An den Vorstand der Kinderkrebshilfe Salzburg
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THERAPEP Jahresbericht 2014 Speziallabor der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Forschungsprogramm für Rezeptorbiochemie und Tumorstoffwechsel Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg erstellt von Univ.Prof.Dr. Barbara Kofler 18. Mai 2015 Laufende Forschungsprojekte Projekt I: Veränderungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels in verschiedenen Tumorerkrankungen (Rene Feichtinger, Franz Zimmermann, Silvia Vidali, Johannes Mayr) Tumorentstehung ist bei Mensch und Tier mit einschneidenden Veränderungen im Zellstoffwechsel verbunden. Dabei kommt es unabhängig von der Stoffwechsellage des Ursprungsgewebes, aus dem der Tumor hervorgegangen ist, bei bestimmten StoffwechselParametern immer zur Ausprägung desgleichen Phänotyps. Der Tumor-spezifische Stoffwechsel-Phänotyp wird als Tumor-Metabolom bezeichnet. Eines der tumor-spezifischen Stoffwechsel-Merkmale ist die vermehrte Umsetzung von Glucose zu Milchsäure (Lactat) in Gegenwart von Sauerstoff, die zum ersten Mal von Otto Heinrich Warburg im Jahre 1924 beschrieben wurde und als „Warburg-Effekt“ bezeichnet wird. Differenzierte Gewebe, wie z.B. der Muskel beschreiten diesen Weg der Energiegewinnung in der Regel nur unter Sauerstoffmangel. In Gegenwart von Sauerstoff verstoffwechseln differenzierte Gewebe die Glucose über die Glycolyse, den Citratzyklus und die zelluläre Atmung zu CO2 und Wasser und gewinnen dabei pro Mol Glucose 38 Mol ATP. Demgegenüber liefert die Umsetzung von Glucose zu Lactat nur 2 Mol ATP. Diese offenbare Verschwendung von Energie veranlasste Otto Warburg zu der Hypothese, dass in Tumorzellen ein Defekt in der mitochondrialen Atmung die Ursache für die vermehrte LactatProduktion in Gegenwart von Sauerstoff sein müsse. Im Vergleich zur Zellatmung ist die Milchsäuregärung energetisch zwar sehr ungünstig, doch sichern Tumorzellen ihren Energiebedarf durch eine 20 bis 30-fach höhere Zuckeraufnahme, als sie bei gesunden Zellen zu finden ist. In der klinischen Diagnostik wird diese gesteigerte Zuckeraufnahme von Tumoren mit der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) gemessen. In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass nahezu alle Tumoren diesen energetischen Phenotyp bzw. den Warburg Effekt zeigen unter anderem auch Neuroblastome und Wilms Tumoren (Aminzadeh et al.). Die genauen Mechanismen, wie es zu einer Selektion von Zellen mit Schäden in der aeroben Energieproduktion kommt, werden unter anderem im Rahmen des 7. Rahmenprogramms der EU, dem Marie Curie International Training Network-MEET mit Partnern aus Italien (Koordination), UK, Niederlande, Spanien und Deutschland analysiert. Die im Zuge von MEET angestellte Doktorandin Silvia Vidali untersucht in Zusammenarbeit mit Renaud Vartinet (Doktorand an der Universität Bologna) inwieweit Mutationen im Erbgut der Mitochondrien das Tumorwachstum beeinflussen. Ein weiteres Projekt in dem die nuklären Ursachen für den Verlust von Komplex I in Onkozytomen analysiert werden sollen, wird vom Forschungsfonds der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität mit den Antragstellern Priv. Doz. Dr. Mayr, Univ. Prof. Kofler und Dr. Zimmermann gefördert. Derzeit sind DNA Proben von Onkozytomen mit Komplex I Defekten, welche nicht durch Mutationen im Mitochondriengenom erklärt werden können, beim „Next Generation Sequencing“ im Helmholz