BRCA1, BRCA2, Informationen für unsere Kooperationsp

 Informationen für unsere Kooperationspartner zum erblichen Brust-­‐ und Eierstockkrebs BRCA1, BRCA2, Check2, PALB2, RAD51C, RAD51 Univ.-­‐Prof. Dr.med.habil. Ursula Froster Fachärztin für Humangenetik Fachärztin für Gynäkologie und Geburtshilfe Badstrasse 31 95138 Bad Steben Tel. 09288/550 2990 Kaufmannring 19 04442 Zwenkau Tel. 034203/4474 200 www.humangenetik-­‐prof-­‐froster.de praxis@humangenetik-­‐prof-­‐froster.de In Deutschland erkrankt jede achte bis zehnte Frau an Brustkrebs. Jährlich gibt es ca. 50.000 Brustkrebs-­‐Neuerkrankungen. 10-­‐15%, d.h. ca. 5.000 bis 7000 Frauen, erkranken, weil sie eine erbliche Veranlagung haben, die ihr Risiko für Brustkrebs und Eierstockkrebs erhöht. Wie erkenne ich ein genetisches Risiko? 




Auftreten von Brustkrebs in vergleichsweise jungem Alter mehrere Familienmitglieder sind betroffen Triple-­‐negativer Brustkrebs andere Krebsarten treten neben Brustkrebs in der Familie auf (z.B. Pankreaskarzinom) Prostata-­‐ und Brustkrebs bei Männern in der Familie Die beiden Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 wurden 1990 bzw. 1994 entdeckt [1][2]. Ca. 50% der erblichen Brustkrebserkrankungen beruhen auf einer Veränderung in einem der Brustkrebsgene BRCA1 oder BRCA2. In 20% sind andere Gene verantwortlich. Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 bedeuten eine deutliche Risikoerhöhung für Brust-­‐ und Eierstockkrebs. Veränderungen in anderen Genen können zu einer moderaten Erhöhung des Risikos für Brust-­‐/Eierstockkrebs führen. Genetische Veränderungen können an die Kinder weitervererbt werden. Wer eine Genveränderung geerbt hat, muss nicht zwangsweise erkranken. „Das Risiko wird vererbt nicht der Krebs.“[3] Die Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken ist bei Trägern einer Genveränderung gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht. Um festzustellen, wer von einer Genuntersuchung profitiert, gibt es Internationale Risikokriterien: 






