Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis

07.05.2012
(Redaktionelle Aktualisierung der zugelassenen Arzneimittel 15.09.2016)
Bewertung
der Expertengruppe Off-Label
im Bereich
Neurologie/Psychiatrie
nach § 35 c Abs. 1 SGB V
zur Anwendung von
„Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis“
1.
a. Wirkstoff (INN)
Mycophenolat Mofetil
b. Zusammenfassung des Wirkmechanismus von Mycophenolat Mofetil:
Mycophenolat Mofetil (MMF) wird nach oraler Aufnahme komplett in Mycophenolsäure metabolisiert. Diese ist ein selektiver, nicht kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosin-5´monophophatdehydrogenase (IMPH). Durch die Reduktion von Guanidin und Desoxyguanidin
in den T-und B-Lymphozyten wird deren Proliferation gehemmt, dadurch sekundär die Bildung
von Immunglobulin, auch der von Autoantikörpern, supprimiert. Ebenso wird die Reifung der
dendritischen Zellen gehemmt und damit deren Fähigkeit der Antigenpräsentation für die TZellen (Villarroel MC et al., 2009). Da der Hemmeffekt von Mycophenolsäure besonders gegen
die Typ-II-Isoform von IMPH gerichtet ist, kommt die Wirkung besonders bei aktivierten Lymphozyten zum Tragen, d.h. ein zytostatischer Effekt trifft fast selektiv die Lymphozyten und führt
zu einem verzögerten klinischen Wirkungseintritt. Ferner kann Mycophenolsäure darüber hinaus eine Apoptose aktivierter Lymphozyten induzieren (Allison et al., 2005)
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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c. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
(Aktualisierung gem. AMIS-Recherche am 15.09.2016)
Mycophenolatmofetil 1 A Pharma 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil 1 A Pharma 250 mg Hartkapseln
1 A Pharma GmbH
CellCept 250 mg Kapseln
CellCept 500 mg Tabletten
Abacus Medicine A/S (Dänemark)
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
A.C.A. Müller ADAG Pharma AG
Mycophenolat Mofetil Accord 250 mg Kapseln
Mycophenolat Mofetil Accord 500 mg Filmtabletten
Accord Healthcare Limited
CellCept 500 mg Tabletten
ADL Pharma GmbH
Mycophenolatmofetil AL 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil AL 250 mg Hartkapsel
ALIUD PHARMA GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
AxiCorp Pharma GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
BB Farma s.r.l.
CellCept 500 mg Tabletten
B2B Medical GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
BERAGENA Arzneimittel GmbH
Mycophenolatmofetil Biomo 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil Biomo 250 mg Filmtabletten
Biomo pharma GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
CC-Pharma GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
Docpharm Arzneimittelvertrieb,
GmbH & Co. KG
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
CellCept 1 g/5 ml Pulver
EMRA-MED Arzneimittel GmbH
CellCept 1 g/5 ml Pulver
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
EurimPharm Arzneimittel GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
FD Pharma GmbH
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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1
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
HAEMATO PHARM AG
Myclausen 500 mg Filmtabletten 1
Myclausen 250 mg Hartkapseln
Herbert J. Passauer GmbH & Co.KG
Mycophenolatmofetil Hexal 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil Hexal 250 mg Hartkapseln
HEXAL AG
Mycophenolatmofetil Heumann 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil Heumann 250 mg Hartkapsel
Heumann Pharma GmbH
& Co Generika KG
CellCept 1 g/5 ml Pulver
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
kohlpharma GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
Medicopharm AG
CellCept 500 mg Tabletten
Milinda Arzneimittel-GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
MPA Pharma GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
MTK-PHARMA-Vertriebs-GmbH
Mycophenolatmofetil NORMON 500 mg Filmtabletten
Laboratorios Normon, S.A.
(Spanien)
CellCept 250 mg Kapseln
CellCept 500 mg Tabletten
Orifarm GmbH
Mowel 500 mg Filmtabletten
Mowel 250 mg Filmtabletten
PANACEA Biotec Germany GmbH
CellCept 500 mg Tabletten
CellCept 250 mg Kapseln
Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH
CellCept 500 mg Pulver
CellCept 1 g/5 ml Pulver
CellCept 250 mg Kapseln
CellCept 500 mg Tabletten
Roche Registration Ltd.
Myfenax 250 mg Hartkapseln
Myfenax 500 mg Filmtabletten
Mycophenolatmofetil Teva 250 mg Hartkapseln
Mycophenolatmofetil Teva 500 mg Filmtabletten
Teva Pharma B.V.
Myclausen® 250 mg, 500mg Tabletten sind zur Zeit in Deutschland nicht im Handel erhältlich
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2.
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete
(gemäß Recherche in der FI-Datenbank vom 30.05.2011)
Mycophenolat Mofetil ist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von
akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz oder Lebertransplantation angezeigt.
(Fachinformation: CellCept 500 mg Roche, Stand: Juni 2009)
3.
Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet
Die Myasthenia gravis (MG) pseudoparalytica ist eine Autoimmunerkrankung, bei der es infolge einer
Störung der neuromuskulären Transmission zu belastungsabhängigen, nach Ruhe reversiblen Lähmungen der quergestreiften Muskulatur kommt. Abzugrenzen sind andere Störungen der neuromuskulären Übertragung wie z. B. Lambert-Eaton-myasthenisches Syndrom (LEMS) oder congenitale myasthenische Syndrome (CMS).
