Kognitive und emotionale Störungen in Korrelation
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Aus der Neurologischen Klinik des St. Josef-Hospitals –Universitätsklinik– der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H. Przuntek Kognitive und emotionale Störungen in Korrelation mit dem Schweregrad der Erkrankung bei Patienten mit Multipler Sklerose Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Elena Müller aus Kriwoj Rog 2004 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H. Przuntek Korreferent: Priv. Dozent P. Calabrese Tag der Mündlichen Prüfung: 24.05.2005 1 Ich widme diese Arbeit meiner Mutter, mit meinem Dank für alles. 2 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 8 1.1 Grundlagen der Multiplen Sklerose 8 1.1.1 Epidemiologie und Pathogenese 8 1.1.2 Histopathologie 9 1.1.3 Klinisches Bild 11 1.1.3.1 Verlaufsformen 13 1.1.3.2 Prognose 14 1.1.4 Diagnostik 14 1.1.4.1 Klinik 14 1.1.4.2 Bildgebende Verfahren 15 1.1.4.3 Liquordiagnostik 15 1.1.4.4 Evozierte Potentiale 16 1.1.4.5 Diagnostische Kriterien 16 1.1.5 Therapie 18 1.1.5.1 Therapie des akuten Schubes 19 1.1.5.2 Basistherapie 20 1.1.5.3 Therapieeskalation 22 1.1.5.4 Experimentelle Therapien 23 1.2. Neuropsychologische Veränderungen bei Multipler Sklerose 23 1.2.1 Kognitive Veränderungen 24 1.2.2 Depression 27 1.2.3 Fatigue 29 1.3 Fragestellung und Zielsetzung der Untersuchung 33 2. Methoden 34 2.1 Testbatterie 34 2.1.1 Tests zur Erfassung von kognitiven Funktionen 34 2.1.1.1 Verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT) 34 2.1.1.2 Benton-Test 35 3 2.1.1.3 Wortflüssigkeitstest 35 2.1.1.4 Uhren-Test 36 2.1.1.5 Leistungsprüfungssystem 3 (LPS3) 36 2.1.1.6 Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) 36 2.1.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI) 37 2.1.3 Tests zur Erfassung von Fatigue und Lebensqualität 37 2.1.3.1 Modifizierter Fatigue Impact Scale (MFIS) 37 2.1.3.2 Functional Assessment of Multiple Sclerosis quality of life (FAMS) 38 2.2 Neurologische Untersuchung 38 2.3 Untersuchungskollektiv 39 3. Ergebnisse 43 3.1 Deskriptive Datenanalyse 43 3.1.1 Kennwerte zu kognitiven Funktionen 43 3.1.1.1 Kennwerte zu Lern- und Gedächtnisfunktionen 43 3.1.1.2 Kennwerte zum divergenten Denken 43 3.1.1.3 Kennwerte zu räumlich-konstruktiven Funktionen 44 3.1.1.4 Kennwerte zum induktiven Denken 44 3.1.1.5 Kennwerte zur geteilten Aufmerksamkeit 44 3.1.2 Kennwerte zur Depression 44 3.1.3 Kennwerte zur Fatigue und Lebensqualität 45 3.1.4 Schweregrad der MS (EDSS) 45 3.1.5. Vergleich der Patienten- und der Kontrollgruppe 45 3.1.6 Vergleiche innerhalb der Patientengruppe 46 3.2 Überprüfung verschiedener Zusammenhangshypothesen (Korrelationsanalyse) 46 3.2.1 Zusammenhang zwischen dem aktuellen Schweregrad der MS und den Werten in den neuropsychologischen Tests 3.2.2 46 Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Veränderung der MS und den neuropsychologischen Tests 48 3.2.3 Zusammenhang zwischen MS-Dauer und den neuropsychologischen Tests 49 3.3 Überprüfung der Art des Zusammenhangs (Regressionsanalyse) 49 4 4. Diskussion 51 5. Zusammenfassung 56 6. Literaturverzeichnis 57 7. Anhang 77 5 Verzeichnis der im Text verwandten Abkürzungen AK Antikörper GLAT Glatirameracetat AVLT Auditory Verbal HLA human leukocyte antigen Learning Test ICAM intercellular adhesion molecule AZA Azathioprin IFN Interferon BDI Beck-Depressions- IL Interleukin Inventar i.v. intravenös bzw. beziehungsweise IVIG Intravenöse Immunglobuline CDMS clinically definite MS insbes. insbesondere CFS chronic fatigue syn- KM Kontrastmittel drome LJ Lebensjahr clinically probable LPS Leistungsprüfungssystem MS LSDMS laboratory supported definite CPMS CSF MS Liquor cerebrospinalis, engl. cerebro- LSPMS laboratory supported probable MS spinal fluid CTX Cyclophosphamid MAG myelin-associated glycoprotein DNA deoxyribonucleic acid MBP myelin basic protein EDSS Expanded Disability MEP motorisch evozierte Potentiale Status Scale MFIS modifizierter Fatigue Impact EEG gramm ERPs FAMS Scale ElektroenzephaloMHC major histocompatibility complex event-related potentials min. mindestens Functional Assess- MMP Matrixmetalloproteinasen ment of Multiple MOG myelin oligodendrocyte glycoprotein Sclerosis quality of life MP Methylprednisolon FLL frontal lesion load MRT Magnetresonanztomogramm fMRT funktionelle MRT MS Multiple Sklerose Gd Gadolinium MSFC Multiple Sclerosis Functional GFAP glial fibrillary acidic protein Composite MTX Methotrexat 6 MIX Mitoxantron NLG Nervenleitgeschwindigkeit PASAT SPECT Single-Photonen-EmmisionsComputertomographie SSEP somatosensibel evozierte Potentiale Paced Auditory Serial Addition Test T25W timed 25-Foot walk Positronen-Emissions- TGF transforming growth factor Tomographie TLL total lesion load PLP Proteolipidprotein TNF Tumornekrosefaktor RAS retikuläres aktivieren- u.a. unter anderem des System v.a. vor allem RM Rückenmark VCAM vascular cell adhesion molecu- RNA ribonucleic acid SR-MS schubförmig- VEP visuell evozierte Potentiale remittierende MS VLMT verbaler Lern- und Merkfähig- PET SMA SP-MS le keitstest supplementary motor area WFLT Wortflüssigkeitstest sekundär progrediente z.B. zum Beispiel MS ZNS zentrales Nervensystem 7 1. Einleitung Kognitive und emotionale Störungen stellen ein häufiges Phänomen bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) dar. Das Spektrum der kognitiven Beeinträchtigungen ist dabei außerordentlich breit. Diese Störungen sind häufig assoziiert mit emotionalen Störungen wie Depression, führen oft zum sozialen Rückzug und beeinträchtigen die Fähigkeit der Patienten, die Anforderungen des modernen Alltags zu meistern in mindestens ähnlichem Ausmaß wie die motorischen Störungen. Bei der Diagnostik der kognitiven Störungen bei MS ist es von größter Wichtigkeit die komorbid auftretenden Depression und Syndrom der raschen Ermüdbarkeit (Fatigue) zu erkennen, da die gegenseitigen Einflüsse dieser drei Entitäten äußerst komplex sind und die Grenzen zwischen Symptomen der Depression, der Fatigue und der kognitiven Störungen verschwimmen können. Kognitive Störungen können Ursache einer Depression sein, und rasche Ermüdbarkeit kann ein kognitives Defizit vortäuschen. Schließlich kann eine Depression das Gefühl von Energielosigkeit und rascher Ermüdbarkeit verursachen, die Patienten mit Fatigue als Hauptbeschwerden angeben. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Ausprägung von kognitiven Störungen, dem Vorhandensein von eventuellen emotionalen Störungen und den Korrelationen beider mit dem Grad der motorischen Beeinträchtigung bei einem Kollektiv von Patienten mit MS. Nachfolgend werden zuerst die Grundlagen der MS erläutert, bevor im zweiten Teil der Einleitung auf die kognitiven und emotionalen Störungen bei MS differenzierter eingegangen wird. 1.1 Grundlagen der Multiplen Sklerose 1.1.1 Epidemiologie und Pathogenese Die MS ist neben Migräne und Kopfschmerz eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des frühen Erwachsenenalters. Die Prävalenz liegt in Europa bei 3080/100000 Einwohner, der Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr (LJ). Die untere Grenze liegt in der Pubertät, die obere um 55-60 Jahre (Poeck & Hacke, 1998). Nur 7% aller Patienten erkranken vor dem 20. LJ, und ca. 12% nach dem 50. LJ. Frauen sind 1,8-2 mal häufiger betroffen als Männer. 8 Die MS gehört zu den demyelinisierenden Erkrankungen. Das initiale Ereignis, das zum Verlust der Toleranz gegenüber den Myelinantigenen führt, ist nach wie vor ungeklärt. Ein multifaktorielles Geschehen gilt als wahrscheinlich. Bei eineiigen Zwillingen liegt die Konkordanzrate der Erkrankung bei 20-30%, bei zweieiigen 3-5% (Willer et al., 2003), bei Geschwistern 3,1%, bei Halbgeschwistern 1,89% (Ebers et al., 2004). In der Familienanamnese von ca. 20% der Patienten mit MS findet man mindestens einen Verwandten mit MS oder Optikusneuritis. Es existiert eine genetische Prädisposition in bestimmten T-Zellrezeptorregionen und HLA-Typen (z.B. HLA-DR2, Dw2, -DQw6). Bei entsprechender genetischer Prädisposition bewirken vermutlich mehrere bisher noch nicht genauer bestimmte Faktoren eine Störung der Immunregulation. Pathogenetisch wirksam sind autoreaktive T-Lymphozyten, die in der Peripherie aktiviert werden (Hartung, 1995). Sie adhärieren am Endothel und können unter Mitwirkung verschiedener chemotaktischer Substanzen (z.B. Matrixmetalloproteinasen, MMP) die BlutHirn-Schranke durchdringen und eine immunologisch-entzündliche Reaktion im ZNS induzieren. In deren Verlauf findet nach Kontakt mit antigenpräsentierenden Zellen des ZNS eine Antigenerkennung durch die T-Lymphozyten und deren klonale Proliferation statt. Diese Lymphozyten erkennen irrtümlich bestimmte Proteine des ZNS, z.B. das basische Myelinprotein (MBP), als Antigene. Es folgt eine Zytokin-vermittelte Migration von weiteren Entzündungszellen und eine zusätzliche Aktivierung und Proliferation von lokalen oder eingewanderten Effektorzellen. Gleichzeitig wird eine Gegenregulation gestartet, um die Entzündung zu begrenzen. Die Beendigung der Entzündung erfolgt über die Apoptose der T-Lymphozyten (Gold et al., 1997). So führt das Zusammenwirken unterschiedlicher Anteile des Immunsystems zur Entstehung von charakteristischen Entmarkungsherden (Plaques) v.a. um und entlang kleinerer Venen und Venolen. Je nach Alter der Plaque herrschen entzündliche Infiltrate aus Lymphozyten und Monozyten, Demyelinisierung, Verlust von Axonen oder gliotische Narben vor. Die (Teil-)Remyelinisierung der Plaques stellt ein weiteres Charakteristikum der MS dar (Pöhlau et al., 1998). Sie nimmt im Verlauf der Erkrankung ab. Es entstehen remyelinisierte Herde, sog. „Schattenherde“. 1.1.2 Histopathologie Die für die MS typischen demyelinisierenden Läsionen weisen histopathologische Unterschiede auf. Intraindividuell bleibt das Demyelinisierungsmuster in den Läsionen stabil. 9 Die Heterogenität ergibt sich von Fall zu Fall, wie Lucchinetti et al. (2000) eindrucksvoll belegen. Sie führten eine Unterteilung der gefundenen Läsionen in vier Subtypen ein. • Subtyp I ist charakterisiert durch eine hauptsächlich durch T-Lymphozyten und Makrophagen mediierte Entzündung und hohe Oligodendrozytenzahlen. • Subtyp II weist zusätzlich eine deutliche Anreicherung von Immunglobulinen, hauptsächlich ImmunglobulinG (IgG). Es wurden variable Oligodendrozytenzahlen beobachtet. Weitere Gemeinsamkeiten der beiden Subtypen sind die Läsionslokalisation um kleine Venen und Venolen und ein hoher Grad an Remyelinisierung mit einer großen Zahl von Schattenherden. Trotz dieser Gemeinsamkeiten ist der Mechanismus der Myelinzerstörung unterschiedlich. Während beim Subtyp II Antikörper die wesentliche Rolle bei diesem Prozess zu spielen scheinen, sind beim Subtyp I vermutlich verschiedene Produkte von aktivierten Makrophagen, z.B. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), für die Demyelinisierung verantwortlich. • Subtyp III unterscheidet sich von den bereits beschriebenen schon durch die Unabhängigkeit der Plaques von Blutgefäßen. Ig’s und Komplement fehlen, die Infiltrate bestehen hauptsächlich aus T-Lymphozyten mit vereinzelten Makrophagen sowie aktivierten Mikroglia. Das Hauptcharakteristikum ist der deutliche Verlust von myelin-assoziertem Glycoprotein (MAG) und Anzeichen für Oligodendrozytenapoptose. Der Verlust von Oligodendrozyten zeigt sich v.a. am Rand der aktiven Läsion und reicht teilweise in die normale umgebende weiße Substanz, das Plaquezentrum ist vollständig frei von Oligodendrozyten. Bei diesem Subtyp wird die Demyelinisierung direkt durch eine Störung der Oligodendrozytenfunktion verursacht, möglicherweise hervorgerufen durch eine Virusinfektion oder ein Toxin. In beiden Fällen ist das verantwortliche Agens noch nicht gefunden worden. • Subtyp IV unterscheidet sich von Subtyp III v.a. durch das Fehlen jeglicher Zeichen von Apoptose sowie gleichzeitigen Verlust aller Myelinproteine. Oligodendrozyten fehlen sowohl in aktiven als auch in inaktiven Bereichen der Plaques. Dieser Subtyp fand sich bis jetzt ausschließlich bei Patienten mit primär progredienter MS. Bei beiden letztbeschriebenen Subtypen fehlen die Schattenherde, eine Remyelinisierung findet nicht statt. Die Oligodendrozytenpathologie spielt bei der MS eine wichtige Rolle. Die Oligodendrozyten sind während der aktiven Demyelinisierung reduziert, erscheinen aber wieder in inaktiven oder remyelinisierenden Läsionen. Sie sind in dieser Phase noch nicht ausgereift und haben sich vermutlich aus dem Pool der pluripotenten Stammzellen differenziert (Luc10 chinetti et al., 1999). Oligodendrozytenvorläufer sind sowohl im gesunden ZNS vorhanden, als auch in MS-Läsionen, in diesen jedoch ohne eine reaktive Zunahme, wie Scolding et al. (1998) zeigen konnten. Während der aktiven Demyelinisierung ist die Synthese der Myelinproteine in erhaltenen Oligodendrozyten gestört (Lucchinetti et al., 1999). Für die Demyelinisierung sind mehrere Faktoren verantwortlich: aktivierte Makrophagen und ihre toxischen Produkte (z.B. TNF-α, Interleukine, Stickstoffmetabolite), zytotoxische T-Zellen, Zytokine, Autoantikörper, Proteasen und Sauerstoffradikale. Insbes. wird TNF-α für die Zerstörung des Myelins verantwortlich gemacht. Durch TNF-α wird die Expression von Zelladhäsionsmolekülen stimuliert und so die Migration der inflammatorischen Zellen ins ZNS erleichtert. In aktiven Plaques wurde eine signifikant höhere Zahl an TNF-α-mRNA-exprimierenden Zellen beobachtet, als in inaktiven oder remyelinisierenden Plaques (Bitsch et al., 2000b). Die Entmarkung betrifft v.a. die weiße Substanz, aber auch die graue Substanz scheint nach den Ergebnissen neuerer Untersuchungen in Mitleidenschaft gezogen zu werden (Catalaa et al., 1999). Die Entzündung bei der MS ist nicht auf die Plaques begrenzt (Lassmann, 1999). Die entzündlichen Infiltrate finden sich auch in der die Plaques unmittelbar umgebenden weißen Substanz. Ebenso ist die Entzündung nicht auf aktive Plaques beschränkt. Auch im Großteil der inaktiven Plaques werden perivaskuläre Infiltrate aus T- und B-Zellen sowie Makrophagen gefunden. Die Axonenschädigung und der Axonenverlust bilden das morphologische Korrelat und sind verantwortlich für die irreversible neurologische Behinderung bei MS. Der Verlust von Axonen setzt bereits bei Beginn der Erkrankung ein, die Anzeichen der damit einhergehenden Atrophie sind im MRT schon in frühesten Stadien der Erkrankung sichtbar (Zivadinov et al., 2001). Die axonale Schädigung ist eng mit der entzündlichen Aktivität korreliert (Ferguson et al., 1997). Sie ist von der Aktivität der Demyelinisierung an sich unabhängig und hat vermutlich eine andere Pathogenese (Bitsch et al., 2000a). Am wahrscheinlichsten ist, dass die demyelinisierten Axone eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber den inflammatorischen Einflüssen wie Zytokinen, proteolytischen Enzymen und freien Radikalen aufweisen. 