Zentrum in München. Kooperationen Neuropathologie Linz, Prof. Serge Weis „Energiemetabolismus in Hirntumoren“ In dieser Zusammenarbeit untersuchen wir die Veränderungen von Komponenten der mitochondrialen Atmung in einer Reihe von verschiedenen Hirntumoren. Auch hier zeigen sich, je nach Tumorart, unterschiedliche veränderte Muster des Energiestoffwechsels (Feichtinger et al.). Universitätsklinik Göttingen, Institute für Humangenetik Prof. Dr. Heidi Hahn „Energiemetabolismus im Rhabdomyosarkom“ Die Analyse von humanen Rhabdomyosarkomen (RMS) zeigte, verglichen mit angrenzendem normalem Muskelgewebe, keine Veränderungen bzw. eine hohe mitochondriale Masse. Komplex I der Atmungskette war in pleomorphen, alveolären und embryonalen RMS im Vergleich zu Muskelgewebe signifikant reduziert. In embryonalen RMS ist zusätzlich eine signifikante Verminderung des Komplex II zu finden, was daher eine spezifische Auffälligkeit verglichen zu anderen RMS- Typen darstellt. muscle pleomorphic RMS alveolar RMS embryonal RMS Abb. 1 Score Werte (Intensität der Färbung x % positive Zellen) der immunohistochemischen Färbungen von einzelnen Atmungskettenkomplexen und dem mitochondrialen Membranprotein Porin in verschieden humanen Typen des RMS. * p<0.05, ** p<0,01 (Kruskal-Wallis test). # p<0.05 t-test for unpaired samples (Mann Whitney test). Ptch+/- Mäuse, welche spontan RMS entwickeln, zeigten dieselben bioenergetischen Charakteristika in den Tumorzellen wie humane embryonale RMS (Reduktion von Komplex I und II). Die Behandlung von Ptch+/- Mäusen mit Hedgehog (Hh) Inhibitoren verursachte keine Veränderungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels. Daher gehen wir davon aus dass Ptch keine Rolle in der Manifestation des Warburg Effekts in soliden Tumoren spielt. Karolinska Institut, Stockholm, Schweden Prof. Dr. Marie Henriksson „Aerober Energiemetabolismus des Neuroblastoms in Abhängigkeit der N-Myc Amplifikation“ Die Amplifikation des Onkogens N-Myc ist ein Parameter, welcher die Aggressivität von Neuroblastomen beeeinflusst. Hierfür wurden SKNBE(2) und SKNBE2(2) Zelllinien mit shRNAs gegen N-Myc behandelt, um die Menge an Onkogen in den Zellen zu reduzieren. Unsere Analysen zeigen, dass die Niederregulation von N-Myc zu einem leichten Anstieg der mitochondrialen Masse bzw. Stimulation der mitochondrialen Biogenese führte. Derzeit werden weitere Versuchsreihen gestartet um die Ergebnisse absichern zu können. Paracelsus Medizinische Onkologie, Nürnberg, mitochondrialen Universiät, Prof. Dr. Energiestoffwechsels Innere Martin Medizin Wilhelm in Hämatologie und „Veränderungen des Leukämien“. Unterschiedliche Leukämiezellinien wurden von der Arbeitsgruppe von Prof. Wilhelm zur Verfügung gestellt und bezüglich Veränderungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels analysiert. Zusätzlich zu den Atmungskettenkomplexen wurden verschiedene Untereinheiten der Pyruvatdehydrogenase immunohistochemisch untersucht. Da sich die Zelllinien hinsichtlich verschiedener Atmungskettenkomplexe deutlich voneinander unterscheiden (Abb. 2), soll in einem nächsten Schritt die Expression von Komponenten des aeroben Energiestoffwechsels an Tumorpräparaten von Patienten, welche ebenfalls von Prof. Wilhelm zur Verfügung gestellt werden, mittels immunohistochemischer Färbung überprüft werden. Abb. 2: Enzymatische Aktivität des Komplex II der Atmungskette in verschiedenen Leukämiezellininen. Mean +/- SEM (n=2). Childhood Cancer Research