Die jährliche Inzidenz der MG wird mit 3-4/Million und die Prävalenz mit zirka 60-150/Million angegeben (Köhler & Sieb, 2008; Phillips, 2004; Phillips, 1994; Poulas et al., 2001; Somnier et al., 1991). Diese Angaben beziehen sich auf alle Varianten der MG. Somit ist die MG als „rare disease“ im Sinne der
EU Verordnung Nr.141/2000. In Deutschland muss von 5.000 bis 12.000 Erkrankten ausgegangen
werden. Genauere Angaben zur Häufigkeit der einzelnen Varianten der MG, wie z.B. MuSK-positive
MG, sind schwer zu machen (Guptill et al. 2011).
Bemerkenswerterweise nimmt die Häufigkeit der MG zu, was vermutlich auf die zunehmenden Alterung der Bevölkerung und der damit zunehmenden Zahl von Fällen mit Altersmyasthenie (late onset
myasthenia gravis (LOMG)) beruht (Grob et al., 2008; Sieb & Schrank, 2009) (Abb.1).
Zwar kann die MG in jedem Lebensalter beginnen, jedoch ist bei Kaukasiern ein Beginn vor der Pubertät (juvenile MG) ausgesprochen selten (Phillips, 2004; Phillips & Juel, 1999).
Es gibt zwei Erkrankungsgipfel. Die Mehrzahl der Betroffenen erkrankt im jüngeren Erwachsenenalter
(< 50 Jahre) oder im Senium. Frauen sind allgemein etwa doppelt so häufig , im gebärfähigen Alter
sogar dreimal so häufig betroffen wie Männer. Bei einem Erkrankungsbeginn vor der Pubertät fehlt
eine Geschlechtspräferenz. Im höheren Lebensalter erkranken Männer bevorzugt und zeigen dann
eher eine okuläre Verlaufsform.
Etwa 10-30% der MG-Patienten weisen ein Thymom auf, wobei Asiaten seltener davon betroffen sind
(Chiu et al., 1987). Umgekehrt erkranken zirka 30 % der Thymom-Patienten an einer MG (sog. paraneoplastische oder parathymische MG), wobei auch nach Entfernung eines Thymoms eine MG manifest werden kann (sog. Postthymomektomie-MG).
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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Thymome können neben der MG auch mit einer Reihe weiterer paraneoplastischer Erkrankungen assoziiert sein (Thomas et al., 1999; Marx A et al 2010).
Selten kann die MG auch durch Medikamente induziert werden (z.B. D-Penicillamin, Thelitromycin,
TNF-alpha,u.a.) oder nach Knochenmarkstransplantation auftreten.
Abb. 1: Rückgang der Sterblichkeit (Kreise) bei Myasthenia gravis parallel zur Entwicklung medikamentöser und apparativer Behandlungsformen . Gleichzeitig Zunahme der referierten
Häufigkeit der Erkrankung (Dreiecke) im 20. Jahrhundert. Der leichte Anstieg der
Myasthenie-Häufigkeit beruht vermutlich auf der zunehmenden Alterung der Bevölkerung und der damit steigenden Zahl von Fällen mit Altersmyasthenie (Grob et al., 2008; Sieb & Schrank, 2009).
(Abbildung übernommen aus: J. P. Sieb und B. Schrank. Neuromuskuläre Erkrankungen, Stuttgart:
Kohlhammer, 2009.)
4.
Zugelassene Wirkstoffe für das beurteilte Anwendungsgebiet
Gemäß Recherche der Geschäftsstelle in AMIS (am 30.05.2011):
Anmerkung: In den Formulierungen des Anwendungsgebietes wird einheitlich von der MG (Myasthenia gravis
pseudoparalytica, so der historische Name) ausgegangen.
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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Eine Differenzierung des jeweiligen Zulassungsstatus nach den derzeit differenzierbaren MG - Varianten (z. B.
MG mit Nachweis von Antikörpern gegen Acetylcholinrezeptor-Protein, MG mit Antikörpern gegen muskelspezifische Tyrosin-Kinase (MuSK), u. a. seltener Varianten) ist nicht berücksichtigt.
4.1.
Liste der zugelassenen Wirkstoffe
4.1.1. Pyridostigminbromid
Myasthenia gravis
(Fachinformation für Mestinon®10, Valeant Pharmaceuticals Germany GmbH, Stand der Information
April 2009)
4.1.2. Neostigminmetilsulfat
Antagonisierung der muskelrelaxierenden Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien
Myasthenia gravis
(Fachinformation für Neostig® 0,5 mg Carino, Carinopharm GmbH, Stand der Information Januar
2010)
4.1.3. Distigminbromid
Zur Behandlung von
– neurogenen Blasenentleerungsstörungen mit hypotonem Detrusor im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts
–
postoperativer Darmatonie
–
Myasthenia gravis
(Fachinformation für Ubretid®, Nycomed Deutschland GmbH, Stand der Information Juni 2008)
4.1.4. Prednisolon und Prednison
Neurologische Erkrankungen (DS: a):
•
Myasthenia gravis (Mittel der 1. Wahl ist Azathioprin).
•
chronisches Guillain-Barré-Syndrom.
•
Tolosa-Hunt-Syndrom.
•
Polyneuropathie bei monoklonaler Gammopathie.
•
Multiple Sklerose (akuter Schub).
•
Vorbeugung einer Neuralgie nach Herpes zoster.
•
BNS-Krämpfe.