1.1.3 Klinisches Bild Die MS ist charakterisiert durch zeitlich und örtlich disseminierte Demyelinisierungen im ZNS. Dementsprechend bestimmt die Lokalisation der Herde und das Ausmaß des stattge11 fundenen Zelluntergangs die klinische Symptomatik. Die häufigsten Symptome in der Frühphase und im weiteren Verlauf der Erkrankung fasst Tabelle 1 zusammen. Tab. 1. Symptome der MS zu Beginn und im Verlauf. Symptomatik bei Manifestation Symptomatik im weiteren Verlauf Sensibilitätsstörungen 30-40% Sensibilitätsstörungen >80% (hiervon 30-50% Schmerzen) Sehstörungen 30% Sehstörungen 70-80% Pyramidenbahnstörungen 10-30% Pyramidenbahnstörungen >90% Vegetative Störungen 5-10% Vegetative Störungen 50-80% Hirnstamm- und Kleinhirnsymptome 10-15% Hirnstamm- und Kleinhirnsymptome 50-70% (hiervon 75% zerebelläre Symptome) Psychische Symptome 5-7% Psychische Symptome 50% (davon 30-70% kognitive Symptome) Die Sensibilitätsstörungen sind charakteristischerweise Kribbelparästhesien, Dys- und Hypästhesien v.a. im Bereich der Hände und Füße. Das Lageempfinden ist beeinträchtigt und führt zu einer sensiblen Ataxie. Lhermitte-Zeichen ist häufig positiv. Die Sehstörungen äußern sich typischerweise als retrobulbäre Optikusneuritis. Dabei ist nur das papillomakuläre Bündel beeinträchtigt, der Ausfall betrifft also das zentrale Sehen. In 30% der Fälle ist die Optikusneuritis ein Vorpostensymptom der MS. Die motorischen Störungen umfassen spastische Paresen von Beeinträchtigung der Feinmotorik und steifem Gangbild bis zur kompletten Para- oder Tetraplegie. Auch Hemiplegien sind möglich. Muskeleigenreflexe (MER) sind gesteigert, es treten Pyramidenbahnzeichen und Reflexkloni auf. Bauchhautreflexe (BHR) sind häufig abgeschwächt oder erloschen. Dies kann ein wichtiges Frühsymptom sein, ist als isolierter Befund jedoch nicht zu werten, da die BHR bei ca. 20% der Gesunden fehlen. Zerebelläre Symptomatik äußert sich häufig mit der Charkot-Trias (Nystagmus, Intentionstremor, skandierende Sprache). Darüber hinaus treten Ataxie, Dysarthrie, Dysdiadochokinese und Dysmetrie auf. Hirnstammsymptome sind v.a. Störungen der Okulomotorik mit Doppelbildern. Sehr häufig ist der N. abducens betroffen, gefolgt von N. trochlearis und N. oculomotorius. Der letztere ist meistens inkomplett betroffen, sein parasympathischer Teil bleibt frei. Häufig beobachtet wird auch meist doppelseitige internukläre Ophthalmoplegie. N. facialis und der sensible teil des N. trigeminus sind ebenfalls häufig betroffen, die Trigeminusneuralgie tritt häufig auf. Die kaudalen Hirnnerven sind fast nie betroffen. Kombinationen aus allen oben beschriebenen Symptomen sind möglich. 12 Vegetative Störungen umfassen Blasen- und Darmdysfunktionen von imperativem Harndrang bis hin zur Blasen- und Darminkontinenz, ebenso wie erektile Dysfunktionen. 1.1.3.1 Verlaufsformen Generell wird zwischen schubförmigen und chronisch-progredienten Verläufen unterschieden. Die schubförmige MS (SR-MS) ist charakterisiert durch das Auftreten von akuten, nicht mit Fieber oder Infekten erklärbaren, neurologischen Ausfällen (bzw. durch die Verschlechterung bereits bestehender Symptomatik) mindestens für die Dauer von 24 Stunden (Schubdefinition). Eine Häufung von neuen Symptomen innerhalb von 4 Wochen wird im allgemeinen noch zum selben Schub gerechnet. Die Remission der Symptome erfolgt meist innerhalb von wenigen Wochen und kann vollständig oder unvollständig sein. Insgesamt weisen 80% der Patienten mit MS initial einen schubförmigen Verlauf auf, bei 50% kommt es innerhalb von 10 Jahren zum Übergang in die sekundär chronisch-progrediente Form der MS. Chronisch-progrediente Verläufe zeichnen sich durch unterschiedlich schnelle kontinuierliche Verschlechterung der Symptomatik mit oder ohne Schübe aus. Es wird zwischen primär chronisch- und sekundär chronisch-progredienten Formen unterschieden. Der primär progrediente Verlauf ist gekennzeichnet durch das kontinuierliche Fortschreiten der Symptomatik ohne Schübe und Remissionen von Beginn der Erkrankung an. Die sekundär progrediente Verlaufsform zeichnet sich dadurch aus, dass sich nach Jahren einer schubförmigen Phase ein chronisch progredienter Verlauf einstellt, der eine sich kontinuierlich verschlechternde Symptomatik aufweist. Die irreversible Behinderung bei Patienten mit primär progredienter Form der MS tritt früher im Verlauf der Erkrankung auf, als bei den Patienten mit SP-MS (Confavreux et al., 2000). Außerhalb der Einteilung stehen die selten vorkommenden foudroyanten Verläufe, die durch ein sehr rasches Fortschreiten der Symptomatik gekennzeichnet sind und bei denen Patienten innerhalb weniger Wochen bis Monate nach der Erstmanifestation sterben. Als maligne MS ist ein Verlauf von chronisch progredienter MS definiert, bei dem nach 5 Jahren seit Erkrankungsbeginn ein EDSS-Wert >7,5 erreicht wird (Perini et al., 2001). Ebenso existiert eine sog. benigne MS, bei der definitionsgemäß die Patienten noch Jahre nach Beginn der Erkrankung ohne wesentliche Einschränkungen (EDSS<3 nach 10 und mehr Jahren) im Alltag voll aktiv sein können (Thompson, 1999). 13 1.1.3.2 Prognose Eine individuelle Prognose am Anfang der Erkrankung ist nicht zu stellen, da es zur Zeit keine individuell verwertbaren Prognosemarker gibt. Allgemein aber wurden beim natürlichen Verlauf der MS bestimmte Symptome beobachtet, die häufiger bei günstigen bzw. ungünstigen Verläufen vorkommen. Zu den prognostisch günstigen Faktoren gehören (Kesselring, 1997): - monosymptomatischer Beginn - nur sensible Symptomatik - kurze Dauer des letzen Schubes - erhaltene Gehfähigkeit - Alter von unter 35 bei Erkrankungsbeginn Prognostisch ungünstige Zeichen sind dagegen: - frühes Auftreten von motorischen oder zerebellären Ausfällen - lange Dauer des Schubs - rasche Schubfolge bei Beginn - schlechte Remissionen nach ersten Schüben - große Anzahl der Läsionen im MRT schon in frühen Stadien der Erkrankung (Rudick et al., 1997a) Die Todesursache bei Patienten mit MS ist nur selten Folge eines akuten Schubes. Sekundäre Komplikationen wie Bronchopneumonie oder Urosepsis und nicht MS-bedingte Ursachen kommen häufiger vor. Die Suizidrate liegt bei Patienten mit MS 7-fach höher gegenüber der Allgemeinbevölkerung. 1.1.4 Diagnostik Die Diagnose der MS wird nach klinischen, magnetresonanztomographischen und liquordiagnostischen Kriterien gestellt. 1.1.4.1. Klinik Die Diagnose MS kann nach klinischen Kriterien als Verdachtsdiagnose gestellt werden. Die oben beschriebenen Ausfälle der Motorik und der Sensibilität sowie zerebelläre, vegetative und Hirnstammsymptomatik geben zusammen mit einem MS-typischen schubförmigen oder primär progredienten Verlauf einen ersten Anhaltspunkt für die weitere Diagnostik. 14 1.1.4.2 Bildgebende Verfahren Zur Darstellung der MS-Läsionen im ZNS existieren verschiedene Techniken. Die Kernspintomographie (MRT) ist das ergiebigste Bildgebungsverfahren bei MS. Sie spielt eine wichtige Rolle bei Diagnose und Differentialdiagnose, Verlaufs- und Therapiekontrolle, Prognosestellung und pathophysiologischen Fragestellungen. Dabei ist eine gute Differenzierung zwischen grauer und weißer Substanz innerhalb des gesunden Hirngewebes möglich, aber auch zwischen gesundem Gewebe und entzündlichen Läsionen. Die zusätzliche Anreicherung von Gd in aktiven, entzündeten Läsionen aufgrund der gestörten Blut-Hirnschranke erlaubt zudem eine deutliche Abgrenzung dieser von alten Läsionen. Das Verteilungsmuster bei der MS ist relativ typisch. Die Läsionen liegen bevorzugt periventrikulär, im Balken, am kallososeptalen Übergang, kortiko-subkortikal und infratentoriell, sowie im Verlauf des N. opticus. Spinale Gliosen können im gesamten Verlauf auftreten (Tartaglino et al., 1995). Als Ausdruck der destruktiven und irreversiblen pathologischen Prozesse im Gehirn bei MS wird die Gehirnatrophie aufgefasst, die sich in der Verbreiterung des dritten und der Lateralventrikel äußert, sowie in einer Schrumpfung des Corpus callosum. Simon et al. (1999) zufolge korreliert das Ausmaß beider Veränderungen mit der Entzündungsaktivität der Erkrankung, dargestellt durch die Anzahl der Gd-anreichender Läsionen. Neueren Erkenntnissen zufolge betrifft die Atrophie das gesamte Gehirn und korreliert mit dem Volumen von T2-Läsionen (Rudick et al., 2000). Zu den funktionellen Bildgebungstechniken zählen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) und die funktionelle MRT (fMRT). Die PET liefert Informationen über den Metabolismus (z.B. von Glukose) mittels Markierung der betreffenden Substanz mit kurzlebigen radioaktiven Isotopen. Die bei der SPECT verwendeten Isotope sind langlebiger (z.B. 123 J) und erlauben die Be- stimmung des Blutflusses im Gehirn. Die fMRT ist ein neues Verfahren, das morphologische und funktionelle Daten zu einem Bild überlagern kann. Mit diesem Verfahren kann z.B. die motorische Aktivierung im primären Motor-Kortex erfasst werden und somit die Rolle verschiedener Plastizitätsmechanismen im Kortex geklärt werden (Clanet et al., 1997). 1.1.4.3 Liquordiagnostik Liqourzytologisch findet man bei der MS eine lymphozytäre Pleozytose, üblicherweise im Bereich zw. 5 und 50 Zellen pro µl. Eine Erhöhung der Zellzahl findet sich bei über 50% 15 der Patienten. Weiterhin lassen sich oligoklonale Banden im Liquor der Patienten mit MS nachweisen, die u.a. gegen gliale Proteine im ZNS gerichtet sind ( Nick et al., 1995). Diese Banden finden sich bei über 95% der Patienten. Sie sind allerdings nicht MS-spezifisch und finden sich auch bei anderen neurologischen Erkrankungen. Die wichtigsten weiteren Liqourparameter sind die intrathekale IgG-Synthese und der CSF/Serum-Albuminquotient. Die autochtone IgG-Produktion stellt ein wichtiges Charakteristikum des Liquorbefundes bei MS dar, sie ist bei ca. 70% der Patienten mit MS vorhanden. Die spezifische intrathekale Antikörperbildung gegen Masern, Röteln und ZosterVirus (MRZ-Reaktion) findet sich typischerweise bei ca. 70-95% der Patienten. Sie gilt als Hinweis für die chronisch-immunologische Auseinandersetzung des ZNS, während der CSF/Serum-Albuminquotient Aussagen über die Intaktheit der Blut-Liquor-Schranke liefert. 1.1.4.4 Evozierte Potentiale Durch dieses Verfahren lassen sich Schäden im Bereich verschiedener Nervenbahnen nachweisen. Üblicherweise werden MEP (motorisch evozierte Potentiale), VEP (visuell evozierte Potentiale) und SSEP (sensible Fasern) zum Nachweis einer Schädigung eingesetzt. 1.1.4.5 Diagnostische Kriterien Die im allgemeinen noch gültigen Kriterien nach Poser (Poser et al., 1983) unterscheiden klinisch sichere MS (clinically definite MS, CDMS), laborunterstützt sichere MS (laboratory-supported definite MS, LSDMS), klinisch wahrscheinliche MS (clinically probable MS, CPMS) und laborunterstützte wahrscheinliche MS (laboratory-supported probable MS, LSPMS) (Tab. 2). Tab.2 Diagnosekriterien der MS nach Poser Klinische LäsiSchübe on CDMS A1 2 2 A2 2 1 LSDMS B1 2 1 oder B2 1 2 B3 1 1 CPMS C1 2 1 C2 1 2 C3 1 1 LSPMS D1 2 Paraklinische Läsion 1 1 1 Liquor (OB/IgG) + + + 1 + 16 Die überarbeiteten diagnostischen Kriterien (McDonald et al., 2001) sehen die weitere Diagnostik in Abhängigkeit von der klinischen Ausprägung der MS. Diese Arbeitsgruppe bezieht den Aspekt der zeitlichen und örtlichen Disseminierung bei der auftretender Symptomatik in ihre diagnostischen Kriterien mit ein. Zum Nachweis der örtlichen Dissemination müssen drei von vier folgenden Aussagen zutreffen: 1) 1 Gd-anreichende oder 9 T2-hyperintense Plaques, wenn kein Gd-anreichende Läsion vorhanden 2) 1 infratentorielle Plaque 3) 1 juxtakortikale Plaque 4) 3 periventrikuläre Plaques (Tab. 3.). Tab.3 Diagnosekriterien nach McDonald Klinische Symptomatik Zwei oder mehr Schübe klinischer Nachweis von 2 oder mehr Läsionen Zwei oder mehr Schübe klinischer Nachweis von 1 Läsion Zusätzliche Diagnostik Keine paraklinische Diagnostik erforderlich Örtliche Disseminierung im MRT oder zwei oder mehr mit MS vereinbare Läsionen und positiver CSF-Befund oder Abwarten weiterer Schübe Ein Schub zeitliche Disseminierung im MRT klinischer Nachweis von 2 oder mehr Läsio- oder nen zweiter klinisch manifester Schub Ein Schub Örtliche Disseminierung im MRT klinischer Nachweis von 1 Läsion (mono- oder symptomatisches Erscheinungsbild) zwei oder mehr mit MS vereinbare Läsionen und positiver CSF-Befund und zeitliche Disseminierung im MRT oder zweiter klinisch manifester Schub Primär progredienter Verlauf positiver CSF-Befund und örtliche Disseminierung mit 1) 9 oder mehr T2-Läsionen im Gehirn oder 2) 2 oder mehr Läsionen im RM oder 3) 4-8 Läsionen im Gehirn und 1 im RM oder abnorme VEP, die mit 4-8 Läsionen 17 im Gehirn oder mit weniger als 4 im Gehirn und 1 Läsion im RM und zeitliche Disseminierung im MRT oder kontinuierliche Progression Symptome über 1 Jahr der Sind diese strengen Kriterien erfüllt, lautet die Diagnose MS. Sind sie nur zum Teil erfüllt, lautet die Diagnose ‚mögliche MS’. Treffen die Kriterien nicht zu, ist die Diagnose ‚keine MS’. Bezeichnungen wie ‚wahrscheinliche MS’ werden bei dieser Klassifikation nicht mehr empfohlen. Jedoch ist bei der Benutzung dieser Kriterien Vorsicht angezeigt, da Patienten mit lange zurückliegenden Schüben bzw. mit Schüben, die nicht als solche erkannt oder erinnert wurden, und mit nur einem paraklinischen Befund unter Umständen der Diagnosestellung entgehen können. 