Fachinformation Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten 1. Bezeichnung des Arzneimittels Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten 2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 3. Zusammensetzung des Arzneimittels 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Antibiotikum, Breitspektrumpenicillin 3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil nach Art und Menge 1 Brausetablette enthält: Amoxicillin-Trihydrat 1148 mg entsprechend Amoxicillin 1000 mg. 3.3 Sonstige Bestandteile nach der Art Natriumhydrogencarbonat, Natriumdihydrogencitrat, Natriumsulfat, Macrogol 6000, Polyvidon, Talkum, Simethicon Emulsion, Polysorbat 20, Aromastoff, Bergamottöl; Süßstoffe: Natriumcyclamat, 40 mg Aspartam (entsprechend 22,4 mg Phenylalanin). 4. Anwendungsgebiete Zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen unterschiedlicher Lokalisation und Intensität, die durch Amoxicillinempfindliche (bzw. Ampicillin-empfindliche) Gram-positive und Gram-negative Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind. Dazu zählen: – Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, wie z. B. Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, der oberen und unteren Atemwege (einschließlich Pertussis), der Niere und der ableitenden Harnwege, der Geschlechtsorgane (einschließlich Gonorrhoe), – Infektionen der Gallenwege, – Infektionen des Magen-Darm-Trakts, – Typhus (einschließlich der Sanierung von Dauerausscheidern), – Infektionen der Haut und der Weichteile, – Listeriose, – Endokarditisprophylaxe, – Osteitis, Osteomyelitis. Für die Behandlung der zuletzt genannten Indikation ist es ärztlich geboten, die Therapie zunächst durch die parenterale Gabe einzuleiten. 5. Gegenanzeigen November 1997 Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten dürfen bei Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile nicht angewendet werden. Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks dürfen Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten nicht an Patienten mit nachgewiesener Penicillin-Allergie verabreicht werden. Eine Kreuzallergie mit anderen Betalactam-Antibiotika kann bestehen. Mit besonderer Vorsicht sollte Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten bei Personen angewendet werden, die in ihrer Vorgeschichte an ausgeprägten Allergien oder an Asthma litten. 5959-t822 -- Amoxicillin 1000 Heumann -- * Bei Patienten mit viralen Erkrankungen, insbesondere mit Mononucleosis infectiosa oder bei Patienten mit lymphatischer Leukämie sollten gleichzeitige bakterielle Infektionen nicht mit Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten behandelt werden, da diese Patienten verstärkt zu erythematösen Hautreaktionen neigen. Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten abgesehen werden, da eine ausreichende Absorption nicht gewährleistet ist. (Hier empfiehlt sich eine parenterale Therapie.) Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf Schädigungen des im Mutterleib befindlichen Kindes ergeben. Experimentelle Studien haben ebenfalls keine fruchtschädigende Wirkung erkennen lassen. Da bisher keinerlei schädigende Wirkungen von Amoxicillin bekannt geworden sind, ist eine Einnahme während der gesamten Schwangerschaft bei entsprechender Indikation möglich. (weitere Angaben siehe auch unter Punkt 13.2 ,,Reproduktionstoxikologie‘‘ und Punkt 14. ,,Sonstige Hinweise‘‘) Amoxicillin tritt in die Muttermilch über. Beim Säugling können deshalb Durchfälle und Sproßbesiedlung der Schleimhäute auftreten. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu bedenken. Eine Einnahme in der Stillzeit sollte daher nur bei strenger Indikationsstellung erfolgen. Warnhinweis: Bei Vorliegen einer Phenylketonurie ist zu beachten, daß dieses Arzneimittel in einer Brausetablette 40 mg Aspartam (entspr. 22,4 mg Phenylalanin) enthält. 6. Nebenwirkungen Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt Gelegentlich können Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Meteorismus, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten, die meist leichter Natur sind und häufig während, sonst nach Absetzen der Therapie abklingen. Bei Auftreten von schweren, anhaltenden Durchfällen während oder nach der Therapie ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken, die sofort behandelt werden muß (z. B. Vancomycin oral, 4 g 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Haut- und Hautanhangsgebilde (s. a. Überempfindlichkeitserscheinungen) Gelegentlich können Exantheme und Schleimhautentzündungen, besonders im Bereich des Mundes auftreten. Sehr selten kann es zur Ausbildung einer schwarzen Haarzunge kommen. Bei oraler Einnahme kann es vorübergehend zu trockenem Mund und Geschmacksveränderungen kommen. Überempfindlichkeitserscheinungen Häufiger zu erwarten sind Hautreaktionen, die durch Exantheme und Juckreiz gekenn- zeichnet sind. Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieabbruch. Selten werden schwerwiegendere allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-AminopenicillansäureGruppe z. B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem, Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis oder Nephritis beobachtet. Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so daß bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt vorkommen können. In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Amoxicillin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom) berichtet worden. Ein Kausalzusammenhang ist bisher nicht bewiesen. Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade — bis zum anaphylaktischen Schock — sind auch nach oraler Gabe von Penicillinen beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen — die nach oraler Gabe von Penicillinen wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe — erfordern unter Umständen entsprechende Notfallmaßnahmen. Besondere Hinweise für den Arzt Therapie eines anaphylaktischen Schocks: Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen – Atemwege freihalten Medikamentöse Sofortmaßnahmen: sofort: Epinephrin (Adrenalin) i.v. Nach Verdünnen von 1 ml Epinephrin-Lösung (1:1000) auf 10 ml wird zunächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam injiziert (cave Herzrhythmusstörungen!). Die EpinephrinGabe kann wiederholt werden. danach: Antihistaminika; Volumensubstitution i.v., z. B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolytlösung anschließend: Glucocorticoide i.v. z. B. 250 – 1000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glucocorticoid-Gabe kann wiederholt werden. Weitere Therapiemaßnahmen erwägen: z. B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation, Calcium. Adrenalin- (Epinephrin-) und Glucocorticoiddosen bei Kindern entsprechend dem Alter und Gewicht reduzieren. Den Patienten sorgfältig überwachen. Blut und Blutgerinnung In Einzelfällen sind Blutbildveränderungen in Form von Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Anämie oder Myelosuppression sowie Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit beobachtet worden. Diese Erscheinungen sind reversibel. 1 Fachinformation Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten Wirkungen auf die Niere In seltenen Fällen kann es zu einer akuten interstitiellen Nephritis kommen. Wirkungen auf die Leber Passagere Erhöhung von Transaminasen im Serum. Sonstige Langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sproßpilzen führen. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Kinder unter 6 Jahren erhalten 40 – 50 ( – 100) mg Amoxicillin/kg Körpergewicht pro Tag in 3 – 4 Einzelgaben. Für diese Altersgruppe stehen Arzneimittel mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion Amoxicillin sollte nicht mit anderen, bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika oder Antibiotika — wie z. B. Tetracyclinen, Erythromycin, Sulfonamiden oder Chloramphenicol — kombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt möglich ist. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min ist eine Verlängerung des Dosierungsintervalls oder eine Reduzierung der Folgedosen zu empfehlen, da mit einer Kumulation von Amoxicillin gerechnet werden muß. Bei einer Kreatinin-Clearance von 20 – 30 ml/min sollte die Normdosis auf 2/3, bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/ min auf 1/3 reduziert werden. Amoxicillin/Probenecid Besondere Dosierungen Amoxicillin/andere Antibiotika bzw. Chemotherapeutika Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren und länger anhaltenden Amoxicillin-Konzentrationen im Serum und in der Galle. Bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen bei Frauen ist die einmalige Verabreichung von 3 g Amoxicillin (entsprechend 3 Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten) möglich. Amoxicillin/Digoxin Bei unkomplizierter Gonorrhoe hat sich die einmalige Verabreichung von 3 g Amoxicillin (entsprechend einmalig 3 Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten) zusammen mit Probenecid bewährt. Während einer Amoxicillin-Therapie ist eine Resorptionserhöhung von gleichzeitig verabreichtem Digoxin möglich. Amoxicillin/gerinnungshemmende Medikamente Bei gleichzeitiger Gabe von blutgerinnungshemmenden Medikamenten (Cumarine) kann die Blutungsneigung verstärkt werden. Amoxicillin/hormonale Kontrazeptiva Unter der Therapie mit Amoxicillin kann in seltenen Fällen die Sicherheit von hormonalen Kontrazeptiva (,,Pille‘‘) in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen zusätzlich anzuwenden. Das Auftreten von Durchfällen kann zur Störung der Resorption anderer Arzneimittel und damit zur Beeinträchtigung deren Wirksamkeit führen. Einfluß auf Laboruntersuchungen Nicht-enzymatische Methoden zur Harnzukkerbestimmung können ein positives Resultat ergeben. Ebenso kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein. 8. Warnhinweise Siehe Punkt 5. ,,Gegenanzeigen‘‘. 