Stammzellen

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Stammzelltransplantation
Genetische Aspekte der Hämatologie
Dr. med. Peter Igaz PhD DSc
Klinik II. der Inneren Medizin
Medizinische Fakultät
Semmelweis Universität
Stammzelltransplantation
• Bei ausgewählten Patienten (Patienten mit
hohem Risiko oder in Remission nach einem
Rezidiv)
• Knochenmarkpunktion (C. iliaca), durch
Leukapherese gewonnenen Stammzellen
• Nabelschnurblut kann auch verwendet werden
• Myeloablative Therapie durch Zytostatika und
Bestrahlung ist nötig vor der StammzellTx um
die pathologische Zellen zu töten.
• 10-20 Tage sind nötig um die Hämatopoese zu
regenerieren
Formen der StammzellTx
• Autologe
– Eigene Stammzellen mobilisiert mit
Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF),
Leukapherese
– Nur in Patienten ohne tumoröse
Knochenmarkinfiltration
• Allogene
– Eigene Hämatopoese zerstört durch
Bestrahlung
– HLA-identisch allogene Donor
– Myeloablative therapie ist nicht immer nötig –
GVL- Graft versus Leukämie
HLA-Type
• HLA-I (A, B, C) und HLA-II identische
Haplotype
• Serologische Typisierung
• Molekulare Typisierung
– Verwandten
– Zwillinge
– Fremde Donore
ABO Identität ist keine Bedingung, CMV
Positivität kann Überleben schlechter
machen, Statin (immunmodulatorisch)
helfen
Komplikationen der StammzellTx
• Toxische Effekte der ablativen Therapie
– Schleimhautentzündungen: Stomatitis, Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, hämorrhagische Zystitis,
Haarasufall
• Spätfolgen
– Sekundäre Malignome, Gonadinsuffizienz,
Wachstumstörung bei Kinder
• GVH (Graft versus Host)
– Akut: innerhalb 3 Tage – Haut (Erythrodermie,
makulopapulöses Erythem), Enteritis, Hepatitis
– Chronisch: ab 100 Tage – Haut und
Schleimhautveränderungen
• Infektionen – meistens in den ersten 3 Wochen –
Bakterielle, mykotische Infektionen, CMV
Indikationen der StammzellTx
• Autolog
– Multiples Myelom, Hodgkin- und non-HodgkinLymphom, Waldenström-Makroglobulinämie, AML, ALAmyloidose
• Allogen
– AML, ALL, CLL, CML (nach Blast Krisen), Lymphom
– Nicht hämatologische Neoplasien: Neuroblastom
– Vererbte hämatologische Krankheiten –
Sichelzellanämie, Thalassämie (u.s.w.), aplastische
Anämie
– Vererbte metabolische Krankheiten – primäre
Immunodefizienz (z.B. di George Syndrom, WiskottAldrich-Syndrom), Adrenoleukodystrophie
Myeloablative Protokolle
• Cy/TBI (Total Body Irradiation)– Cyclophosphamid
120 mg/kg für 2 Tage, Ganzkörper-Irradiation 12-14
Gy für 4 Tage
• Bu/Cy – Busulfan 12.8 mg/kg für 4 Tage +
Cyclophosphamid 120 mg/kg für 2 Tage
• BEAM – BCNU, Etoposide, Cytosin Arabinosid,
Melphalan – meistens in Lymphomen
• Melphalan – 200 mg/m2 in Multiplen Myelom
• CVP – Carmustin, Etoposide, Cyclophosphamide
Nicht myeloablative Protokolle - GVL
• Flu/TBI – 90 mg/m2 Fludarabine für 3 Tage und
2 Gy Ganzkörper Irradiation auf dem Tag der Tx
• TLI/ATG – Total Lymphoid Irradiation 12 cGy für
11 Tage, + anti-Thymozyten Globulin 1.25 mg/kg
für 5 Tage
• Low dose TBI – 1-2 Gy auf dem Tag der Tx