(Fachinformationen für Decortin® H 10mg und für Decortin 1mg, 5mg, 5mg Rheuma, 20mg, 50 mg,
Merck Pharma GmbHStand der Informationen Juni 2010)
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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4.1.5. Azathioprin
Azathioprin ist angezeigt zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis. In Abhängigkeit vom
Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der
Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden verabreicht und die Glukokortikosteroid-Dosis
nach Monaten der Behandlung schrittweise reduziert werden.
(Fachinformation für Imurek®, GlaxoSmithKline GmbH & Co KG, Stand der Information Juli 2009)
4.2. Rationale der symptomatischen und immunsuppressiven Therapie/ Outcome
Die MG ist eine erworbene Erkrankung mit einer immunologisch bedingten Störung der neuromuskulären Signalübertragung, ausgelöst durch verschiedene Antikörper (Leitlinien der DGN, 2008, 2012 im
Druck; Sanders and Evoli, 2010; Skeie et al.,2010). Der autoimmunologische Prozess führt vor allem
zu einer Destruktion der postsynaptisch lokalisierten Acetylcholinrezeptoren, so dass nach der meist
physiologischen Acetycholinausschüttung an der präsynaptischen Membran eine ausreichende Aktivierung der neuromuskulären Synapse nicht erfolgen kann. Durch die Gabe von AcetylcholinesteraseInhibitoren (AChEI) kann die Verfügbarkeit von Acetylcholin erhöht und dessen Einwirkungszeit auf die
verbliebenen Rezeptoren prolongiert werden, so dass eine symptomatische Kraftverbesserung erreicht
werden kann. Abzugrenzen von der immunogenen MG sind die congenitalen myasthenischen Syndrome (CMS), d.h. seltene angeborene Störungen der neuromuskulären Endplattenfunktion infolge
genetisch determinierter, molekularer Defekte, deren klinisches Bild dem einer MG ähneln kann, allerdings neben den AChEI noch andere Substanzen zur symptomatischen Therapie benötigt ( z.B. 3.4Diaminopyridin, Ephedrin, u.a.) und keine immunsuppressive Behandlung benötigt (Schara et al.,
2008).
Klinisch zeigt sich bei der MG eine durch Belastung zunehmende Schwäche der quergestreiften Muskulatur bis hin zur Lähmung. Typischerweise sind zunächst die äußeren Augenmuskeln betroffen mit
einer Schwäche der Lidhebung und Doppelbildern. Bei den meisten Patienten kommt es nach dieser
initialen Krankheitsphase mit nur okulären Symptomen zu einer Generalisation der Muskelschwäche,
d.h. alle quergestreiften Muskeln können betroffen sein. Infolge von Lähmungen der bulbären Muskeln
und durch Atemlähmung kann es zu schweren Exazerbationen, gegebenenfalls zu einer lebensbedrohlichen und intensivbehandlungsbedürftigen Verschlimmerung kommen („myasthene Krise“)
(Leitlinien der DGN 2008; Köhler & Sieb, 2008; Sieb et al., 2000; Sieb & Schrank, 2009; Sanders and
Evoli, 2010). Die MG ist daher eine seltene, meist chronische und schwerwiegende, das gesamte Leben beeinträchtigende Erkrankung. Spontane Remissionen sind sehr selten (Grob et al.,2008; Leitlinien der DGN,2008).
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Unter einer leitliniengerechten Behandlung lässt sich der Krankheitsverlauf meist positiv beeinflussen,
allerdings gibt es auch u. U. nicht beeinflussbare Krankheitsverläufe („therapieresistente MG“). Die
wesentlichen Behandlungsziele der immunsuppressiven Langzeittherapie sind die Verhinderung einer
Progression, die Besserung der Muskelfunktion sowie die Prävention myasthener Krisen. Die Mortalität
von MG-Patienten, die myasthene Krisen erleben, ist deutlich erhöht (Alshekhlee A et al., 2010).
Da die MG eine sowohl immunologisch als auch klinisch heterogene Erkrankung ist, erfordert sie stets
eine individuell ausgerichtete Therapie (Leitlinien der DGN, 2008, 2012 im Druck; Köhler & Sieb, 2008;
Sieb & Schrank, 2009; Sanders and Evoli,2010). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie hebt in ihrer Leitlinie zur Therapie der MG hervor, dass die in der Praxis oft erfolgreich praktizierten und empirisch gefundenen Therapie-Algorithmen, wie bei vielen anderen seltenen Erkrankungen, weiterhin auf
einer niederen Ebene der Evidenz-basierten Therapieempfehlungen stehen (Leitlinie der DGN, 2008;
Gold et al., 2009;Skeie et al., 2010). Dies gilt für die häufigste Form der MG mit Nachweis von Antikörpern gegen Rezeptorprotein, noch mehr jedoch für die Varianten (z.B. seronegative MG,u.a.). So sind
z.B. erst jetzt systematische, empirische Untersuchungen zur optimalen immunsuppressiven Behandlung der MuSK-positiven-MG erschienen, die versuchen die verschiedenen „pattern of treatment“ zu
beleuchten (Guptill et al.,2011). Aktuelle Cochrane Reviews bzw. Cochrane Reports zur medikamentösen Behandlung der MG befassen sich mit dem Einsatz von Kortikosteroiden (Schneider-Gold et al.,
2005), Immunsuppressiva (Hart et al., 2007; s.a. Sanders und Evoli, 2010), hochdosierten Immunglobulinen (Gajdos et al., 2006; Gajdos et al., 2008) und weisen jeweils auf die geringe Zahl randomisierter Studien hin. Die Heterogenität dieses relativ seltenen Krankheitsbildes erschwert die Durchführung
kontrollierter Therapiestudien, nicht zuletzt deswegen, weil eine standardisierte Referenztherapie (bzw.
zweckmäßige Vergleichstherapie) noch nicht allgemein akzeptiert ist (Benatar et al., 2011).
