Klinische Prüfung, Drug Monitoring

Apotheke
Universitäres Zentrum für Pharmakotherapie und
Pharmakoökonomie (UZP)
Klinische Prüfung von Arzneimitteln
Therapeutisches Drug Monitoring
Klinische Pharmakologie SS 2017
Jena, 11.04.2017
PD Dr. med. habil. Katrin Farker
Fachärztin für Klinische Pharmakologie
Ärztliche Leiterin des Universitären Zentrums für
Pharmakotherapie und Pharmakotherapie
Inhalte der Vorlesung
Klinische Prüfung von Arzneimittel
• Aktuelles
- Zwischenfall Klinische Studie Phase I Frankreich 2016
- neue EU-Verordnung 536/2014
- Novelliertes Arzneimittelgesetz 2016 auf den Weg gebracht
-…
• Warum Arzneimittelprüfung?
• Definition klinische Prüfung
• Klinische Prüfungen Phase I - IV
• Gesetze / Regularien
• Prüfungsarten / Studiendesign
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
• Grundlagen
• Beispiel: TDM Immunsuppressiva
2
Quelle: www.bfarm.de
3
Januar 2016
Schlagzeilen
4
Januar 2016
5
1/4
Januar 2016
6
Deutschland nach USA zweitwichtigste Land
für klinische Arzneimittelforschung
7
Quelle: www.aerztezeitung.de (28.1.16)
8
Quelle: www.aerztezeitung.de (28.1.16)
Neu
EU-Verordnung 536/2014:
Neuregulierung klinischer Prüfungen von Arzneimitteln
9
Neu November 2016
Quelle:
10
Neu November 2016
Quelle:
11
Neu November 2016
Die Regelungen im Überblick (Auszug)
Quelle:
12
Neu November 2016
Die Regelungen im Überblick (Auszug)
Quelle:
13
Neu November 2016
Quelle:
14
Neu
Genehmigte Klinische
Arzneimittelprüfungen
• Datenbank schafft Transparenz
(www.pharmnet-bund.de)
• Jeder kann sich über das neue Internetportal kostenfrei informieren
15
Phasen der Arzneimittelentwicklung
www.schattauer.de
16
Neue Arzneimittel
2014: 49 Medikamente mit neuen Wirkstoffen auf den Markt gekommen
2015: 36 Medikamente mit neuen Wirkstoffen auf den Markt gekommen
2016: 30 Medikamente mit neuen Wirkstoffen auf den Markt gekommen
(ohne Biosimilars)
17
http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/innovationsbilanz-2014-was-fuer-ein-jahr.html
 Qualität
 Wirksamkeit
Hauptkriterien
 Unbedenklichkeit
- die ein Arzneimittel erfüllen muß, um auf dem deutschen
Markt zugelassen zu werden
- diese drei Punkte, die analog in allen EU-Staaten Gültigkeit
besitzen, gilt es in Studien nachzuweisen
▪ Präklinische Studien
(in-vitro, in-vivo am Tiermodell)
▪ Klinische Studien (Phase I – IV)
Präklinische
Prüfung
Klinische
Prüfung
18
Arzneimittelentwicklung und Prüfung
Präklinische
Prüfung
Klinische
Prüfung
Nichtinterventionelle Prüfung
(Anwendungsbeobachtung)
Mutschler 200119
Meilensteine der Arzneimittelentwicklung
Präklinische Prüfung
Klinische Prüfung
Forth, Henschler, Rummel 2001
20
Definition Klinische Prüfung (§ 4 Absatz 23 AMG)
Klinische Prüfung
Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu
bestimmt ist,
• klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln
zu erforschen oder nachzuweisen oder
• Nebenwirkungen festzustellen
• oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die
Ausscheidung zu untersuchen,
mit dem Ziel sich von der
• Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu
überzeugen.
