Protonenpumpenhemmer Segen oder Gefahr
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Diplomarbeit Protonenpumpenhemmer Segen oder Gefahr? eingereicht von Denise Leimüller Geb. Dat.:04.10.1983 Zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Graz unter der Anleitung von Univ.-Prof. i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler Graz, 21.11.2013 Unterschrift Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Diplomarbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst, andere als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel nicht benutzt bzw. die wörtlich oder sinngemäß entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Die vorliegende Diplomarbeit ist mit dem elektronisch übermittelten Textdokument identisch. Graz, 21.11.2013 Unterschrift__________ Gleichheitsgrundsatz Um die Lesbarkeit der vorliegenden Arbeit zu erleichtern, habe ich mich entschlossen, das generische Maskulinum zu verwenden. Jedoch möchte ich ausdrücklich festhalten, dass in dieser Schreibweise sowohl männliche als auch weibliche Personen eingeschlossen sind. II Danksagung Für meine Eltern III Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung .............................................................................................. II Gleichheitsgrundsatz ..................................................................................................... II Danksagung .................................................................................................................. III Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... VI Abkürzungen ...............................................................................................................VII 1 Zusammenfassung............................................................................................... - 1 - 2 Abstract ............................................................................................................... - 2 - 3 Der Magen: ......................................................................................................... - 3 - 3.1 Anatomie: ............................................................................................................... - 3 - 3.1.1 Fundusdrüsen: ................................................................................................. - 3 - 3.1.2 Antrumdrüsen: ................................................................................................. - 4 - 3.1.3 Gefäßversorgung und Innervation:.................................................................. - 4 - 4 Physiologie .......................................................................................................... - 4 - 4.1.1 Magensaft ........................................................................................................ - 5 - 4.1.2 Salzsäure.......................................................................................................... - 5 - 4.1.3 Pepsinogen/Pepsin ........................................................................................... - 5 - 4.1.4 Muzine ............................................................................................................. - 5 - 4.1.5 Intrinsic Factor ................................................................................................ - 5 - 4.1.6 Protonenpumpe-Na+/K+- ATP-ase .................................................................. - 5 - 4.1.7 Regulation der Magensaftsekretion ................................................................. - 6 - 5 5.1 Pathophysiologie des Magens ............................................................................. - 7 Gastritis ................................................................................................................... - 8 - 5.1.1 Typ A-Gastritis ................................................................................................ - 8 IV 5.1.2 Typ-B Gastritis ................................................................................................ - 9 - 5.1.3 Typ-C Gastritis ................................................................................................ - 9 - 5.1.4 Chronisch peptisches Ulcus ............................................................................ - 9 - 5.1.5 Ulcus ventriculi ............................................................................................... - 9 - 5.1.6 Ulcus duodeni ................................................................................................ - 10 - 5.1.7 NSAR-Ulkus ................................................................................................. - 10 - 5.1.8 Zollinger-Ellison Syndrom ............................................................................ - 10 - 5.1.9 Refluxösophagitis .......................................................................................... - 10 - 6 6.1 Protonenpumpenhemmer .................................................................................. - 11 Genetischer Polymorphismus von CYP2C-Wichtige Rolle in der Interaktion mit vielen Medikamenten ...................................................................................................... - 14 6.1.1 7 CYP2C19 Genotypisierung (13) ................................................................... - 15 Wechselwirkungen mit Clopidogrel ................................................................. - 15 - 7.1 Clopidogrel ........................................................................................................... - 15 - 7.2 Wechselwirkungen ............................................................................................... - 16 - 7.2.1 Pharmakodynamische Studien: (17).............................................................. - 17 - 7.2.2 Klinische Studien: (17).................................................................................. - 18 - 7.2.3 Empfehlung: .................................................................................................. - 25 - 7.2.4 Zusammenfassung: ........................................................................................ - 26 - 8 Wechselwirkungen mit Benzodiazepinen ......................................................... - 27 - 8.1 Benzodiazepine ..................................................................................................... - 27 - 8.2 Wechselwirkungen zwischen Benzodiazepinen und PPI´s .................................. - 29 - 8.2.1 Diazepam-Omeprazol.................................................................................... - 29 - 8.2.2 Diazepam-Pantoprazol .................................................................................. - 30 - 8.2.3 Oxazepam und Lorazepam ............................................................................ - 30 - 9 9.1 Wechselwirkungen mit Cumarinen ................................................................... - 31 Cumarine/(4-Hydroxicumarin) ............................................................................. - 31 - V 9.2 Wechselwirkungen – Warfarin und Protonenpumpenhemmern .......................... - 32 10 Knochenstoffwechsel .................................................................................... - 33 - 10.1 Wirkungen der Protonenpumpenhemmer auf den Knochen ................................ - 35 11 Protonenpumpenhemmer+Lunge .................................................................. - 36 - 12 Langzeitanwendung von Protonenpumpenhemmern .................................... - 37 - 13 Ergebnisse und verantwortungsvoller Umgang mit PPI´s ........................... - 40 - Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 Prinzip der Na+-K+ Pumpe Klinke,Silbernagel 4.Auflage S. 26 (4) .... - 6 Abbildung 2 Protektive und aggresive Faktoren der Ulkuspathogenese , Repetitorium Pathologie (5) Seite 239 ............................................................................................ - 8 Abbildung 3 Pharmakokinetik von Protonenpumenhemmern,Mutschler Arzneimittelwirkungen (7) S.640 ............................................................................ - 13 Abbildung 4 Vergleich der Protonenpumpenhemmer als CYP2C19 Inhibitoren (9) - 13 Abbildung 5 J.A. Goldstein S.350 (10) .................................................................. - 14 Abbildung 6 Baseline Characteristics Bhatt, Cryer et al. (20) ................................ - 19 Abbildung 7 Übersicht der Eventrate der Cogent-Studie, Bhatt, Cryer et al. (20) - 20 Abbildung 8 Studiendesign, übernommen aus Juurlink et al. (23) ........................ - 23 Abbildung 9 übernommen aus Juurlink et al. .......................................................... - 24 Abbildung 10 Clopidogreldosis in Abhängigkeit des Genotyps, (Scott et al,2011) - 25 Abbildung 11 Risikoadaptierter Einsatz der PPI´s bei einer DAT (24) .................. - 26 Abbildung 12 Benzodiazepinmetabolismus, Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth, Medizinische Chemie (2005), 1. Auflage ................................................................ - 28 Abbildung 13 Hormonelle Regulation des Ca2+ im Blut Silbernagel, Despopulus 6.Auflag S.293 (2) ................................................................................................... - 35 Abbildung 14,Indikationen für eine PPI-Langzeittherapie (51) (24) .................... - 39 - VI Abkürzungen ACS Akutes Coronar Syndrom ADP Adenosindiphosphat ASS Acetylsalicylsäure ATP Adenosintriphosphat CAP community aquired Pneumonia COX Cyclooxygenase CYP Cytochrom P- Enzymsystem DAT Duale Antiplatelet Therapy DGSV deutsche Gesellschafft für Stoffwechsel- und Verdauungskrankheiten ECMO extrakorporale Membranoxygenierung GABA Gammaaminobuttersäure GIP Gastrin inhibitorisches Peptid H.p. Helicobacter pylori HCL Chlorwasserstoff PAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit PCR Polymerase chain reaction PPI Protonenpumpeninhibitor RFLP Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus VII 1 Zusammenfassung Protonenpumpenhemmer (PPI´s) zählen heute zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten weltweit. Durch Blockade der H+/K+ -ATP- ase kann eine fast vollständige Unterdrückung der Salzsäure-Sekretion erreicht werden. Vertreter dieser Verbindungen sind daher Mittel der ersten Wahl bei säureassoziierten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Neueste Studien legen allerdings den Verdacht nahe, dass es vor allem bei einer langfristigen Therapie bzw. bei der heute so häufigen Polypharmazie in Kombination mit PPI´s vermehrt zu klinisch relevanten Neben- bzw. Wechselwirkungen kommen kann. Besonders beleuchtet werden Wechselwirkungen mit ausgewählten, in der Klinik sehr wichtigen Medikamenten (Clopidogrel, Cumarine und Benzodiazepine). Bei diesen Wechselwirkungen spielt das Cytochrom P450 Enzymsystem der Leber mit seinen Untereinheiten dem CYP2C19 und CYP3A eine enorm wichtige Rolle, vor allem da es für diese Enzyme einen genetischen Polymorphismus gibt, der die Verstoffwechselung der einzelnen Medikamente maßgeblich verändern kann . Außerdem werden in dieser Arbeit neueste Ergebnisse aus der Forschung bezüglich Infektionsrisiko der PPI´s und dessen Einfluss auf den Knochen vorgestellt und verglichen. Die hier vorliegende Diplomarbeit stellt eine ausführliche Literaturrecherche zu diesen Themen dar, um diese Vorwürfe an die Protonenpumpenhemmer beurteilen und bewerten zu können, und diese in einer praktischen und übersichtlichen Form darzustellen. Im letzten Teil der Arbeit wird versucht, anhand der gewonnenen Erkenntnisse und unter Zuhilfenahme von anerkannten Leitlinien einen praktischen Wegweiser im verantwortungsvollen Umgang mit dieser Substanzgruppe zu geben. -1- 2 Abstract Nowadays, proton pump inhibitors count to the most prescribed drugs worldwide. Because of blockade of the H+/K+-ATP-ase it is possible to achieve a complete elimination of the hydrochloric acid secretion. Representatives of this substance are, because of that, instruments of first choice concerning acid- associated illnesses of the gastrointestinal tract. Latest studies say, that especially in long termed therapies the combination with PPI`s can lead to clinical relevant side actions and interactions. A special focus is on interactions between very important drugs like Clopidogrel, Coumarine and Benzodiazepine. Concerning these interactions the Cytochrom P450 enzymesystem of the liver, with it´s subunits, CYP2C19 and CYP3A, is extremely important. For these enzymes exists a genetic polyphormism, which can be responsible for an fundamentally changed metabolism of the separate drugs. New results of the modern day research concerning the risk of infection of the PPI´s and the influence on the bones are the central points of this dissertation. The use of a long list of literature reference was necessary. Elsewise it wouldn´t have been possible to judge the cases against proton pump inhibitors in a practical and clearly arranged form. In the last part of the dissertation you can find a practical directory to the responsible acquaintance. -2- 3 Der Magen: Der Magen ist ein drüsiges Hohlorgan des menschlichen Körpers, welches der vorübergehenden Speicherung der Nahrung dient, und in weiterer Folge auf die anschließende Verdauung im Duodenum vorbereitet. Die Drüsen der Magenschleimhaut haben außerdem wichtige endokrine und exokrine Funktionen. (1) 3.1 Anatomie: Der Ösophagus mündet an der Kardia in den Fundus, an den sich Korpus und Antrum anschließen. Der Magenausgang, Pylorus genannt, geht in das Duodenum über. (2) Der Magen besteht aus 4 Schichten: 1. Mukosa 2. Submukosa 3. Muscularis propria 4. Serosa Die Muskelschicht besteht aus 3 Lagen glatter Muskulatur, einer äußeren Längsmuskelschicht einer inneren kräftigen Ringmuskulatur und schrägen Muskelfasern. Eine sehr wichtige Rolle spielt die Mukosa: Sie kleidet den Magen von innen aus und besitzt Grübchen (Foveolae) und Drüsen (Glandulae), welche von einem einschichtigen schleimproduzierenden Zylinderepithel überzogen sind. In den unteren Pol eines Grübchens münden jeweils mehrere Fundusdrüsen. 3.1.1 Fundusdrüsen: Diese enthalten: Hauptzellen (Pepsinogen) Beleg- oder Parietalzellen (Salzsäure + Intrinsic Factor) Nebenzellen (Regeneration der abgestorbenen Drüsenzellen) -3- Im Bereich der Fundusdrüse lassen sich noch weitere endokrin aktive Zellen, wie die Enterochromaffin-like Zellen , die Somatostatin-produzierenden oder die Mastzellen nachweisen. (1) 3.1.2 Antrumdrüsen: Ungefähr ein Drittel der Magenschleimhaut wird von Antrumdrüsen eingenommen, die ebenfalls Schleim produzieren, in dessen Mittelteil befinden sich die sogenannten G-Zellen, welche das Magenhormon Gastrin synthetisieren. 3.1.3 Gefäßversorgung und Innervation: Die parasympathische Innervation des Magens geht vom N. Vagus aus. Nachdem die Nervenfasern die Muskulatur durchdrungen haben, kommunizieren sie mit den Neuronen des Plexus myentericus Auerbach und dem Plexus meissneri, der in der Submukosa liegt. (1) 4 Physiologie Funktionell lässt sich ein proximaler von einem distalen Magen abgrenzen, beim Schlucken von Nahrung wird durch die rezeptive Relaxation der untere Ösophagussphinkter sowie der proximale Magen kurzzeitig dilatiert. Diese Erschlaffung hält an, wenn Nahrung in den Magen eintritt, damit wird erreicht, dass der Innendruck des Magens trotz erhöhter Füllung kaum ansteigt. Durch tonische Kontraktionen des proximalen Magens wird der Inhalt dann langsam weiter in den distalen Magen weiter geschoben. Durch die dort vorhandenen Cajal –Zellen (Schrittmacherzellen) kommt es zu peristaltischen Wellen, die den Speisebrei weiter zermahlen und in Richtung Pylorus befördern. Gastrin erhöht die Aktivität dieser Zellen, das gastrininhibitorische Peptid (GIP) senkt diese (2). Aber auch bestimmte Nahrungsbestandteile (z.B. Fette), können die Magenmotilität beeinflussen. (1) Die Nahrung bleibt so lange im Magen bis die Teilchen < 1mm Durchmesser haben, erst dann fließen sie weiter ins Duodenum. (2) -4- 4.1.1 Magensaft Täglich werden etwa 2 Liter Magensaft produziert, er enthält hauptsächlich Salzsäure, Pepsin, Muzine sowie den intrinsischen Faktor. Motilität und Sekrete stellen eine Funktionseinheit dar. (3) 4.1.2 Salzsäure Diese sehr starke Säure wird mit Hilfe der Na+-K+- ATP-ase (siehe unten) von den Belegzellen des Magens gebildet. Sie besitzt bakterizide Wirkung und dient der Denaturierung von Proteinen. 