Derzeit lassen sich die folgenden Therapieoptionen für die symptomatische Therapie und die immunsuppressive Therapie mit zugelassenen Pharmaka anführen (Schumm et al., 2011; Leitlinien der DGN,
2008; Skeie et al., 2010; Sanders und Evoli, 2010; Henze et al. 2010):
4.2.1.
Symptomatische Therapie
4.2.1.1. Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Pyridostigminbromid, Neostigminmetilsulfat, Distigminbromid)
Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChEI) wirken nur symptomatisch durch die Hemmung der Acetylcholinesterase an der motorischen Endplatte, wodurch zeitabhängig die enzymatische Hydrolyse des
Actetylcholin-Moleküls verzögert wird und der Wirkradius des Acetylcholinmoleküls erweitert wird
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(Schumm et al.,2011). Durch diese Therapie wird keine Beeinflussung des immunologischen Krankheitsprozesses erreicht, wohl aber eine bedarfsgerechte Verbesserung und Optimierung der verfügbaren Muskelkraft. Nur selten reicht die rein symptomatische Behandlung mit AChEI als einzige Langzeittherapie aus.
Aufgrund einer Einzelbeobachtung wurde dieses Therapieprinzip bereits 1934 eingeführt (Walker,
1934), randomisierte Studien fehlen. In Deutschland wird nahezu ausschließlich Pyridostigminbromid
eingesetzt, das seit 1953 zur Verfügung steht (Schwab & Timberlake, 1954). Die für die Therapie einer
MG in Deutschland ebenfalls zugelassenen AChEI Neostigminmetilsulfat und Distigminbromid werden
dagegen kaum verwandt, wobei Distigminbromid (Martin 1978) in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2008) nicht erwähnt wird (Gold et al., 2009). Aufgrund der möglicherweise geringeren muskarinergen Nebenwirkungen oder bei Brom-Akne werden einzelne MG-Patienten mit Ambenoniumchlorid behandelt, das in Frankreich für die MG zugelassen ist (Gold et al., 2009; Köhler &
Sieb, 2008).
4.2.1.2. Immunsuppression (Azathioprin, Prednison, Prednisolon)
Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten MG wird seit den 50-er, spätestens seit
den 60-er Jahren allgemein akzeptiert. Mit Nachweis verschiedener Antikörper gegen unterschiedliche
Epitope und durch die Untersuchungen an einem tierexperimentellen MG-Modell (Toyka et al., 1975)
wurden die Grundlagen für eine zunehmend selektivere Intervention mit Immunsuppressiva gelegt
(Leitlinien der DGN, 2008).
Die Indikation zur Immunsuppression ergibt isch aus dem Schweregrad, auf sicheren Zeichen einer
Generalisation sowie der zu erwartenden Progression einer MG, z.B. nach primär okulärer MG Dabei
ist das erwünschte Ziel dieser Therapie vor allem die Rückbildung der synaptischen Destruktion oder
Antikörper-induzierten Funktionsstörungen sowie Hemmung der Neubildung von pathogenen AutoAntikörpern. Auch wenn in seltenen Fällen eine spontane Remission beobachtet wird, ist das bei weitem Häufigste, dass sich eine schleichende oder rasche Generalisation und Progression der Schwere
einstellt. Diese Schwere wird klassifiziert nach dem MGFA-Score von MGFA I (okuläre MG) bis MGFA
V (Intubation mit oder ohne Beatmung). Die Langzeitimmunsuppression ist die tragende StandardTherapie bei fast allen MG-Patienten, auch bei den meisten Thymom-assoziierten MG-Patienten.
Die Einführung der Kortikoide in den 50-er Jahren und des Azathioprins in den 60-er Jahren (Mertens
et al.,1969) wurde durch damals erforderliche Untersuchungen abgesichert und wurde seitdem in
Deutschland praktiziert.
Für Azathioprin wurde das Anwendungsgebiet „Myasthenia gravis“ im Zuge der Nachzulassung 2004
aufgenommen.
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Die Einleitung einer Immunsuppression wird bei generalisierender MG, unabhängig von ihrem Schweregrad, befürwortet, um 1. eine zunehmende Generalisation zu verhindern, 2. eine Verbesserung der
Muskelkraft sowie 3. eine langfristige Stabilisierung der klinischen Symptomatik („maintaining remission“) zu erreichen und 4. myasthene Krisen als lebensbedrohliche Krankheitskomplikation zu vermeiden. Immerhin erleiden bis zu 20 % der Myasthenie-Kranken zumindest eine myasthene Krise in ihrem
Krankheitsverlauf (Sieb, 2009; Thomas et al., 1997; Leitlinien der DGN, 2008). Die lebensbedrohlichen
Exazerbationen bzw. Krisen führen zu einer deutlich erhöhten Mortalitätsrate (Alshekhlee et al., 2010).
Die Immunsuppression wird häufig mit der Gabe eines Glukokortikoids eingeleitet, um einen möglichst
raschen Therapieeffekt zu erreichen („inducing remission“). Die Ansprechrate wird mit 70-80% innerhalb weniger Wochen angegeben, wobei während der ersten 5 Therapietage die myasthene Schwäche sich passager akzentuieren kann (Pascuzzi et al., 1984).