Institut (CCRI), Wien, Assoc. Prof. Peter F. Ambros, PhD „Veränderungen von Komponenten des mitochondrialen Energiestoffwechsels in metastasierenden Neuroblastomzellen des Knochenmarks“. Hierzu sollen Ergebnisse aus Genexpressionanalysen, welche im CCRI generiert wurden, auf Proteinebene weiter verifiziert werden, sowie der Effekt auf die Aktivität der mitochondrialen Atmung untersucht werden. Zuerst sollen zwei Zelllinien getestet werden. Anschließend ist geplant dass auch Patientenmaterial für die Analysen vom CCRI zur Verfügung gestellt wird. Universität Bologna: Prof. Giuseppe Gasparre, Dr. Anna Maria Pocelli: „Effekt von Komplex I Defizienzen in soliden Tumoren“ Universität Graz Institut für Pathologie: Prof. Manfred Ratschek, Dr. Christian Kögler „Bereitstellung von Tumorgeweben aus der Grazer Biobank“ Pathologie SALK Salzburg, Priv. Doz. Daniel Neureiter, Univ. Doz. Cornelia Hauser-Kronberger „Niederregulation des aeroben Energiestoffwechsels in soliden Tumoren“ (Bestimmung Tumorzellgehalt, histologische Färbungen) Projekt II: Ketogene Diät bei der Behandlung des Neuroblastoms (Rene Feichtinger, Raphael Morscher, Sepideh Aminzadeh-Gohari,Silvia Vidali, Felix Locker) Stehen kaum Kohlenhydrate und Zucker und stattdessen Fett zur Verfügung, wie bei ketogener Diät (KD), bildet die Leber aus Fett die sogenannten Ketonkörper. Sie versorgen dann vor allem die Mitochondrien der Gehirnzellen (zu denen kein Fett gelangen kann) anstelle von Glukose für die Energieproduktion. Für gesunde Zellen ist das sogar eine besonders gute Energiequelle. Gegenteilig wirkt diese Ernährungsform jedoch auf Krebszellen. Deren Stoffwechsel ist, wie wir in Projekt I vielfach zeigen konnten, verändert, wobei vor allem Glukose und einige Aminosäuren verstoffwechselt werden. Die Ketonkörper, wie sie bei ketogener Diät gebildet werden, bringen Tumorzellen dabei jedoch viel zu langsam Energie. Zucker kann aber auch zusätzlich aus dem umliegenden Gewebe in die Zellen gelangen. Das ist der Fall, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Auch das verhindert die ketogene Diät weitgehend: Sie senkt den Blutzuckerspiegel auf Nüchternniveau. Die Folge: Das Krebsgewebe kann nicht mehr wachsen, schrumpft im besten Fall sogar (siehe Übersichtsarbeit Vidali et al.). Eine große Schwierigkeit liegt jedoch darin, dass eine ketogene Diät eine Ganz-oder-Garnicht-Lösung darstellt. Die günstige Wirkung tritt erst dann ein, wenn die Glykogenspeicher leer sind und die aufgenommene Kohlenhydratmenge unterhalb der individuellen Schwelle liegt, bei der die Ketonkörperproduktion anspringt. Durch die Würzburger Arbeitsgruppe um Schmidt M. wurde eine sehr gute Verträglichkeit der ketogenen Diät bei Tumorpatienten mit metastasierender Krankheit unterschiedlicher Entitäten nachgewiesen. Einzelbeobachtungen in Tiermodellen und an Tumorpatienten, die bereits eine solche ketogene Diät erhalten haben, zeigten, dass diese Form der Ernährung das Fortschreiten einer Tumorerkrankung aufhalten oder zumindest verlangsamen konnte (siehe Übersichtsarbeit Vidali et al.). Derzeit finden sich 15 klinische Studien im Register für klinische Studien, welche den Effekt der ketogenen Diät auf verschiedenste adulte Tumoren untersuchen (https://clinicaltrials.gov). Wir haben diesen Therapieansatz für das Neuroblastom im Tiermodell angewendet. Dazu wurden Tumoren aus humanen Neuroblastomzellen in Mäusen erzeugt und das Wachstum der Tumoren unter ketogener Diät in Kombination mit oder