21
AMG, § 4, Absatz 23
Klinische Prüfung
Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu
bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von
Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder
Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung,
den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem
Ziel sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der
Arzneimittel zu überzeugen
Nichtinterventionelle Prüfung
Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung
von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung
festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand
Anwendungsbeobachtung
epidemiologischer Methoden analysiert werden, dabei folgt die
oft in Arzpraxis
durchgeführt)
Behandlung(wird
einschließlich
der Diagnose
und Überwachung nicht
einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der 22
ärztlichen Praxis
23
Klinische Prüfung Phase I – IV
-> siehe Lehrbücher
24
25
Der Prüfplan (… das Herz einer Studie)
Im Prüfplan werden vor Studienbeginn, schriftlich festgelegt:
•
EudraCT-Nummer
•
Medizinischer Hintergrund
•
Studiendesign
•
Studienziele
•
Risiko-Nutzen-Abschätzung
•
Ein- und Ausschlußkriterien
•
Studienmedikation
•
Studienablauf / Untersuchungsmethoden
•
Statistische Planung
•
Organisation
•
Versicherung
26
• Phase I an gesunden Probanden
(Humanpharmakologie)
• Phase II an erkrankten Patienten
(therapeutisch-exploratorisch)
• Phase III an größeren Patientenzahlen
(therapeutisch-konfirmatorisch)
• Phase IV nach der Zulassung
(therapeutischer Einsatz)
27
Daten zur pharmazeutischen Qualität
Ergebnisse der präklinischen Prüfungen
Ergebnisse der
klinischen Prüfungen
Vorlage bei Gesundheitsbehörden,
Überprüfung
Erteilung (oder Versagung) der Zulassung
28
Entwicklungsphasen und Studientypen
Phase
I
II
III
IV
Humanpharmakologie
(explorativ)
•
°
°
°
Therapeutische Erprobung
(explorativ)
°
•
°
°
°
•
°
Therapeutische Bestätigung
(konfirmatorisch)
Therapeutische Anwendung
•
• Studien, die in dieser Phase der Entwicklung üblicherweise durchgeführt werden
° Studien, die in dieser Phase gelegentlich durchgeführt werden
Explorative Studien: dienen der Hypothesengewinnung
⇒ Hinweise auf Wirksamkeit eines Pharmakons
Konfirmatorische Studien: dienen der Hypothesensicherung
⇒ Beleg für die Wirksamkeit (bzw. Unbedenklichkeit)
29
Gesetze und Regularien
• Deklaration von Helsinki
• AMG (Arzneimittelgesetz)
• Europäische Richtlinie „ Good Clinical Practice“
GCP (Gute Klinische Praxis)
• Arzneimittelprüfrichtlinien
• Europäische Richtlinien des „Committee for Proprietary Medicinal Products
(CPMP)
• Guidelines der „International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“ (ICH)
• Medizinproduktegesetz (MPG)
• Ärztliche Berufsordnung
• Röntgen-Verordnung
• Strahlenschutzverordnung
• Antikorruptionsgesetz
•…
30
Formale und inhaltliche Voraussetzungen für die
Durchführung klinischer Studien nach § 40 AMG
• Vorklinische
Untersuchungen
• Freigabezertifikat
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Abschluss Probandenversicherung
• Prüfplan
• Ärztliches Studienpersonal
• Zustimmung der zuständigen Ethikkommission
• Genehmigung durch die Bundesoberbehörde
31
Prüfungsarten / Studiendesign
32
Prüfungsarten
Nach der Art der Prüfung unterscheidet man:
• interventionelle und nicht-interventionelle Studien
• prospektive und retrospektive Untersuchungen
• kontrollierte und nichtkontrollierte Prüfungen
• Prüfungen mit inter- und intraindividuellem Vergleich
• offene Studien und Blindstudien
• explorative und konfirmatorische Studien
33
Design der Studie
• kontrolliert
• offen
anderes Medikament
Placebo
• randomisiert
• Einfachblind
• Doppelblind
• Parallelgruppen
• Cross-over
34
Parallel-Gruppen-Design
Gruppe: Placebo/Standardtherapie
Studienpatienten
Randomisierung
Gruppe: Studienmedikament
35
Cross-Over-Design
Placebo/Standardtherapie wash-out Studienmedikament
Studienpatienten
Randomisierung
Studienmedikament wash-out Placebo/Standardtherapie
Phase 1
Wash-out
Phase 2
36
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
37
Gabe von Immunsuppressiva
Verhinderung der Abstoßung des transplantierten Organs
Regelmäßige Kontrolle des Medikamentenspiegels bei klassischen
Immunsuppressiva wie Ciclosporin A und Tacrolimus notwendig
• zu niedrige Spiegel: Erhöhung der Dosis erforderlich um Abstoßung
zu verhindern
• zu hohe Spiegel durch rechtzeitige Dosisanpassung vermeiden, da
Immunsuppressiva vielfältige NW haben können
(z.B.: Nierenschäden, Bluthochdruck, Infektanfälligkeit, Anstieg Cholesterin und
Triglyzeride, diabetogene Wirkung, Knochenmarkschäden, neurologische Komplikationen
wie Zephalgien oder Tremor)
Glukokortikoide: keine Spiegelkontrolle erforderlich
aber regelmäßig Blutzucker bestimmen
38
Medikamenteninteraktionen können zu
⇒ (toxischen) Anstieg des Medikamentenspiegels
⇒ (kritischen) Abfall des Medikamentenspiegels und Organverlust führen
Wichtig: CYP 450 3A4 !