4.1.3 Pepsinogen/Pepsin Pepsinogen wird in den Hauptzellen des Magens gebildet und dann durch den niedrigen ph-Wert im Magen zu Pepsin umgewandelt. Es dient wie die Salzsäure in erster Linie der Aufspaltung der Proteine. (3) 4.1.4 Muzine Der Magenschleim kleidet den Magen von innen vollständig aus, er besteht aus Glykoproteinen mit einem Kohlenhydratanteil von etwa 50%. Muzine werden von den Nebenzellen gebildet. Dies funktioniert allerdings nur bei Vorhandensein von Prostaglandin E. Hauptfunktion der Muzine ist der Schutz der Magenschleimhaut vor Selbstverdauung durch die eiweißspaltenden Enzyme sowie Schutz gegenüber mit der Nahrung aufgenommener Partikeln. (1) (3) 4.1.5 Intrinsic Factor Wie die Salzsäure wird auch der intrinsic Factor von den Belegzellen des Magens gebildet, er bildet gemeinsam mit dem extrinsic Factor (Vitamin B12) einen Komplex und ermöglicht so dessen Aufnahme im terminalen Ileum. Alleine würde Vitamin B12 schon vor der Resorption durch Bakterien abgebaut werden. (1) (3) 4.1.6 Protonenpumpe-Na+/K+- ATP-ase H+-Ionen werden im Austausch gegen K+-Ionen im Magenlumen angereichert .K+ rezikuliert danach über einen luminalen K+-Kanal zurück ins Lumen. Für jedes sezernierte H+-Ion verlässt dann ein HCO3- Ion unter Zuhilfenahme der -5- Carboanhydrase die Zelle auf der Blutseite. Dadurch sammelt sich intrazellulär Cl- an, das die Zelle durch einen Cl- Kanal in Richtung Lumen verlässt. Somit gelangt pro sezerniertem H+ Ion auch ein Cl- Ion in das Lumen. (2) Dieser Mechanismus wird durch die Protonenpumpenhemmern unterdrückt. Abbildung 1 Prinzip der Na+-K+ Pumpe Klinke,Silbernagel 4.Auflage S. 26 (4) 4.1.7 Regulation der Magensaftsekretion Bei der Magensäuresekretion lassen sich nervale, lokal-gastrische und intestinale Einflüsse unterscheiden. Nahrungsaufnahme führt reflektorisch zur Magensaftsekretion, wobei hier die Sinnesorgane die afferenten Schenkel dieser Reflexe sind. Efferenter Nerv ist der N. vagus. (2) -6- Für die Regulation des Verdauungssystems sind folgende Substanzen besonders wichtig: Aktivierend: Acetylcholin (wird von parasympathischen Nervenzellen ausgeschüttet und wirkt über M1-Rezeptoren an den Beleg- und Hauptzellen des Magens) Gastrin (ist ein klassisches Hormon, dass die Belegzellen über den Blutweg erreicht) Histamin (ist ein Mediator, der eng mit dem Gastrin zusammenarbeitet) (3) Hemmend: Ein niedriger ph-Wert im Duodenum Sekretin- bewirkt eine verminderte Salzsäureproduktion Somatostatin Vasoaktives intestinales Polypeptid Prostaglandine fördern die Bicarbonatsekretion zur Pufferung überschüssiger Säure, sie sind daher sehr wichtige Protektoren der Magenschleimhaut. 5 Pathophysiologie des Magens Kommt es zu einem Ungleichgewicht dieser neuronalen und hormonalen Kontrollund Regulationsmechanismen, kann es zur Ausbildung von diversen Krankheitsbildern kommen. (siehe Abb. 2 unten). -7- Protektive und aggressive Faktoren bei der Ulkuspathogenese Protektive Faktoren Aggressive Faktoren Oberflächliche Muzinschicht Pepsin Ⅰ und Ⅱ, duodenogastraler Reflux (Gallensäuren, Pankreasenzyme) Mukosabarriere/ intaktes Epithel H .p.-Toxine (z.B. Cag A) H. p. Oxidasen, - Katalasen u. a., granulozytäre toxische Radikale Bikarbonat Salzsäure, Hormone (Gastrin, Histamin), gesteigerter Vagotonus Normale Zirkulation Ischämie, Stress und neutrale Einflüsse Prostaglandine (E) Medikamente (NSAR, ASS) Abbildung 2 Protektive und aggresive Faktoren der Ulkuspathogenese , Repetitorium Pathologie (5) Seite 239 Die häufigsten, und für diese Diplomarbeit wichtigsten Krankheitsbilder, werden im Folgenden beschrieben: 5.1 Gastritis Definition: histologisch gesicherte Entzündung der Magenschleimhaut (6) 5.1.1 Typ A-Gastritis Diese Gastritisform ist vorwiegend im Korpus- und Fundusbereich lokalisiert. Es kommt zu einem Untergang der Parietalzellmasse und somit zu einem Sistieren der Salzsäure und Intrinsic-Factor Sekretion. Bei 80-90% der Patienten mit dieser Gastritisform können im Serum Parietalzellantikörper nachgewiesen werden, die gegen die Na+-K+ ATP- ase gerichtet sind. Aufgrund des Mangels an Intrinsic-Factor kommt es in weiterer Folge zu einem Vit B12-Mangel und somit zur Ausbildung einer megaloblastären Anämie. (1) -8- 5.1.2 Typ-B Gastritis Die Typ B Gastritis kommt vorwiegend im Antrum vor, kann sich aber als Pangastritis auch im gesamten Magen ausbreiten. Histologisch finden sich in der entzündlich veränderten Schleimhaut eine Infiltration von Lymphozyten, Plasmazellen und neutrophilen Granulozyten. Diese Veränderungen sind mit Mikroerosionen verbunden. In über 90% der Fälle lässt sich bei der Typ-B Gastritis das gramnegative Bakterium Helicobacter pylori nachweisen. Das Verschwinden der entzündlichen Veränderung nach Eradikation sowie das häufige gemeinsame Vorkommen sprechen dafür, dass dieser Keim die Ursache der chronisch aktiven Typ-B Gastritis ist. (1) 5.1.3 Typ-C Gastritis Typisch sind die vom Pylorus proximalwärts ziehenden straßenförmigen Rötungen. Histologisch ist diese Form durch ein Schleimhautödem und eine Dilatation der Kapillaren gezeichnet. Die Typ-C Gastritis zeichnet sich durch spärliches Vorhandensein von Infiltraten sowie einer minder ausgeprägten Atrophie der Korpusdrüsen mit Reduktion der Säure und Pepsinsekretion aus. Als Ursache wir hier ein verstärkter Reflux und eine längere Verweildauer von chemisch toxischen Substanzen auf der Magenschleimhaut angenommen. (1) 5.1.4 Chronisch peptisches Ulcus Als Ulkus bezeichnet man einen Defekt der Schleimhaut, der die Muscularis mucosae überschreitet. (5) In der Pathogenese spielt das Missverhältnis von protektiven und agressiven Faktoren, die auf die Magenschleimhaut einwirken, eine wichtige Rolle. (siehe Abb.1 oben) Das Ulcus kommt daher nur in Abschnitten des Gastrointestinaltraktes vor, die mit Magensekret in Berührung kommen. (Ösophagus, Magen, Duodenum) (1) 5.1.5 Ulcus ventriculi Das Ulcus des Magens ist meist im Antrum oder an der Antrum- Korpus Grenze lokalisiert. Makroskopisch sieht man hier runde Defekte mit flachen Rändern, bei chronischen Ulcera sind diese oft durch Narbengewebe aufgewulstet. -9- Gefürchtete Komplikationen sind Blutungen, Perforationen bzw. Übergreifen auf andere Gewebe sowie die maligne Entartung zum Magenkarzinom. (5) 5.1.6 Ulcus duodeni Dieser Defekt der Duodenalmukosa ist ca. 5 mal häufiger als das Ulcus ventriculi. Die 24h Säuresekretion ist bei erhaltenem zirkadianen Rhythmus mit hohen Werten in den Abendstunden gegenüber Gesunden erhöht, zusätzlich kann man eine verminderte Magenmotilität beobachten, wodurch die aggressiven Faktoren noch länger auf die Mukosa einwirken können. (5) (1) 5.1.7 NSAR-Ulkus Diese sehr häufigen Ulcera kommen meist im Antrum vor. Ätiologie: Eine dauerhafte Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika führt zu einer Hemmung der Cyclooxigenase Ⅰ, welche die Synthese von Arachidonsäure zu Prostaglandinen katalysiert. Durch die verminderte Prostaglandinproduktion ist somit die Schutzfunktion der Magenschleimhaut deutlich herabgesetzt und es kann dann unter zusätzlicher Aggressivität des Magensaftes zu diesen Geschwüren kommen. 5.1.8 Zollinger-Ellison Syndrom Hierbei handelt es sich um eine endokrine Erkrankung des Magen-Darmtraktes, verursacht durch gastrinbildende Tumore, sogenannte Gastrinome. Durch diese ungehemmte und unkontrollierte Gastrinbildung kommt es zu einer Dauerstimulation der Belegzellen und somit zu einem starken Anstieg der Magensäuresekretion. Pathogenetisch kommt es dadurch zum Auftreten von multiplen Ulzera im oberen Verdauungstrakt. Als Therapie stehen die chirurgische Gastrinomentfernung und die Therapie mit Protonenpumpenhemmern im Vordergrund. (6) 5.1.9 Refluxösophagitis Durch eine Insuffizienz der Kardia kommt es zu einem Reflux von aggressiver Magensäure in den unteren Ösophagus. Gründe dafür sind erhöhter abdomineller Druck, erhöhter gastraler Druck sowie eine Störung der Magenmotilität. - 10 - Morphologisch kommt es zu Rötungen, Erosionen und Ulzerationen des Ösophagus. Bei chronischem Reflux kann es zum Auftreten eines Barrett Syndroms kommen, welches eine Präkanzerose für ein Adenokarzinom darstellt. Klinisch äußert sich die Refluxösophagitis in retrosternalem Brennen, Sodbrennen, Aufstoßen sowie Dysphagie. (5) (6) Bei all diesen Krankheiten spielt die Hemmung der Produktion der Magensäure eine wichtige therapeutische Rolle. Da die Protonenpumpenhemmer die potenteste Wirkstoffgruppe aller Antacida sind, werden diese in der Klinik als Mittel der ersten Wahl bei säureassoziierten Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes eingesetzt. 