Stammzellen
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Stammzelltransplantation Genetische Aspekte der Hämatologie Dr. med. Peter Igaz PhD DSc Klinik II. der Inneren Medizin Medizinische Fakultät Semmelweis Universität Stammzelltransplantation • Bei ausgewählten Patienten (Patienten mit hohem Risiko oder in Remission nach einem Rezidiv) • Knochenmarkpunktion (C. iliaca), durch Leukapherese gewonnenen Stammzellen • Nabelschnurblut kann auch verwendet werden • Myeloablative Therapie durch Zytostatika und Bestrahlung ist nötig vor der StammzellTx um die pathologische Zellen zu töten. • 10-20 Tage sind nötig um die Hämatopoese zu regenerieren Formen der StammzellTx • Autologe – Eigene Stammzellen mobilisiert mit Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF), Leukapherese – Nur in Patienten ohne tumoröse Knochenmarkinfiltration • Allogene – Eigene Hämatopoese zerstört durch Bestrahlung – HLA-identisch allogene Donor – Myeloablative therapie ist nicht immer nötig – GVL- Graft versus Leukämie HLA-Type • HLA-I (A, B, C) und HLA-II identische Haplotype • Serologische Typisierung • Molekulare Typisierung – Verwandten – Zwillinge – Fremde Donore ABO Identität ist keine Bedingung, CMV Positivität kann Überleben schlechter machen, Statin (immunmodulatorisch) helfen Komplikationen der StammzellTx • Toxische Effekte der ablativen Therapie – Schleimhautentzündungen: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämorrhagische Zystitis, Haarasufall • Spätfolgen – Sekundäre Malignome, Gonadinsuffizienz, Wachstumstörung bei Kinder • GVH (Graft versus Host) – Akut: innerhalb 3 Tage – Haut (Erythrodermie, makulopapulöses Erythem), Enteritis, Hepatitis – Chronisch: ab 100 Tage – Haut und Schleimhautveränderungen • Infektionen – meistens in den ersten 3 Wochen – Bakterielle, mykotische Infektionen, CMV Indikationen der StammzellTx • Autolog – Multiples Myelom, Hodgkin- und non-HodgkinLymphom, Waldenström-Makroglobulinämie, AML, ALAmyloidose • Allogen – AML, ALL, CLL, CML (nach Blast Krisen), Lymphom – Nicht hämatologische Neoplasien: Neuroblastom – Vererbte hämatologische Krankheiten – Sichelzellanämie, Thalassämie (u.s.w.), aplastische Anämie – Vererbte metabolische Krankheiten – primäre Immunodefizienz (z.B. di George Syndrom, WiskottAldrich-Syndrom), Adrenoleukodystrophie Myeloablative Protokolle • Cy/TBI (Total Body Irradiation)– Cyclophosphamid 120 mg/kg für 2 Tage, Ganzkörper-Irradiation 12-14 Gy für 4 Tage • Bu/Cy – Busulfan 12.8 mg/kg für 4 Tage + Cyclophosphamid 120 mg/kg für 2 Tage • BEAM – BCNU, Etoposide, Cytosin Arabinosid, Melphalan – meistens in Lymphomen • Melphalan – 200 mg/m2 in Multiplen Myelom • CVP – Carmustin, Etoposide, Cyclophosphamide Nicht myeloablative Protokolle - GVL • Flu/TBI – 90 mg/m2 Fludarabine für 3 Tage und 2 Gy Ganzkörper Irradiation auf dem Tag der Tx • TLI/ATG – Total Lymphoid Irradiation 12 cGy für 11 Tage, + anti-Thymozyten Globulin 1.25 mg/kg für 5 Tage • Low dose TBI – 1-2 Gy auf dem Tag der Tx • Flu/Mel, Flu/Cy, Flu/Bu mit kleineren Dosen als in myeloablativen Protokollen • Anti-CD20 Radioimmunkonjugate – B-Zell NHL • Anti-CD45 – akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom Komplikationen von StamzzellenTx • Mucositis – Parenterale Ernährung kann nötig sein • Durchfall (Cord colitis Syndrom in Empfänger von Nabelschnurblut) • Infektionen • GVHD • Erhöhte Leberenzyme • Psychiatrische Probleme • Encephalopathie und Delirium Chr. GVHD ist ähnlich zu Sklerodermie • Hypothese von Fötalen Mikrochimerismus in Sklerodermie • Überlebende fötale Zellen in Frauen könnten eine alloimmune Reaktion gegen den Host anfangen • Probleme – Frauen ohne Schwangerschaft und Männer sind auch betroffen (Aborten, Bluttransfusion) Relevanz von Genetik in der Hämatologie • Monogenische Krankheiten: - Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie, Thalassämien) - Hämophilie - Hämochromatose (mehrere Gene) • Chromosomaberrationen • • • • • • Polymorphismen (SNP) MHC-Haplotyp Assoziationen Polygenische Krankheiten Mikro-RNS Genomik Proteomik Relevanz der klinischen Genetik • • • • • Diagnose. Screening. Prediktion – Prognose Genotyp- Phenotyp Korrelationen. Klinische screening ist notwending in Mutation-positive, gesunden Individuen. • Klinische screening ist unnötig in Mutation-negativ Fällen. Thalassämien Wichtige Merkmale von Thalassämien • • • • • Eine der häufigsten vererbten Krankheiten. Autosomal rezessiv. Endemisch Mediterraneun, Nahost und India. Gestörte Synthese von Globin Genen. α-Thalassämie: relative β-Kette Überproduktion, β-Thalassämie: relative αKette Überproduktion. • βo-Thalassämie nonsense oder frameshift Mutationen, mildere β+-Thalassämie meistens missense Mutationen. • β-Thalassämie 3 Hauptformen: β-Thalassämie trait, β-Thalassämie intermedia, β-Thalassämie major Wichtige Merkmale von Thalassämien • α-Thalassämie: meistens Genendeletion. αoThalassämie: beide Gene von einem Chromatid, α+-Thalassämie nur ein fehlt. • HbH compound heterozygote α+αo, αoαo homozygote Hydrops foetalis CML Imatinib Resistenz gegen Imatinib: Dasatinib, bindet die katalytische Einheit der cAbl Kinase in einem anderen Weg als Dasatinib Sherbenou & Druker, J Clin Invest, 2007 GENETIK ANALYSE VON EINEN ODER EINIGEN GENEN GENOMIK ANALYSE DES GENOMS IM VOLLE EXPRESSION PROFILING: FUNCTIONAL GENOMICS STRUCTURAL GENOMICS PROTEOMIK METABOLOMIK Biogenese von mikroRNS CYTOPLASM NUCLEUS Ran GTP-ase Exportin Dicer RISC Full complementarity: RNA degradation Partial complementarity: translation inhibition single strand miRNA in RISC RISC RISC Helicase Mikro-RNS in hämatologischen Neoplasien • miR-16-1 und miR-15a Expression ist reduziert in in 50-60 % von CLL. • miR-15 und miR-16 induziert Apoptose durch Hemmung von Bcl-2. • MikroRNS Genmutationen in einigen CLL Fällen. • miR-155 Expression erhöht in Burkitt Lymphom. • miR-155 Expression erhöht in Hodgkin, mediastinal and diffus large B-Zellen Lymphomen