• Flu/Mel, Flu/Cy, Flu/Bu mit kleineren Dosen als
in myeloablativen Protokollen
• Anti-CD20 Radioimmunkonjugate – B-Zell NHL
• Anti-CD45 – akute Leukämie,
myelodysplastisches Syndrom
Komplikationen von StamzzellenTx
• Mucositis – Parenterale Ernährung kann
nötig sein
• Durchfall (Cord colitis Syndrom in
Empfänger von Nabelschnurblut)
• Infektionen
• GVHD
• Erhöhte Leberenzyme
• Psychiatrische Probleme
• Encephalopathie und Delirium
Chr. GVHD ist ähnlich zu Sklerodermie
• Hypothese von Fötalen
Mikrochimerismus in Sklerodermie
• Überlebende fötale Zellen in Frauen
könnten eine alloimmune Reaktion gegen
den Host anfangen
• Probleme – Frauen ohne
Schwangerschaft und Männer sind auch
betroffen (Aborten, Bluttransfusion)
Relevanz von Genetik in der Hämatologie
• Monogenische Krankheiten:
- Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie, Thalassämien)
- Hämophilie
- Hämochromatose (mehrere Gene)
• Chromosomaberrationen
•
•
•
•
•
•
Polymorphismen (SNP)
MHC-Haplotyp Assoziationen
Polygenische Krankheiten
Mikro-RNS
Genomik
Proteomik
Relevanz der klinischen Genetik
•
•
•
•
•
Diagnose.
Screening.
Prediktion – Prognose
Genotyp- Phenotyp Korrelationen.
Klinische screening ist notwending in
Mutation-positive, gesunden Individuen.
• Klinische screening ist unnötig in
Mutation-negativ Fällen.
Thalassämien
Wichtige Merkmale von Thalassämien
•
•
•
•
•
Eine der häufigsten vererbten Krankheiten.
Autosomal rezessiv.
Endemisch Mediterraneun, Nahost und India.
Gestörte Synthese von Globin Genen.
α-Thalassämie: relative β-Kette
Überproduktion, β-Thalassämie: relative αKette Überproduktion.
• βo-Thalassämie nonsense oder frameshift
Mutationen, mildere β+-Thalassämie meistens
missense Mutationen.
• β-Thalassämie 3 Hauptformen: β-Thalassämie
trait, β-Thalassämie intermedia, β-Thalassämie
major
Wichtige Merkmale von Thalassämien
• α-Thalassämie: meistens Genendeletion. αoThalassämie: beide Gene von einem Chromatid,
α+-Thalassämie nur ein fehlt.
• HbH compound heterozygote α+αo, αoαo
homozygote Hydrops foetalis
CML
Imatinib
Resistenz gegen Imatinib:
Dasatinib, bindet die
katalytische Einheit der cAbl Kinase in einem
anderen Weg als
Dasatinib
Sherbenou & Druker,
J Clin Invest, 2007
GENETIK
ANALYSE VON EINEN
ODER EINIGEN GENEN
GENOMIK
ANALYSE DES GENOMS IM VOLLE
EXPRESSION PROFILING: FUNCTIONAL GENOMICS
STRUCTURAL GENOMICS
PROTEOMIK
METABOLOMIK
Biogenese von mikroRNS
CYTOPLASM
NUCLEUS
Ran GTP-ase
Exportin
Dicer
RISC
Full
complementarity:
RNA degradation
Partial
complementarity:
translation inhibition
single strand miRNA
in RISC
RISC
RISC
Helicase
Mikro-RNS in hämatologischen
Neoplasien
• miR-16-1 und miR-15a Expression ist reduziert
in in 50-60 % von CLL.
• miR-15 und miR-16 induziert Apoptose durch
Hemmung von Bcl-2.
• MikroRNS Genmutationen in einigen CLL
Fällen.
• miR-155 Expression erhöht in Burkitt
Lymphom.
• miR-155 Expression erhöht in Hodgkin,
mediastinal and diffus large B-Zellen
Lymphomen
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