1.1.5 Therapie Da es nach wie vor keine Heilung für MS gibt, richtet sich die Zielsetzung der Therapie nach der Klinik des einzelnen Patienten. Die zentralen Punkte sind: 1) im akuten Schub rasche Besserung der Beschwerden und nach Möglichkeit vollständige Remission auf das Niveau vor dem Schub 2) zwischen den Schüben Erhaltung der motorischen und kognitiven Fähigkeiten, Schubprophylaxe und Verhindern des Übergangs in eine progrediente Form 3) bei chronisch-progredienten Verläufen Verlangsamung der Progression 4) und schließlich symptomatische Therapie von bereits bestehenden Beeinträchtigungen. Zur Therapie der MS stehen zwei Gruppen von Medikamenten zur Verfügung. Klassische immunsuppressive Therapien haben eine unspezifische antiinflammatorische, eine breite immunsuppressive oder eine zytostatisch-zytotoxische Wirkung zum Ziel. Sie werden entweder zur Behandlung von akuten Schüben oder bei schnell fortschreitender Verschlechterung eingesetzt. Dagegen werden immunmodulatorische Substanzen als Basistherapie zwischen und während der Schübe eingesetzt. Sie setzen an unterschiedlichen Möglichkeiten, in den Krankheitsprozess einzugreifen, an. Auf diese wird bei den einzelnen Substanzen näher eingegangen. 18 Die MS-Therapie Konsensusgruppe (MSTKG, 2000, 2003 update) fasst die Indikationen für den Einsatz immunmodulatorischer Substanzen bei der Therapie der schubförmigen MS folgendermaßen zusammen: 1) klinisch sichere schubförmige MS mit typischem MRT und CSF-Befund, 2) das Auftreten von 2 funktionell relevanten Schüben in letzten 2 Jahren oder von einem schweren Schub mit schlechter Remission, 3) erhaltene Gehfähigkeit mit oder ohne Hilfsmittel, 4) Möglichkeit und Bereitschaft zur effektiven Kontrazeption. Der Therapiebeginn soll der Empfehlung der MSTKG zufolge bereits nach dem ersten Schub erfolgen, wenn die funktionell beeinträchtigende Symptomatik sich nicht innerhalb von zwei Monaten ausreichend zurückbildet, wenn 6 oder mehr Herde im MRT sichtbar sind oder bei klinisch stabilen Patienten innerhalb von 6 Monaten ein neuer KManreichender Herd auftritt. Die Gründe für den frühen Beginn fassen Pöhlau et al. (2001) wie gefolgt zusammen: - prognostische Bedeutung der Schubrate bei Krankheitsbeginn - geringere Anzahl von Stabilitätsphasen als angenommen - von Anfang an fortschreitende Hirnatrophie - irreversibler Axonenverlust schon zu Beginn der Erkrankung - Ausbreitung der Immunreaktion auf initial unbeteiligte Antigene (epitope spreading) 1.1.5.1 Therapie des akuten Schubes Die hochdosierte Kortikosteroidgabe stellt bislang die beste Möglichkeit zur Behandlung des akuten Schubes dar. Als Standard hat sich die Gabe von 500-1000 mg Methylprednisolon (MP)/d i.v. über 3-5 Tage etabliert. Danach erfolgt ein Ausschleichen mit MP oral über 8-10 Tage. Ein Abbruch einer laufenden immunprophylaktischen Therapie sollte während der Therapie des akuten Schubes mit Kortison nicht erfolgen. Wichtige Aspekte der Wirkung von Kortikosteroiden sind: - Restitution der Blut-Hirnschranke - Hemmung der Entzündungsreaktion - Verringerung des Ödems - Blockade der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine 19 - und vermutlich eine Beschleunigung der Apoptose von eingewanderten Lymphozyten. 1.1.5.2 Basistherapie Zur Basistherapie gibt es mehrere Präparate. Es stehen folgende in Deutschland zur Therapie der MS zugelassene Substanzen zur Verfügung: - SR-MS: IFN-β (Avonex®, Betaferon®, Rebif®), Glatirameracetat (Copaxone®), Azathioprin (Imurek®), für rasch progrediente Verläufe auch Mitoxantron (Ralenova®). - Schubförmig-progrediente MS: Betaferon®, Imurek®, Ralenova®. - SP-MS: Betaferon®, Ralenova®; alternativ auch: Cyclophosamid (CTX) und Plasmapherese. - PP-MS: z.Z. keine kausal wirksame Therapie bekannt, ev. hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden alle 3 Monate; symptomatische Therapie. IFN-β β 1a und 1b greifen in die Regulierungs-, Aktivierungs-, Migrations- und Gewebedestruktionsmechanismen ein. Sie senken nachweislich die Schubfrequenz, vermindern die Krankheitsaktivität im MRT und zumindest für Avonex® ist eine zusätzliche Verlangsamung der Progression nachgewiesen (Jacobs et al., 1996). Zur Therapie der chronisch-progredienten Verlaufsform ist zur Zeit IFN-β1b (Betaferon®) als einziges Interferon zugelassen. Glatirameracetat (Copaxone) ist ein synthetisches Tetrapeptid aus den L-Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin im molaren Verhältnis 1,4:3,4:4,2:1,0 in randomisierter molarer Verteilung und dem Molekulargewicht zw. 4700-13000 Dalton. Ursprünglich als Analogon zum MBP entwickelt, zeigte sich bald, dass der Wirkungsmechanismus von GLAT darüber hinausgeht. Es wirkt auf der Antigenerkennungs- und Zellaktivierungsebene. Dabei interagiert es mit HLA-Molekülen an der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen und induziert die Aktivierung von protektiven, GLAT-reaktiven Zellen, die gegen MBP gerichtete T-Lymphozyten blockieren. Dadurch wird eine Suppression dieser Zelllinie erreicht. Dieser Effekt konnte unter GLAT auch bei PLP- und MOGreaktiven Zelllinien nachgewiesen werden. Weiterhin induziert GLAT die Proliferation von TH2-Zellen, die immunmodulierende Zytokine IL-4, -6 und -10 sezernieren. Die Verschiebung zugunsten von TH2-Lymphozyten bewirkt eine Verdrängung der TH1Zelllinien, die als proinflammatorisch angesehen werden. Unter GLAT wurde eine deutli20 che Schubreduktion beobachtet, auch die Zeitspanne bis zum Beginn der klinischen Progression war signifikant verlängert (Rudick et al., 1997b). Im MRT zeigten sich folgende Effekte: Reduktion der Anzahl von Gd-anreichernder Läsionen und neuer T2-Läsionen sowie die Verminderung des Läsionsvolumens. Glatirameracetat (Copaxone®) ist zur Behandlung der schubförmigen MS seit September 2001 in Deutschland zugelassen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind lokal an der Injektionsstelle wie Rötung, Schmerzen, Verhärtung. Daneben können systemische Nebenwirkungen wie Tachykardie, Dyspnoe, Vasodilatation, Übelkeit und Schwitzen auftreten. Weitaus seltener (weniger als 2% häufiger unter GLAT im Vergleich zum Placebo) treten Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Rückenschmerzen und Depression. Noch seltener sind Somnolenz, Sprachstörungen, Gesichtsfeldstörungen und Amnesie. Azathioprin (AZA) vermindert die Progression und die Schubrate (Goodkin et al., 1991). Azathioprin (z.B. Imurek®) ist für die Therapie der schubförmig-progredienten Verläufe zugelassen. Die MSTKG sieht die Indikationen für die Therapie mit Azathioprin im Vorliegen von begleitenden Autoimmunerkrankungen und Ablehnung von Selbstinjektionen durch den Patienten. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) werden aus dem gepoolten Serum von Spendern gewonnen. Die Immunmodulation mit IVIG wirkt über folgende Mechanismen: - Bildung von antiidiotypischen AK - Neutralisierung von komplement-vermittelten Effekten - Hemmung der pathogenen AK-Produktion - Blockade von Fc-Rezeptoren Unter der Therapie mit IVIG wurden eine Verminderung der Schubrate und ein höherer Anteil von schubfreien Patienten beobachtet (Achiron et al., 1998). IVIG sind für die Therapie der MS aufgrund fehlender aussagekräftiger Phase-III-Studien noch nicht zugelassen. Mitoxantron (MIX) vermindert die Produktion von inflammatorischen Zytokinen und reduziert die AK-Produktion. Therapeutische Wirkungen von MIX sind dosisabhängig. Sowohl bei der schubförmigen als auch bei der sekundär progredienten Verlaufsform konnte eine signifikante Reduktion der Schubrate, der Progression und der Aktivität der Erkrankung im MRT nachgewiesen werden (Hartung et al., 2002). Die MIX-Therapie ist besonders bei Patienten mit hoher Schubfrequenz und geringen Remissionen indiziert, so21 wie bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS. Es kann aufgrund seiner kumulativen Höchstdosis jedoch nur zeitlich begrenzt eingesetzt werden. Der Einsatz sollte aufgrund der Nebenwirkungen (hier v.a. die Kardiotoxizität) unter strengen Kontrollen erfolgen. Cyclophosphamid (CTX) stabilisiert bei sekundär und primär chronisch-progredienten Verläufen der MS den Verlauf und verlangsamt die Progression. Andere Studien berichten wiederum von fehlender Wirkung und einer hohen Nebenwirkungsrate (Pette et al., 1983). Dennoch stellt CTX nach den Empfehlungen der MSTKG v.a. für Patienten mit sehr schneller Progression und fehlendem Ansprechen auf andere Therapien die am besten untersuchte Alternative dar. 1.1.5.3 Therapieeskalation Insgesamt folgt die derzeitige immunmodulatorische Stufentherapie der MS einem Eskalationsschema (MSTKG, 2003). Die Therapie orientiert sich dabei sowohl an den verschiedenen Verlaufstypen als auch an der Krankheitsaktivität. Eine Übersicht liefert die Tabelle 4. Tab.4. Vereinfachtes Eskalationsschema der MS-Therapie Krankheitsphase/Verlaufstyp Therapieindikation Akuter Schub Akuter Schub SR-MS, häufige Schübe EDSS<2-3 SR-MS, häufige Schübe SR-MS, häufige Schübe SP-MS, PP-MS Therapie Kortikoid-Stoßtherapie 1. Wahl: IFN-β oder COP-1 2. Wahl: AZA, IVIG EDSS>2-3 1. Wahl: IFN-β oder COP-1 2. Wahl: AZA, IVIG EDSS>2-3 1. Wahl: MIX EDSS-Progression um 1 2. Wahl: CTX Punkt innerhalb 6-12 Monate 3. Wahl: Plasmapherese Versagen der IFN- bzw. COP-Therapie EDSS-Progression um 1 1. Wahl: MIX Punkt innerhalb 6-12 Monate 2. Wahl: CTX, Plasmapherese 22 1.1.5.4 Experimentelle Therapien Zur Zeit wird intensiv an neuen Möglichkeiten gearbeitet, in den Krankheitsprozess einzugreifen. Die Ansatzpunkte sind dabei sehr unterschiedlich: - Antagonisierung von TNF-α mit synthetischen (z.B. Linomid) und biologischen (z.B. monoklonale AK gegen TNF-α, lösliche TNF-α-Rezeptoren) Inhibitoren - inhibitorische Zytokine (IL-4, IL-10) - Hemmung von Zelladhäsionsmolekülen (z.B. ICAM-1, α4β1-Integrin) durch monoklonale AK (z.B. Natalizumab) - Hemmung von kostimulatorischen Molekülen (z.B. B7-1 und B7-2) - Proteinase-Inhibition - Reduktion der T-Zellaktivität durch Beeinflussung der Zelloberflächenmolekülen - Hemmung antigenpräsentierender Zellen durch Blockade des MHC (Weilbach et al., 2001). Alle oben genannten Therapien befinden sich in Erprobung bzw. Entwicklung. Natalizumab ist zur Zeit das einzige Medikament in einer Phase III-Zulassungsstudie mit der Chance zur Zulassung ca. 2005. 1.2 Neuropsychologische Veränderungen bei Multipler Sklerose Neuropsychologische Veränderungen bei MS sind seit Strümpel (1892) und Charkot (1898) beschrieben. Es finden sich bei MS u.a. Störungen der aktiven Aufmerksamkeit im Bereich des visuellen, verbalen und semantischen Gedächtnisses, Schwierigkeiten der Konzeptbildung, sowie Verlangsamung von sensomotorischen Reaktionen. Dieser Verlust an kognitiven Funktionen führt zur zunehmenden Unfähigkeit des Betroffenen, die Anforderungen des täglichen Lebens zu meistern. Der moderne Alltag stellt Anforderungen, die mehr von unbeeinträchtigten kognitiven Funktionen abhängen, als dies noch vor fünfzig Jahren der Fall war. Die Lebensqualität kann dadurch erheblich eingeschränkt werden. Die kognitiven Veränderungen, die unsere Fragestellung bilden, können von verschiedenen anderen neuropsychologischen Phänomenen überlagert oder beeinflusst werden. Die größte Rolle spielen dabei die Depression und das Fatigue-Syndrom (Krupp & Elkins, 2000). Im folgenden wird daher auf diese beiden für unsere Untersuchung relevanten Veränderungen differenzierter eingegangen. 