ohne Chemotherapie beobachtet. Die subkutane Injektion der SH-SY5Y Neuroblastomzellen resultierte im Wachstum eines lokalen soliden Tumors. Der Start der Ernährungstherapie und die randomisierte Zuordnung in die Therapiegruppen erfolgte bei einer Tumorgröße von 150 mg in vier Gruppen: 1) Standarddiät ad libidum (SD), 2) Standarddiät kalorienreduziert (SD-KR), 3) ketogene Diät (KD) und 4) kalorienreduzierte ketogene Diät (KD-CR). Das Tumorvolumen wurde über eine Zeitdauer von 21 Tagen verglichen. Gegenüber der Standarddiät ad libidum kam es zu einer hoch signifikanten Reduktion des Tumorvolumens in den Mäusen welche ketogen und/oder kalorienreduziert ernährt wurden (Morscher et al.). Mithilfe einer niedrig dosierten Chemotherapie mit Cyclophosphamide kann man das Neuroblastomxenograft- Wachstum signifikant reduzieren. Die adjuvante Therapie durch eine ketogenen Diät und / oder Kalorienrestriktion führte zu einer weiteren Inhibition des Wachstums, wobei die Kombination von ketogenen Diät mit Kalorienrestriktion zu einem Stillstand des Tumorwachstums führte und in einigen Fällen sogar eine Remission erreicht wurde (Morscher et al.). Für einen maximalen Effekt war es in unseren Studien nötig zusätzlich die Kalorienaufnahme zu reduzieren um eine stärkere Ketose zu induzieren. In einem Kooperationsprojekt mit der Firma Vitaflo wird die Zusammensetzung des Fettanteils variiert um eine stärkere Ketose zu erreichen. Gebräuchliche ketogene Diäten basieren vor allem auf lang- kettigen Fetten (LCT). Da mittel-kettige Fette (MCT) direkt von der Leber aufgenommen werden können, sollten sie eine effektivere Quelle für die Ketonkörperproduktion darstellen, als dies für langkettige Fette der Fall ist. Des Weiteren konnte vor kurzem gezeigt werden, dass MCTs als Agonisten eines Hauptregulators des Energiestoffwechsels fungieren. Die Evaluierung einer MCT- KD (reich an C8; reich an C10) auf das Tumorwachstum erfolgt aufbauend auf das bereits in unserem Labor für die ketogene Diät etablierte und validierte subkutane Neuroblastom Xenograft Modell. Vorversuche haben gezeigt, dass die Tiere die Diäten welche MCTs enthalten ohne Probleme annehmen und auch ihr Gewicht halten. In einer ersten Versuchsreihe haben wir nun verschieden zusammengesetze ketogene Diäten miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass Mäuse unter einer ketogene Diät mit rein langkettigen Fettsäuren (LCTs), sowie mit 20% mittelkettigen Fettsäuren (MCTs) keinen signifikanten Unterschied im Tumorwachstum aufwiesen. Derzeit läuft eine weitere Versuchsreihe bei welcher der Fettanteil per se sowie der Anteil der MCTs erhöht wird und dabei der Zucker und die Proteine auf weniger als 25% in der Diät reduziert werden. Kooperationen Universitätsklinik Göttingen, Institut für Humangenetik Prof. Dr. med. Heidi Hahn „Effekt der ketogenen Diät in einem genetischen Mausmodell des Rhabdomyosarkom“ Ptch+/- Mäuse, welche spontan embryonale RMS entwickeln, sollen mittels einer ketogenen Diät behandelt werden. Hierbei soll überprüft werden, ob Ptch+/- Mäuse durch eine erhöhte Glukoseabhängigheit gekennzeichnet sind. Eine erhöhte Glukoseabhängigheit sowie ein möglicherweise stärker reduziertes OXPHOS System könnte die therapeutische Effizienz einer ketogenen Diät entscheidend beeinflussen. Universität Bologna: Prof. Giuseppe Gasparre, Dr. Elena Bonora: „Effekt einer ketogenen Diät in Abhängigkeit der Aktivität des Komplex I der Atmungskette“ Weitere Ziele Zusätzliche