Persistenz, Latenz und Reaktivierung
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Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Persistenz, Latenz und Reaktivierung Hans-Georg Kräusslich Abteilung Virologie, Hygiene Institut INF 324, 4.OG http://www.virology-heidelberg.de Verlaufsformen viraler Infektionen Virusproduktion Akute Infektion Influenza Latente Infektion mit Reaktivierungen Herpesviren (HSV) Persistente Infektion LCMV, HCV Zeit Mechanismen der Persistenzetablierung • Limitierte Genexpression (z.B. Latente Phase bei Herpesviren) • Genomische Variabilität • Geringe Virusreplikation • Hemmung der Apoptose • Replikation in Organen/Geweben mit geringer Immunkontrolle • Induktion immunologischer Toleranz • Hemmung der angeborenen Immunität (insbes. Interferone) • Hemmung der erworbenen Immunität • Direkte Zerstörung des Immunsystems Antigene Variation und Immunescape Varianten Mutationen in B-Zellepitopen Verlust der neutralisierenden Wirkung von Antikörpern Mutationen in T-Zellepitopen Verlust der zytotoxischen Zelllyse Induktion einer T-Zell Anergie (TCR-Bindung führt zu Suppression) Immunescape nur, wenn immunologisch relevante Angriffsziele betroffen C E1 E2 2 3 4B 5A 5B E2 Hypervariable Region +++++++++---+++--+++--++-++--+-++++-++--+++++-+ Virustiter 5‘ p7 B-Zell Escape Varianten bei chronischer Hepatitis C HCV RNA HVR-3 HVR-1 0 1 2 3 Monate HVR-2 4 5 6 1 2 Jahre 3 4 5 6 7 Zeit nach Infektion 3‘ Low Level Replikation als Mechanismus für Persistenz Mutationen, die die Replikationskompetenz reduzieren (Sindbis Virus) Defective interfering particles (DI) Höhere Replikation auf Grund geringerer Genomgrösse Kompetition mit Wildvirus Hemmung von Wildvirus Virus 5‘ Strukturproteine Defective interfering RNA 5‘ Nichtstrukturproteine Nichtstrukturproteine 3‘ 3‘ Low Level Replikation als Mechanismus für Persistenz Replikation in wenig permissiven Geweben/Organen Monozyten Differenzierung (CMV) Nicht-produktive Infektion Makrophagen (CMV) produktive Infektion Apoptose (programmierter Zelltod) Induktion: Virusinfektion (ds RNA, ER-Stress u.a.) zytotoxische T-Zellen (Fas-Ligand) Haupteffektoren: Caspasen (limitierte Proteolyse) Regulation: Aktivatoren (Bax); Repressoren (Bcl-2) Hemmung der Apoptose durch virale Proteine extrinsischer Weg intrinsischer Weg Flint et al., Molecular Virology, 2004 Strategien der Persistenzetablierung: Infektion von Organen/Zellen mit geringer immunologischer Kontrolle Gehirn/ZNS Blut-Hirn Schranke (Ausschluß von z.B. Komplement) keine/geringe MHC-I Expression auf Neuronen Gewebe im direkten Kontakt mit der Umwelt (Haut) Virale Persistenz am Beispiel von HPV Antigen Immun Überwachung Strategien der Persistenzetablierung: Induktion immunologischer Toleranz envelope nucleocapsid core protein polymerase TP-domain Hsc70 DNA-genome Hepatitis B Virus: Infektion Erwachsener 5-10% Chronifizierung perinatale Transmission > 90% Chronifizierung Induktion der Interferonsynthese und Hemmung durch virale Proteine IFN-α IFN-α IFN-α IFN-β IFN-α ds RNA ds RNA ? VAK IRF-3 Jak/stat IRF-3 IRF-3 IRF-7 IRF-7 virale Proteine Antiviraler Status IRF-7 IRF-7 IRF-3 virale C Virus Hepatitis Proteine NS3-Protease virale Proteine IRF-7 IFN-α IFN-α IFN-α 13x IFN-α IFN-β VAK = virus-aktivierte Proteinkinase NUCLEUS ISRE ISRE ISRE Interferon stimulated regulatory element IFN-α induzierter antiviraler Status und virale Gegenabwehr = signal transducer and LöslicheStat IFN-Rezeptoren (‚decoys‘) activator of transcription (Vaccinia Virus) Tykder = tyrosine kinase Hemmung Stat Phosphorylierung (Sendai, Parainfluenza, Herpesvirus) JAK = janus kinase Stat Degradation (Parainfluenza, Simian Virus 5) Hemmung der Di-/Trimerisierung (Adenovirus) Interferon stimulated regulatory element Inhibierung der Translationsinitiation als zellulärer Abwehrmechanismus Protein kinase, RNA activated (Pkr) Interferon induziert die Sythese von Pkr (und RNaseL) Virale dsRNA aktiviert Pkr Phosphorylierung von Pkr-Substraten u.a. eIF2α > Block der Initiation © Flint et al. Principles of Virology Virale Strategien zur Inhibierung der eIF2αPhosphorylierung Bindung an dsRNA HSV-1 Us11 Vaccinia E3L Reovirus σ3 Verhindern der eIF2α Aktivierung des zellulären Phosphorylierung PKR-Inhibitors I-P58IPK HCMV Influenza dsRNA eIF2α + P PKR P PKR-bindende RNA Adeno VA RNAI EBV EBER RNA HIV TAR? P PKR PKR eIF2α P P PKR-bindende Proteine HHV8: vIRF-2 Vaccinia K3L EBV SM HCV NS5a eIF2α-Dephosphorylierung HSV-1 γ34.5 Virale Inhibitoren des Interferonsystems(1) Flint et al., Molecular Virology, 2004 Virale Inhibitoren des Interferonsystems(2) Flint et al., Molecular Virology, 2004 Hemmung der Antigenpräsentation durch virale Proteine Flint et al., Molecular Virology, 2004 Hemmung der Antigenpräsentation Flint et al., Molecular Virology, 2004 Extrembeispiel einer persistenten Infektion: HIV Infektion und Zerstörung immunologischer Regulatorzellen Flint et al., Molecular Virology, 2004 Extrembeispiel einer persistenten Infektion: HIV Flint et al., Molecular Virology, 2004 Mechanismen der Persistenzetablierung • Limitierte Genexpression (z.B. Latente Phase bei Herpesviren) • Genomische Variabilität • Geringe Virusreplikation • Hemmung der Apoptose • Replikation in Organen/Geweben mit geringer Immunkontrolle • Induktion immunologischer Toleranz • Hemmung der angeborenen Immunität (insbes. Interferone) • Hemmung der erworbenen Immunität • Direkte Zerstörung des Immunsystems