23 1.2.1 Kognitive Veränderungen Kognitive Defizite bei MS können zu schwerwiegenden Einschränkungen im Alltag führen und die Lebensqualität stark beeinträchtigen. In der modernen Zeit, in der geistige Flexibilität und Fitness mehr denn je gefordert sind, kann eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder der Konzentration bei Patienten mit MS die Aktivitäten des Alltags stärker limitieren, als die motorische Einschränkung. Ca. 45-65% der Patienten mit MS berichten über kognitive Veränderungen unterschiedlicher Schwere, die nicht uniform sind, sondern sich von Patient zu Patient unterscheiden (McIntosh Michaelis et al., 1991, Rao, 1995). Die Patienten mit kognitiven Einschränkungen klagten über zunehmende Schwierigkeiten, Routineaufgaben zu erledigen, waren auch im sozialen Bereich stärker eingeschränkt und berichteten häufiger über sexuelle Probleme (Impotenz), als die kognitiv unbeeinträchtigte Gruppe (Rao et al., 1991b). Patienten mit SR-MS scheinen weniger von kognitiven Defiziten betroffen zu sein, als Patienten mit chronisch-progredienten Formen (Heaton et al., 1985). Die Unterschiede zwischen der subjektiven Einschätzung durch die Patienten und der objektiven Schwere der Beeinträchtigung können durch die häufig gleichzeitig bestehende Depression erklärt werden (Maor et al., 2001). Hier ist es ebenso wichtig auf reziproke Beziehungen zwischen den beiden Symptomen zu achten, da die kognitiven Einschränkungen und die damit verbundene Problematik am Arbeitplatz, im häuslichen Alltag und im sozialen Umfeld zur Entwicklung von depressiver Symptomatik führen können. Aber auch die Depression kann zu Einschränkungen im kognitiven Bereich führen. Neuropsychologisch finden sich Störungen des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, des Problemlösens, der Konzeptbildung und des Planens und Handelns (Arnett et al., 1997, Pelosi et al., 1997, Rao et al., 1991a). Des weiteren kommen Defizite bezüglich der semantischen Enkodierung vor (Arnett et al., 1997), selten tritt eine Beeinträchtigung des Verständnisses zeitlicher Abfolgen auf. Beeinträchtigungen der Sprache, v.a. Benennen, Verständnis von Konzepten (Laatu et al., 1999) und Wortflüssigkeit ( Matotek et al., 2001) wurden ebenfalls beobachtet und zwar sowohl bei Patienten mit schubförmiger als (Foong et al., 1998) auch mit sekundär chronisch progredienter MS (Nocentini et al., 2001). Bei Wortflüssigkeits- und Verständnistests zeigen chronisch progressive Patienten deutlich niedrigere Werte als Patienten mit schubförmigen Verläufen. Kujala et al. (1997) untersuchten den Verlauf der kognitiven Beeinträchtigungen. Sie unterteilten ihre Patienten in zwei Gruppen: mit intakten kognitiven Fähigkeiten und mit leichten kognitiven Störungen. Bei der ersten Gruppe fand sich nach 3 Jahren kei24 ne Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, während die beeinträchtigte Gruppe sich weiter verschlechterte. Bei Patienten mit geringen motorischen Einschränkungen wurden Störungen des Gedächtnisses, des Problemlösens und der Fähigkeit zu abstrakten Schlussfolgerungen (Ruggieri et al., 2003). Diese Veränderungen sind auch bei ca. 27% der Patienten mit mild verlaufenden SR-MS vorhanden (Rovaris et al., 2002). Untersuchungen anderer Autoren (Wishart & Sharpe, 1997) sprechen dagegen, indem sie keine Korrelationen zum Subtyp der MS finden. Insgesamt lässt sich sagen, dass Defizite der Aufmerksamkeit, des neueren Gedächtnisses, des verbalen Flusses, des Konzeptverständnisses und der visuellen Wahrnehmung häufiger auftreten, als Einschränkungen im Bereich der unmittelbaren und älteren Gedächtnisinhalte (Rao et al., 1991a). Die Aufmerksamkeit als eine der für den Alltag essentiellen kognitiven Funktionen wird von Van Zomeren (1994) in zwei Subsysteme unterteilt: eine selektivitätsbezogene (zielgerichtete Konzentration) und eine intensitätsbezogene Aufmerksamkeit (Alarmiertheit, Vigilanz). Beide Prozesse können bei Patienten mit MS beeinträchtigt sein (Plohmann et al., 1998, Paul et al., 1998). Bei den chronisch-progredienten Formen der MS unterschieden sich die Patienten mit PP-MS in ihren Ergebnissen in neuropsychologischen Tests kaum von denen mit SP-MS, obwohl diese Patienten eine deutlich höhere ‚lesion load’ (LL) aufwiesen, als Patienten mit PP-MS (Foong et al., 2000). Das Arbeitsgedächtnis, definiert von Baddeley (1992) als ein System des Gehirns, das für temporäre Speicherung und Verarbeitung von Informationen verantwortlich ist, die für Sprachverständnis und Lernen notwendig sind, kann bei Patienten mit MS ebenfalls eingeschränkt sein. Studien, die diese Untergruppe der kognitiven Störungen bei MS mit eventrelated potentials (ERPs) untersuchten, zeigten eine deutliche Verlangsamung der Reaktionszeit, wenn die Anzahl der zu erinnernden Items erhöht wurde (Pelosi et al., 1997). Die Pathogenese der kognitiven Störungen bei MS ist noch nicht hinreichend erklärt worden. Die Hirnatrophie wird als eine mögliche Ursache angenommen. Berg et al. (2000) untersuchten den Ventrikeldurchmesser als Marker für das Ausmaß der Gehirnatrophie und fanden eine signifikante Korrelation zwischen den Werten in den neuropsychologischen Tests und dem Durchmesser des dritten Ventrikels. Andere Studien bestätigen dieses Ergebnis (Piras et al., 2003, Christodoulou et al., 2003). Die Atrophie im Bereich des Thalamus scheint ebenfalls mit kognitiven Störungen assoziiert zu sein (Benedict et al., 2004), es wäre denkbar, dass dabei eine Beeinträchtigung im Netzwerk der kortikalen und subkorti25 kalen Verschaltungen entsteht. Auch die Atrophie des frontalen Kortex wird für kognitive Einschränkungen verantwortlich gemacht (Benedict et al., 2002). Sie korreliert am stärksten mit Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, der Informationsverarbeitung und der exekutiven Funktionen (Christodoulou et al., 2003). Die Arbeitsgruppe von Leocani et al. (2000) ging von der These aus, dass Störungen der kognitiven Funktionen bei MS durch Störungen der Verbindung zwischen assoziativen Arealen des Kortex verursacht werden. Um die Unterbrechung der Verbindung zwischen kortikalen und subkortikalen Strukturen sowie von kortikalen assoziativen Arealen untereinander infolge von Demyelinisierung und Axonenverlust bei MS nachzuweisen, führten Leocani et al. eine Kohärenzanalyse des EEGs von 28 Patienten mit MS durch. Sie fanden eine signifikante Reduktion der ϑ-Band- und der α-Band-Kohärenz zwischen homologen Arealen, sowie der α-Band-Kohärenz zwischen den Hemisphären. ϑ-Band-Kohärenz stieg nur in frontotemporal-zentralen Regionen. Alle diese Ergebnisse waren besonders ausgeprägt entweder bei Patienten mit großer Zahl von subkortikalen Läsionen oder bei Patienten mit kognitiven Defiziten. Des weiteren zeigen Patienten mit MS ein anderes Aktivierungsmuster in für Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis zuständigen Gehirnarealen, als gesunde (Wishart et al., 2004). Geringere Aktivierung wurde in präfrontalen und parietalen Regionen beobachtet, während bilateral medial frontal, parietal, bilateral mitteltemporal sowie im Cingulum und in okzipitalen Regionen eine vermehrte Aktivität gegenüber der gesunden Gruppe beobachtet wurde. Als eine andere mögliche Ursache wird die Störung der neuronalen Transmission angenommen, die zur Verlangsamung der Informationsverarbeitung führt. Archibald & Fisk (2000) untersuchten diesbezüglich die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und die Kapazität des Arbeitsgedächtnisses bei Patienten mit SR- und SP-MS. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass bei beiden Verlaufstypen eine verlangsamte Informationsverarbeitung beobachtet wurde, aber nur Patienten mit SP-MS wiesen eine zusätzliche Verminderung der Arbeitsgedächtniskapazität auf. Dies legt nahe, dass die Verlangsamung der Informationsverarbeitung schon in frühen Stadien der Erkrankung aufzutreten scheint, während die Störung des Arbeitsgedächtnisses erst mit weiterer Progression der Erkrankung einhergeht. In diesem Zusammenhang ist v.a. die Störung der visuellen Wahrnehmung wichtig, da Läsionen der visuellen Bahn eine Beeinträchtigung der Informationsverarbeitung im Kortex vortäuschen und so die Ergebnisse verfälschen können. Visuelle Beeinträchtigungen treten bei ca. 80 % der Patienten im Verlauf der MS auf (McDonald & Barnes, 1992). Die häufigsten sind Störungen der Farbdiskrimination und der Objekterkennung. Sie scheinen 26 nicht mit einer Optikusneuritis im Verlauf der MS zu korrelieren (Vleugels et al., 2000). VEP-Untersuchungen von Patienten mit MS zeigen häufig abnorme Latenzen sowohl für das Rot-Grün- als auch für das Blau-Gelb-System. Auch die Schwarz-WeißKontrastdifferenzierung ist häufig beeinträchtigt (Sartucci et al., 2001, Balcer et al., 2003). Die Einschränkungen korrelieren nicht mit einem bestimmten Subtyp der MS (Sartucci et al., 2001). Der Zusammenhang zwischen der Anzahl der Läsionen im MRT (‚lesion load’) und kognitiven Beeinträchtigungen ist inzwischen gut dokumentiert. Comi et al. (1999) beobachteten signifikant höhere ‚total lesion load’ (TLL) und ‚frontal lesion load’ (FLL) bei kognitiv eingeschränkten Patienten mit MS, und zwar in T1- und T2-gewichteten Bildern. Fulton et al. (1999) untersuchten die Anzahl der Läsionen und den Grad der kognitiven Beeinträchtigung speziell bei Patienten mit SR-MS. Sie beobachteten eine signifikante Korrelation zwischen steigender TLL und Defiziten in Tests der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und des verbalen Langzeitgedächtnisses. Rovaris et al. (2000) untersuchten die LL in kortikal-subkortikalen Regionen und beobachteten eine signifikant höhere Anzahl von Läsionen bei Patienten mit kognitiven Defiziten. Die oben beschriebenen Symptome korrelieren mit subkortikalen Läsionen. Im fortgeschrittenen Stadium der MS entwickeln einige Patienten Symptome, die einer kortikalen Demenz entsprechen, z.B. Dyspraxie, Dysphasie und Amnesie mit häufig erhaltener sensomotorischer Funktion (Zarei et al., 2003). Kognitive Defizite sind bei den meisten Patienten mit MS zu Beginn der Erkrankung eher geringgradig. Signifikanter dementieller Abbau wird oft erst im späteren Verlauf der Erkrankung beobachtet. Selten wurden derartige Veränderungen sofort bei Krankheitsbeginn oder in frühen Stadien beschrieben (Amato et al., 1995). Eine spezifische Therapie gegen die Entwicklung und Progression der kognitiven Störungen bei MS existiert nicht. In einer Studie mit INF-β1a (Avonex®) konnte eine Verbesserung der Verarbeitungsgeschwindigkeit und des Gedächtnisses festgestellt werden (Fischer et al., 2000). 1.2.2 Depression Die Depression ist definiert durch ihre 4 Symptom-Kategorien: - Affektivität (Traurigkeit, Ängstlichkeit, Verlust der Lebensfreude, Hoffnungslosigkeit, das Gefühl der inneren Leere, Nichtfühlenkönnen) 27 - Denken (niedriges Selbstwertgefühl, Einförmigkeit, Verlust von Kreativität) - Motivation (reduzierte Entscheidungsfähigkeit, Antriebsverlust, Gehemmtheit) - körperliche Symptome (Schlafstörungen, Müdigkeit, Unruhe, keine Erholung durch Schlaf, Inappetenz, Impotenz) Gedrückte Stimmung und Verminderung von Antrieb sind die führenden Symptome einer Depression. Die Fähigkeit zur Freude ist herabgesetzt und bildet zusammen mit dem verminderten Interesse an der Umwelt weitere kennzeichnende Symptome. Häufig kommen sogar bei leichter Depression eine Verminderung des Selbstwertgefühls und Verlust von Selbstvertrauen vor. Schlafstörungen mit Früherwachen, Morgentiefs, psychomotorische Hemmung, Müdigkeit bei geringster Anstrengung, Gewichts- und Appetitverlust bilden die somatische Symptomatik. Das Vorkommen von Depressionen in unterschiedlichen Stadien von MS ist dokumentiert worden. Depression kann schon in frühen Stadien der MS auftreten, oder sogar ein frühes Zeichen, noch vor Auftreten von motorischen Störungen, sein (Haase et al., 2003). Mohr et al. (1997) untersuchten die Zusammenhänge zwischen Depression, motorischer Beeinträchtigung und Coping-Verhalten in 101 Patienten. Sie fanden ein signifikant höheres Vorkommen von Depression bei fortgeschrittener Behinderung. Ferner wurde beobachtet, dass Bewältigungsstrategien ‚Planful Problem-Solving’ und ‚Cognitive Reframing’ bei stärkerer neurologischer Beeinträchtigung strenger mit Depression korrelieren. Die Ausprägung der depressiven Symptomatik, das Coping-Verhalten und der Grad der Behinderung stehen bei MS also in einer reziproken Wechselbeziehung. Der Zusammenhang zwischen dem Muster der Läsionen im MRT und Depressionen ist ebenfalls beschrieben worden. Bakshi et al. (2000) untersuchten 19 depressive und 29 nicht depressive Patienten mit MS. Ihren Ergebnissen zufolge korrelierte die Depression mit hypointensen T1-Läsionen im Frontal- und Parietallappen. Die Schwere der Depression korrelierte mit frontalen, parietalen und temporalen T1-Läsionen sowie mit Ventrikelverbreiterung und frontaler Atrophie. Berg et al. (2000b) stellten sich die Frage, ob die Depression bei MS ebenso mit Veränderungen oder Läsionen des basalen limbischen Systems einhergeht wie bei primärer Depression oder bei PD. Sie untersuchten 78 Patienten mit MS. Davon waren 31 Patienten depressiv. Sie zeigten eine signifikant größere Anzahl an Läsionen besonders im rechten Temporallappen. Des weiteren beobachteten sie eine Zunahme der Läsionen im rechten Parietal- und Frontallappen, aber ebenso im Cerebellum. Auch die Gesamtzahl der Läsionen war bei depressiven Patienten höher. Es fanden sich keine Korrelationen mit Schädigungen des basalen limbischen Systems. Die Korrela28 tion mit der Zunahme der Läsionen in den Projektionsarealen des basalen limbischen Systems legte für diese Arbeitsgruppe die Vermutung nahe, dass die Entstehungsmechanismen von Depression bei MS weitaus komplexer sind. Neben der erhöhten LL und therapiebedingten Effekten (Medikamentennebenwirkungen) spielen ein im Verlauf der MS verändertes soziales Umfeld, die Situation innerhalb der Familie sowie Coping-Strategien und Persönlichkeitsprofil der Patienten eine Rolle. Die differentialdiagnostische Abgrenzung der Depression gegenüber dem FatigueSyndrom gestaltet sich häufig schwierig, da beide Entitäten sich durch ähnliche Symptome äußern können. Häufig finden sich Überlappungen im somatischen Bereich (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, Brustschmerzen, Erschöpfung). Zur Therapie der depressiven Symptomatik stehen zahlreiche Antidepressiva zur Verfügung. 