In der Regel ist bei MG dann eine langfristige, über mehrere Jahre erfolgende oder gar lebenslange
Immunsuppression notwendig. Aufgrund des Spektrums erheblicher, unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei einer höher dosierten Glukokortikoid-Therapie (z.B. oberhalb der Cushing-Dosis) wird in
der Langzeittherapie versucht durch die Kombination mit einem weiteren Immunsuppressivum (zugelassen: Azathioprin), die Glukokortikoid-Dosis allmählich zu reduzieren und schließlich, was auch häufig möglich ist, die Glukokortikoid-Gabe passager oder gänzlich zu beenden (Leitlinien der DGN,
2008;Skeie et al., 2010, Sanders und Evoli,2010). Azathioprin zeigte in einer Vergleichsstudie erst ab
dem 18. Monat einen signifikanten Benefit (Palace et al., 1998).
Dies ist aus dem Wirkmechanismus verständlich, der die Purinbiosynthese der T-und B-Lymphozyten
hemmt. Ist die Langzeittherapie mit Azathioprin erfolgreich, so dass eine begleitende, niedrig dosierte
Steroidbehandlung ausbleiben kann und dann auch eine symptomatische Gabe von AChEI, kann eine
lang andauernde Remission unter Monotherapie mit Azathioprin eintreten. Es muss allerdings bei Absetzen von Azathioprin nach einer länger dauernden Remission mit einem erneuten Rezidiv einer MG
gerechnet werden (Michels et al., 1988)
In der Praxis der Langzeit-Immunsuppression wird entweder eine Monotherapie mit Azathioprin durchgeführt oder eine Kombinationstherapie mit Kortikoiden + Azathioprin. Weitere Immunsuppressiva für
eine Langzeit-Therapie der MG sind in Deutschland bislang nicht zugelassen.
Bei diesem Langzeit-Therapiekonzept wird in klinischen Studien übereinstimmend über Besserungsraten zwischen 70-80 % berichtet, wobei jedoch zumeist retrospektiv und nicht kontrolliert oder prospektiv vorgegangen wurde (Kuks et al., 1991; s.a. Henze et al, 2010; Skeie et al.,2010). In einer kontrolliert durchgeführten, französischen Studie zeigte sich im Vergleich zwischen Prednison und Azathioprin erst in der Langzeitbeobachtung von durchschnittlich 30 Monaten bei den mit Azathioprin behan-
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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delten MG-Patienten ein günstigerer Effekt (Myasthenia Gravis Clinical Study Group, 1993). Eine kontrollierte Studie zur Kombination von Prednison und Azathioprin (Palace et al., 1998) zeigte im Vergleich zur Prednison-Monotherapie einen positiven Effekt durch den zusätzlichen Einsatz von Azathioprin. Beispielsweise wurde eine Reduktion der erforderlichen Prednison-Dosis erreicht. Die klinische
Wirkung setzt im Vergleich zu Glukokortikoiden deutlich später, frühestens nach drei bis sechs Monaten ein und ist anfangs weniger verlässlich (Bromberg et al., 1997).
Zusammenfassend wird bei generalisierter MG deshalb die immunsuppressive Therapie initial meist
mit einer Kombination aus Glukokortikoid und Azathioprin begonnen („inducing remission“) und das
Glukokortikoid abhängig vom klinischen Verlauf nach zirka 6 bis 12 Monaten, oder gegebenenfalls
auch später, langsam abdosiert („maintaining remission“) (Mantegazza et al., 1988).
Teilweise erweist sich die Langzeit-Therapie mit Azathioprin bei MG jedoch als nicht hinlänglich bzw.
als unwirksam („Therapieresistenz“):
•
Bei zirka 20 % der MG-Patienten wird mit Azathioprin, auch in Kombination mit einem Glukokortikoid, keine befriedigende oder hinreichende Besserung bzw. Stabilisierung erreicht, d. h.
Exazerbationen oder myasthene Krisen verhindert, so dass der Einsatz anderer Immunsuppressiva im Sinne einer Therapieeskalation erforderlich wird (Sanders and Evoli, 2010; Gold et
al., 2009; Köhler & Sieb, 2008; DGN Leitlinien 2008).
Insbesondere die erst 2001 beschriebene Variante der MG mit Autoantikörpern gegen eine
muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) (Hoch et al., 2001) spricht offenbar häufig
nicht ausreichend auf eine Immunsuppression mit Azathioprin an, so dass eine intensivierte
Immunsuppression erforderlich wird (Evoli et al., 2008; Guptill et al.,2011). Bei anti-MuSKpositiver MG besteht häufig ein oropharyngealer Schwerpunkt der Muskelschwäche mit einem
behinderten Sprechen, Kauen und Schlucken, sowie ein erhöhtes Risiko für Atemlähmungen,
womit ein erhöhtes Risiko myasthener Krisen verbunden ist. Dies auch deswegen, weil unter
der Therapie mit AChEI rasch cholinerge Überdosierungen bis hin zu einer cholinergen Krise
befürchtet werden müssen (Skeie et al.,2010).
•
Bei einem Teil der Patienten erweist sich Azathioprin durch eine ausgeprägte Knochenmarksuppression beziehungsweise Lebertoxizität als unverträglich, so dass die AzathioprinMedikation abgebrochen werden muss. Insbesondere bei Patienten mit einem angeborenen
Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel ist eine rasch nach Therapiebeginn mit Azathioprin einsetzende KM-suppression möglich (Lennard et al., 1989; Schütz et al., 1996). Bei Verdacht auf das Bestehen eines TPMT-Mangels muss die Azathioprin-Behandlung unterbrochen
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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werden und dann gegebenenfalls die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum erfolgen.