6 Protonenpumpenhemmer Durch eine Blockade der H+/K+-ATP-ase kommt es zu einer fast vollständigen Unterdrückung der Salzsäuresekretion. Daher ist dieses Medikament das Mittel der ersten Wahl bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten HCL-Sekretion einhergehen. Wirkmechanismus: Es handelt sich bei den derzeit verfügbaren Substanzen um Benzimidazol-Derivate welche als Prodrugs erst im sauren Milieu in aktive Sulfenamide umgewandelt werden. Die Substanzen werden im Dünndarm resorbiert und gelangen über den Blutweg in die Canaliculi der Belegzellen. (Voraussetzung hierfür ist die Verabreichung des Wirkstoffes in einer magensaftresistenten Form, da dieser sonst vorzeitig inaktiviert werden würde.) Dort kommt es dann zur Umlagerung der im sauren Milieu entstehenden Spiroverbindung in die entsprechende Sulfensäure. Durch anschließende Wasserabspaltung kommt es dann zum zyklischen Sulfenamid, welches den eigentlich wirksamen Metaboliten darstellt. Dieses reagiert dann mit der Protonenpumpe selbst indem es eine Disulfidbrücke ausbildet und somit die Anlagerung von ATP an das Enzym sowie die K+ abhängige Dephosphorylierung unterbindet. Es kommt zur Blockade der Protonenpumpe und somit ist dieses Enzym irreversibel unterdrückt.(7) Eine Wiederaufnahme der Funktion ist nur durch Neubildung des Enzyms möglich. Dies dauert bis zur vollständigen Regeneration ungefähr 1-3 Tage. - 11 - Der Protonenpumpenhemmer reichert sich abhängig vom ph- Wert direkt an den Belegzellen an. Je niedriger der ph- Wert und je höher der pka-Wert desto schneller erfolgt die Anreicherung und desto höher ist die Konzentration der Substanz am Wirkort. Die Verminderung der Säureproduktion im Magen und der dadurch ansteigende phWert bewirken eine herabgesetzte Aggessivität des Magensaftes und unterstützten somit die Heilung der durch diese Faktoren ausgelösten Krankheiten. Eingesetzt werden diese vorwiegend beim Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Zollinger-EllisonSyndrom und zur Behandlung der Refluxösophagitis. Ein weiteres großes Einsatzgebiet ist die Verabreichung des Medikaments zur Prophylaxe eines Ulcus bei langzeitiger Einnahme von NSAR´s. Abgebaut werden Protonenpumpeninhibitor durch oxidative Biotransformation in der Leber unter Mithilfe sogenannter Monooxygenasen die Hämproteine vom Typ Cytochrom P-450 enthalten. Genau handelt es sich hier um die Untergruppen CYP2C19 und CYP3A4. In der Leber findet bei Polypharmazie ein Konkurrenzkampf um Cyp- und P-Glykoprotein Bindungsstellen statt. Somit ist die Phase 1 Reaktion (Hydroxilierung) kapazitätslimitiert. (8)Phase 2 Reaktionen wie zum Beispiel die Glucuronidierung unterliegen keiner Limitierung. Diese Tatsachen sind für die weiter unten in der hier vorliegenden Arbeit behandelten Wechselwirkungen mit Benzodiazepinen und Cumarinen von Bedeutung. Nicht in die Belegzelle aufgenommener Wirkstoff wird in der Leber vollständig biotransformiert und danach hauptsächlich renal ausgeschieden. Die zurzeit verfügbaren Substanzen sind: Omeprazol Esomeprazol (ist das S-Enantiomer von Omeprazol) Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Der Wirkmechanismus all dieser Verbindungen ist gleich. Bezüglich der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie der Affinität zum CYP-System unterscheiden sich die Wirkstoffe aber voneinander. (8) - 12 - Pharmakokinetik von Protonenpumpenhemmern Internationaler Orale Einfluss von Eiweißbindung Freiname Bioverfügbarkeit(%) Nahrung (%) T1/2 (h) Renale Ausscheidung (%) Omeprazol ca.50 nein ca.95 ca.0,7 80 Lansoprazol 80-90 ja 97 1-1,5 32 Pantoprazol ca.75 nein 98 ca.1 80 Rabeprazol ca.50 nein 97 ca.1 35 Abbildung 3 Pharmakokinetik von Protonenpumenhemmern,Mutschler Arzneimittelwirkungen (7) S.640 Vergleich der Protonenpumpenblocker als CYP2C19 Inhibitoren Protonenpumpenhemmer Substrat % der Hemmung in vivo Lansoprazol Diazepam 19 Dexlansoprazol Diazepam 10 Pantoprazol Diazepam <1 Rabeprazol Diazepam <1 Omeprazol Diazepam 38 Esomeprazol Diazepam 79 Abbildung 4 Vergleich der Protonenpumpenhemmer als CYP2C19 Inhibitoren (9) Dies wird im klinischen Einsatz der Medikamente, vor allem wenn mehrere Substanzen gleichzeitig eingenommen werden, zu einem sehr wichtigen Faktum. - 13 - 6.1 Genetischer Polymorphismus von CYP2C-Wichtige Rolle in der Interaktion mit vielen Medikamenten CYP2C ist eine Untergruppe der Cytochrom P450 Enzymfamilie. CYP2C lässt sich selbst in 4 verschiedene Untergruppen differenzieren. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19. Klinische Bedeutung haben vor allem CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Diese Enzyme kommen alle in verschiedenen Genvarianten vor. (10) Das CYP2C19 wird hier besonders betrachtet, da es die wichtigste Rolle bei den in dieser Arbeit beleuchteten Medikamenten spielt. Es wurden ethnische Unterschiede beim Auftreten der Genmutationen für CYP2C19 entdeckt. So sind etwa 3-5% der Kaukasischen sowie der Afrikanischen Bevölkerung und sogar 12-100% der asiatischen Bevölkerung sogenannte „Poor Metabolizer“ (10) (11) Diese weisen einen beeinträchtigten Metabolismus bestimmter Medikamente auf, sodass es zu erheblichen Wechselwirkungen, Wirkungsverminderung und zu Toxizität kommen kann. (12). Begründet wird dies durch verschiedene Mutationen. Am häufigsten ist das Auftreten von zwei Null-Allelen mit einem Splicing- Defekt am Exon 5 sowie einem frühzeitigen Stopcodon auf Exon 4. Dies führt zu einer Inaktivierung des Enzyms (10) Zusätzlich wurden noch viele weitere, die Wirkung des Enzyms beeinflussende Mutationen entdeckt. Abbildung 5 J.A. Goldstein S.350 (10) - 14 - 6.1.1 CYP2C19 Genotypisierung (13) Es gibt heute einen genetischen Test, um genetische Mutationen des Isoenzyms CYP2C19 nachzuweisen. Indikationen dafür sind: Bevorstehende Einleitung einer Clopidogrel-Therapie bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko Wenn eine Therapie mit Prasugrel kontraindiziert ist (Alter>75, KG<60kg) zur Risikoabschätzung einer Clopidogrel-Therapie Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen unter Clopidogrel Bei klinischem Hinweis einer inadäquaten Thrombozytenaggregationshemmung, wenn eine funktionelle Thrombozytenuntersuchung nicht möglich ist. (z.B. ECMO, Thrombopenie) Zu erwähnen ist, dass eine einmalige Untersuchung zur Genotypisierung zur Identifikation einer möglichen Clopidogrel-Resistenz deutlich kostengünstiger ist, als eine a priori Verschreibung mit Prasugrel. Testprinzip: Die Typisierung erfolgt mit EDTA-Blut nach dem Prinzip der Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP)-Analyse. Nach erfolgter PCR werden die unterschiedlichen DNA-Fragmente charakterisiert und klassifiziert. 7 Wechselwirkungen mit Clopidogrel 7.1 Clopidogrel Clopidogrel gehört zu den Thrombozytenaggregationshemmern, und hier zu der Substanzklasse der ADP- Hemmstoffe. Diese Substanzklasse blockiert selektiv die Bindung von ADP an die Rezeptoren der Thrombozyten. Dadurch kommt es zu keiner Vernetzung der Thrombozyten über den GP-2b/3a Rezeptorkomplexe und somit zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. (7) - 15 - Anwendung findet diese Substanz zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, ACS, ischämischen Schlaganfall oder mit nachgewiesener PAVK, zur Phrophylaxe von Restenosen nach Stent-Implantationen und im Falle einer ASS-Unverträglichkeit als Alternative. (14) Wirkmechanismus: Clopidogrel ist eine Prodrug die über das Cytochrom P450 System in den aktiven Metaboliten umgewandelt wird. An dieser oxidativen Umwandlung sind vor allem die Cytochrome CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 und CYP1A2 beteiligt. (14) 7.2 Wechselwirkungen Dieser gemeinsame Stoffwechselweg begründet die vorhandenen Wechselwirkungen mit PPI`s, da diese ebenfalls über das Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ebenfalls vorwiegend über die Untergruppen CYP2C19 und CYP3A4. Dadurch kommt es aus pharmakologischer und pharmakodynamischer Sicht zu Interaktionen aufgrund einer kompetitiven Hemmung dieser Enzyme (v. A. CYP2C19) (15). Die Rolle des CYP2C19 ist besonders bedeutend, da es hier einen Polymorphismus gibt (siehe 6.1 oben). Es handelt sich hier um eine verminderte Funktion eines Allels. Dadurch kommt es bei Patienten zu einem sehr schlechten Ansprechen auf Clopidogrel und zu einer schlechten Plättchenhemmung und einem dadurch steigenden Risiko für Cardiovaskuläre Ereignisse. Man konnte für dieses Phänomen einen Unterschied in den verschiedenen Bevölkerungsgruppen feststellen, so sind in der westlichen Bevölkerung etwa 2% und im Osten sogar bis zu 24% sogenannte „poor metabolizer“. (12) Zur Identifizierung dieser Mutation steht der in 6.1.1 oben beschriebene Test zur Verfügung. Die klinische Bedeutung der Interaktion zwischen Clopidogrel und PPI´s wird jedoch in den verschiedenen Studien kontrovers diskutiert. (16) Außerdem verwenden die verschiedenen Studien meist verschiedene Endpunkte auf die sie sich beziehen. - 16 - Aufgrund der kontroversen Ergebnisse sollte man diese Fragestellung zuerst getrennt aus pharmakodynamischer und dann aus