Verschiedene Medikamente nur nach Rücksprache mit
Transplantationszentrum verordnen!
Patient bezüglich der Gefahr der Selbstmedikation aufklären!!!
39
Beispiele:
Spiegelerhöhung:
• Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin)
• Clindamycin
• Tetrazykline
• Kalziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil), außer Amlodipin oder Nitrendipin
• Antimykotika (Azole: Fluconazol, Keoconazol, Itraconazol)
• Proteaseinhibitoren (Indinavir, Telaprevir)
• Statine, außer Fluvastatin und Pravastatin
• Östrogen-, Testosteron- und Gestagenpräparate (cave: unsichere Wirkung von
Kontrazeptiva)
• andere: Metoclopramid, Bromocriptin, Allopurinol, …
Spiegelsenkung:
• Rifampicin
• Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital)
• andere
40
Beispiele:
Potenzierung der Nephrotoxizität:
• Antibiotika: Gentamycin, Tobramycin, Vancomycin, Cotrimoxazol
• Antimykotika: Ketoconazol
• NSAR
• andere
41
42
Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
Interaktionen über Cytochrom-P450-Enzyme
Aktivität und Kapazität der CYP kann durch Arzneimittel sowohl erhöht (►Enzyminduktion)
als auch gehemmt (►Enzyminhibition) werden!
►CYP-Induktion → Folge: Arzneimittelabbau ↑, Plasmakonzentration ↓
→ Induktoren von CYP3A4
z.B. Rifampicin
Antepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital
Johanneskraut
►CYP-Inhibition → Folge: Arzneimittelabbau ↓, Plasmakonzentration ↑
→ Hemmer von CYP3A4
z.B. Azole (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol)
HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritanavir)
Kalziumanatgaonisten Verapamil und Diltiazem (jedoch nicht Amlodipin, Felodipin, Nifedipin)
viele Makrolide (nicht Azithromycin!)
43
Grapefruitsaft
Einflussparameter auf Arzneimittelspiegel
Alter
Größe
Gewicht
BMI
Geschlecht
Bioverfügbarkeit
Absorption
…
Plasmaspiegel
Eiweiß/Albumingehalt
Pharmakogenetische
Faktoren
Leber-/Nierenfunktion
Begleitmedikation
Ernährung
44
Extracta Diagnostika 4, 1990
Einfluss einer Enzyminduktion auf den Arzneimittelspiegel
45
TDM ist angezeigt, wenn:
• mangelnder Therapieerfolg vorhanden ist
• die Patienten-Complaince fraglich ist
• der Verdacht auf eine Überdosierung/Intoxikation besteht
• eine gastrointestinale, hepatische oder renale
Erkrankung vorliegt
• eine Anwendung in der Langzeittherapie
erfolgt
!
• ein enger therapeutischer Bereich
des Medikamentes vorliegt
• beträchtliche interindividuelle Schwankungen
in der Pharmakokinetik bestehen
Kroemer, Berichte der ÖGKC, Jg.13, 1990
•…
46
Beispiele für TDM-Indikationen
• wenn erwünschte und (oder) toxische Wirkungen im engen
Zusammenhang mit dem Blutspiegel (z.B. bei Aminoglykosiden)
• wenn eine enge therapeutische Breite vorliegt (z.B. bei Herzglykosiden)
• bei Langzeittherapie zur Überprüfung der Compliance, zum Nachweis,
dass der angestrebte Konzentrationsbereich tatsächlich erreicht wurde,
und zur Vermeidung von Nebenwirkungen der chronischen (zu hohen)
Medikation (z.B. bei Antiepileptika)
• bei lebensbedrohlichen Erkrankungen oder besonders risikoreicher
Therapie zur Kontrolle und Absicherung (z.B. bei der Therapie mit
Antimykotika, Immunsuppressiva, Zytostatika)
• wenn individuelle Besonderheiten in der Pharmakokinetik durch weitere
Erkrankungen oder Therapieformen zu erwarten sind ( z.B. Dialyse,
Hepatitis, Verbrennungen, Immunsuppression, Multiorganversagen,
lebensbedrohlicher Infektion) → kritisch kranker Patient
•…
47
Probenentnahme zum TDM
• Auf korrekte Probenentnahme achten!
