruch wird durch eine riesige Familie von Rezeptoren mit sieben Transmembranhelices wahrgenommen 1033 Gerüche werden durch einen kombinatorischen Mechanismus entschlüsselt 1035 Die Kernspintomographie zeigt, in welchen Gehirnbereichen sensorische Informationen verarbeitet werden 1037 32.2 Geschmack ist eine Kombination mehrerer Sinne, die über unterschiedliche Mechanismen funktionieren 1037 Die Sequenzierung des menschlichen Genoms führte zur Entdeckung einer großen Familie von 7TM-Rezeptoren für bitteren Geschmack 1039 Auf süße Substanzen spricht ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer an 1040 Umami, der Geschmack von Glutamat und Aspartat, wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt, der mit dem Süß-Rezeptor verwandt ist 1041 Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen, die durch Ionenkanäle strömen 1042 Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Säuren) auf Ionenkanäle 1042 32.3 P h o t o r e z e p t o r m o l e k ü l e im Auge n e h m e n sichtbares Licht wahr 1043 Rhodopsin, ein spezialisierter 7TM-Rezeptor, absorbiert sichtbares Licht 1043 1045 1046 1047 1048 32.4 Das Hören beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize . . . 1049 Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Bündel verbundener Stereocilien wahr Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mutmaßlichen mechanosensorischen Kanal 1049 1051 32.5 Zum Tastsinn gehört die Wahrnehmung von Druck, Temperatur und anderen Faktoren 1051 Bei der Untersuchung des Capsaicins stieß man auf einen Rezeptor für die Wahrnehmung hoher Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 1052 Weitere sensorische Systeme müssen noch untersucht werden 1053 33 Das Immunsystem 1058 Die angeborene Immunität ist ein evolutionsgeschichtlich altes Abwehrsystem 1059 Das adaptive Immunsystem reagiert, indem es die Prinzipien der Evolution nutzt . . . . 1061 33.1 A n t i k ö r p e r besitzen abgegrenzte A n t i g e n bindungs- u n d E f f e k t o r e i n h e i t e n . . . . 1062 33.2 Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem /3-Sandwich als Gerüst und hypervariablen Schleifen 33.3 Antikörper binden über ihre hypervariablen Schleifen spezifische Moleküle Röntgenstrukturanalysen zeigen, wie Antikörper ihre Antigene binden Große Antigene binden über zahlreiche Wechselwirkungen an Antikörper 1066 1067 1067 1069 33.4 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1070 ]-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikörpervielfalt 1071 Durch kombinatorische Verknüpfung und somatische Mutation können mehr als 108 verschiedene Antikörper entstehen . . . 1072 Inhalt 1 XXXVII | Die Oligomerbildung von Antikörpern, die auf der Oberfläche unreifer B-Zellen exprimiert werden, löst die Antikörpersekretion aus 1073 Die verschiedenen Antikörperklassen entstehen durch das Springen von V H -Genen. . 1075 Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten Die Freisetzung von Phosphat löst den Kraftschlag des Myosins aus Die Länge des Hebelarmes bestimmt die Motorgeschwindigkeit 33.5 Die Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes präsentieren auf der Zelloberfläche Peptidantigene, die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden . . . 1076 Die von MHC-Proteinen präsentierten Peptide besetzen eine tiefe, von a-Helices gesäumte Grube 1077 T-Zell-Rezeptoren sind antikörperähnliche Proteine mit variablen und konstanten Regionen 1079 CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1080 Helfer-T-Zellen stimulieren Zellen, die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene körperfremde Peptide präsentieren 1081 Helfer-T-Zellen bedienen sich des T-ZellRezeptors und des Proteins CD4, um körperfremde Peptide auf antigenpräsentierenden Zellen zu erkennen 1082 MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig . . . . 1084 Die menschlichen Immunschwächeviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstörung von Helfer-T-Zellen 1085 34.3 Kinesin und Dynein wandern an Mikrotubuli entlang Mikrotubuli sind hohle, zylinderförmige Polymere Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 33.6 Immunreaktionen gegen Selbstantigene werden unterdrückt T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene Das Immunsystem spielt auch für die Krebsverhütung eine Rolle 34 Molekulare Motoren 1086 1086 34.4 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagellen Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakterienflagellen an Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 35 Entwicklung von Arzneistoffen 1106 1107 1109 1109 1110 1112 1114 1114 1115 1116 1123 35.1 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine große Herausforderung 1124 Arzneistoffkandidaten müssen fähige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein. . . . 1124 Arzneistoffe müssen geeignet sein, um ihre Zielmoleküle zu erreichen 1126 Die Toxizität kann die Wirksamkeit des Arzneistoffs einschränken 1131 1087 1088 1096 34.1 Die meisten Proteine, die als molekulare Motoren wirken, gehören zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1097 Ein Motorprotein besteht aus einem ATPase-Core und einer länglichen Struktur 1098 Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Veränderungen in Konformation und Bindungsaffinität der Motorproteine 1100 34.2 Myosine wandern an Actinfilamenten entlang 1102 Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1102 Actin ist ein polares, dynamisches Polymer, das sich von selbst zusammenlagert 1104 35.2 Arzneistoffkandidaten können durch einen glücklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden Zufällige Entdeckungen können die Entwicklung von Arzneistoffen vorantreiben Das Screening von Präparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen für Arzneistoffe liefern 1132 1132 1135 1 XXXVIII | Inhalt Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekülen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren Anhang 1138 35.3 Die Genomanalyse ist für die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend . . . 1141 I m Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren Potenzielle Zielmoleküle für Arzneistoffe können in Tiermodellen getestet werden Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 35.4 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen Klinische Studien sind zeitintensiv und kostspielig Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nützlichkeit von Arzneistoffen gegen infektiöse Erreger oder Krebs einschränken 1141 1153 A: Physikalische Konstanten und Umrechnungen von Einheiten 1153 B: Säurekonstanten 1154 C: Standardbindungslängen 1155 D: Glossar der Verbindungen 1156 E: Lösungen zu den Aufgaben 1163 1142 1143 1144 1145 1145 1147 Verzeichnisse 1193 A: Methoden 1193 B: Computeranimationen 1195 C: Medizinische Zusammenhänge . . . . 1198 D: Molekulare Evolution 1200