klinischer Sicht betrachten um dann schlussendlich zu einer Aussage zu kommen. Die wichtigsten Studien und deren Ergebnisse werden im Folgenden kurz vorgestellt: 7.2.1 Pharmakodynamische Studien: (17) Die randomisierte doppelblinde OCLA-Studie (Omeprazol, Copidogrel Aspirin) untersuchte den Einfluss von Omeprazol auf die sehr häufig angewandte Kombination von Clopidogrel und Aspirin (dual antiplatelet Therapie) nach durchgeführter Koronar-Stentimplantation. (16) In dieser Studie wurden 140 Patienten (ASS 75mg/Tag und Clopidogrel 300mg Erstdosis, danach 75mg täglich) in 2 Gruppen geteilt. Die erste Gruppe erhielt zusätzlich 20mg Omeprazol, die andere erhielt ein Placebo für 7 Tage. Die Plättchenreaktivität wurde mittels Bluttest gemessen. Vergleichswert war der Plättchenreaktivitätsindex (PRI). Es konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass es in der Omeprazolgruppe im Gegensatz zur Placebogruppe zu einem signifikanten Anstieg des PRI und somit zu einer verstärkten Hemmung des antiaggregierenden Effekts von Clopidogrel gekommen war. 51,4% in der Omeprazolgruppe vs. 39,8% in der Placebogruppe. (12) (17) Principle-TIMI 44 Studie Dies war eine Studie in der die Veränderung der Plättchenaggregation unter Gabe von PPI´s und Clopidogrel bzw. Prasugrel gemessen wurde. Hier zeigte sich, dass es 6 Stunden nach Gabe von 600mg Clopidogrel in Kombination mit einem PPI zu einer signifikant niedrigeren Hemmung der Plättchenaggregation kommt. - 17 - Angiolillo et al. Bei dieser Studie wurden Omeprazol und Pantoprazol in Verbindung mit Clopidogrel gemessen. Hier zeigte sich eine Interaktion von Omeprazol mit Clopidogrel im Sinne einer vermehrten Plättchenhemmung jedoch keine Interaktion mit Pantoprazol. (18) PACA Studie Der Vergleich zwischen Omeprazol und Pantoprazol (19) bei Patienten nach erfolgter Stent-Operation, zeigte eine bessere Wirkung von Clopidogrel in Kombination mit Pantoprazol als mit Omeprazol (19) 7.2.2 Klinische Studien: (17) COGENT STUDIE (20) Die COGENT-Studie (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) ist eine 2010 veröffentlichte Studie, welche die Effizienz und Sicherheit der kombinierten Gabe von PPI´s mit einer DAT (Dual Antiplatelet Therapy) mit Clopidogrel und ASS bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) untersucht.(15) (12) Methode: Es handelt sich um eine international durchgeführte randomisierte Phase ⅢDoppelblindstudie. Geplant war eine Untersuchungsdauer von einem Jahr, mit einer follow up Untersuchung nach 2 Jahren. Aufgrund von finanziellen Problemen des Sponsors wurde die Studie jedoch vorzeitig beendet. Von 4444 primär in die Studie aufgenommen Patienten, konnten 3761 in die tatsächliche Analyse eingeschlossen werden. - 18 - Die Patienten erhielten CGT-2168, welches eine fixe Kombination aus 75mg Clopidogrel und 20mg Omeprazol darstellt. Die Placebo-Gruppe bekam 75mg Clopidogrel kombiniert mit einem Placebo. Beide Studiengruppen erhielten zusätzlich ASS in einer magensaftresistenten Verabreichungsform. Die zwei Gruppen wurden mit Hilfe von definierten Charakteristika aufeinander abgestimmt. Abbildung 6 gibt einen Überblick über die in der Studie teilnehmenden Patienten und über deren Verteilung in die zwei Gruppen. Sie alle haben ein erhöhtes Risiko für ein cardiovaskuläres Ereignis. Abbildung 6 Baseline Characteristics Bhatt, Cryer et al. (20) - 19 - Als Endpunkte dieser Studie wurden einerseits gastroenterologische Ereignisse wie endoskopisch gesicherte Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (GI), okkulte Blutungen mit nachgewiesenem Abfall des Hämoglobins im Blut sowie unkomplizierte Ulcera und über 3 Tage andauernde nicht weiter definierte Schmerzen des Magens angenommen. Andererseits wurden kardiovaskuläre Ereignisse als Endpunkt definiert. Hierzu zählten Myocardinfarkt (MI), Insult, notwendige Revaskularisation sowie das Eintreten des Todes. Die genaue Auflistung ist folgender Tabelle zu entnehmen. Abbildung 7 Übersicht der Eventrate der Cogent-Studie, Bhatt, Cryer et al. (20) Ergebnisse: Es konnte mit Omeprazol eine signifikante Reduktion von gastrointestinalen Zwischenfällen erreicht werden. So sinkt das Ereignisrate von 2,9% mit Placebo auf 1,1% unter Omeprazol. Jedoch konnte zwischen der Placebogruppe und der Omeprazolgruppe kein signifikanter Unterschied im Auftreten von cardiovaskulären Zwischenfällen gezeigt werden. (5,7% Event Rate in der Placebogruppe versus 4,9% in der Omeprazolgruppe) - 20 - Bei den allgemeinen Nebenwirkungen konnte unter der Einnahme von Omeprazol ein Anstieg des Auftretens von Durchfall gegenüber der Kontrollgruppe gezeigt werden. (3,8% vs. 1,8% unter Placebo). Eine Übersicht aller aufgetretener Nebenwirkungen wies jedoch keinen signifikanten Unterschied auf (10,1% unter Omeprazol vs. 9,4% unter Placebo.) Eine genaue Auflistung der Ereignisrate kann in obenstehender Tabelle eingesehen werden. (20) Triton-TIMI 38 Studie (21) (22) Diese TRITON-Studie (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel) ist eine randomisierte doppel-blindStudie . 13608 Patienten mit ACS und geplanter PCI. Die erste Gruppe (n=6813) wurde mit Prasugrel behandelt (Anfangsdosis 60mg Prasugrel, Erhaltungsdosis 10mg Prasugrel täglich), die Zweite(n=6795) bekam eine Anfangsdosis von 300mg Clopidogrel mit einer anschließenden Erhaltungsdosis von 75mg täglich. Als Endpunkte dieser Studie wurden ein erneuter cadiovaskulärer Zwischenfall mit oder ohne tödlichen Ausgang sowie ein Insult definiert. Ausschlusskriterien waren: Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko Vorhergegangene Anämie oder Thrombozytopenie Pathologische intrakranielle Veränderungen Einnahme von Thienopyridinen bis zu 5 Tage vor Studienbeginn Für eine weiterführende, und für diese Arbeit interessante Analyse in dieser Studie, wurden Patienten, die zur Zeit der Randomisierung PPI´s eingenommen haben, in die Studie eingeschlossen. Um eine mögliche diskontinuierliche Einnahme aufzudecken, wurden follow-up Untersuchungen durchgeführt. Die Patienten mit PPI´s wurden mit jenen ohne zusätzliche Einnahme von Protonenpumpenhemmern verglichen. Um den Zusammenhang zwischen der Einnahme von PPI´s und klinischen Ereignissen zu analysieren wurde das Hazard-Modell nach Cox verwendet. - 21 - Ergebnis: Es konnte in dieser Studie im Zusammenhang mit PPI´s weder für Prasugrel noch für Clopidogrel ein vermehrtes Auftreten der vordefinierten Ereignisse (cardiovaskulärer Zwischenfall, Insult oder Tod) gezeigt werden. Im Vergleich von Clopidogrel und Prasugrel selbst, konnten signifikante Unterschiede in der Ereignisrate festgestellt werden. Unter Prasugrel kommt es zu einer deutlichen Reduktion der Häufigkeit von MI (9,7% für Clopidogrel versus 7,4% für Prasugrel) auch das Risiko für eine Stentthrombose ist unter Prasugrel geringer. (21) Anders verhält sich die Situation in Betracht auf das Blutungsrisiko, dieses ist unter der Einnahme von Prasugrel mit 2,4% höher als das unter Clopidogrel mit 1,1%. Juurlink et al (23) Diese kanadische, bevölkerungsbezogene eingebettete Fall-Kontroll- Studie untersucht das Risiko einer klinischen relevanten Interaktion von verschiedenen Protonenpumpenhemmern mit Clopidogrel bei Patienten nach durchgemachten Myocardinfarkt. Methode. Die Studie wurde mit Einwohnern der kanadischen Provinz Ontario durchgeführt, welche 66 Jahre oder älter waren und im Zeitraum von April 2002 bis Dezember 2007 aufgrund eines aktuten Myocardinfarktes stationär behandelt und innerhalb von 3 Tagen nach Entlassung Clopidogrel erhalten haben. Das Entlassungsdatum wurde als Datum des Kohorten-Eintritts angenommen. Als Fall galten Patienten, welche innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung einen Reinfarkt erlitten. Eine zweite Analyse untersuchte aufgetretene Ereignisse innerhalb eines Jahres nach Entlassung. Ausgeschlossen wurden Patienten, welche bis zu einem Jahr vor dem klinischen Ereignis Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol eingenommen haben oder Patienten, die dauerhaft in einem Pflegeheim lebten. Ebenso nicht zulässig waren Patienten die innerhalb von 90 Tagen vor oder nach dem Index Datum aufgrund einer - 22 - Helicobacter pylori- Infektion mit PPI´s behandelt wurden. Die Kontrollgruppe waren Patienten ohne MI welche nach Alter, Perkutaner Coronarer Intervention(PCI) und nach einem Risikoscore gematcht wurden. Die Einnahme der Protonenpumpenhemmer wurde in Beziehung zum Index-Datum, je nach Dauer der Einnahme und des Einnahmezeitpunktes kategorisiert (remote, previous and current exposure). Genehmigt wurde diese Studie durch das Research Ethics Board of Sunnybrook Health Science Centre. Abbildung 8 stellt das Studiendesign graphisch dar. Abbildung 8 Studiendesign, übernommen aus Juurlink et al. (23) - 23 - Ergebnisse: Die Einnahme von Pantoprazol führte zu keinem erhöhten Risiko für einen erneuten MI, jedoch steigt das Risiko unter gleichzeitiger Einnahme von Omeprazol, Lansoprazol und Rabeprazol mit Clopidogrel um bis zu 40%. Begründet wird diese Tatsache dadurch, dass Pantoprazol im Gegensatz zu den anderen getesteten Protonenpumpenhemmern einen deutlich geringeren inhibitorischen Effekt auf das CYP2C19 aufweist. (23) Bei einer Einnahme der PPI´s die 31 Tage oder mehr zurücklag, konnte kein erhöhtes Risiko gezeigt werden. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird von der Verabreichung von Lansoprazol, Rabeprazol und Omeprazol in Kombination mit Clopidogrel abgeraten. Rantidin und andere H2-Rezeptor- Antagonisten werden in dieser Studie als mögliche Alternativen genannt. Abbildung 9 gibt eine kurze Übersicht über die Ergebnisse. Abbildung 9 übernommen aus Juurlink et al. Diese kontroversen Ergebnisse der verschiedenen Studien sind Anlass zu weiteren Untersuchungen und Studien. - 24 - Anders verhält sich die Situation jedoch bei den bereits erwähnten Patienten mit einer veränderten genetischen Variante des CYP2C19 (12) Diese können Clopidogrel nicht so gut metabolisieren und es kommt somit zu einem erniedrigten Wirkspiegel des aktiven Metaboliten. Die daraus resultierende verminderte Plättchenhemmung führt zu einem erhöhten Risiko an schweren kardiovaskulären Zwischenfällen. Diese Patienten sollten mit Hilfe des in 6.1.1 oben gezeigten Testverfahrens erkannt werden um die Dosis des verabreichten Clopidogrels genau anzupassen. Empfohlene therapeutische Clopidogrel- Dosis in Abhängigkeit des CYP2C19Genotyps Abbildung 10 Clopidogreldosis in Abhängigkeit des Genotyps, (Scott et al,2011) 7.2.3 Empfehlung: Die deutsche Gesellschaft für Stoffwechsel-und Verdauungskrankheiten (DGSV) betont in ihrer Empfehlung die Wichtigkeit, das cardiovaskuläre Risiko und das gastrointestinale Risiko stets in Beziehung zueinander zu sehen um somit die Indikation der gleichzeitigen Einnahme von PPI´s mit einer DAT (dual antiplatelet therapy) genau zu überprüfen. So sollte die Einnahme bei Patienten mit einem sehr hohen cardiovaskulären Risiko, aber einem niedrigen gastrointestinalen Risiko vermieden werden. Ist jedoch auch das gastrointestinale Risiko des Patienten sehr hoch, wird die Einnahme eines PPI´s wiederum zur Notwendigkeit. Es kommt zu einer klassischen Risiko-Nutzen Abwägung unter Berücksichtigung vieler Faktoren. Folgende Abbildung stellt eine Leitlinie über die verantwortungsvolle Kombinationstherapie von Clopidogrel, ASS und PPI´s dar. - 25 - DGSV-empfohlener risikoadaptierter Einsatz von PPI bei der dualen Therapie mit ASS und Clopidogrel Gastrointestinales Risiko Niedrig Hoch Sehr hoch Alter >60 Ulkusanamnese Schwere Ulkus unter PPI- Begleiterkrankug Therapie Systemisches Glukokortikoid Duale Plättchenhemmung plus Antikoagulation Kardiovaskuläres ein hohes Risiko Risiko Hoch Mehrere Faktoren die definieren PPI PPI sinnvoll PPI obligat PPI sinnvoll PPI obligat möglich Sehr hoch PPI vermeiden Abbildung 11 Risikoadaptierter Einsatz der PPI´s bei einer DAT (24) 7.2.4 Zusammenfassung: Die derzeit vorhandenen Studien reichen noch nicht aus, um eine endgültige Antwort auf die Frage der Interaktion von Clopidogrel mit PPI´s zu beantworten. Sie werfen jedoch neue Fragen auf. Beispielsweise warum die bereits messbare Wirkung von PPI´s in Kombination mit Clopidogrel auf die Plättchenaggregation nicht zu einem schlechteren klinischen Ergebnis führt. Viele Studien zeigen in- vitro eine eindeutige Interaktion, während vor allem in-vivo Studien diese These widerlegen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Blutungen profitieren von PPI´s, vor allem von jenen die eine niedrigere Affinität zu CYP2C19 aufweisen. - 26 - Empfohlen wird Pantoprazol. (16) Vermieden werden sollte Omeprazol, Lansoprazol und Esomeprazol. (25) (23) Ein positiver Effekt einer zeitversetzten Gabe beider Medikamente konnte nicht gezeigt werden. (12) Zu unterscheiden sind auch die PPI´s untereinander, sie werden zwar alle über CYP2C19 metabolisiert, jedoch ist ihre Affinität zu diesem Enzym sehr unterschiedlich. Omeprazol weist die höchste Affinität zu CYP2C19 auf, gefolgt von Lansoprazol. Pantoprazol und Rabeprazol. Letzteres hat somit die geringste Potenz für Interaktionen. (12) (16) 8 Wechselwirkungen mit Benzodiazepinen 8.1 Benzodiazepine Benzodiazepine zählen zur Gruppe der Tranquillantien, sie haben eine angstlösende, krampflösende und beruhigende Wirkung zudem wirken sie in höherer Dosierung schlafanstoßend. Dementsprechend werden sie bei Angst- und Erregungszuständen sowie bei Schlafstörungen und Epilepsie angewendet. Ihre Wirkung beruht auf einer allosterischen Bindung an den GABA-Rezeptoren, somit kommt es zu einer Öffnung von Chloridkanälen und zu einer Verstärkung der hemmenden Wirkung von GABA, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter des Gehirns. (7) (26) Andere Neurotransmitter wie Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin können somit nur mehr abgeschwächt wirken. (3) Bei oraler Aufnahme werden Benzodiazepine sehr gut im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Metabolisiert werden sie danach mit Hilfe des Cytochrom P450 Enzymsystems in der Leber um danach über die Nieren ausgeschieden zu werden. Oxazepam und Lorazepam jedoch werden nicht über das Cytochrom P450 System metabolisiert, sondern nach der Aufnahme im Körper glucuronidiert und danach ausgeschieden. - 27 - Diese Eigenschaft macht letztere zwei Substanzen interessant in der klinischen Anwendung um die bereits erwähnte Interaktion aufgrund des gleichen Stoffwechsels zu umgehen (siehe 8.2 unten). Abbildung 12 Benzodiazepinmetabolismus, Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth, Medizinische Chemie (2005), 1. Auflage Die meisten im Handel erhältlichen Substanzen leiten sich vom Diazepam bzw. dessen Metaboliten ab. Jedoch unterscheiden sie sich in der Resorptions- Verteilungs- und Eliminationszeit teilweise sehr. (7) (26) Die meisten Studien in Zusammenhang mit Wechselwirkungen von und mit Benzodiazepinen wurden bisher mit Diazepam durchgeführt. - 28 - 8.2 Wechselwirkungen zwischen Benzodiazepinen und PPI´s Bei der Interaktion von Benzodiazepinen und Protonenpumpeninhibitoren müssen vorab einige Dinge beachtet werden. Es handelt sich bei den im Folgenden beschriebenen Interaktionen nicht um einen Klasseneffekt der PPI´s. Deshalb ist es wichtig, die einzelnen Substanzen getrennt voneinander zu behandeln. Zusätzlich spielt, wie bei Clopidogrel der genetische Polymorphismus von den einzelnen CYP2C Untergruppen eine sehr wichtige Rolle (siehe 6.1 oben). 8.2.1 Diazepam-Omeprazol Diazepam gilt als Substrat des CYP2C19 und wird vorwiegend über CYP2C19vermittelte Demethylierung metabolisiert, Omeprazol hingegen ist ein Hemmer dieses Enzyms (27). Aufgrund der stark hemmenden Wirkung von Omeprazol auf das für den Abbau des Benzodiazepins notwendigen CYP2C19, kommt es unter gemeinsamer Anwendung zu einem verlangsamten Abbau von Diazepam. Diese Enzymhemmung führt weiters zu einer erniedrigten Plasmaclearance von Diazepam. 