•
Bei bis zu 10 % der Patienten findet sich bei Therapiebeginn eine individuelle Unverträglichkeit,
eine Idiosynkrasie, mit Unwohlsein, Fieber, Hautreaktionen und Erbrechen. Hier muss die Azathioprin-Einnahme sofort beendet und therapeutische Gegenmaßnahmen veranlasst werden.
So wurde aus Würzburg über eine myasthene Krise durch ein Azathioprin-induziertes Fieber
berichtet (Tumani et al., 1997).
Wegen der Möglichkeit einer solchen Idiosynkrasie sollte in den ersten Therapietagen zur Testung der Verträglichkeit von Azathioprin niedrig-dosiert mit 50 mg/die behandelt werden. Im
Weiteren beträgt die tägliche Erhaltungsdosis dann im allgemeinen 1,5-3 mg/kg Körpergewicht
verteilt auf zwei oder drei Einnahmezeitpunkte (Gold et al., 2009).
•
In der Betreuung von schwer betroffenen MG-Patienten (z.B. ab MGFA IIb) erweist sich immer
wieder der verzögerte Beginn der Azathioprin-Wirkung frühestens nach einer Einnahme über 612 Monaten oder später als besondere Schwierigkeit, da die Progression und Generalisation
rascher verlaufen als der Wirkungseintritt von Azathioprin. Daher muss in diesen Fällen nach
anderen Wegen einer „überbrückenden“ Immunsuppression gesucht werden (Henze et al.,
2010; Leitlinien der DGN, 2008; 2012 im Druck).
5. Weitere Behandlungsstrategien
Da sich die Azathioprin-Therapie – wie dargestellt – in etwa 15-20 % der Fälle als unverträglich oder
als nicht ausreichend wirksam erweist, insbesondere bei MG-Patienten mit schweren und generalisierten Verlaufsformen, werden bei der MG weitere Immunsuppressiva in den Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Neurologie empfohlen (Leitlinie der DGN 2008), die jeweils nicht für die MGBehandlung zugelassen sind (Off-Label-Use) und deren Wirksamkeit und differentialtherapeutischer
Stellenwert in der MG-Therapie jeweils bislang nur schwach durch kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studien belegt sind (Gold et al., 2009; s.a. Henze et al., 2010; Sanders and Evoli, 2010).
Dabei geht es sowohl um Alternativen bei Therapie-Resistenz von Azathioprin bzw. AzathioprinUnverträglichkeit bei bestehender Indikation zu einer immunsuppressiven Langzeittherapie als auch
um eine Eskalationstherapie bei rascher Progression der MG unter In-Label-Therapie oder auch OffLabel-Therapie (Henze et al., 2010).
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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5.1.
Ciclosporin A
Ciclosporin A (CSA) wurde in einer 6-monatigen Placebo-kontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz
geprüft (Tindall et al., 1993). Es kam zu einer klinischen Besserung und einem geringen, nicht signifikanten steroidsparenden Effekt. In der anschließenden open-label Behandlung kam es in 35 % zu einem Abbruch der Therapie wegen UAWs.
In dem Review von Sanders und Evoli (2010) wird CSA als second-line Immunsuppressivum bewertet.
Die Behandlung muss durch Spiegelbestimmungen im Blut eng überwacht werden. Im Vergleich zu
Azathioprin soll der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4– 6 Wochen erkennbar
sein. CSA weist ein breites und bedeutsames Spektrum unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf, die
meist dosisabhängig sind, wobei neben z.B. opportunistischen Infektionen, Myelonsuppression, Hirsutismus und gastrointestinalen Symptomen die Nephrotoxizität und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden müssen. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf neurologischem Fachgebiet
gehören Tremor, Kopfschmerzen, eine erhöhte Krampfbereitschaft und selten das Auftreten einer reversiblen, posterioren Leukenzephalopathie. Insgesamt zeigt sich ein deutlich weniger günstiges Nutzen-Risiko-Profil als bei Azathioprin. So sind die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen ein wesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit
und den häufigen Wunsch nach Umsetzen auf ein anderes Immunsuppressivum (Gold et al., 2009;
Henze et al, 2010).
5.2.
Mycophenolat Mofetil (MMF)
Die Situation zum Einsatz von Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis wird im Folgenden detailliert untersucht. In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie heißt es derzeit (Gold et
al., 2009): „MMF ist eine Option beim Versagen von Azathioprin und wird in der Transplantationsmedizin zunehmend gegenüber Azathioprin bevorzugt.“
5.3.
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie eingesetzt werden kann. Es liegen positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschemata vor (Henze et al., 2010). Aufgrund des Nebenwirkunsgprofils und dem
Problem der Kumulation ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig, so dass Cyclophosphamid für die
Langzeit-Therapie ungeeignet ist (Leitlinien der DGN, 2008). In seltenen Einzelfällen wurde eine Wirksamkeit von Cyclophosphamid in einer einmaligen myeloablativen Dosierung berichtet (Drachman et
al., 2003).
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 13 von 33
5.4.
Methotrexat
Systematische Untersuchungen, insbesondere randomisierte Studien, bei der MG liegen derzeit nicht
vor, es wird jedoch gelegentlich als Ausweichimmunsuppressivum in der immunsuppressiven Langzeit-Therapie bei MG eingesetzt (Henze et al. 2010), besonders wenn eine früher Wirkbeginn erwünscht ist.