1.2.3. Fatigue-Syndrom bei MS Das Syndrom der raschen Ermüdbarkeit oder Fatigue wird von über 50% Patienten mit MS angegeben (Krupp et al., 1988) und stellt einen nicht zu unterschätzenden, mit erheblicher Relevanz für den Alltag behafteten Symptomenkomplex dar. Leider wird das FatigueSyndrom bei MS in Deutschland wenig beachtet. Die Definition dieses Symptomenkomplexes gestaltet sich schwierig. Die Patienten berichten über viele verschiedene Symptome sowohl auf körperlicher als auch auf mentaler Ebene, wie z. B. ein nicht beherrschbares, persistierendes Gefühl von Müdigkeit, Kraft- und Energielosigkeit, rasch eintretender Erschöpfung während oder im Anschluss an körperliche oder geistige Anstrengung, die sich nach Ruhe kaum oder überhaupt nicht bessert, sowie Schlaf- und Konzentrationsstörungen. Obwohl sich die Symptomatik in einigen Punkten mit der einer Depression überschneidet, wird das Fatigue-Syndrom in der Literatur durch das Fehlen eines Gefühls der Verzweiflung sowie den von depressiven Patienten häufig erlebten Mangel an Selbstachtung von der Symptomatik der Depression unterschieden. Auch Schuldgefühle und Selbstanklagen werden nur vereinzelt beobachtet. Die Belastbarkeit ist herabgesetzt, was zusammen mit der nur teilweise kompensierbaren Erschöpfung den normalen Alltag der Patienten stark einschränkt (Zimmermann & Hohlfeld, 1999). Bei der Differentialdiagnose ist zu berücksichtigen, dass die Prävalenz des Symptoms ‚Chronische Müdigkeit’ in der Normalbevölkerung bei ca. 20% angegeben wird (Lieb et 29 al., 1996). Eine Einteilung der chronischen Erschöpfungszuständen gibt Fakuda at al. (1994) folgendermaßen (Tab. 5): Tab.5. Einteilung von chronischen Müdigkeitszuständen. Erschöpfung Definition prolongiert kontinuierliche, 1 Monat oder länger andauernde Erschöpfung chronisch kontinuierlich oder rezidivierend min. 6 Monate andauernde Erschöpfung idiopathisch chronisch klinisch gesicherte, unklare chronische Erschöpfung, der die Kriterien des CFS nicht erfüllt Chronic Fatigue Syndrom klinisch gesicherter, unklarer Zustand chronischer Erschöpfung, der die Kriterien des CFS erfüllt Das Fatigue-Syndrom im Allgemeinen wird unterteilt in zwei Subtypen: primär und sekundär. Das primäre, d.h. nicht durch andere Erkrankungen, Medikamenteneinnahme oder andere iatrogene Ursachen hervorgerufene Fatigue-Syndrom wird nach folgenden Kriterien des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) als Chronic Fatigue Syndrom definiert (1994) (Tab. 6.). Zur Diagnose eines CFS müssen alle Haupt- und min. 4 Nebenkriterien zutreffen. Tab. 6. Haupt- und Nebenkriterien für die Diagnose des CFS. Hauptkriterien Nebenkriterien 1) die Erschöpfung ist klinisch gesichert und 1) selbstberichtete, zu Einschränkungen im ungeklärt Alltag auf min. 50% des Niveaus vor Krankheitsbeginn führende Konzentrationsund Gedächtnisstörungen 2) neu auftretend und mit einem zeitlich 2) Heiserkeit bestimmbaren Beginn 3) keine spürbare Besserung durch Ruhe 3) geschwollene Halsund Achsellymphknoten 4) keine Folge einer noch anhaltender Über- 4) Muskelschmerzen lastung 5) die Erschöpfung führt zu einer deutlichen 5) Gelenkschmerzen ohne Schwellung oder Reduktion von Aktivitäten im beruflichen Rötung und privaten Alltag 6) Kopfschmerzen, die qualitativ in Art, Häufigkeit oder Schwere neu sind 7) keine Besserung der Symptomatik durch Schlaf 8) mehr als 24 Stunden andauernde Zustandsverschlechterung nach Anstrengung Das Fatigue-Syndrom bei MS gehört gemäß der CDC-Kriterien zu den sekundären Fatigue-Syndromen. 30 Bergamaschi et al. (1997) untersuchten 100 Patienten mit MS auf das Auftreten von Fatigue hin und fanden heraus, dass nur 3% keine Anzeichen von Fatigue zeigten. In 7% trat Fatigue noch vor dem Ausbruch, in 12% mit dem Beginn und in 7% im ersten Jahr der Erkrankung. Die Fatigue war stärker ausgeprägt bei Patienten mit chronisch progredienter MS, mit motorischen Beeinträchtigungen und mit höheren EDSS-Werten (>oder = 3,5) unabhängig von Erkrankungsdauer. Weiterhin wurde eine Korrelation zwischen der Intensität und der Frequenz von Fatigue beobachtet. Zur Pathophysiologie des Fatigue-Syndroms bei MS kommen unterschiedliche Mechanismen in Betracht. Schlafstörungen durch gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus aufgrund von lokaler Demyelinisierung und Axonenverlust im RAS in der Formatio reticularis sind ebenso denkbar wie diffuse Demyelinisierung, bei der die Fasern längere Refraktärzeiten und verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) aufweisen. Auch verminderte Verfügbarkeit spezifischer Aminosäuren bis hin zu neuroendokrinen Effekten verschiedener Entzündungsmediatoren, wie z.B. TNF-α und Interleukine werden in der Literatur diskutiert (Krupp, 2003). Die muskuläre Komponente des Fatigue-Syndroms bei der MS ist anhand von Kraftmessungen untersucht worden. Die Patienten zeigten eine deutlich ausgeprägtere Erschöpfung im beanspruchten Muskel als die gesunde Kontrollgruppe (Sheean et al., 1997, Djaldetti et al., 1996). Roelcke et al. (1997) kamen zu der Schlussfolgerung, dass das Fatigue-Syndrom bei der MS mit der Dysfunktion des Metabolismus im frontalen Kortex und den Basalganglien assoziiert ist. Sie untersuchten den zerebralen Glukosemetabolismus bei Patienten mit MS mit und ohne rasche Ermüdbarkeit und fanden eine signifikante Erhöhung des Metabolismus in der Vermis bei Patienten, die über Fatigue klagten gegenüber den Patienten mit MS ohne Fatigue. Die Reduktion des Metabolismus im lateralen und medialen präfrontalen Kortex, im prämotorischen Kortex und im Putamen, die ebenfalls beobachtet wurde, könnte für eine gleichzeitig bestehende kognitive Beeinträchtigung sprechen und zeigt deutlich, dass die Differenzierung beider Symptomkomplexe von einander schwierig ist. Es gab weitere Versuche, die Persistenz von Fatigue bei MS zu erklären (Vercoulen et al., 1998). Diese Gruppe untersuchte 51 Patienten mit CFS und 50 mit MS mit dem Ziel, die Rolle von kognitiven Faktoren und entsprechenden Verhaltensweisen bei Fatigue zu klären. Die Tatsache, dass die Patienten ihre Erschöpfung körperlichen Beschwerden zuschreiben, soll zur verminderten körperlichen Aktivität führen, was sich wiederum auf die Fatigueintensität auswirkt. Die Autoren zogen daraus die Schlussfolgerung, dass Verhaltens- und kognitive Faktoren bei der Persistenz von Fatigue eine Rolle spielen, aber die für 31 das subjektive Erleben von Fatigue verantwortlichen Prozesse in CFS und MS unterschiedlich sind. Um die Zusammenhänge zwischen Fatigue, Grad der Behinderung, Krankheitsverlauf und Depression zu beurteilen, testeten Kroenke et al. (2000) 207 Patienten mit MS. Ihren Ergebnissen zufolge korreliert Fatigue deutlich mit Depression, auch eine Korrelation zwischen Fatigue und Behinderung wurde beobachtet. Bei Patienten mit chronischen Verläufen fand auch diese Arbeitsgruppe eine stärkere Ausprägung von Fatigue. Diese Ergebnisse werden durch die Arbeitsgruppe um Mohr et al. (2003), die Patienten mit MS und Fatiguesymptomatik antidepressiv behandelten und eine deutliche Reduktion der Fatigueschwere beobachteten. Die Fatigue kann schon früh im Verlauf der MS auftreten, zu einem Zeitpunkt, an dem motorische Störungen nur minimal oder überhaupt nicht vorhanden sind (Krupp et al., 1988). Der Einfluss von rascher Ermüdbarkeit auf die kognitive Leistung ist z.B. von Krupp & Elkins (2000) beschrieben worden. Sie definierten Fatigue als Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit im Verlauf einer einzelnen Testsitzung und untersuchten 45 Patienten mit MS und 14 Gesunde. Es wurde signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. In der Erstuntersuchung trat kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen auf. In der Wiederholung der neuropsychologischen Testung nach dem anstrengenden kognitiven Teil zeigten beide Gruppen eine schlechtere Leistung, jedoch war der Grad der Verschlechterung bei Patienten mit MS größer. Zur Behandlung der Fatigue stehen verschiedene Präparate zur Verfügung. Die Wirksamkeit von Amantadin wird durch mehrere Studien belegt, z.B. von Krupp et al. (1995) und Cohen & Fisher (1989). Der Therapieerfolg von Pemolin, ebenfalls aus der Gruppe der stimulierenden Psychopharmaka, eignet sich Weinshenker et al. (1992) zufolge zur kurzzeitigen Behandlung von Fatigue. Mit Modafinil (Vigil®), einem für die Behandlung von Narkolepsie zugelassenen Medikament, ließ sich eine signifikante Reduktion der Fatigue erreichen, v.a. bei Versagen anderer Therapieversuche. Aminopyridine, die eine internodale Kalium-Kanal-Blockade bewirken und damit die Leitung in den demyelinisierten Axonen verbessern (Dickinson, 1997), eignen sich zur symptomatischen Behandlung der Fatigue, sind aber in Deutschland nicht zugelassen. Auch Therapieversuche mit Antidepressiva führten zu einer Verminderung der Fatiguesymptomatik und können daher zumindest probatorisch eingesetzt werden (Mohr et al., 2003). Bei Patienten, die über eine Verschlimmerung der Fatiguesymptomatik durch Wärme berichten (Uhthoff-Phänomen), steht die symptomatische Therapie (Vermeidungsstrategien, Kühlung) im Vordergrund. 32 1.3 Fragestellung und Zielsetzung der Untersuchung Basis für die von uns durchgeführten Untersuchungen war, dass es bei MS zu verschiedenen kognitiven und emotionalen Störungen kommen kann. Wie in der Einleitung gezeigt wurde, werden diese Störungen von vielen Autoren beschrieben. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich v.a. auf die erhobenen neuropsychologischen Befunde, wobei hier folgende Fragen beantwortet werden sollen: ♦ Liegen bei unserer Gruppe der Patienten mit MS kognitive Störungen in den von uns untersuchten Bereichen vor? ♦ Existiert ein Zusammenhang zwischen der kognitiven Einschränkung und Schwere der MS? ♦ Existiert ein Zusammenhang zwischen der kognitiven Einschränkung und der Progression der MS? ♦ Haben Depression und rasche Ermüdbarkeit einen Einfluss auf die verschiedenen kognitiven Aspekte im Einzelnen? Wir setzten uns zum Ziel, ein ausreichend großes Spektrum an kognitiven Funktionen zu untersuchen, die eventuell vorhandenen Einschränkungen und deren Zusammenhänge mit Depression und Fatigue aufzudecken. Wir hofften, mit unserer Testreihe einen Beitrag zur Klärung dieses Sachverhaltes leisten zu können. 33 2. Methoden 2.1 Testbatterie Die Patienten unterzogen sich einer ca. 1-1 ½ Stunden dauernden neuropsychologischen Testung und einer neurologischen Untersuchung. Im Verlauf der neuropsychologischen Testung wurden folgende kognitive Leistungen geprüft: deklaratives Gedächtnis, unmittelbares visuelles Gedächtnis, Wortflüssigkeit, visualkonstruktorische Funktionen, logisches Denken und Erkennen von Gesetzmäßigkeiten sowie die Fähigkeit zur geteilten Aufmerksamkeit sowie Konzentration. Des Weiteren erfolgte Erfassung von ausgewählten motorischen Aspekten der MS sowie von evtl. vorhandener Depression, von Lebensqualität bei MS und Fatigue. Die neuropsychologische Testung erfolgte in der unten angegebenen Reihenfolge, um möglichst unterschiedliche Teilbereiche der kognitiven Leistung nacheinander zu beanspruchen. Der VLMT wurde als erster Test durchgeführt, da er eine halbstündige Verzögerung vor dem letzten Abruf erfordert. Aus Durchführbarkeitsgründen ging die neurologische Untersuchung der neuropsychologischen Testung voraus. 2.1.1 Tests zur Erfassung von kognitiven Funktionen Zur Erfassung von verschiedenen kognitiven Funktionen wurden folgende Tests verwendet: verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest, Benton-Test, Wortflüssigkeitstest, Uhren-Test, das Leistungsprüfungssystem 3 sowie der Paced Auditory Serial Addition Test. 2.1.1.1 Verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT) Der von Helmstaedter & Durwen (1990) aus dem Amerikanischen übernommene und modifizierte Auditory Verbal Learning Test (AVLT) wurde als VLMT ins Deutsche übertragen. Er erfasst unterschiedliche Parameter des deklarativen Verbalgedächtnisses (Supraspanne, Lernleistung, langfristige Enkodierungs- bzw. Abrufleistung sowie Wiedererkennungsleistung), d. h. sowohl Prozesse des Kurz- als auch des Langzeitgedächtnisses. Differenziert wird hauptsächlich im unteren Leistungsbereich. Der VLMT ist aufgebaut als ein Test zum seriellen Listenlernen mit nachfolgender Distraktion und Abruf nach Distraktion sowie nach halbstündiger Verzögerung. Die Liste 34 A enthält 15 Substantiva, die dem Patienten im Abstand von einer Sekunde vorgelesen werden. Anschließend wird der Patient gebeten, so viele Wörter wie möglich in beliebiger Reihenfolge zu reproduzieren. Diese Abfolge wird insgesamt fünfmal wiederholt. Anschließend wird eine Interferenzliste B präsentiert und abgefragt. Direkt im Anschluss daran erflogt eine erneute Abfrage der Liste A. Nach einer halbstündigen Verzögerung wird dem Patienten die Liste C vorgelesen, die insgesamt 50 Substantiva enthält. Darunter sind neben den Wörtern der Listen A und B phonetisch und semantisch ähnliche Wörter. Die Supraspanne wird erfasst über die Reproduktionsleistung im ersten Abruf der Liste A. Über die Lernleistung gibt der fünfte Abfragedurchgang der Liste A Aufschluss. Die Abrufleistung wird definiert durch die Reproduktionsleistung beim sechsten Durchgang nach der Distraktion. Die Leistung nach halbstündiger Verzögerung gibt schließlich über das Langzeitgedächtnis Auskunft. 2.1.1.2 Der Benton-Test Der Benton-Test (engl.: Benton Visual Retention Test, in dt. Überarbeitung von Benton Sivan & Spreen, 1996) ist einer der am häufigsten benutzen Tests zur Erfassung des unmittelbaren Behaltens für visuell-räumliche Stimuli. Die Aufdeckung bzw. die Einschätzung des Ausmaßes von in diesem Bereich vorhandenen kognitiven Defiziten gelingt mit dem Benton-Test sehr gut (Coman et al., 1999). Wir benutzten eine Testvariante, die ein einfaches Auswählen der gesehenen Figur von vier Alternativen erlaubt. Dem Patienten wird eine Stimuluskarte 10 Sekunden lang präsentiert. Im direkten Anschluss wird eine Wahlkarte gezeigt, auf der neben der gesuchten drei ähnliche Figuren abgebildet sind. Der Patient soll die zuvor gesehene Figur benennen. Anschließend wird der Vorgang mit der nächsten Karte wiederholt. Es gibt insgesamt 15 Karten, deren Schwierigkeitsgrad bis zum Ende ansteigt. 