Plasmodien_Trypanosomen_Leishmanien
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Leishmanien, Trypanosomen, Plasmodien Bettina Löffler Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2015/16 Protozoen • Protozoen sind frei oder parasitisch lebende eukaryontische Mikroorganismen • Parasiten sind Ursachen zahlreicher Krankheiten (Parasitosen) des Menschen, z.B. Malaria • In Mitteleuropa neben einheimischen auch importierte Parasitosen bedeutsam • Protozoen können auf inneren Oberflächen, z.B. Darmschleimhaut, nicht-invasiv leben (z.B. Gardia), aber auch ins Gewebe penetrieren (z.B. Amöben) • Protozoen vermehren sich durch Zweiteilung (vielkernige Zwischenstadien möglich) • Ungeschlechtliche und geschlechtliche Fortpflanzung (mittels Gameten) möglich • Übertragung: – Dauerformen (Umweltresistente Zysten) – Zwei Wirte (Wirtswechsel): blutsaugender Arthropode, der den Parasit auf weiteren Wirt überträgt Definition Begriffe der Protozoologie • Meront /Schizont: ungeschlechtliche Teilungsform mit mehreren Zellkernen • Merozoit: Einzelparasit, der aus einem Meronten hervorgegangen ist • Trophozoit: ungeschlechtliche, einkernige Wachstumsform • Zyste: von einer Zystenwand eingeschlossener Parasit oder Parasitenansammlung • Gametozoit: unreife Vorstufe des Gameten • Gamet: Geschlechtsformen für die geschlechtliche Fortpflanzung Trypanosomatidae Leishmania und Trypanosoma L. braziliensis L. mexicana L. chagasi Trypanosoma T. brucei gambiense (West- und alte Welt alte Welt L. tropica L. major L. donovani L. infantum (Mittelmeerraum) neue Welt Leishmania Zentralafrika) T. brucei rhodesiense (Ostafrika) Überträger: Tsetse-Fliege neue Welt T. cruzi (Mittel- und Südamerika) Überträger: Sandmücke Überträger: Raubwanze Trypanosomatidae Leishmania und Trypanosoma: Pathogenese und Virulenz Virulenzfaktor Funktion Lipophosphoglycane (LPG) an der Oberfläche • Phagozytose-fördernd (Opsonierung durch angelagerte Protonenpumpen Stabilisieren den pH-Wert in den Vakuolen der Makrophagen Überleben und Evasion aus dem Phagosom und Vermehrung im Zytoplasma Veränderung der Oberflächenantigene (variant surface glycoprotein, VSG) ca. 1000 verschiedene Gene, davon eines exprimiert Immune escape und Persistenz durch Veränderung der Oberflächenentigene Hemmung der zellulären Abwehr • Hemmung der MHC II-Expression befallener Zellen • Hemmung von Zytokinrezeptoren Immune escape Komplementfaktoren) • Komlementkaskade wird gestört • Abfangen von toxischen Sauerstoffradikalen • Inaktivierung von lysosomalen Proteasen Leishmania Erreger der Leishmaniose • Verschiedene Leishmania-Arten kommen in warmen Regionen in Asien, Afrika, Europa (Mittelmeerraum) und Lateinamerika vor • Verursachen viszerale, kutane und mukokutane Leishmaniose • Im Menschen und Wirbeltier parasitieren die Leishmanien in mononukleären, phagozytischen Zellen (Makrophagen, Monozyten,..) promastigote Form wandelt sich ins amastigote Stadium um; vermehren sich in intrazellulär • Übertäger: weibliche Sandmücken; amastigote Formen wandeln sich in promastigote Formen um, die sich extrazellulär vermehren Hohe Anpassungsfähigkeit an verschiedene Wirte Leishmania Entwicklungszyklus Leishmania Kutane/mukokutane Leishmaniose • Die Erreger bleiben im Wesentlichen auf die (Schleim)Haut beschränkt; teilweise Selbstheilung; Ausbreitung in tiefere Gewebeschichten möglich destruktive Veränderungen • ulzerierendes Granulom an der Einstichstelle, „Orient-Beule“, narbige Abheilung • Manifestation nicht an Stichstelle gebunden Ulzera und Granulome in Mund Nase und Rachen Leishmania Viszerale Leishmaniose • nach Phagozytose Vermehrung in regionalen Lymphknoten • von da aus wiederholte Parasitämie • Vermehrung im retikulohistiozytären System (Milz, Leber, Knochenmark) • gelegentlich Hautknoten (Leishmanoid) Kala Azar remittierendes Fieber Hepatosplenomegalie Immunosuppression interkurrierende Infektionen (z.B.: Pneumonien) Leishmania Leishmaniose und HIV • Bei Immundefizienz (z.B. HIV- Infektion) kann eine latente LeishmaniaInfektion eine fulminanten Verlauf nehmen • In Endemiegebieten ist für AIDS-Patienten das Risiko einer Infektion mit Leishmanien stark erhöht • In Südeuropa sind bis zu 70% der Fälle von viszeraler Leishmaniose mit HIV assoziiert Leishmania Co-Infektion HIV und Leishmania Leishmania Diagnose, Therapie • Gewebe aus der Läsion (kutane Form) • Punktate von Knochenmark, Milz oder Leber (viszerale Form) Ausstrich nach Giemsa PCR Kultur • Nachweis von Antikörpern keine Unterscheidung der Spezies viszerale L.: +++ mucocutane L.: ++ cutane L.: + Therapie: Chemotherapie ist abhängig von der Leishmania-Art und vom Endemiegebiet (Resistenzproblematik) Paromomycin oder Antimonpräparaten (in Komb. mit Pentamidin, Amphotericin B oder Allopurinol); Miltefosin (oral) Prophylaxe: Bekämpfung streunender Hunde und Nagetiere engmaschige Moskitonetze Trypanosoma Erreger der Trypanosomose • Trypanosoma brucei gambiense: West- und Zentralafrika, eher chronisch verlaufende Form • Trypanosoma brucei rhodesiense: Ostafrika, eher akut verlaufende Form Schlafkrankheit • Antilopen, sowie andere Wild- und Haustiere sind Erregerreservoire • Übertragung durch Tsetse-Fliegen • Trypabosoma cruzi: Mittel- und Südmerika; Erreger der ChagasKrankheit • Vorkommen beim Menschen und vielen Wirbeltieren • Übertragung durch den Kot der Raubwanzen Trypanosoma Entwicklungszyklus T. brucei (Schlafkrankheit) Trypanosoma Schlafkrankheit • Hautreaktion: Trypanosomenschanker; zunächst Vermehrung an der Stichstelle • Hämolymphatisches Stadium Generalisation nach 14 Tagen: Erythem, Erreger im Blut, im Lymphsystem Fieber, Lymphknotenschwellung, Ödeme, Splenomegalie, Hyperästhesie, Tachykardie • Meningoenzephalitisches Stadium Überwinden der Blut-Liquor-Schranke Epilepsie, Somnolenz, Apathie, Koma T.b. gambiense nach 1 Jahr T.b. rodesiense nach Wochen Enzephalitis Myokarditis (AV-Block möglich) (T.b. rodesiense) Trypanosoma Schlafkrankheit: Diagnose, Therapie • Diagnose durch Erregernachweis: Trypanosomenschanker Blutausstrich / dicker Tropfen Lymphknotenpunktat Liquorsediment Blutausstrich • Antikörpernachweis: starke IgM-Antwort (wenig spezifisch) • Therapie: sehr schwierig, wenige wirksame Medikamente; Suramin 1.,3.,7.,14.,21.Tag (seit 1921) Dicker Tropfen Germanin / Pentamidin bei ZNS-Befall: Melarsopol (sehr toxisch, Arsenverbindung) Nifurtimox Therapie in mehreren Kuren • Prophylaxe: Kleidung, Repellenzien, Chemoprophylaxe unsicher Trypanosoma Entwicklungszyklus T. cruzi (Chagas-Krankheit) Trypanosoma Chagas-Krankheit • Reservoir: Warmblüter (Hund, Katze, Opossum, Mensch, Gürteltier) • Akute Phase: Einkratzen des Wanzenkotes, lokale Hautreaktion, Lymphknotenschwellung, periorbitale Schwellung (v.a. bei Kindern) • T. cruzi liegt im Blut in trypomastigoter Form vor, dringt in Zellen ein, vorwiegend Muskelzellen intrazelluläre Vermehrung in amastigoter Form • Chronische Phase: Hepatosplenomegalie, Myokarditis (Dilatation), Megacolon, Prognose bei Kindern ungünstig • Verbreitung: Mittel- und Südamerika • Migranten aus Südamerika in Europa bis zu 83% seropositiv Trypanosoma Chagas-Krankheit: Diagnose, Therapie Blut: Ausstrich, dicker Tropfen Giemsa-Färbung, wenig Parasiten Muskelbiopsie Xenodiagnose, Kultur, PCR Antikörpernachweis sinnvoll auch bei Blutkonserven aus dieser Region Therapie: Nifurtimox, Benznidazol (bei akuter Infektion 6 Wochen – 3 Monate, bei chronischer Infektion ggfs. Wiederholung) Prophylaxe: Bekämpfung der Vektoren mit Insektiziden; Übertragung durch Blut- und Organspende möglich; Vorsicht wegen Infektionsgefahr beim Umgang mit Blut und Geweben Plasmodium-Arten Erreger der Malaria • Erreger der Malaria, die häufigste tropische Parasitose und eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten der Menschheit kommt in über 100 Ländern vor • 40% der Bevölkerung lebt in Malariagebieten; ca. 300 Millionen neue Malariafälle/Jahr • An Malaria sterben 1,2 Millionen Menschen/Jahr, v.a. Kinder • In Europa als Reisekrankheit wichtig Plasmodium-Arten Erreger der Malaria • Plasmodien-Arten (für Menschen pathogen) • P. vivax: Malaria tertiana • P. ovalae: Malaria tertiana • P. malariae: Malaria quartana • (P. knowlesi: ähnlich P. malariae; durch Mücken von Affen auf Menschen übertragen) • P. falciparum: Malaria tropica („bösartige Malaria“) • Lichtmikroskopisch unterscheidbar Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Klinischer Fall : • Ein 24-jähriger Student kommt in die Praxis und gibt an, sich immer mal wieder „fiebrig“ zu fühlen und Durchfall zu haben; ein Fieberthermometer habe er allerdings nicht zu Hause. Weiterhin berichtet er, vor 10 Tagen von einer 3-wöchigen Reise nach Kenia zurückgekehrt zu sein. Da die Reise sehr spontan unternommen wurde, hatte er keine Prophylaxe gegen Malaria eingenommen. • Es wird eine Malaria vermutet und ein Blutausstrich/dicker Tropfen durchgeführt. Darin wird eine Malaria tropica mit ca. 8% Parasitendichte diagnostiziert. Der Patient gibt allerdings an, es gehe ihm jetzt gut und er habe heute noch mehrere wichtige Termine, die er gerne wahrnehmen wolle. Plasmodium-Arten Erreger der Malaria Klinischer Fall : • Der Patient wird über die Gefahren bei Malaria tropica aufgeklärt und willigt ein, stationär in die Klinik aufgenommen zu werden, obwohl es ihm aktuell „ganz gut“ ginge. • Am selben Nachmittag stellen sich Bewußtseinstörungen ein, der Patient wird stupurös, nicht mehr ansprechbar, fällt ins Koma und muss beatmet werden. Er wird auf die Intensivstation verlegt. • Labor: leichte Anämie Thrombozytopenie 5fach erhöhter Kreatininwert Plasmodium-Arten Übertragung durch AnophelesMücke Entwicklungszyklus von Malaria Hypnozyt (Langzeitüberlebensformen) Plasmodium-Arten Erreger der Malaria: Pathogenese, Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Funktion Toxin-ähnliche Substanzen (Glycosylphosphatidyl-Inositol) Stimulation von Zytokinen und Prostaglandinen Zytoadhärenz: knopfförmige Vorwölbung der Erythrozytenmembran, enthalten Erregermoleküle befallene Erythrozyten heften an Endothel, Gefäßverschlüsse; zudem Befall von Endothelzellen Anämie: Zerfall der befallenen Erythrozyten Vermehrte Elimination in der Milz; Nierenversagen, „Schwarzwasserfieber“ Hirnschnitt mit Malariaparasiten und anheftenden Erythrozyten in den Gefäßen Plasmodium-Arten Erreger der Malaria: Krankheitsverlauf IKZ: variieren zw. 7 – 35 Tagen je nach Plasmodien Art Klinische Manifestation: • hängt stark vom Immunstatus ab (am gefährdetsten sind Kinder und Touristen) • Initialsymptome unspezifisch: Kopf- und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall (v.a. bei Malaria tropica) • Typische Fieberanfälle (Malariaanfall): wiederholen sich in Intervallen • Komplikationen: v.a. bei Malaria tropica schwere Anämie, Lungenödem und Ateminsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hämoglubinurie („Schwarzwasserfieber“), Thrombosierung vieler Gefäße (Gehirn, Leber, Lunge) Kreislaufschock • Rückfälle durch Persistenz des Erregers im Organismus Plasmodium-Arten Verschiedene Plasmodien-Arten im Vergleich • Malaria tertiana: durch P. vivax oder ovale IKZ: 9-20 Tage oder länger niedrige Parasitämie (1-2 %) Verlauf meist gutartig; alle 48 h Fieber häufig Rezidive, auch nach Jahren • Malaria quartana: durch P. malariae IKZ: 15-40 Tage oder länger (längste Inkubationszeit) niedrige Parasitämie (1-2 %) Verlauf meist gutartig; alle 72 h Fieber • Malaria tropica: duch P. tropica „bösartige Malaria“ IKZ: 7-15 Tage oder länger Parasitämie oft hoch (bis 20 %) gravierender Verlauf; mit hoher Letalität, viele Komplikationen, Fieber kontinuierlich oder rhythmisch <<48 h häufig Rezidive, auch nach Jahren Plasmodium-Arten Diagnostik • Mikroskopie: dicker