Intervention mit dem Tumormetabolismus Das weitere Ziel unserer Arbeiten ist eine Verstärkung der Wirkung der Kalorienrestriktion bzw. ketogenen Diät durch Suppression von systemischen oder zellulären Kompensationsmechanismen zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels bzw. des veränderten Tumormetabolismus. Metformin: Um die kontinuierliche Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels durch „Glukoneogenese“ zu vermindern, soll die ketogene Diät mit Metformin kombiniert werden. Metformin ist eines der meist verbreiteten Antidiabetika, und wurde noch nicht als Unterstützung der ketogenen Diät in der Tumortherapie verwendet. Für Metformin selbst laufen jedoch zahlreiche klinische Studien, welche einen unterstützenden positiven Effekt in der Tumortherapie zeigen. 2-Deoxyglukose: Dieses synthetisch hergestellte Zuckeranalog wird bevorzugt von Tumorzellen aufgenommen und bedingt eine Inhibition des Zuckerabbaus. Ohne funktionsfähige Atmungskette kommt es in der Folge zu einer mangelnden Energiebereitstellung in der Tumorzellen. Die Verträglichkeit für diese Substanz wurde in mehreren Tiermodellen Ketonkörpersynthese, nachgewiesen. durch Weiters 2-Deoxyglukose wurde eine nachgewiesen, was Induktion die der mögliche unterstützende Wirkung zur ketogenen Diät unterstreicht. Statine: Für diese primär zur Kontrolle des Cholesterinspiegels eingesetzte Medikamentengruppe wurde in den letzten Jahren sowohl eine tumorprotektive, als auch eine therapeutische Rolle nachgewiesen. Auf molekularer Ebene konnte diese Wirkung der Beeinflussung von Faktoren zugeordnet werden, welche eine zentrale Schaltstelle bei hochmalignen Neuroblastomen darstellen und im Zusammenhang mit dem Tumorstoffwechsel stehen. Autophagie Inhibitoren: Unter metabolischem Stress, welcher in den Tumorzellen unter ketogener Diät induziert wird, kommt es zu zellulären Adaptionsmechanismen wie der Autophagie, welche eine Therapieresistenz bedingen können. In der Autophagie werden nicht essentielle Zellbestandteile zur Energiegewinnung verwendet. Die Inhibition dieses Mechanismus ist mit dem sowohl in der Maus, als auch bereits in der Klinik erprobten AntiMalariamittel Hydroxychloroquin möglich. Projekt III: Neuropeptide als Komponenten der körpereigen angeborenen Abwehr (Felix Locker, Andreas Koller, Susanne Brunner) Im Rahmen vieler notwendiger Chemotherapien werden die Abwehrzellen des Immunsystems geschädigt. Daher ist es nötig die Aktivität der verbleibenden Zellen soweit als möglich zu optimieren. An der Abwehr von Infektionen ist eine Reihe von Immunzellen beteiligt. Am Beginn von Infektionen nehmen die neutrophilen Granulozyten im Blut besonders rasch zu ("neutrophile Kampfphase"). Sie "fressen" (phagozytieren) Bakterien und Gewebetrümmer. NK-Zellen (natürliche Killerzellen) gehören zu den Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutzellen oder Leukozyten). Sie sind in der Lage, abnormale Zellen wie Tumorzellen und virusinfizierte Zellen zu erkennen und abzutöten. NK-Zellen besitzen keine Antigen-spezifischen Rezeptoren und gehören ebenfalls zum angeborenen Immunsystem. Es zeigt sich zunehmend, dass Komponenten des Gehirns und des Nervensystems mit Immunzellen interagieren. Daher haben wir den Einfluss des Neuropeptids Galanin auf Neutrophile und natürliche Killerzellen analysiert. Wir konnten dabei nachweisen, dass Galanin in der Lage ist, die Aktivierung von beiden Immunzelltypen zu modulieren (Locker et al.; Koller et al.). In