2.1.1.3 Wortflüssigkeitstest (WFLT) Der Wortflüssigkeitstest n. Benton & Hamsher (1978) eignet sich zur Erfassung von Störungen im Prozess des Wiederfindens und des Abrufens von Wörtern, im Kurzzeitgedächtnis, der Fähigkeit, die Ideenproduktion zu beginnen und aufrecht zu erhalten sowie der Flexibilität des Denkens. Es sollen Wörter genannt werden, die je nach Testform mit Buchstaben B, F, L bzw. L, K, R beginnen. Wiederholungen müssen vermieden werden. Für jeden Buchstaben steht 1 Min. Zeit zur Verfügung. Die abhängige Variable ist die Anzahl der Wörter. 35 2.1.1.4 Uhren-Test Der Uhren-Test modifiziert n. Shulman et al. (1993) erfasst gut die visualkonstruktorischen Funktionen, abstraktes Denken und mnestische Fähigkeiten. Das Verfahren ist ein grober Test und wird daher als ein Screening-Instrument bei Demenz eingesetzt. Der Test besteht aus einem Blatt Papier mit vorgezeichnetem Kreis, der das leere Zifferblatt einer Uhr darstellen soll. Die gestellte Aufgabe beinhaltet das Hineinschreiben der fehlenden Ziffern und das Einzeichnen einer Uhrzeit, die in unserer Testvariante auf ‚10 nach 11’ festgelegt ist. Je nach auftretenden Schwierigkeiten beim Zeichnen kann in verschiedene Grade der visuell-räumlichen Desorganisation unterschieden werden. Zur Beurteilung der Leistung verwendeten wir eine Skala von 1 (=kein Anzeichen einer Störung) bis 6 (=komplette Störung der visuell-räumlichen kognitiven Fähigkeit). 2.1.1.5 Leistungsprüfungssystem (LPS) 3 Dieser Test sind ein Subtest des von Horn (1983) entwickelten Leistungsprüfungssystems. Der LPS-3 erfasst die Leistungen der Denkfähigkeit, des Erkennens von Regeln und Gesetzmäßigkeiten und des logischen Denkens. Ursprünglich zur Testung der Begabung entwickelt, kann der Test ebenso zur Aufdeckung von Störungen der „flüssigen Intelligenz“, insbes. des induktiven Denkens benutzt werden. Die Aufgaben bestehen im Auffinden und Durchstreichen desjenigen Symbols von acht in jeder der 40 Zeilen, das am wenigsten der Gesetzmäßigkeit entspricht, nach welcher die Zeile aufgebaut ist. Der Schwierigkeitsgrad steigt kontinuierlich bis zum Ende der Aufgabe an. Die abhängige Variable hier ist die Anzahl korrekt markierter Symbole bzw. Buchstaben. 2.1.1.6 Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) Dieser von Gronwall (1977) ausgearbeitete Test ist heute ein Teil des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) und erfasst speziell die Verarbeitungsgeschwindigkeit von akustischen Reizen und die Fähigkeit zur geteilten Aufmerksamkeit sowie Konzentration. Dem Patienten werden in der von uns benutzter Testform einzelne einstellige Zahlen im Abstand von 3 Sek. mittels einer Audio-CD präsentiert. Die Aufgabe besteht im Addieren der letztgehörten Zahl zu der unmittelbar vorhergehenden. Die Summe muss genannt, darf aber nicht für den nächsten Rechenschritt benutzt werden. Insgesamt werden 60 Zahlen 36 präsentiert. Die abhängige Variable ist die Anzahl korrekter Additionen, bei der Auswertung wird ein auf die Normalpopulation bezogener Z-Score gebildet. 2.1.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI) Aufgrund des Einflusses der evtl. vorhandenen Depression auf die Leistung im kognitiven Teil der Testbatterie und zur Darstellung der aktuellen psychischen Situation der Patienten wurde der BDI verwendet. Das von Beck entwickelte und Hautzinger et al. (1993) ins Deutsche übertragene Depressions-Inventar stellt ein Selbstbeurteilungsinstrument zur Erfassung des Schweregrades einer depressiven Symptomatik dar. Seine Aussagen sind von Alter und Geschlecht des Patienten weitgehend unabhängig. Er enthält 21 Gruppen von Aussagen, mit denen alle derzeit als relevant betrachteten Beschwerden abgebildet werden. Jede Gruppe enthält eine vierstufige Skala mit Punktwerten von 0 bis 3, die in aufsteigender Schwere die Symptomatik beschreiben und aus denen der Patient durch einfaches Ankreuzen diejenige auswählen soll, die auf seinen gegenwärtigen Zustand am besten zutrifft. 2.1.3 Tests zur Erfassung der raschen Ermüdbarkeit (Fatigue) und Lebensqualität 2.1.3.1 Modifizierter Fatigue Impact Scale (MFIS) Die objektive Erfassung der Fatigue ist oft schwierig. Zur Verfügung stehen unterschiedliche Selbstbeurteilungsinstrumente. Der MFIS ist ein solches Instrument. Er umfasst 21 Items, unterteilt in 3 Subskala (physisch, kognitiv, psychosozial), zur Beurteilung der körperlichen und geistigen Aspekte der Fatigue in den letzten 4 Wochen. Jeder Aussage muss von dem Patienten ein Wert von 0 (nie) bis 4 (fast immer) zugeordnet werden. Der Aufbau aller Subskalen ist so, dass ein höherer Wert eine stärkere Beeinträchtigung durch Fatigue bedeutet. Je nach Ausprägung der Fatigue kann der Gesamtwert zw. 0 und 84 liegen. 37 2.1.3.2 Functional Assessment of MS quality of life (FAMS) Der FAMS ist ein Selbstbeurteilungsinstrument zur Darstellung der Lebensqualität bei MS. Er enthält 7 Subskalen, je eine für Beweglichkeit, Symptome, Gefühle/Befinden, allgemeine Zufriedenheit, Gedankenabläufe, Familie/soziale Kontakte sowie eine allgemeinere Subskala mit dem Oberbegriff Weiteres und bezieht sich auf die letzten 7 Tage. Die Richtigkeit der Aussage wird vom Patienten beurteilt und zwar von 0= überhaupt nicht zutreffend bis 4=ganz bestimmt zutreffend. Zwischen den meist negativ formulierten Items wurden einige positive eingestreut, was zur entsprechenden Umrechnung führt, um das Ergebnis nicht zu verfälschen. 2.2 Neurologische Untersuchung Die Ergebnisse der neurologischen Untersuchung wurden in eine Punktzahl des Expanded Disability Status Scale (EDSS) transformiert. Der EDSS war eines der ersten objektiven Mittel zur Erfassung von neurologischen Veränderungen bei MS entwickelte Test (Kurtzke, 1983). Die Skala besteht aus 8 Einheiten zur Erfassung unterschiedlicher neurologischer Funktionssysteme (pyramidale Funktion (0-6 Punkte), zerebelläre (0-5), sensorische (0-6), Hirnstamm (0-5), Funktionen des Darms und der Blase (0-6), visuelles System (0-6), mentale Funktionen (0-5) und Gehfähigkeit (02)). Das pyramidale Funktionssystem ist betroffen bei Lähmungserscheinungen wie Paresen, Plegien oder Spastik, das zerebelläre bei Störungen der Bewegungskoordination, das sensorische beim Auftreten von subjektiven oder objektiven Missempfindungen sowie Taubheit eines oder mehreren Hautsinne mit oder ohne Schmerzempfindung. Störungen der Hirnstammfunktion äußern sich in pathologischen Nystagmen, Schluck- und Sprechstörungen sowie Störungen der Stand-, Gang- und Rumpfkoordination. Darm- und Blasenfunktionsstörungen umfassen ständigen Harndrang, Inkontinenz und Katheterpflicht. Minderung der Sehleistung, der Sehschärfe, Auftreten von Doppelbildern und schließlich Erblindung beschreiben Störungen der Visusfunktion. Störungen der mentalen Funktion betreffen v.a. Depressionen, Euphorie, Demenz und Fatigue. Die Gehfähigkeit wird aufgrund der Gehstrecke mit oder ohne Hilfsmittel bewertet. Eine Erhöhung der Punktzahl für jedes System spiegelt den ansteigenden Schweregrad der Störung wider. Letztendlich entsteht ein Wert, der auf der EDSS-Skala zwischen 0 (normaler Befund) und 10 (Tod durch MS) liegt. Die Punkte sind zusätzlich in 1/2 Punkte unterteilt, um eine bessere Beurteilung der chronischen Verläufe zu gewährleisten. Die Einteilung des Schweregrades der MS mit dem EDSS ist im klinischen Bereich üblich. Der EDSS erlaubt eine unmittelbare Vorstellung vom Grad der Behinderung, vereinfacht 38 Vergleiche und ist einfach anwendbar. Die Skala ist jedoch nicht linear, außerdem treten Häufungen (sog. „cluster“) bei EDSS 3-4 und 6-7 auf. 2.3 Untersuchungskollektiv Das Untersuchungskollektiv bestand aus 61 Patienten, die ursprünglich im Rahmen der Copolymer-I-Studie (COP-Studie) im St. Josefs-Hospital in Bochum Glatirameracetat (Copaxone®) erhielten. Zum Zeitpunkt der COP-Studie hatten alle Patienten SR-MS. Zum Zeitpunkt unserer Untersuchung hatten 67,2% immer noch SR-MS, 11,5% hatten SP-MS und 21,3% hatten eine chronisch-progrediente Form mit deutlichen Schüben. Da es aus ethischen Gründen fast unmöglich ist, eine Gruppe von unbehandelten Patienten mit MS zu rekrutieren, entschieden wir uns zum Zwecke der größeren Homogenität des Untersuchungskollektivs für eine ursprünglich mit gleichem Medikament behandelte Gruppe von Patienten. Von den hier getesteten Patienten nehmen heute noch 49 weiterhin dieses Medikament, während 12 die Einnahme aus unterschiedlichen Gründen abgebrochen haben. 11 dieser 12 Patienten stiegen auf ein anderes Medikament um, und ein Patient nahm zum Zeitpunkt der Testung kein Medikament ein (Tab.7). Tab.7. Gründe für den Abbruch der Therapie mit Copaxone®. Grund Anzahl der Patienten Weitere Progression der MS 3 Nebenwirkungen 4 Sonstige 5 Das Untersuchungskollektiv bestand aus 19 Männern (31,3%) und 42 Frauen (68,9%) (Abb.1). Das durchschnittliche Alter des Kollektivs betrug 39,1 Jahre mit einer Standardabweichung von 8,11 Jahren und einer Spannweite von 32 Jahren (24-56 Jahre), der Md betrug 40 Jahre (Abb.2). Die Darstellung der MS-Dauer zeigt das Diagramm in Abb.3. 39 MS-Gruppe 80 69 60 40 31 Prozent 20 0 männlich weiblich Geschlecht Abb.1. Prozentuale Darstellung der Geschlechterverteilung in der Gruppe mit MS. Altersverteilung MS-Gruppe 10 9 8 8 8 6 6 4 5 5 5 Häufigkeit 4 4 2 2 2 2 1 0 25,0 30,0 27,5 35,0 32,5 40,0 37,5 42,5 45,0 47,5 50,0 55,0 52,5 Alter Abb.2. Altersverteilung in der MS-Gruppe. 40 MS-Dauer 30 25 20 15 11 10 10 Prozent 7 7 5 5 3 5 3 3 2 0 Fehlend 6 5 8 7 10 9 12 11 15 13 17 16 Dauer der MS in Jahren Abb.3. Prozentuale Darstellung der MS-Dauer. Darüber hinaus rekrutierten wir eine Kontrollgruppe von 15 gesunden Probanden, 6 Männern und 9 Frauen (Abb.4). Der Altersdurchschnitt lag bei 42 Jahren, die Standardabweichung bei 10,5 Jahren, die Spannweite betrug 36 Jahre (25-61) und der Md 43 Jahre (Abb.5). Kontrollgruppe 70 60 60 50 40 40 30 Prozent 20 10 0 männlich weiblich Geschlecht Abb.4. Prozentuale Geschlechterverteilung der Kontrollgruppe. 41 Altersverteilung Kontrollgruppe 3,5 3,0 3 3 2,5 2,0 2 2 2 Häufigkeit 1,5 1,0 1 1 1 55,0 60,0 ,5 0,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 Alter Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht signifikant bezüglich des Alters und der Bildung voneinander. 42 3. Ergebnisse 3.1 Deskriptive Datenanalyse 3.1.1 Kennwerte zu kognitiven Funktionen Zu allen durchgeführten Tests unserer neuropsychologischer Batterie und zum EDSS wurden statistische Kennwerte gebildet, die im Folgenden dargelegt werden. 3.1.1.1 Kennwerte zu Lern- und Gedächtnisfunktionen Die sprachlichen Lern- und Gedächtnisfunktionen wurden mit dem VLMT untersucht. Der Wert VLMT D5 stellt die Lernfunktion dar, während die Werte VLMT D6 und D7 das mittel- und längerfristige Behalten erfassen. In der MS-Gruppe lag bei dem VLMT D5 keine Normalverteilung vor, bei einem Mittelwert M=12,34, Median Md=13, Standardabweichung St=2,26 und Spannweite Sp=8 von 7 (Minimum) bis 15 (Maximum). Bei dem VMLT D6 lag M bei 9,75, Md=10, St=3 und die Sp=11 bei Minimum=4 und Maximum=15. Bei dem VLMT D7 lag der Mittelwert bei 10,05, Md=10, St=2,89 und Sp=11 mit Minimum=4 und Maximum=15. Ergebnisse beider Tests wiesen keine Normalverteilung auf. In der Kontrollgruppe bei VLMT D5 war M=13,6, Md=14, St=1,24 und Sp=5 von 10 bis 15. Bei VLMT D6 war M=12,13, Md=12, St=1,69 und Sp=6 von 9 bis 15. Die statistischen Kennwerte des VLMT D7 waren folgende: M=12,2, Md=12, St=1,86 und Sp=7 von 8 bis 15. Es lag keine Normalverteilung vor. Die nichtsprachlichen Lern- und Gedächtnisfunktionen erfasst der Benton-Test. Er ermöglicht die Beurteilung der visuellen Wahrnehmung und des visuellen Gedächtnisses. In der MS-Gruppe waren die Ergebnisse normalverteilt. Der Durchschnitt lag hier bei 12,52, der Md bei 13, mit einer Sp=6 von 9 bis 15 und St=1,67. In der Kontrollgruppe lag eine Normalverteilung vor, M=13,87, Md=14, St=0,74, Sp=3 von 12 bis 15. 3.1.1.2 Kennwerte zum divergenten Denken Zur Beurteilung der Sprachproduktion und der Kreativität wurde der Wortflüssigkeitstest eingesetzt. 43 Die Ergebnisse der MS-Gruppe waren nicht normalverteilt, mit M=34,28, Md=34, Sp=46 von 13 bis 59 und St=9,8. Die Ergebnisse der Kontrollgruppe waren nicht normalverteilt, M=35,27, Md=36, St=8,12, Sp=32 von 21 bis 53. 3.1.1.3 Kennwerte zu räumlich-konstruktiven Funktionen Die Leistungsfähigkeit im räumlich-konstruktiven Bereich wurde mit dem Uhren-Test geprüft. In der MS-Gruppe waren die Ergebnisse nicht normalverteilt, mit M=1,55, Md=1, St=0,79 und Sp=3 von 1 bis 4. Die Ergebnisse der Kontrollgruppe wiesen ebenfalls keine Normalverteilung auf. M lag bei 1,13, Md=1, St=0,35, Sp=1 bei 1 bis 2. 3.1.1.4 Kennwerte zum induktiven Denken Zur Erfassung der nichtsprachlich intellektuellen Leistungsfähigkeit wurde der LPS 3 eingesetzt. Dieser Test erfassen das Erkennen von Gesetzmäßigkeiten und logisches Denken. Zur Auswertung wurde ein T-Wert verwendet. Die Ergebnisse der Gruppe mit MS im LPS 3 waren nicht normalverteilt, M=51,61, Md=50, St=7,848, Sp=35 von 30 bis 65. Die Ergebnisse der Kontrollgruppe wiesen folgende statistische Kennwerte auf: M=54,33, Md=55, St=6,51, Sp=20 von 45 bis 65. 