Unmittelbar vor nächster Medikamenteneinnahme / Gabe der Medikation
Blutentnahme vor nächster Dosis (Talspiegel)
→ Referenzbereiche beziehen sich i. R. auf Talspiegel
• Ausnahmen
z.B. Aminoglykosid- und Glykopeptid-Antibiotika
→ Talspiegel zur Überwachung der Nephro- und Ototoxizität
→ Spitzenspiegel zur Überprüfung der Wirksamkeit
Blutentnahme nach Infusionsende (Spitzenspiegel)
Der Spitzenspiegel wird 30 Min. nach Infusionsende entnommen
• Achtung: Blutentnahme nicht aus Flexüle, über die Medikament gegeben
wurde (anderer Arm)
48
Arzneimittelinteraktionen
 zwischen mehreren Arzneimitteln
 zwischen Arzneimitteln und Nahrung
(z.B. Grapefruitsaft, Alkohol, …)
 mit freiverkäuflichen, pflanzlichen Mitteln (z.B. Johanneskraut)
Berlin, 23.01.2016, K. Farker
49
Beispiele für Arzneimittel mit hohem Interaktionspotential
und enger therapeutischer Breite
Arzneimittelklasse
Beispiele
Immunsuppressiva
Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus,
Sirolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, MTX
Antiarrhythmika
Amiodaron, Chinidin, Flecainid, Propafenon
Antidepressiva
Lithium
Antiepileptika
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,
Valproinsäure
Antikoagulanzien
Phenprocoumon, Warfarin,
Herzglykoside
Digitoxin, Digoxin
Bronchodilatatoren
Theophyllin
Jena, 29.03.2017, K. Farker
50
CNI und mTOR-Inhibitoren
• Dosierung erfolgt spiegelgesteuert
(Blutentnahme –>Labor: Messung des Medikamentenspiegels –> Dosierung)
• Beide Arzneimittelklassen werden über Cytochrom
P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert
• Bei Begleitmedikamenten, die ebenfalls über diesen
Weg verstoffwechselt werden, sind (engmaschige)
Spiegelkontrollen notwendig
Jena, 29.03.2017, K. Farker
Substitutionsausschlussliste
1. Tranche
2. Tranche
Spiegelmessung Immunsuppressiva
Erforderlicher Wirkspiegel
Blutspiegel
2
Therapeutisches Fenster
1
1
10
20
Zeit (Tage)
Jena, 29.03.2017, K. Farker
53
Was sind Arzneimittelwechselwirkungen
(Arzneimittelinteraktionen)?
Medikamente beeinflussen sich gegenseitig in
ihrer Wirkung.
Was kann dadurch passieren?
-
Die von einem Medikament erwartete therapeutische Wirkung
kann durch das andere verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben
werden.
oder
-
Es können Nebenwirkungen auftreten, die dann als unerwünschte
Arzneimittelwirkungen bezeichnet werden.
Jena, 29.03.2017, K. Farker
Arzneimittelinteraktionen
Pharmazeutische
(Inkompartibilität)
→ ex-vivo (= in vitro) auftretende physiko-chemische
Prozesse bei unsachgemäßer Anwendung von
galenisch richtig zubereiteten Arzneimitteln
Pharmakokinetische
→ führen zu Änderungen des Konzentrations-Zeit-Profils
und damit verbunden zu Änderung konzentrationsabhängiger Wirkungen
• Absorption
• Verteilung
• Metabolismus
• Exkretion
Pharmakodynamische
→ führen zu Wirkungsänderungen, ohne das die
Konzentration verändert wurde
• Interferenz am
Rezeptor
• Interferenz am
Erfolgsorgan
• Interferenz in
einem Regelkreis
55
Einfluss eines zweiten Arzneimittels
Erforderlicher Wirkspiegel
2
Blutspiegel
Blutspiegel
2
1
1
10
20
Zeit (Tage)
Enzyminduktion
Jena, 29.03.2017, K. Farker
Erforderlicher Wirkspiegel
1
1
10
20
Zeit (Tage)
Enzymhemmung
56
Arzneimittelinteraktionen
können auftreten durch:
 (verschreibungspflichtige) Medikamente
Alle Ärzte müssen wissen, welche
Medikamente der Patient einnimmt
(Hausarzt, verschiedene Fachärzte)
Arzt überprüft Wechselwirkungen bei immunsuppressiver Therapie mit anderen Medikamenten!