weiterer Folge ist geplant den Einfluss von Galanin auf dendritische Zellen zu analysieren. Dendritische Zellen haben in ihrer Rolle als Vermittler der Immunität zwei zeitlich voneinander klar abgrenzbare Schlüsselfunktionen: Als unreife Zellen sind sie für die Aufnahme und Verarbeitung von Antigenen zuständig. Als reife Zellen sind sie für die Stimulierung hauptsächlich von T-, aber auch B-Zellen verantwortlich. Gleichsam als Wachposten und Alarmgeber des Immunsystems üben sie somit eine übergeordnete Kontrollfunktion über die eigentlichen Akteure der zellulären Immunantwort aus. Routinediagnostik - Infektionsdiagnostik Weil Blutzellen – also rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen – ständig aus sich teilenden Knochenmarkszellen entstehen, ist ihre Bildung bei jeder Chemotherapie mehr oder weniger beeinträchtigt. Das Immunsystem benötigt vor allem die weißen Blutkörperchen zur Steuerung unserer Abwehrreaktionen, zur Produktion von Antikörpern und zur Entwicklung von so genannten Killerzellen. Wenn weiße Blutkörperchen fehlen, steigt die Infektanfälligkeit deshalb sehr stark an. Daher ist es nötig schnelle hoch sensitive Spezialdiagnostik für eine Reihe von potentiellen Erregern bereitzuhalten. Die Infektionsdiagnostik wurde hauptsächlich von den BMA‘s Karin Gründl und Mag. Kerstin Graf durchgeführt. Für den Nachweis von Herpes Simplex Virus (HSV), Cytomegalovirus (CMV), Varicella Zoster Virus (VZV) und Epstein Barr Virus (EBV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) haben wir wie jedes Jahr erfolgreich an europäischen Ringversuchen teilgenommen. Publikationen 2014/15 Originalarbeiten Energy metabolism in neuroblastoma and Wilms tumor. Aminzadeh S, Vidali S, Sperl W, Kofler B, Feichtinger RG 2015 Translational Pediatrics 4(1): 20-32 Mitochondria: The ketogenic diet-A metabolism-based therapy. Vidali S, Aminzadeh S, Lambert B, Rutherford T, Sperl W, Kofler B, Feichtinger RG. Int J Biochem Cell Biol. 2015 Jun;63:55-9. Mitochondrial dysfunction: a neglected component of skin diseases. Feichtinger RG, Sperl W, Bauer JW, Kofler B. Exp Dermatol. 2014 Sep;23(9):607-14 Galanin modulates human and murine neutrophil activation in vitro. Locker F, Lang AA, Koller A, Lang R, Bianchini R, Kofler B. Acta Physiol 2015 Mar;213(3):595-602. Manuskripte - eingereicht Alterations of oxidative phosphorylation in tumors of the meninges and peripheral nerve sheath tumors. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Sperl W, Kofler B Neurooncology (2. Revision eingereicht) Inhibition of neuroblastoma tumor growth by ketogenic diet and/or calorie restriction in a CD1-nu mouse model Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D, Sperl W, Kofler B Plos (2. Revision eingereicht) Hashimoto thyreoditis – a respiratory chain disease ? Zimmermann FA, Feichtinger RG, Neureiter D, Trost A, Sperl W, Kofler B, Mayr JA (eingereicht) Manuskripte in Vorbereitung Effect of cyclophosphamid on neuroblastoma tumor growth is enhanced by adjuvant ketogenic diet and/or calorie restriction Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D, Sperl W, Kofler B Respiratory chain enzymes in papillary thyroid carcinoma. Zimmermann F.A., Neureiter D., Sperl W., et al. The neuropeptide galanin modulates natural killer cell function. Koller A, Bianchini R, Schlager S, Münz Ch Kofler B, Wiesmayr S Kongressbeiträge Targeting the Warburg Effect in Neuroblastoma Therapy by Ketogenic Diet. Aminzadeh Gohari S, Morscher