9. Wichtigste Inkompatibilitäten Keine bekannt. 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Bei oraler Einnahme, die unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen kann, erhalten Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren 1,5 – 3 g Amoxicillin/Tag (entsprechend 11/2 – 3 Amoxicillin 1000 Heumann Brauseta2 bletten/Tag) in 3 ( – 4) Einzeldosen. Eine Steigerung auf 4 – 6 g/Tag (entsprechend 4 – 6 Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten/Tag) ist möglich. Zur Endokarditisprophylaxe sollten bei Erwachsenen 3 g Amoxicillin (entsprechend 3 Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten) 1 Stunde vor dem Eingriff verabreicht werden, bei Kindern 50 mg/kg Körpergewicht. 11. Art und Dauer der Anwendung Die Brausetabletten sind vor der Einnahme unter Umrühren in 1 Glas Wasser aufzulösen. Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Amoxicillins nicht. Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten sollen in der Regel 7 ( – 10) Tage lang eingenommen werden, mindestens jedoch noch 2 – 3 Tage nach Abklingen der Krankheitserscheinungen. Bei der Behandlung von Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Ausdehnung der Therapie auf mindestens 10 Tage angezeigt, um Spätkomplikationen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis) vorzubeugen. Bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechen und Durchfall ist die orale Anwendung von Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten nicht angebracht, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist. 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel a) Symptome einer Überdosierung Intoxikationen im strengen Sinn sind unbekannt. Auch unter Langzeittherapie kommt es zu keinen spezifischen toxischen Nebenwirkungen. Amoxicillin hat eine sehr große therapeutische Breite; wie bei anderen Penicillinen ist die einmalige orale Aufnahme mehrfach therapeutischer Dosen von Amoxicillin nicht akut toxisch. Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu zentral nervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere Penicilline beschrieben worden sind. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht. b) Notfallmaßnahmen Beim Auftreten von Krämpfen empfiehlt sich die Sedierung mit Diazepam. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks, einzuleiten (siehe unter Punkt 6. ,,Nebenwirkungen‘‘). Eine Elimination von Amoxicillin kann mittels Hämodialyse erzielt werden. 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind 13.1 Pharmakologische Eigenschaften Amoxicillin ist ein halbsynthetisch gewonnenes Benzylpenicillin (p-Hydroxyampicillin). Es wirkt bakterizid — analog den anderen Penicillinen sowie den Cephalosporinen — durch Hemmung des Aufbaus der Bakterienzellwand in der Wachstumsphase. Das Wirkspektrum von Amoxicillin umfaßt Gram-positive und Gram-negative Keime. Dazu gehören Streptokokken, nicht Penicillinase-bildende Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken, Listerien, Bacillus anthracis und Gram-negative Keime wie Meningokokken, Gonokokken, Haemophilus influenzae und parainfluenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonellen und Shigellen. Bei E. coli gibt es Resistenzquoten von 25 – 40 %. In der Proteusgruppe ist nur Proteus mirabilis zu 60 bis 85 % empfindlich, die Indolpositiven Proteus-Arten sind nahezu vollständig resistent. Salmonellen und Shigellen zeigen regional unterschiedliche Resistenzquoten mit steigender Tendenz. Die im anglo-amerikanischen Raum beschriebene Resistenzentwicklung bei Haemophilus influenzae (bis zu 15 % der Stämme), die auf der Fähigkeit beruht, beta-Lactamasen zu bilden, konnte bisher in Deutschland nicht verifiziert werden. Hier liegen die Resistenzquoten unter 2 %. Nicht in das therapeutische Wirkspektrum von Amoxicillin fallen Klebsiellen, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Citrobacter sowie Penicillinase-bildende Keime. Insbesondere bei den Gram-negativen Erregern nehmen die Resistenzen zu. Amoxicillin ist nicht Penicillinase-fest. Mit Ampicillin besteht eine komplette Kreuzresistenz. 13.2 Toxikologische Eigenschaften a) Akute Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben. 5959-t822 -- Amoxicillin 1000 Heumann -- * Fachinformation Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten (s. a. Punkt 12. ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘) Mittlere Plasmaspiegelverläufe (n=18) von Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: b) Chronische Toxizität Untersuchungen zur chronischen Toxizität haben keine Hinweise auf biochemische, hämatologische oder histologische Veränderungen durch die Applikation von Amoxicillin ergeben. c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. In vitro- und in vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung. d) Reproduktionstoxikologie In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Einflüsse auf die Trächtigkeit, embryoletale Effekte oder Fehlbildungen festgestellt. Bei Gabe von 200 oder 500 mg/kg/Tag im Futter während der Fetalperiode und während der Laktationsphase lag das Geburtsgewicht exponierter Ratten deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Mißbildungen und andere Anomalien wurden nicht beobachtet. 13.3 Pharmakokinetik Amoxicillin ist ein Breitspektrumpenicillin für die orale, intramuskuläre und intravenöse Anwendung. Amoxicillin ist säurestabil und wird nach oraler Gabe deutlich besser resorbiert als Ampicillin. Nach oraler Gabe liegt die Bioverfügbarkeit bei 72 – 94%. Die Resorptionsquote ist dosisabhängig, d. h. es besteht keine lineare Korrelation zwischen Höhe der Dosis und den Serumkonzentrationen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert etwas die Resorptionsgeschwindigkeit, ohne die Resorptionsquote zu vermindern. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg bzw. von 3 g Amoxicillin werden nach 1 Stunde Serumspitzenkonzentrationen von ca. 9 – 14 mg/l bzw. von 27 mg/l erreicht. Nach intramuskulärer Injektion einer 500 mg-Einzeldosis Amoxicillin wurden nach 1 Stunde Serumkonzentrationen in Höhe von 14 mg/l gemessen. Nach i.v.-Bolusinjektion von 500 mg bzw. 1000 mg Amoxicillin wurden Serumspitzenkonzentrationen von 62,5 mg/l bzw. von 142,7 mg/l gemessen. Verteilung Amoxicillin ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden. Bei entzündeten Meningen penetriert Amoxicillin in den Liquorraum. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 – 0,4 l/kg und die Bindung an Serumproteine ca. 17 – 20%. November 1997 Elimination Amoxicillin wird überwiegend renal ausgeschieden (52 e 15 % einer Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden), zu einem kleineren Anteil biliär. Ca. 10 – 30 % einer oralen Dosis werden in Form von Umwandlungsprodukten (Penicilloate) ausgeschieden. Die totale Clearance beträgt etwa 250 – 370 ml/min. Die Serumhalbwertszeit 5959-t822 -- Amoxicillin 1000 Heumann -- * beträgt bei Nierengesunden ca. 1 Stunde (0,9 – 1,2 h), bei einer Kreatinin-Clearance von 10 – 30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10 – 15 Stunden. 13.4 Bioverfügbarkeit Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat: Amoxicillin Referenz1000 präparat Heumann Brausetabletten maximale Plasmakonzentration (Cmax): Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve (AUC0 – 6): 13,6 e2,7 µg/ml 12,9 e3,0 µg/ml 1,39 e0,31 h 1,80 e0,56 h 36,8 e5,4 µg gh/ml 35,1 e7,1 µg gh/ml Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite 10 % der entsprechenden Serumkonzentrationen). Beim Säugling können deshalb Durchfälle und Sproßbesiedlung der Schleimhäute auftreten. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu bedenken. 15. Dauer der Haltbarkeit Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden! 16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise Nicht über 25 tC lagern und vor Feuchtigkeit schützen! Röhrchen sofort nach Gebrauch fest verschließen bis Deckel deutlich einrastet! 16a) Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln Keine. 14. Sonstige Hinweise Schwangerschaft und Stillzeit Obwohl von Amoxicillin weder im Tierexperiment noch bei der bisherigen Anwendung am Menschen eine schädigende Wirkung auf das Kind im Mutterleib bekannt geworden ist, soll die Indikation für die Anwendung während der Schwangerschaft streng gestellt werden. Die fetalen Plasmakonzentrationen betragen ca. 25 – 30 % der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Es kommt zu einer Akkumulation im Fruchtwasser. Amoxicillin tritt in die Muttermilch über (ca. 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen Originalpackungen mit 10 (20, 30) Brausetabletten N 1 ( N 2 , N 2 ) Anstaltspackungen mit 100 (5 g 20) Brausetabletten 18. Stand der Information November 1997 3 Fachinformation Amoxicillin 1000 Heumann Brausetabletten 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers HEUMANN PHARMA GMBH Südwestpark 50 90449 Nürnberg Telefon/Telefax-Nr.: 0700 4386 2667 ein Unternehmen Zentrale Anforderung an: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 4 5959-t822 -- Amoxicillin 1000 Heumann -- *