Jena, 29.03.2017, K. Farker
57
Arzneimittelinteraktionen
können auch auftreten durch:
 zusätzliche, rezeptfrei gekaufte Medikamente
(Selbstmedikation)
Keine Selbstmedikation !
Beispiele:
- Schmerzmittel wie ASS, Paracetamol, Ibuprofen
- Pflanzliche Präparate (Johanneskraut)
-…
Immer Arzt / Apotheker vorher fragen, ob
zusätzlich etwas eingenommen werden kann!
Kein Johanneskraut bei immunsuppressiver Therapie!
Jena, 29.03.2017, K. Farker
58
Johanneskraut
Starkes Absinken
der Serumspiegel der Immunsuppressiva
Gefahr
Jena, 29.03.2017, K. Farker
Abstoßungsreaktion
59
Einfluss eines zweiten Arzneimittels
Wirkungsabschwächung
von z.B. Tacrolimus
Blutspiegel
2
Beispiele für Arzneimittel, die
die Aktivität von
Leberenzymen induzieren:
Erforderlicher Wirkspiegel
•
•
•
•
•
•
•
1
1
10
Johanneskraut
Rifampicin
Barbiturate
Phenytoin
Carbamazepin
…
(Alkohol und Rauchen)
20
Zeit (Tage)
Enzyminduktion
Jena, 29.03.2017, K. Farker
60
Arzneimittelinteraktionen
können auch auftreten durch:
 Grapefruitsaft
Kein Grapefruitsaft !
Beispiele:
- Calciumantagonisten (blutdrucksenkende Medikamente)
- Statine (fettsenkende Medikamente)
- Immunsuppressive Medikamente (wie Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus)
Kein Grapefruit/-saft bei immunsuppressiver Therapie!
Jena, 29.03.2017, K. Farker
61
Grapefruit(saft)
Starkes Anstiegen
der Serumspiegel der Immunsuppressiva
Gefahr
Jena, 29.03.2017, K. Farker
Starke Nebenwirkungen
62
Einfluss eines zweiten Arzneimittels
Verstärkung unerwünschter
Wirkungen von z.B. Tacrolimus
Beispiele für Arzneimittel, die
die Aktivität von
Leberenzymen hemmen:
Allopurinol
Makrolid-Antibiotika
Azol-Antimykotika
Verapamil
Amiodaron
Grapefruitsaft
…
Blutspiegel
•
•
•
•
•
•
•
2
Erforderlicher Wirkspiegel
1
1
10
20
Zeit (Tage)
Enzymhemmung
Jena, 29.03.2017, K. Farker
63
Arzneistoffe, die mit Grapefruit interagieren (Auswahl)
Arzneistoff
Orale Bioverfügbarkeit
Unerwünschte
Wirkungen
(dosisabhängig)
Interaktionsrisiko
Immunsuppressiva
Gering
(10% - 30%)
Nierentoxizität
Everolimus,
Sirolimus
Gering
(10% - 30%)
Knochenmark-,
Nierentoxizität
Jena, 29.03.2017, K. Farker
hoch
Herman, Deutsche Apotheker Zeitung 2013
Ciclosporin,
Tacrolimus
hoch
64
Fallbeispiel
Fall eines Patienten (52 Jahre) nach Lebertransplantation
-
nach Konsum größerer Mengen Orangenmarmelade mit
maskierten Grapefruit-Bestandteilen
-
fünffach erhöhte Tacrolimus-Blutkonzentration
und begleitende akute Nierenfunktions-einschränkung
Interaktion Tacrolimus und Marmelade
→ wichtig: Bestandteile checken!
Jena, 29.03.2017, K. Farker
65
Medikamente, die mit CalcineurinInhibitoren (CNI) interagieren (Auswahl)
Erhöhung der Medikamentenspiegel
Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol)
Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin)
Glucocorticoide
Calciumantagonisten
Andere (Allopurinol, Grapefruitsaft, …)
Erniedrigung der Medikamentenspiegel
Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin)
Antibiotika (Rifampicin)
Andere (Proteaseinhibitoren, …)
Potenzierung der CNI-Nephrotoxizität
Antibiotika (Gentamycin, Tobramycin, Vancomycin, Cotrimoxazol)
Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Amphotericin B)
Nichtsteroidale Antirheumatika
Jena, 29.03.2017, K. Farker
66
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
67