5.5.
Tacrolimus
Die Wirkung und das Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus (FK506) sind vergleichbar mit denjenigen
von Ciclosporin. Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort als Reservemedikament zur Behandlung der MG zugelassen (Konishi et al., 2003; Ponseti et al., 2005; Sieb, 2005; Wakata et al.,
2003) und wird auch in der Langzeit-Therapie eingesetzt. Eine aktuelle Studie konnte für die frühe
Kombinationstherapie mit Tacrolimus+Kortikoiden keinen signifikanten Effekt gegenüber Placebo zeigen (Yoshikawa et al., 2011)
5.6.
Monoklonale Antikörper
Es existieren zahlreiche positive Einzelfallberichte und Fallserien, die über eine erfolgreiche Anwendung von Rituximab, einem monoklonalen CD 20-Antikörper zur Depletion von B-Lymphozyten, bei
Patienten mit schwerer therapierefraktärer MG berichten (Evoli et al., 2008; Grauer et al., 2003; Hain
et al., 2006; Kerkeni et al., 2008; Wylam et al., 2003; Zaja et al., 2000; Nowak et al.,2011 ). Systematische Untersuchungen wurden jedoch bislang nicht unternommen. Die Therapie erscheint derzeit als
rasch wirksam, aber auch verbunden mit erhöhten Risiken, nicht zuletzt auch wegen des Risikos einer
progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie (s.a. Henze et al. 2010). Der Stellenwert von Rituximab in der Langzeit-Therapie scheint diese Behandlung wird z.T. positiv gesehen, ist derzeit noch
nicht abschätzbar (Nowak et al., 2011).
5.7.
Interventionen bei myasthenischer Exazerbation und myasthener Krise
Für diese seltenen Fälle im Krankheitsverlauf der MG stehen die intravenöse Gabe von Immunglobulinen und Aphereseverfahren (Plasmapherese, selektive Immunadsoprtion) zur Verfügung (Henze T et
al. 2010; Leitlinien der DGN, 2008; Skeie GO et al., 2010).
6. Sonstige Angaben
keine
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 14 von 33
7.
Erkenntnismaterial / Recherche
Am 20.12.2009 erfolgte mit dem Literaturverwaltungsprogramm Reference Manager, Professional Edition, Version 10 eine Abfrage in der Datenbank MEDLINE (PubMed). Mit der Kombination der Suchbegriffe „myasthenia“ und „mycophenolate“ wurde nach relevanten Publikationen gesucht, wobei der
Suchbegriff „review“ als Ausschluss definiert wurde.
Diese im Anhang 1 dokumentierte PubMed-Literaturrecherche ergab 48 Publikationen. Weiterhin wurde ebenfalls mit der Kombination der Suchbegriffe „myasthenia“ und „mycophenolate“ nach relevanten
Kongressbeiträgen in den Abstracts folgender aktueller internationaler Kongresse gesucht:
•
American Academy of Neurology, 61th Annual Meeting, April 25 - May 2 2009, Seattle, WA (online-Zugang über mindcull.com)
•
International Conference on Myasthenia Gravis, December 1 – 2 2009, Paris, France
Dadurch wurden zwei relevante Kongressbeiträge detektiert, die in Anhang 1 auf den Seiten 44 und 45
aufgeführt werden. Die Grundgesamtheit dieser Beurteilung umfasste somit 50 Publikationen.
Zusätzlich erfolgten Literaturrecherchen in der Datenbank EMBASE am 07.01.2010 und am
31.05.2011 sowie in der Datenbank EMBASE am 31.05.2011 mit der Suchkombination {„myasthenia
gravis“ und „mmf = mycophenolat = mycophenolat mofetil“}. Diese ergab jedoch keine zusätzlichen
Originalveröffentlichungen zum Einsatz von Mycophenolat Mofetil. Auf eine gesonderte Dokumentation
dieser Recherche im Rahmen dieser Aufarbeitung wurde verzichtet.
In der Recherche bei ClinicalTrials gov. (zuletzt 14.10.2011) wurde eine laufende Studie (Azathioprin
vs. MMF identifiziert, allerdings sind in absehbarer Zeit keine Ergebnisse zu erwarten. Ansonsten
wurden nur die Studien NCT 00683968, NCT 00408213 und NCT 00285350 identifiziert, die abgeschlossen sind und deren Ergebnis bereits in Publikationen behandelt werden (Sanders et al., 2008).
8.
Auswahlkriterien für Studien
Bei der Beurteilung werden sämtliche Therapiestudien zum Einsatz von MMF bei MG mit einer Fallzahl
von mindestens 10 berücksichtigt.
Insgesamt beruht die Beurteilung somit auf 9 Publikationen und 2 Kongressbeiträgen, die unter Punkt
9 (Ergebnis der Recherche) aufgeführt sind.
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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9.