40mg Omeprazol über sieben Tage führte zu einer Verminderung der Plasmaclearance von 22,4 (+-2,8) auf 10,1(+-1,5) mL/ kg KG. Außerdem kam es zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Diazepam von 36,9(+-4,1) auf 85 (+-14) Stunden. (28) Bei einer Dosis von 20mg Omeprazol täglich kommt es lediglich zu einer Verlängerung der Halbwertszeit um 36% und zu einem Sinken der Clearance um 27%. Dies beweist eine dosis-abhängige Interaktion. (29) (28) Dieser hemmende Effekt ist wie oben schon erwähnt sehr unterschiedlich für die einzelnen PPI´s. So konnte für Esomeprazol eine Hemmung von 79%, für Omeprazol von 46% und für Lansoprazol und Pantoprazol eine Hemmung von weniger als 1% festgestellt werden. Zusätzlich spielt die ethnische Herkunft wie in 6.1 besprochen eine wichtige Rolle. - 29 - 8.2.2 Diazepam-Pantoprazol Pantoprazol besitzt sehr wenig Potential mit Diazepam zu interagieren. Grund dafür dürfte das allgemein geringe Interaktionspotenzial von Pantoprazol sein. Hier kommt es wie in Punkt 6 oben beschrieben zu keiner Konkurrenz um CYP2C219 und CYP3A4. Pantoprazol wird vorwiegend über die nicht limitierte Phase Ⅱ verstoffwechselt und besetzt daher nicht die für den Abbau von Diazepam notwendigen Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 (Phase Ⅰ Reaktion) (8) (27) In einer Studie (9) wurden menschliche Leber- Mikrosomen (in diesen sind die P450Enzyme enthalten) präpariert und vorbereitet. So wurde unter anderem das Interaktionspotential der verschiedenen Protonenpumpenhemmer in Kombination mit Diazepam, und im Vergleich untereinander untersucht: Lansoprazol und Esomeprazol zählen zu den stärksten CYP2C19 Inhibitoren, gefolgt von Omeprazol und Dexlansoprazol und als geringste Inhibitoren werden auch hier Pantoprazol und Rabeprazol genannt. (8) (9) 8.2.3 Oxazepam und Lorazepam Diese zwei Benzodiazepine werden nicht über das CYP-System verstoffwechselt. Somit unterliegen diese zwei Substanzen nicht der CYP- vermittelten Hemmung. Sie werden mit Hilfe der Glucuronyl- Transferase glucuronidiert (siehe Abb. 12 oben). Bei klinischer Indikation gelten sie somit als gute Alternative bei gleichzeitiger Verordnung mit Omeprazol. (28) - 30 - 9 Wechselwirkungen mit Cumarinen 9.1 Cumarine/(4-Hydroxicumarin) Cumarine sind Vitamin –K –Antagonisten, die in der Medizin zur Antikoagulation eingesetzt werden. Ihre Wirkung beruht auf einer Blockierung der Vitamin Kabhängigen gamma-Carboxylierung von Glutaminsäure zu den jeweiligen Vorstufen der Blutgerinnungsfaktoren Ⅶ, Ⅸ und Ⅹ in der Leber. Sie binden an das Enzym Vitamin-K Epoxid Reduktase und blockieren somit die Bildung der Gerinnungsfaktoren. Die Regeneration von Vitamin K- Hydrochinon aus dem Vitamin K-Epoxid wird somit verhindert (indirekte Antikoagulantien). Da die zuvor noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren verbraucht werden, dauert es im Schnitt 1-3 Tage bis Cumarine ihre Wirkung entfalten. (7) (30) Nach oraler Gabe werden diese Substanzen sehr gut resorbiert, von Bedeutung ist auch ihre ungewöhnlich hohe Plasmaeiweißbindung. Sie liegt für Phenprocoumon bei 99% und für Warfarin bei etwa 90% Metabolisiert werden sie vorwiegend über das CYP2C9 und das CYP3A4 in der Leber. Die Ausscheidung erfolgt renal. Häufig eingesetzte Cumarine sind: Phenprocoumon (Marcoumar, Falithrom) Warfarin (Coumadin, Marevan) Acenocumarol (Sintrom) Diese Wirkstoffe unterscheiden sich vor allem in der Dauer ihrer Wirkung. Da Cumarine vorwiegend über das CYP2C9 metabolisiert werden, unterliegen auch diese in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften dem bereits in 6.1 oben beschriebenen genetischen Polymorphismus, sodass auch die Eliminationshalbwertszeiten und die Potenz der Interaktionen individuell stark schwanken können. (7) (31) - 31 - 9.2 Wechselwirkungen – Warfarin und Protonenpumpenhemmern Warfarin kann im Zusammenhang mit Omeprazol und Lansoprazol zu einem signifikanten Anstieg des INR führen und somit das Blutungsrisiko erhöhen. (32) (33) Ob es sich bei dieser Interaktion um einen Klasseneffekt aller PPI´s handelt wird in den verschiedenen Studien kontrovers diskutiert: McCarthy et al. behauptet, dass gastrointestinale Blutungen bei älteren Patienten die Omeprazol oder Lansoprazol mit Warfarin einnehmen häufiger sind als bei Patienten die Warfarin alleine einnehmen. Diese Studie wird jedoch stark kritisiert. Es liegt der Verdacht nahe, dass hier beim Studiendesign schwere Fehler gemacht wurden. (34) Labenz et al. zeigte für Lansoprazol, Omeprazol und Pantoprazol kein signifikant erhöhtes klinisches Risiko in Kombination mit Vitamin-K Antagonisten. Wenngleich die Interaktionen mit Vitamin K-Antagonisten (Änderung des INR oder eine Blutung) im Vergleich zu Benzodiazepinen und Phenytoin noch am häufigsten auftreten, sind sie für Omeprazol mit einer Interaktionswahrscheinlichkeit von 0,09 Ereignissen und mit 0,11 für Lansoprazol und Pantoprazol, pro Million verkaufte Verpackungen in den USA mit einem äußerst geringen klinischen Risiko verbunden. Aufgrund der in dieser Studie sehr ähnlichen Werte für die Protonenpumpenhemmer untereinander, werden diese Wechselwirkungen als allgemeiner PPI Klassenfeffekt bezeichnet. Vor allem der Vorteil von Pantoprazol wird hier widerlegt. Im Gegensatz dazu wird in neueren Beiträgen (35) (32) von einem signifikanten Anstieg des Blutungsrisikos berichtet. Das Pharmakovigilance Centrum berichtet über 9 aufgetretene Fälle mit starkem Anstieg des INR bei der Comedikation von Cumarinen mit Omeprazol und sieben Fällen bei Anwendung mit Esomeprazol. (35) Dabei kam es in 4 Fällen zu einem Anstieg des INR über 6 und somit zu einem sehr hohen Blutungsrisiko. Auch das WHO Collaborating Zentrum warnt vor der gleichzeitigen Anwendung und berichtet von 18 Fällen mit INR-Anstieg. In einem amerikanischen Artikel werden die einzelnen Protonenpumpenhemmer getrennt voneinander besprochen. (32) Hier werden klinisch relevante Interaktionen - 32 - für Lansoprazol und Omeprazol berichtet, im Gegensatz zu anderen Studien nicht aber für Esomeprazol und Rabeprazol. Ein sehr geringes Risiko besteht für Pantoprazol. Die einzelnen Studien sprechen meist von einer möglichen beziehungsweise auch bestätigten Interaktion im Sinne einer verstärkten Wirkung der Cumarine. Für die einzelnen Substanzen gibt es jedoch sehr widersprüchliche Literatur und es ist sehr schwer, einen Trend zu erkennen. (32) (35) (36) (34) Verantwortlich für diese Interaktion soll wieder der gemeinsame Stoffwechselweg beider Medikamente über das CYP2C19- System sein. Auch der in 6.1 beschriebene genetische Polymorphismus spielt eine wichtige Rolle. 10 Knochenstoffwechsel Als Knochenstoffwechsel bezeichnet man die Vorgänge des Auf- und Abbaus der Knochensubstanz. Eine wichtige Rolle spielen dabei die substanzaufbauenden Osteoblasten sowie die substanzabbauenden Osteoklasten. Durch Zusammenwirken dieser zwei Funktionen kann der Knochen kontinuierlich an die funktionellen sowie statischen Bedürfnisse angepasst werden. Für die Mineralisierung des Knochens sind vor allem Calcium und Phosphat essentiell. Die Aktivität der Knochenzellen und die oben genannte Mineralisierung werden zusätzlich hormonell über Parathormon, Calcitriol, Calcitonin und Östrogene gesteuert. Beim Gesunden besteht ein Gleichgewicht zwischen Osteoklasten und Osteoblasten. Alte Knochenmasse wird kontinuierlich durch neue ersetzt. Durch diesen ständigen Umbau bleibt die Festigkeit von trabekulärem und corticalem Knochen erhalten. - 33 - Parathormon (PTH): PTH ist ein Hormon aus 84 Aminosäuren, das in den Nebenschilddrüsen gebildet wird. Die Synthese und die Abgabe werden durch das Ca2+ im Plasma geregelt. (2) Dieses Hormon zielt auf eine Anhebung des Ca2+ - Spiegels im Blut ab. Dies geschieht auf mehreren Ebenen: Im Knochen werden die Osteoklasten aktiviert, sodass Ca2+ (und auch Phosphat ) frei wird. Hierbei wird Knochen abgebaut. PTH stimuliert den letzten Syntheseschritt von Calcitriol, dieses fördert sodann die Ca2+ Aufnahme aus dem Darm Die Phosphatresorption wird gehemmt, die daraus resultierende Hypophosphatämie fördert wiederum die Ca2+ -Freisetzung aus dem Knochen Calcitonin: Calcitonin fördert den postprandialen Ca2+ Einbau in den Knochen und hemmt die Osteoklastentätigkeit. Somit wird eine Hyperkalzämie direkt nach der Nahrungsaufnahme verhindert, und eine vermehrte Ca2+- Ausscheidung wird somit vermindert. Calcitriol: Calcitriol fördert die Ca2+ Absorption im Darm und ist sehr wichtig für die Mineralisation des Knochens. Zuviel Calcitriol führt allerdings zur Entkalkung des Knochens. (2) - 34 - Hormonelle Regulation der Ca2+ -Konzentration im Blut Abbildung 13 Hormonelle Regulation des Ca2+ im Blut Silbernagel, Despopulus 6.Auflag S.293 (2) 10.1 Wirkungen der Protonenpumpenhemmer auf den Knochen In sechs von sieben großen Beobachtungsstudien im Zeitraum von 2006-2010 (37) (38) (39)wurde ein Risikoanstieg für Knochenbrüche von Hüft- Wirbel und Handgelenken dokumentiert. Die Studien beobachten Behandlungszeiträume von einem bis zwölf Jahre. Young et al. und Corley et al. beschreiben eine Abhängigkeit des Risikoanstieges vor allem mit Dauer der Anwendung und verabreichter Dosis. Im Gegensatz dazu sieht Vestergaard et al. zwar ein erhöhtes Risiko bei Langzeitanwendungen der PPI´s, jedoch keine Dosisabhängigkeit. Eine Studie von Targownik beschreibt in seiner Arbeit von 2008 (37) einen signifikanten Anstieg des allgemeinen Osteoporoserisikos bei einer durchgehenden Anwendung von mehr als 7 Jahren. Für Hüftfrakturen gilt dieser Anstieg bereits nach 5 Jahren. Für die Kurzzeitanwendung der Protonenpumpenhemmer (< 1 Jahr) konnte kein erhöhtes Risiko gezeigt werden. (37) - 35 - In einer Arbeit von 2010 widerlegt Targownik diese These allerdings. (40) Obwohl es auch einige Studien gibt, die einen negativen Effekt der Protonenpumpenhemmer negieren, ist allein das mögliche Risiko, welches in vielen seriösen Studien aufgezeigt wird, Grund genug um einen Hinweis auf ein mögliches Risiko bei Langzeitanwendung in die Fachinformation von Protonenpumpenhemmern aufzunehmen. (41) Der Mechanismus für diese Nebenwirkung ist wahrscheinlich die starke Hemmung der Magensäure und der damit angsteigende ph-Wert im Magen, der eine adäquate Calciumabsorption verhindern soll. (42) Jedoch sind die Daten sehr widersprüchlich. (37) So ist im in vitro Versuch die Resorption von Ca2+ herabgesetzt, in vivo kommt es jedoch durch die Hemmung der H+/K+ATP -ase zu einer verminderten Ausscheidung von Ca2+ über die Niere. Eine weitere These zu diesem Pathomechanismus ist die durch die PPI´s hervogerufene Hypergastrinämie (Hyperplasie der Nebenschilddrüse). Diese wiederum führt zu einem Anstieg des PTH (38) Dieses Hormon ist für einen Ca2+Anstieg im Plasma zuständig, wodurch Ca2+ aus dem Knochen abgebaut wird. (siehe10 oben). 