3.1.1.5 Kennwerte zur geteilten Aufmerksamkeit Die Beurteilung der Leistung in diesem Bereich erfolgte mit dem PASAT. Es wurde ein auf eine gesunde Population bezogener Z-Score gebildet. Aus diesem Grund wurde eine Testung der Kontrollgruppe nicht durchgeführt. Es lag keine Normalverteilung vor, M=0,0001, Md=-0,27, St=1,00015, die Sp=3,94 betrug von -1,28 bis 2,66. 3.1.2 Kennwerte zur Depression Zur Erfassung der Neigung zu Depressionen wurde der BDI verwendet. Es lag in der MS-Gruppe keine Normalverteilung vor, M=9,21, Md=7, St=8,58 und Sp=36 von 0 bis 36. Bei der Kontrollgruppe wurden folgende Kennwerte beobachtet: M=7,8, Md=7, St=4,2, Sp=16 von 0 bis 16. 44 3.1.3 Kennwerte zur Fatigue und Lebensqualität Die Lebensqualität wurde mit dem FAMS beurteilt. Diese beiden Tests sind spezifisch für Patienten mit MS konzipiert worden. Sie enthalten Items, die sich auf spezifische Symptome der Erkrankung beziehen. Daher testeten wir nur unsere Patientengruppe. Es lag keine Normalverteilung vor, M=68,1, Md=65, St=38,64, Sp=143 von 2 bis 145. Die Beurteilung der Fatigue erfolgte mit dem MFIS. Auch hier lag keine Normalverteilung vor, M lag bei 33,41, Md bei 34, St=21,13 und Sp=73 von 0 bis 73. 3.1.4 Schweregrad der MS (EDSS) Für den Gesamtwert im EDSS ergaben sich folgende statistische Kennwerte: M=3,19, Md=3, St=1,41, Sp=6 von 1 bis 7, es lag keine Normalverteilung vor. Die Aufschlüsselung nach den einzelnen Organsystemen zeigt Tab. 8. Da unsere Kontrollgruppe gesund war, gingen wir hier von unauffälligem neurologischen Status aus. Tab.8. Statistische Kennwerte der einzelnen Organsysteme des EDSS. Pyramida- Zerebellä- Hirnstam Sensori- Blasele Funkti- re Funkti- mfunktio- sche und onen onen nen Funktio- Darmnen funktionen M 1,95 1,24 0,89 1,8 0,96 Md 2 1 1 2 1 St 0,89 0,98 0,66 0,85 0,61 Sp 0 bis 4 0 bis 4 0 bis 3 0 bis 4 0 bis 3 Visuelle oder optische Funktionen 1,45 1 1,2 0 bis 4 Zerebrale oder mentale Funktionen 0,58 0 0,74 0 bis 3 3.1.5. Vergleich zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe Wir führten einen Vergleich hinsichtlich der Werte in den Tests unserer Batterie zwischen den beiden Gruppen durch. Da die Daten häufig keine Normalverteilung aufwiesen, benutzten wir den U-Test nach Mann-Whitney. Es ergaben sich signifikante (zum Niveau 0,05) Unterschiede bei D5 des VLMT und im Uhren-Test, sowie hochsignifikante (zum Niveau 0,01) Unterschiede bei D6 und D7 und im Benton-Test. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied bei D1, LPS3, WFLT und BDI. Eine Übersicht über die p-Werte liefert Tab. 9. 45 Tab.9. Signifikanzwerte. D1 D5 Asymptotische 0,635 Signifikanz (2-seitig) 3.1.6 0,048 D6 D7 0,004 0,009 Uhren- Benton- LPS3 Test Test 0,045 0,003 0,265 WFLT BDI 0,638 0,784 Vergleiche innerhalb der Patientengruppe Da unsere Patienten mit Copaxone® vorbehandelt waren, verglichen wir zwei Subgruppen miteinander. Zwischen den Patienten, die immer noch Copaxone® einnahmen und denen, die die Therapie mit diesem Medikament abgebrochen hatten, zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Werte in den neuropsychologischen Tests. Auch hinsichtlich des EDSS-Wertes zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die p-Werte zeigt Tab. 10. Tab.10. P-Werte bei dem Vergleich der Subgruppen. D1 D5 D6 D7 Uhren- Benton- LPS3 WFLT BDI EDSS Test Test Asymptotische 0,780 0,505 0,850 0,622 0,363 0,847 0,117 0,703 0,131 0,076 Signifikanz (2-seitig) 3.2. Überprüfung verschiedener Zusammenhangshypothesen (Korrelationsanalyse) 3.2.1 Zusammenhang zwischen dem aktuellen Schweregrad der MS und den Werten in den neuropsychologischen Tests Der aktuelle Schweregrad der MS, dargestellt durch den Wert im EDSS, wurde auf positive und negative Korrelationen mit den Werten in den neuropsychologischen Tests überprüft. Aufgrund der meist nicht normal verteilten Variablen benutzten wir den Rangkorrelationskoeffizienten (r)1 nach Spearman. Es ergab sich eine hochsignifikante Korrelation (zum Niveau von 0,01) mit r=-0,415 für den fünften Durchgang (D5), r=-0,447 für die Lernliste direkt nach Distraktion (D6) (s. 1 Die Rangkorrelation nach Spearman wird berechnet, wenn eine oder mehrere Variablen ordinalskaliert oder nicht-normal intervallskaliert sind. Dabei werden zunächst den einzelnen Werten Rangplätze zugeordnet, die dann in einer entsprechenden Formel weiterverarbeitet werden. 46 Abb. 5,6 des Anhangs), r=-0,53 für die Lernliste nach Verzögerung (D7) im VLMT (Abb. 2) und mit r=-0,444 für den Rohwert im Benton-Test. Für den T-Wert in LPS 3 wurde eine hochsignifikante Korrelation beobachtet (r=-0,434) (Abb. 7 des Anhangs). Eine signifikante Korrelation (zum Niveau von 0,05) ergab sich mit r=0,306 für den Rohwert im Uhren-Test und mit r=-0,322 für den Wert im WFLT (Abb. 8, 9 des Anhangs). Für den PASAT war die Korrelation mit r=0,319 signifikant (Abb. 10 des Anhangs). VLMT D7 und aktueller Schweregrad der MS Regression 16 Lernliste nach Verzögerung 14 12 10 8 6 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) Abb. 2. Anzahl richtiger Antworten im VLMT7 in Abhängigkeit von EDSS. Im BDI wurde für den Rohwert mit r=0,393 eine hochsignifikante Korrelation beobachtet. FAMS und aktueller EDSS In den Selbstbeurteilungsinstrumenten FAMS Regression (Abb.3) und MFIS (Abb.4) ergaben sich mit r=0,58 und r=0,443 hochsignifikante Korrela- 160 140 tionen. Darüber hinaus bestanden bei FAMS 120 hochsignifikante Korrelationen mit jeder Sub- Gesamtwert im FAMS 100 skala, mit Ausnahme der Subskala ‚Familie’, 80 60 wo keine Signifikanz beobachtet wurde. 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) Abb.3. Steigende Werte im FAMS in Abhängigkeit von EDSS. 47 Im MFIS ergaben sich hochsignifikante Korrelationen mit den Subskala ‚Psychische Aspekte’ und ‚Psychosoziale Aspekte’, während bei der Subskala ‚Kognitive Aspekte’ die Korrelation signifikant war (s. Tab. 6). MFIS und aktueller EDSS Regression 80 60 Gesamtwert im MFIS 40 20 0 -20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) Abb.4. Gesamtwert im MFIS in Abhängigkeit von aktuellem EDSS. Tab. 6. Korrelationskoeffizienten in den Subskala des FAMS und des MFIS. Subskala Korrelationskoeffizient FAMS Bewegung 0,748 Symptome 0,434 Gefühle 0,481 Zufriedenheit 0,486 Gedanken 0,362 Familie 0,246 Weiteres 0,516 MFIS Physische Aspekte 0,565 Kognitive Aspekte 0,304 Psychosoziale Aspekte 0,452 3.2.2 Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Progression der MS und den neuropsychologischen Tests 48 Zur Darstellung der motorischen Verschlechterung seit Beginn der Erkrankung wurde ein Progressionsindex gebildet. Dieser wurde auf Korrelationen mit den Werten in den neuropsychologischen Tests überprüft. Der Progressionsindex beschreibt die Verschlechterung des EDSS-Wertes seit Beginn der Erkrankung. Dazu wurde der aktuelle EDSS-Wert durch die MS-Dauer dividiert. Es ergab sich eine hochsignifikante Korrelation mit r=-4,11 für D5, r=-0,452 für D6 und r=-0,519 für D7 im VLMT, mit r=-0,355 für den Rohwert im Benton-Test. Die Korrelation war signifikant mit r=-0,310 für den T-Wert im LPS 3. Es wurde eine signifikante Korrelation mit r=0,275 und r=0,286 für den Rohwert im BDI beobachtet. Für den Z-Score des PASAT ergab sich eine signifikante Korrelation mit r=0,337. In FAMS und MFIS wurde eine hochsignifikante Korrelation zu den beiden Gesamtwerten beobachtet (r=0,416 und r=0,379). Bei MFIS bestand darüber hinaus eine hochsignifikante Korrelation mit jeder Subskala, während beim FAMS diese Korrelation nur bei den Subskala ‚Bewegung’, ‚Symptome’ und ‚Gedanken’ beobachtet wurde. In den Subskala ‚Gefühle’, ‚Zufriedenheit’ und ‚Weiteres’ im FAMS waren die Korrelationen signifikant. 3.2.3 Zusammenhang zwischen der MS-Dauer und den neuropsychologischen Tests Für die Dauer der MS ergab sich eine hochsignifikante Korrelation mit r=0,348 für die Subskala Bewegung im FAMS und eine hochsignifikante Korrelation mit dem aktuellen EDSS-Wert (r=0,444), die übrigen Korrelationen waren nicht signifikant. 3.3 Überprüfung der Art des Zusammenhangs (Regressionsanalyse) Zur Überprüfung der Art des Zusammenhangs wurde das Verfahren der multiplen linearen Regression mit schrittweiser Einschlussmethode angewandt. Es wurden die folgenden möglichen Einflussfaktoren auf die Ergebnisse in den neuropsychologischen Tests untersucht: Alter, Geschlecht, MS-Dauer, MS-Schweregrad, Depression. Es ergaben sich folgende Kennwerte. Auf den D5 des VLMT (Bestimmtheitsmaß2 RQuadrat=0,155) hatte nur der aktuelle EDSS-Wert einen Einfluss. Auf den D6 des VLMT 2 Das Bestimmtheitsmaß bezeichnet den Quotienten aus dem erklärten Teil der Varianz und der Gesamtvarianz. Diese Größe ist also ein Maß für die Güte der Anpassung durch die Regressionsgerade. 49 wurde neben dem Einfluss des EDSS-Scores auch ein Einfluss des Geschlechts beobachtet (R-Quadrat=0,275 für ein gemeinsames Modell), ähnliches gilt für den D7 (RQuadrat=0,382 für ein gemeinsames Modell). Der T-Wert im LPS-3 wurde von dem aktuellen Schweregrad der MS (EDSS) und von der Ausprägung der Depression (BDI) beeinflusst (R-Quadrat=0,245). Bei dem Ergebnis des WFLT wurde nur der Einfluss des Schweregrades der Erkrankung beobachtet (RQuadrat=0,117). Der PASAT wurde nur von Depression beeinflusst (R-Quadrat=0,150). Der Gesamtwert im FAMS wurde sowohl von dem aktuellen EDSS-Status (RQuadrat=0,703), die Skala ‚Bewegung’ von dem Schweregrad (R-Quadrat=0,608), die Skala ‚Symptome’ von Alter (R-Quadrat=0,348), die Skala ‚Gefühle’ von Schweregrad (RQuadrat=0,631), ebenso die Skala ‚Zufriedenheit’ (R-Quadrat=0,328). Die Skala ‚Familie’ wurde durch die Depression (R-Quadrat=0,124) beeinflusst und die Skala ‚Weiteres’ durch Schweregrad und Depression (R-Quadrat=0,690 für ein gemeinsames Modell). Bei dem Gesamtwert im MFIS wurde der Einfluss von Schweregrad beobachtet (RQuadrat=0,593), ebenso wie bei den Subskala ‚Physische Aspekte’ (R-Quadrat=0,595) und ‚Psychosoziale Aspekte’ (R-Quadrat=0,504). 50 4. Diskussion Die Frage nach kognitiven und emotionalen Störungen bei MS ist wichtig sowohl für den behandelnden Arzt als auch für den Patienten. Kognitive Beeinträchtigungen können zu schwerwiegenden Einschränkungen im Alltag führen und die Lebensqualität stark reduzieren. In der modernen Zeit, in der geistige Flexibilität und Fitness mehr denn je gefordert sind, kann eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder der Konzentration bei Patienten mit MS die Aktivitäten des Alltags stärker limitieren, als die motorische Einschränkung. Die Wertigkeit der intakten kognitiven Funktionen liegt bei den Patienten dementsprechend höher, als intakte motorische Fähigkeiten. Nicht zu unterschätzen ist in diesem Zusammenhang die Rolle der Depression und der raschen Erschöpfbarkeit (Fatigue). Die jeweiligen reziproken Wechselwirkungen und die teilweisen Überschneidungen der einzelnen Symptome machen eine Differenzierung besonders schwierig. Auch die Frage nach möglichen Ursachen der Depression und der Erschöpfbarkeit bei MS ist bis jetzt nur unzureichend beantwortet worden. Im allgemeinen wird eine organische Ursache für die Depression angenommen, was sich durch mehrere MRT-Studien zu bestätigen scheint. Der Depression bei MS liegen vermutlich unterschiedliche komplexe Mechanismen zugrunde. Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Muster der Läsionen im MRT und Depression nachgewiesen (Bakshi et al., 2000; Berg et al., 2000), sowie zwischen Atrophie und Depression (Zorzon et al., 2002). In wieweit die Depression einen eigenständigen Symptomenkomplex bildet oder ob sie reaktiv auftritt, bleibt weiterhin unklar, obwohl verschiedene Autoren die Depression häufig als eines der frühen Zeichen der MS beschreiben, das schon auftreten kann, bevor die neurologischen Symptome einsetzen (Haase et al., 2003). Allerdings, und das ist oft etwas, was nur wenig Aufmerksamkeit findet, ist die MS eine nicht heilbare, chronische Erkrankung, die mit einer Vielzahl an Symptomen einhergeht und zu schwerer körperlicher Behinderung führen kann. In Anbetracht dieser Tatsache ist es ebenso denkbar, dass die Depression bei MS eine eigenständige Entität ist, die keine organische Ursache hat. Die rasche Erschöpfbarkeit oder Fatigue kann ebenfalls zu nicht zu unterschätzenden Einschränkungen im alltäglichen Leben und zur spürbaren Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. In ihren Symptomen kann sie sich mit der Depression überlappen oder selbst eine depressive Komponente haben. Da die Fatigue mit motorischen Störungen bzw. neurologischer Beeinträchtigung assoziiert sein kann (Comi et al., 2001, Schreurs et al., 2002), ist es besonders schwierig zu unterscheiden, ob sie aus der motorischen Beeinträchtigung 51 resultiert oder eine eigenständige Ausprägung der MS ist. Merkelbach et al. (2002) fanden, dass der Einfluss von Fatigue auf die Lebensqualität von neurologischer Beeinträchtigung unabhängig ist. Was die kognitive Leistung selbst betrifft, so ist es auch hier denkbar, dass rasche Erschöpfbarkeit eine Einschränkung der Informationsverarbeitung vortäuschen oder andererseits vielleicht bedingen kann. Die Depression, bei der Gedankengänge dadurch verlangsamt sein können, dass der Betroffene nicht in der Lage ist, sich auf etwas anderes als die depressiven Gedanken zu konzentrieren, kann ebenfalls eine Einschränkung im kognitiven Bereich darstellen. Einzelne Aspekte von kognitiven Störungen lassen sich weniger eindeutig erfassen, als andere. So muss z.B. kritisch angemerkt werden, dass Einschränkungen im Bereich des visuelles Gedächtnisses und der visuellen Wiedererkennung nicht nur verminderte Informationsverarbeitung in den kortikalen und subkortikalen Systemen zur Ursache haben können, sondern auch ein Visusabfall durch Läsionen im Bereich des N. opticus in