RJ, Feichtinger RG, Lang R, Locker F, Vidali S, Johannes Mayr JA, Neureiter D, Sperl W, Kofler B Euromit 2014 9th International Meeting on Mitochondrial Pathology, June 2014 Reduction of complex I in gastric carcinomas R Feichtinger, T Skaria, F Zimmermann, JA Mayr, Daniel Neureiter, W Sperl, B Kofler Paracelsus Medical University Science get together Juli 2014, Salzburg Isolated complex I deficiency in rhabdomyosarcomas RG Feichtinger, S Vidali, C HauserKronberger, H Hahn, R Ridzewski, B Kofler Paracelsus Medical Universtiy Science get together Juli 2014, Salzburg Helicobacter pylori - Warburg effect in gastric cancer R G Feichtinger, T Skaria, D Neureiter, S Wessler , T L Cover, F A Zimmermann, JA Mayr, W Sperl, B Kofler Paracelsus Medical Universtiy Science get together Juli 2014, Salzburg Neuropeptide galanin modulates natural killer cell function A Koller, R Bianchini, S Schlager, Ch Münz, B Kofler, S Wiesmayr. Paracelsus Medical University Science get together, Juli 2014, Salzburg Vorträge Targeting the Warburg Effect in Neuroblastoma Therapy by Ketogenic Diet RJ Morscher, S Aminzadeh Gohari, RG Feichtinger, R Lang, F Locker, J A Mayr, Dl Neureiter, W Sperl, B Kofler Targeting Mitochondria Congress Berlin 2014 Targeting the Warburg Effect in Neuroblastoma Therapy by Ketogenic Diet RJ Morscher, S Aminzadeh Gohari, RG Feichtinger, R Lang, JA. Mayr, D Neureiter, W Sperl, B Kofler Beatson Conference on Cancer Metabolism July 2015 Förderungen Neben der Förderung durch die Kinderkrebshilfe haben wir für unsere Forschungsprojekte Förderungen von folgenden Stellen: FFG Laura Bassi Centre of Expertise for the Therapeutic Application of Neuropeptides (THERAPEP) 10/09-09/13; 10/13-09/16 seit Oktober 2015 ist Vitaflo Firmenpartner FFG Talente – Praktika für SchülerInnen. Titel: Tumormetabolismus 07/14-08/14 EU-Marie Curie-International Training Network MEET Doktorandin inkl. Verbrauchsmittel für Arbeiten am Onkozytom und Nierenzellkarzinom (Koordination Univ. Bologna) 01/1412/16 Forschungsfond der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Identification of nuclear gene defects causing complex I deficiency in oncocytomas (Projektantragsteller: Mayr, Kofler, Zimmerman) 12/12-laufend Finanzielle Planung für 2015/16 (Analyse Tumorstoffwechsel Neuroblastom) in Tumoren, präklinische Therapiestudien im Stipendien 3 Doktorandenstipendien a € 740.-/Monat (Raphael Morscher, Sepideh AminzadehGohari, NN) 1 Diplomandenstipendium a € 430.-/Monat Verbrauchsmittel: unverändert Tierstallkosten: neu ca. 30 000.-/Jahr Gerät: Seahorse XF96 Extracellular Flux Analyzer zur Messung von verschiedenen Energiestoffwechselwegen in Tumorzellen € 120 000.-. Laborstudien – Patientenmaterial und präklinische Studien (Tiermodelle) zur Analyse weiterer kindlicher Tumorarten (Wilm‘s Tumor, Leukämien) Forschungsprogramm Rezeptorbiochemie und Tumormetabolismus 2015-2017 1 Post doc (Rene Feichtinger, Projekt 1,2) – (derzeit Finanzierung über andere Projekte und daher wenig als Koordinator für diesen Bereich einsetzbar) ca. € 3 500.-brutto/Monat Aufgaben: Koordination/Supervision der Laborarbeiten, Erstellen von Tierversuchs- und Projektanträgen 1 technische Administration oder 1/2 Doktorandenstelle ca. € 1 300.-brutto/Monat Iniitierung und Durchführung klinischer Studien Arzt 75 000.- Study Nurse/Administration € 35 000.-/a Kosten an den verschiedenen Zentren (ca. € 5000-10000/Patientab 2015 Arzt/Study Nurse für die Initiierung von klinischen Studien