11 Protonenpumpenhemmer+Lunge Neueste Studien belegen, dass die Einnahme von säurehemmenden Medikamenten das Risiko einer Community aquired Pneumonia (CAP) erhöhen. Als Pathomechanismus wird der erhöhte ph- Wert im Magen und die somit verminderte Säurebarriere angegeben. Dadurch kommt es zu einer vermehrten Besiedelung mit Bakterien im oberen Gastrointestinaltrakt. (43) Durch Aspiration kleinster Mengen dieses mit Bakterien besiedelten Magensaftes kann es besonders bei älteren und multimorbiden oder auch beatmeten Patienten zur Entwicklung einer Pneumonie kommen. (44) Zusätzlich weiß man, dass eine säuresuppressive Therapie das Immunsystem - 36 - beeinträchtigen kann. PPI´s schädigen womöglich die Funktion der neutrophilen Granulozyten und der natürlichen Killerzellen. Diese stellen sonst die erste Abwehrreaktion des Körpers gegen bakterielle Infektionen dar. (45)Es kommt so zu einem Anstieg des Pneumonierisikos von 16%-50% (43) Eine Studie von Laheij et al. zeigt zusätzlich eine starke Dosisabhängigkeit der PPI´s für dieses Phänomen. Diese Abhängigkeit konnte für PPI´s gezeigt werden, aber nicht für andere Antazida. (46) Gulmez et al. konnte keine Dosisabhängigkeit aufzeigen. (47) Einheitlich ist die Datenlage allerdings bezüglich Dauer der Einnahme und Risiko für eine CAP. Das Risiko für eine Pneumonie ist vor allem in den ersten Tagen einer neu eingeleiteten PPI Therapie am höchsten. (48) (49) (47) (46). Die Tatsache, dass das vermeintliche Pneumonierisiko am höchsten in den ersten Behandlungstagen ist, wird mit einer Fehldeutung der ersten Pneumonie- Symptome erklärt. So treten zu Beginn häufig Schmerzen in der Magengegend auf, die dann als gastroenterologisches Problem behandelt werden. (50)Vereinzelt findet man allerdings auch Studien die ein erhöhtes Pneumonierisiko ausschließen, diese sind jedoch sehr selten und kritisch zu beurteilen. (45) (50) 12 Langzeitanwendung von Protonenpumpenhemmern PPI´s gehören aufgrund der konkurrenzlosen Wirksamkeit bei säureassoziierten Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, sowie zur Blutungsprophylaxe bei Einnahme bestimmter Medikamente weltweit zu den am meist verschriebenen Medikamenten. Allein in Deutschland hat sich der Konsum dieser Medikamentengruppe in den letzten 15 Jahren versechsfacht. (24) Begründet wird der Anstieg vor allem auch durch die unkritische Verordnung von Protonenpumpenhemmern in Spitälern und einer unkontrollierten Weiterverordnung ohne vorgesehenes Ende bzw. erneute Indikationskontrolle. Nicht allein die Tatsache, dass bereits rezeptfreie Medikamente dieser Substanzgruppe auf dem Markt sind führt zu einem häufigen Einsatz bei fehlender oder falscher Indikation sondern auch der häufige Missbrauch dieses Medikaments bei unspezifischen Abdominal-und“ lifestyle bedingten“ Beschwerden. (24) - 37 - Bekannte Nebenwirkungen der Langzeitandwendung von Protonenpumpenhemmern sind Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit. (50) (45). Durch neuere Beobachtungen und Studien werden nun immer mehr ernst zu nehmende Begleiteffekte dieser Langzeittherapie entdeckt. (siehe7 bis11). Die wichtigsten sind: Wechselwirkungen mit Medikamenten die über das CYP450- Enzymsystem abgebaut werden. Einfluss auf den Knochenstoffwechsel Erhöhtes Infektionsrisiko Veränderte Resorption von Vitamin B12, Vitamin C und Eisen Viele dieser Nebenwirkungen werden allerdings, wie in meiner Arbeit bereits beschrieben, noch sehr kontrovers diskutiert. Diese teilweise bestätigten Vermutungen machen einen verantwortungsvollen Umgang mit dieser Substanzgruppe umso wichtiger. Indikationen müssen genau überprüft werden, und Langzeitanwendungen bedürfen einer wiederholten Kontrolle beziehungsweise einer Achtsamkeit bei Auftreten bestimmter Symptome. In der folgenden Tabelle sind die Empfehlungen der deutschen Gesellschaft für Stoffwechsel- und Verdauungserkrankungen (DGSV) wiedergegeben. (51) Sie listet klinische Krankheitsbilder auf, bei denen Protonenpumpenhemmer zum Einsatz kommen. Bei manchen dieser Krankheiten oder Situationen ist die Langzeittherapie jedoch nur unter Vorhandensein weiterer Risikofaktoren (rechte Spalte der Tabelle) indiziert, oder aber bei bestimmten Erkrankungen, ständig dem weiteren Krankheitsverlauf anzupassen (die Refluxtherapie hat ein eigenes Dosierungsschema für PPI´s im Rahmen des Behandlungsverlaufes). - 38 - Indikationen für eine PPI-Langzeittherapie Klinische Situation Risikofaktoren/Therapieschema Rezidivierender Reflux Refluxtherapie „step down“ „on demand“ „alternierend“ Längerfristige Therapie mit Unter Therapie auftretende traditionellen nichtsteroidalen gastrointestinale Blutung Antirheumatika Vorliegen mindestens eines Risikofaktors für eine gastroduodenale Ulkuskrankheit Alter>60 Männliches Geschlecht Frühere gastrointestinale Blutung Frühere gastroduodenale Ulzera Orale Antikoagulation Therapie mit Kortikosteroiden Längerfristige Therapie mit Unter Therapie auftretende Acetylsalicylsäure (ASS) gastrointestinale Blutung Längerfristige Therapie mit ASS und Anamnese mit gastrointestinaler COX-2 Hemmer Blutung und oben genannten Risikofaktoren Längerfristige Therapie mit ASS und In jedem Fall nicht-steroidalen Antirheumatika Längerfristige Therapie mit ASS und In jedem Fall Clopidogrel Abbildung 14,Indikationen für eine PPI-Langzeittherapie (51) (24) - 39 - 13 Ergebnisse und verantwortungsvoller Umgang mit PPI´s Protonenpumpenhemmer sind eine sehr potente und gute Medikamentengruppe. Dies führte allerdings in den letzten Jahren zu einem immer sorgloseren Umgang. Das Prädikat „Magenschutz“ brachte es unter anderem dazu, dass Protonenpumpenhemmer heute zu den am meisten verschriebenen Medikamenten gehören und zusätzlich bereits rezeptfreie Vertreter davon auf dem Markt sind, die als Life-Style Droge missbraucht werden. Neueste Studien belegen, dass dieser sorglose Umgang auch fatale Folgen haben kann und gefährliche Nebenwirkungen auftreten. Wichtig ist es in Zukunft sehr genau die Indikationen zu prüfen und eine Risiko-Nutzen Abwägung zu machen. Vor allem unnötige Langzeitanwendungen sollten vermieden werden. Krankenhäuser sollten bei der Entlassungsmedikation eine Zeitangabe angeben, wie lange bestimmte Medikamente noch eingenommen werden sollten. Vor allem bei Protonenpumpenhemmern führt das Fehlen dieser Angabe sehr häufig zu einer dauerhaften Einnahme ohne bestehende Indikation. Bei Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sollte auch dem genetischen Polymorphismus des CYP2C19 Aufmerksamkeit geschenkt werden, um gegebenenfalls eine Dosisanpassung der Medikamente durchzuführen. Testverfahren dafür gibt es bereits. Werden diese Dinge beachtet sind Protonenpumpenhemmer durchaus sehr nützliche Arzneimittel, welche bei gestellter Indikation heute nicht mehr aus dem klinischen Alltag wegzudenken sind und zu einem deutlichen Sinken des Risikos für die sehr gefährlichen gastrointestinalen Blutungen führen. - 40 - Literature Cited 1. Siegenthaler W, Bachmann LM. Klinische Pathophysiologie: 213 Tabellen. 8., vollst. neu bearb. Aufl., kart. Sonderausg. Stuttgart, New York: Thieme; 2001. 2. Silbernagl S, Despopoulos A. Taschenatlas Physiologie. 7., vollst. überarb. und erw. Aufl. Stuttgart [u.a.]: Thieme [u.a.]; 2007. 3. Horn F. Biochemie des Menschen: Das Lehrbuch für das Medizinstudium. 2., korrigierte Aufl. Stuttgart, New York: Thieme; 2003. 4. Klinke R, Bauer C. 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