Frage kommt. Die Frage nach Zusammenhängen zwischen den entzündlichen Veränderungen und den Abfall der kognitiven Leistung wurde durch mehrere SPECT- und PET-Studien beantwortet, wo Ferneffekte von Plaques auf den Kortex deutlich und Korrelationen zw. Mustern von metabolischen Störungen in grauer und weißer Substanz aufgezeigt wurden (Chard et al., 2002). MRT-Untersuchungen zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Entzündungsaktivität und Abfall der kognitiven Leistung (Foong et al., 1998). Es finden sich signifikante Unterschiede in der „lesion load“ bei Patienten mit und ohne kognitive Einschränkungen. (Hohol et al., 1997, Rovaris et al., 1998, Comi et al., 1999). Unterschiede zwischen der aufgrund der Läsionszahl erwarteten und der tatsächlichen kognitiven Störung kann zumindest teilweise durch Vorhandensein von Kompensationsmechanismen im ZNS erklärt werden (Penner et al., 2003, Staffen et al., 2002). Auch die Atrophie wurde mit kognitiven Einschränkungen in Zusammenhang gebracht (Filippi et al., 2000, Zivadinov et al., 2001). Durch neuere Untersuchungen mehrerer Forschungsgruppen wurde belegt, dass kognitive Defizite schon in frühen Stadien der MS vorhanden sind (Achiron & Barak, 2003). Dies könnte auf die Verlangsamung der Informationsverarbeitung zurückgehen, die schon in frühen Stadien der Erkrankung aufzutreten scheint (Archibald & Fisk, 2000, Demaree et al., 1999, Kail, 1998). Diese Bemühungen stellen einen wichtigen Schritt zur Aufklärung der vielfältigen Ursachen für die verschiedenen kognitiven Störungen bei MS. An dieser Stelle muss angemerkt werden, dass unser Patientenkollektiv mit Copaxone® vorbehandelt war. Aus ethischen Gründen ist es beinahe unmöglich, ein nicht vorbehandel52 tes Kollektiv zusammenzustellen. Wir wählten diese Patientengruppe, um eine möglichst große Homogenität des Kollektivs zu erreichen. Kognitive und emotionale Störungen werden bei der Therapie mit Copaxone® nur selten als Nebenwirkungen angegeben (weniger als 2% häufiger im Vergleich zu Placebo). Dennoch überprüften wir den möglichen Einfluss von Copaxone® auf die kognitiven Leistungen unserer Patienten. Wir konnten keinen signifikanten Unterschied in den von uns erfassten Leistungen zwischen der Patientengruppe, die weiterhin Copaxone® einnahm und der Therapieabbrecher-Gruppe zum Zeitpunkt der Untersuchung feststellen. Auch in unserem Regressionsmodel zeigte sich kein Einfluss der Einnahmedauer auf die kognitive Leistung. Da unsere Untersuchung lediglich eine Momentaufnahme liefert, kann dieses Ergebnis nur mit Einschränkung interpretiert werden, da uns keine Daten über die kognitiven Leistungen zu Beginn der Behandlung vorlagen, und somit keine Aussage über den Verlauf gemacht werden kann. Hierfür wären Langzeitbeobachtungen über mehrere Jahre notwendig. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe schien bei unseren Patienten die Supraspanne also nicht betroffen zu sein, während die Lern-, die Enkodierungs- und die Abrufleistung beeinträchtigt waren. Ebenso waren die Patienten im Bereich des unmittelbaren Behalten visueller Stimuli beeinträchtigt. Dagegen war der Unterschied zwischen beiden Gruppen der Untersuchten hinsichtlich der Erkennung von Gesetzmäßigkeiten nicht signifikant ebenso wie im Bereich des Wiederfindens und des Abrufens von Wörtern. Der Grund hierfür könnte darin liegen, dass die Erkennung von Gesetzmäßigkeiten unter anderem eine Leistung der Intelligenz darstellt und weniger des Gedächtnisses als solches. Der Prozess des Wiederfindens von Wörtern im WFLT unterscheidet sich von dem des simplen Abrufens soeben gelernter Wörtern im VLMT durch die Notwendigkeit, selbständig eine Ideenproduktion zu beginnen und aufrechtzuerhalten und setzt ein gewisses Maß an Kreativität voraus. Daher mag es kreativen Personen eine bessere Leistung in diesem Bereich gelingen, als weniger kreativen. Dies könnte als ein möglicher Störfaktor einen Einfluss auf unsere Untersuchung genommen haben. Wir verglichen die beiden Gruppen auch hinsichtlich der Depression. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Unsere Patienten waren als Gesamtheit also nicht depressiver, als die Kontrollgruppe. Der Hauptschwerpunkt dieser Arbeit lag jedoch auf der Untersuchung des Zusammenhangs der kognitiven Einschränkungen mit dem Schweregrad der Erkrankung (EDSS). 53 Wir beobachteten in unserer Untersuchungsreihe mit steigender motorischer Beeinträchtigung eine deutlich schlechtere Leistung in den Tests zur Erfassung der verschiedenen Gedächtnisfunktionen. Die sprachlichen Lernfunktionen, Kurz- und Langzeitgedächtnis, sowie nichtsprachliche Lern- und Gedächtnisfunktionen waren bei Patienten mit größerer motorischer Beeinträchtigung schlechter. Im räumlich-konstruktiven Bereich zeigte sich ebenfalls eine Verschlechterung der Leistungsfunktion. Somit stehen unsere Ergebnisse im Einklang mit denen anderer Autoren ( z.B. Nocentini et al., 2001, Thornton et al., 2002), die ebenfalls Beeinträchtigungen in einem großen Spektrum an kognitiven Leistungen fanden. Patienten mit höhergradiger motorischer Beeinträchtigung waren in unserer Untersuchung stärker oder öfter depressiv, gekennzeichnet durch einen höheren Wert im BDI. Dies war für uns Anlass genug, um trotz der nicht signifikanten Abweichung von der Kontrollgruppe hinsichtlich der Depression, den Einfluss der letzteren auf die kognitive Leistung zu prüfen. Wir fanden einen solchen im Bereich der geteilten Aufmerksamkeit und Konzentration. Möglicherweise werden Patienten durch depressive Gedankengänge und Verminderung der Entscheidungsfähigkeit bei der Lösung der Aufgaben beeinträchtigt. Auch beobachteten wir bei Patienten mit höherem EDSS-Wert größere Einschränkungen der Lebensqualität bzw. stärkere Beeinträchtigung durch Fatigue. Erstere wurde von Cutajar et al. (2000) mit kognitiven Beeinträchtigungen in Zusammenhang gebracht. Einen deutlichen Einfluss von Fatigue und Depression auf die Lebensqualität dokumentieren ebenfalls Janardhan & Bakshi (2002). Eine mögliche Erklärung lieferten Filippi et al. (2002), als sie eine Beeinträchtigung in den Interaktionen zwischen funktionell zusammenhängenden kortikalen und subkortikalen Strukturen im Zusammenhang mit Fatigue feststellten. In unserer Untersuchung zeigten sich die Patienten im FAMS in jeder Subskala außer ‚Familie’ beeinträchtigt. Diese Subskala bezieht sich nicht nur auf den Patienten allein, sondern auch auf seine Interaktion mit Personen in seinen unmittelbaren Umgebung, was für uns den Ansatz zur Erklärung des fehlenden Zusammenhangs dieses Wertes mit der Schwere der MS liefert. Möglicherweise wird das subjektive Empfinden der Fatigue von der Umwelt des Patienten beeinflusst. Der Zusammenhang zwischen dem Progressionsindex, also dem Grad der motorischen Verschlechterung im Laufe der Erkrankung und den Ergebnissen in kognitiven Tests stellt sich folgendermaßen dar. Mit steigendem Progressionsindex wurde eine stärkere Beein54 trächtigung der kognitiven Leistung beobachtet. Interessant in diesem Zusammenhang sind die Ergebnisse von Archibald & Fisk (2000), die eindrucksvoll belegten, dass die Störung des Arbeitsgedächtnisses erst im weiteren Verlauf der MS auftritt. Außerdem scheint eine einmal eingesetzte Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten im Verlauf der MS immer weiter fortzuschreiten (Kujala et al., 1997). In diesem Zusammenhang wäre es für uns interessant, unsere Untersuchung während eines Zeitraums von einigen Jahren regelmäßig zu wiederholen. Wie auch bei dem aktuellen EDSS-Wert, wurde bei den Patienten mit steigendem Progressionsindex steigender Wert im BDI beobachtet. Des weiteren zeigten sich Einschränkungen der Lebensqualität im FAMS in jeder Subskala außer ‚Familie’ und Beeinträchtigungen durch Fatigue in jeder Subskala des MFIS. Im Z-Score des PASAT zeigten die Patienten mit hohem Progressionsindex eine deutliche Abweichung von dem M. Um den möglichen Einfluss bestimmter Faktoren auf die Leistung in den neuropsychologischen Tests darzustellen, erstellten wir mit dem Verfahren der multiplen Regression verschiedene Modelle. Diese Modelle enthalten alle Variablen, die einen signifikanten Einfluss auf die Leistung in den einzelnen Bereichen ausüben. Geprüft wurden die möglichen Einflussfaktoren Alter, Geschlecht, Dauer der MS, Schweregrad der MS, Ausprägung der Depression, Ausprägung der Fatigue und COP-Einnahmedauer. Die Berücksichtigung der unterschiedlichen Faktoren ist notwendig, da einzelne Werte nicht nur von dem Schweregrad der Erkrankung beeinflusst werden können und somit zu Fehlern bei der Beurteilung der Leistung in den verschiedenen Tests führen können. Die Lernleistung des deklarativen Gedächtnisses wurde nur von dem aktuellen Schweregrad der MS beeinflusst. Alle anderen kognitiven Bereiche wurden nicht beeinflusst. Die Lebensqualität wurde in den Bereichen ‚Bewegung’, ‚Gefühle’, ‚Zufriedenheit’ von dem Schweregrad der MS beeinflusst, sowie im Gesamtscore des FAMS. Alter beeinflusste die Einschränkung der Lebensqualität durch die Symptome der MS, während der Bereich ‚Weiteres’ durch den aktuellen Schwergrad und die Depression beeinflusst wurde. Die Beeinträchtigung durch Fatigue wurde insgesamt und in zwei der drei Bereiche durch den Schweregrad beeinflusst, während im Bereich ‚Kognitive Aspekte’ kein Einfluss dieser Variable beobachtet wurde. Es wurde kein Einfluss von MS-Dauer oder von Copaxone®-Einnahme auf die Leistung in den Tests beobachtet. In diesem Zusammenhang sind unsere Ergebnisse mit denen von Weinstein et al. (1999) konform, der ebenfalls einen fehlende Effekt von Copaxone® auf kognitive Störungen beobachtete. 55 5. Zusammenfassung In unserer Fragestellung bemühten wir uns um die Erfassung einer größeren Anzahl von kognitiven Funktionen, um die Darstellung der Leistungseinschränkung in diesen Bereichen und um den Zusammenhang dieser Beeinträchtigungen mit dem Grad der motorischen Einschränkung. Aus den durch unsere Untersuchung gewonnenen Ergebnissen geht hervor, dass die MS in ihrem Verlauf unterschiedliche kognitive Funktionen ebenso beeinflusst, wie motorische Funktionen. Depression und Fatigue waren in einigen Untersuchungen mit Einschränkungen der Lebensqualität assoziiert. Wir untersuchten den Einfluss dieser beiden Faktoren auf die kognitive Leistung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein und das Ausmaß der Depression und der Fatigue die Leistung in diesem Bereich deutlich beeinflussen. Aus unserer Untersuchung ergeben sich folgende Konsequenzen für den behandelnden Arzt: Um die Schwere der Einschränkung der kognitiven Leistungsfunktionen zu beurteilen, muss die Einflussnahme durch Depression und Fatigue getestet und durch entsprechende Therapie reduziert werden. Erst dann ist eine zuverlässige Aussage über die Leistungsstörung möglich. Für den Patienten bedeutet die Behandlung der Depression und der Fatigue neben einer Verbesserung der Stimmungslage auch eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verminderung der häufig bestehenden Ängste bezüglich der Demenz. Dies ist auch angesichts der Tatsache wichtig, dass unsere Untersuchung keinen Einfluss von Copaxone® -Einnahme auf die kognitive Leistung belegen konnte. Somit stehen unsere Ergebnisse im Einklang mit denen anderen Autoren, die ebenfalls keine erfolgreiche symptomatische Therapie der kognitiven Funktionsstörung bei Patienten mit MS nachweisen konnten. 56 6. Literaturverzeichnis 1) Achiron A., Barak Y. 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LPS-3 und aktueller EDSS. aktuellen EDSS. 77 Regression 4,5 4,0 3,5 Rohwert im Uhren-Test 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 ,5 0 1 2 3 4 5 6 7 korrigierter Wert im Wortflüssigkeitstest WFLT Uhren-Test und aktueller Schweregrad WFLT und aktueller EDSS Regression 60 50 40 30 20 10 0 8 1 2 3 4 5 6 7 EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) Abb. 9. Uhrentest und aktueller EDSS. Abb. 10. Wortflüssigkeitstest in Abhängigkeit von EDSS. PASAT und aktueller EDSS Regression neu berechneter Z-Score für PASAT 3 2 1 0 -1 -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 EDSS zum 3. Meßpunkt (FOKUS) Abb. 11. PASAT in Abhängigkeit vom EDSS. 78 8 Elena Müller Querenburger Höhe 97 44801 Bochum Mobil: 0170/2944689 E-Mail: Elena.Mü[email protected] LEBENSLAUF GEBOREN: 11.05.1977 in Kriwoj Rog, Ukraine SCHULBILDUNG: 1983-1992 Mittelschule Nr. 3, Kostomukscha 1992-1994 Hauptschule Remberg, Hagen 1994-1997 Ricarda-Huch-Gymnasium, Hagen Abschluss: Abitur STUDIUM: 1997-2004 Humanmedizin an der Ruhr-UniversitätBochum 10.1997-08.1999 08.1999 10.1999-04.2003 09.2000 04.2003 04.2003-04.2004 Vorklinischer Abschnitt Ärztliche Vorprüfung Klinischer Abschnitt Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Praktisches Jahr im St.Josef-Hospital Bochum (Universitätsklinik) Schwerpunkt: Neurologie Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04.2004 FAMULATUREN: 03.2000-03.2000 02.2001-03.2001 08.2001-09.2001 02.2002-03.2002 07.2002-08.2002 09.2002-09.2002 Allgemeinmedizinische Praxis Dr. med. Stöcker/ Hagen Neurologie St. Josef-Hospital/ Bochum Kardiologie Bergmannsheil/ Bochum Pathologie Ruhr-Universität Innere Medizin Bergmannsheil/Bochum Humangenetik Ruhr-Universität/ Bochum PROMOTION: 05.2002-08.2004 Anfertigung der Dissertation an der RuhrUniversität Bochum, St.Josef-Hospital, Neurologische Klinik Thema: Kognitive und emotionale Störungen in Korrelation mit dem Schwergrad der Erkrankung bei Patienten mit Multipler Sklerose TÄTIGKEITEN: Seit 06.2004 Ärztin im Praktikum in der Abteilung für Humangenetik der Ruhr-Universität Bochum