drei oder mehr Frauen mit Brustkrebs (altersunabhängig) in der Familie zwei Frauen mit Brustkrebs, mind. eine vor 51. Lebensjahr erkrankt zwei oder mehr Frauen mit Eierstockkrebs (altersunabhängig) eine Frau mit Brustkrebs vor 36. Lebensjahr erkrankt eine oder mehr Frauen mit Brust-­‐ und Eierstockkrebs (altersunabhängig) eine Frau mit beidseitigem Brustkrebs vor 51. Lebensjahr erkrankt ein Mann mit Brustkrebs Welche Gene sind relevant? Das BRCA1-­‐Gen (OMIM 113705) liegt auf Chromosom 17 (17q21) und umfasst 22 Exons. Das Gen BRCA2 (OMIM 600185)liegt auf Chromosom 13 (13q12) und umfasst 27 Exons. Beide Gene sind an DNA-­‐Reparaturmechanismen beteiligt und gehören zu den Tumorsuppressor-­‐Genen. Frequenz von Mutationen in Hochrisikofamilien liegt bei 15% bzw. 10%. Das Check2-­‐Gen (Checkpoint Kinase 2)(OMIM 604373) kodiert für eine Protein-­‐Kinase, die zur Reparatur nach DNA-­‐Schäden aktiviert wird. Check2 hat eine regulatorische Funktion im Zellzyklus und gehört ebenfalls zu den Tumorsuppressorgenen. Genetische Veränderungen sind mit einem erhöhten Risiko für Tumorerkrankungen der Brust, der Prostata und des Gastrointestinaltraktes verbunden. Für die häufigste Check2-­‐Mutation (1100delC) wird ein 2-­‐ bis 3fach erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Frauen angegeben, regional, z. B. in Sachsen, ist das Risiko bis zu 5fach erhöht [4]. Das PALB2-­‐Gen (partner and localizer of BRCA2; auch als FANC-­‐N bekannt)(OMIM 610355) liegt auf Chromosom 16 (16p12.1) und besteht aus 13 kodierenden Exons. Es ist als Partner von BRCA2 u.a. an DNA-­‐Reparaturvorgängen beteiligt. Mutationen im PALB2-­‐Gen sind mit einer 4-­‐fachen Risikoerhöhung für Brustkrebs beschrieben. Veränderungen im RAD51-­‐Gen (OMIM 602774) und RAD51C-­‐Gen (OMIM 179617) sind ebenfalls mit deutlich erhöhtem Risiko für Brust-­‐ und Eierstockkrebs assoziiert, allerdings liegt die Frequenz für Veränderungen in diesen Genen bei max. 4% in Hochrisikofamilien. In der Literatur wird das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs bei RAD51C/RAD51-­‐Mutationsträgerinnen mit ca. 60 bis 80% angegeben, das Risiko für Eierstockkrebs mit 20 bis 40%. RAD51C-­‐Mutationsträgerinnen erkranken deutlich früher [5]. Wie läuft die Diagnostik ab? BRCA1/BRCA2: 1. Größere Deletionen und Duplikationen werden mittels MLPA-­‐Analyse (multiplex ligation with probe amplification) detektiert, einer speziellen PCR-­‐Technik mit Hybridisierung. 2. Die häufigsten Sequenzveränderungen werden untersucht. 3. Sequenzierung aller übrigen Exons mit angrenzenden Intronbereichen sowie Teile der 5‘ und 3‘ nicht translatierten Bereiche . 4. Vergleich mit den Referenzsequenzen der Datenbanken HGMD und BIC (Human Gen Mutation Database) Check2: Selektive Sequenzierung auf hot spot-­‐Mutationen. PALB2: PCR und anschliessende automatische Sequenzierung aller 13 kodierenden Exons sowie angrenzender Intronbereiche. RAD51C/RAD51: Selektive Sequenzierung auf hot spot-­‐Mutationen und anschliessende automatische Sequenzierung. Das Labor arbeitet mit einem Qualitätsmanagementsystem und ist teilweise akkreditiert nach DIN ISO 15189. Untersuchungsmaterial und Kosten Material: 5ml EDTA-­‐Blut Dauer: 3-­‐4 Wochen für hot-­‐spot-­‐Veränderungen, 8-­‐12 Wochen komplette Sequenzierung Versand: Post oder Kurierdienst Bitte fordern Sie eine Einverständniserklärung nach §8 Gendiagnostikgesetz bei uns an oder laden Sie diese von unserer Homepage www.humangenetik-­‐prof-­‐froster.de Abrechnung: Überweisungsschein und Laborüberweisungsschein mit Ausnahmekennziffer 32010 Privatpatienten Kostenvoranschlag nach GOÄ Beratung: Wir bieten immer eine genetische Beratung an. Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch unter 09288/550 2990 oder 034203/4474 200. Literatur: [1] Hall et al. 1990, [2] Wooster et al. 1994, [3] Prof. Froster 2011, [4] Scharrer et al.2009, [5] Meindl et al. 2010 Univ.-­‐Prof. Dr.med.habil. Ursula Froster FÄ für Humangenetik FÄ für Gynäkologie und Geburtshilfe Badstr.31 95138 Bad Steben Tel. 09288/550 2990 Fax 09288/550 2994 http://www.humangenetik-­‐prof-­‐froster.de Privatpraxis im Leipziger Land Kaufmannring 19 04442 Zwenkau Tel. 034203/4474 200 Fax 034203/4474 280 praxis@humangenetik-­‐prof-­‐froster.de