Tropfen und Blutausstrich (mehrfach und langes Durchmustern und mehrfach wiederholen), Giemsa-Färbung • Schnellteste: Nachweis verschiedener spezifischer Antigene • Serologie ist zur Erstdiagnose von Malaria nicht geeignet Dicker Tropfen Blutausstrich Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium malariae • Malaria quartana (1. Tag: Fieberanfall, 2 Tage fieberfrei, 4. Tag: Fieberanfall) • Entwicklungszyklus ist synchronisiert • sehr geringe Befallsrate der Erythrozyten (Zellen nicht vergrößert) • Plasmodien können unbemerkt im Blut persistieren Transfusions-Malaria unreifer Schizont reifer Schizont weibl. Gametozyt männl. Gametozyt Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium vivax • Malaria tertiana (1. Tag Fieberanfall, 2. Tag fieberfrei, 3. Tag Fieberanfall) • Persistenz in Leberzellen Hypnozyten (Persistenz bis zu 5 Jahre) • befallenen Erythrozyten sind vergrößert, weisen Schüffner´sche Tüpfelung auf, • Entwicklungszyklen können sich überlagern täglicher Fieberanfall (Quotidianafieber) amöboide Form reifer Schizont weibl. Gametozyt unreifer Schizont männl. Gametozyt Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium ovale • Malaria tertiana (1.Tag Fieberanfall, 2.Tag fieberfrei, 3.Tag Fieberanfall) • Persistenz in Leberzellen Hypnozyten (Persistenz bis zu 5 Jahre) • befallenen Erythrozyten sind vergrößert, haben Schüffner´sche Tüpfelung • Entwicklungszyklen können sich überlagern reifer Schizont Gametozyt Plasmodium-Mikroskopie Plasmodium falciparum Ringformen Malaria tropica, wachsender Trophozoid Besonderheiten: Maurer´sche Fleckung unregelmäßige Fieberanfälle • hohe Befallsrate von Erythrozyten hämolytische Anämie, Maurer´sche Fleckung, • viele Erythrozyten sind mehrfach befallen, kein synchronisierter Entwicklungszyklus, befallene Erythrozyten neigen zur Verklumpung durch Knobs Thrombosen in Endstrombereichen • unreife Schizonten reifer Schizont Gametozyten männl. weibl. frühe Gametozyten Plasmodium-Arten Therapie erstmals infizierte Patienten können sehr schwer erkranken (Europäer und Kinder); Letalität der Malaria tropica bei Mitteleuropäern ca. 50% rasches Eingreifen erforderlich (bes. bei Malaria tropica) Chemotherapie • akute Malaria: wirksam gegen Schizonten Chinin, Mefloquin, Halofantrin, Artemisin-Derivate, Doxycyclin in verschiedenen Kombinationen Resistenzentwicklungen • Rezidivverhütung: gegen Hypnozoiten (bei P. vivax und ovale) Primaquin Plasmodium-Arten Prophylaxe • Reisemedizinische Beratung vor Antritt der Reise, Schutz vor Malaria tropica • Chemoprophylaxe (kontinuierliche Einnahme oder Notfallprophylaxe=standby Prophylaxe: Mitnahme und Einnahme eines Medikaments bei Fieberauftritt) • Atovaquon-Proguanil (Malarone) • Mefloquin (Lariam) • Schutz vor Mückenstichen • Es steht noch kein Impfstoff gegen Malaria zur Verfügung Babesia Erreger der Babesiose • Blutprotozoen, die bei Haus- und Wirbeltieren auf allen Kontinenten vorkommen • Durch Schildzeckenarten übertragen • Im Blutausstrich nachweisbar • Seltene Erkrankungen (immungeschwächte) • Malaria-ähnliche Symptome Zusammenfassung: Leishmania, Trypanosoma, Malaria • Leishmania • Kutane, mukokutane, viszerale Leishmaniose • Vermehrung der Erreger im retikulohistiozytären System im gesamten Körper möglich chronische Erkrankung mit Gewebezerstörung • Besonders ein Problem bei Koinfektion mit HIV • Trypanosoma: • Trypanosoma brucei gambiense: West- und Zentralafrika, eher chronisch verlaufende Form • Trypanosoma brucei rhodesiense: Ostafrika, eher akut verlaufende Form schwierige Therapie • Trypabosoma cruzi: Mittel- und Südmerika; Erreger der Chagas-Krankheit • Malaria • Plasmodium falciparum ist der Erreger der Malaria tropica, der gefährlichsten Form der Malaria • Rasche Diagnose und Therapie erforderlich, da bei dieser Form hohe Parasitendichten erreicht werden können, die mit schweren Komplikationen oder tödlich verlaufen können.