Ergebnisse der Recherche
Folgende Publikationen wurden bei der Bewertung berücksichtigt:
(1)
V. Chaudhry, D. R. Cornblath, J. W. Griffin, R. O'Brien und D. B. Drachman. Mycophenolate Mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 56
(1):94-96, 2001. ) [Extraktionsbogen 1]
(2)
E. Ciafaloni, J. M. Massey, B. Tucker-Lipscomb und D. B. Sanders. Mycophenolate Mofetil for
myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 56 (1):97-99, 2001. ) [Extraktionsbogen 2]
(3)
M. N. Meriggioli, J. Rowin, J. G. Richman und S. Leurgans. Mycophenolate Mofetil for myasthenia gravis: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Ann.N.Y.Acad.Sci. 998:494-499,
2003. ) [Extraktionsbogen 3]
(4)
M. N. Meriggioli, E. Ciafaloni, K. A. Al Hayk, J. Rowin, B. Tucker-Lipscomb, J. M. Massey und D.
B. Sanders. Mycophenolate Mofetil for myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety,
and tolerability. Neurology 61 (10):1438-1440, 2003. ) [Extraktionsbogen 4]
(5)
J. W. Chan. Mycophenolate Mofetil for ocular myasthenia. J.Neurol. 255 (4):510-513, 2008. )
[Extraktionsbogen 5]
(6)
D. B. Sanders, I. K. Hart, R. Mantegazza, S. S. Shukla, Z. A. Siddiqi, M. H. De Baets, A. Melms,
M. W. Nicolle, N. Solomons und D. P. Richman. An international, phase III, randomized trial
of mycophenolate Mofetil in myasthenia gravis. Neurology 71 (6):400-406, 2008. [Extraktionsbogen 6]
(7)
The Muscle Study Group. A trial of mycophenolate Mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 71 (6):394-399, 2008. [Extraktionsbogen 7]
(8)
A. Evoli, M. R. Bianchi, R. Riso, G. M. Minicuci, A. P. Batocchi, S. Servidei, F. Scuderi und E.
Bartoccioni. Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies.
Ann.N.Y.Acad.Sci. 1132:76-83, 2008. [Extraktionsbogen 8]
(9)
M. K. Hehir, T. M. Burns, J. P. Alpers, M. R. Conaway, M. Sawa und D. B. Sanders. Long-term
experience with mycophenolate Mofetil (MMF) in myasthenia gravis (MG): retrospective
analysis in 103 patients. Neurology, 72 (Suppl 3): A440, 2009. (Abstract) [Extraktionsbögen
9]
(10) M. K. Hehir, T. M. Burns, J. Alpers, M. R. Conaway, M. Sawa und D. B. Sanders. Mycophenolate
Mofetil (MMF) in AChR-antibody positive myasthenia gravis: outcomes in 102 patients. International Conference on Myasthenia Gravis, December 1-2 2009, Paris, France, 2009.
(Abstract) [Extraktionsbögen 10]
(10a)M. K. Hehir, T. Burns, J. Alpers, M. Conaway, M. Sawa and D. Sanders
Mycophenolate Mofetil in AChR-Antibody-Positive Myasthenia Gravis:
Outcomes in 102 Patients, Muscle and Nerve, May 2010, 41: 593-598 [Extraktionsbogen
10a]
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 16 von 33
(11)
F. Hanisch, M. Wendt und S. Zierz. Mycophenolate Mofetil as second line immunosuppressant
in Myasthenia gravis -- a long-term prospective open-label study. Eur.J.Med.Res. 14
(8):364-366, 2009. [Extraktionsbogen 11]
10.
Studienextraktionsbögen
Die Extraktionsbögen sind in Anhang 2 aufgeführt. Die jeweiligen Studienergebnisse werden im laufenden Text dargestellt und bewertet. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Wirksamkeit von
MMF bei der Behandlung der MG sind im Folgenden zusammengefasst, und zwar unter Berücksichtigung der Indikation, der Begleitmedikation, Behandlungsdauer, UAWs sowie des Outcomes.
Nach einem erstmaligen, 1998 erschienenen Fallbericht zu dem günstigen Therapieeffekt von MMF
bei einem bislang therapieresistenten Verlauf (Hauser et al., 1998) wurden neben weiteren Fallberichten und kleinen Fallserien [z.B. (Schneider et al., 2001), siehe Anhang 1, Literaturrecherche] zwei offene Studien mit Mycophenolat Mofetil bei MG publiziert ( Chaudhry et al., 2001 [Extraktionsbogen 1]
und Ciafaloni et al., 2001 [Extraktionsbogen 2]]). Dabei war das leitende Einschlusskriterium eine unter
bisheriger Immunsuppression resistente MG (z.B. Ciafaloni et al., 2001). Das Kriterium Therapieresistenz war entweder nicht ausreichende Wirksamkeit nach einer Kombinationstherapie mit Steroid plus
Azathioprin von 2 Jahre oder nach 1 Jahr Ciclosporin A und die Notwendigkeit, Steroide einzusparen.
In beiden Untersuchungen erfolgte die Behandlung von 32 bzw. 12 MG-Patienten mit 2 x 1 g MMF. Es
zeigte sich bei 22 von 32 (Chaudhry et al., 2001) bzw. bei 8 von 12 Patienten (Ciafaloni et al., 2001)
eine klinisch maßgebliche Besserung der Muskelkraft beziehungsweise ein geringerer GlukokortikoidTagesbedarf.
Ein Wirkungseintritt konnte nach 6 Monaten (Ciafaloni et al., 2001) beobachtet werden, die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 13 (3 – 36) Monate (Chaudry et al., 2001). Dieser günstige Effekt
zeigte sich trotz der bei allen Patienten vorliegenden, vorab nur schwer therapeutisch zu beeinflussender MG.
Eine erste, doppel-blind und Placebo-kontrolliert durchgeführte Therapiestudie mit lediglich 14 Patienten, die unter der laufenden Therapie nicht ausreichend ansprachen und 4 Wochen vor Behandlungsbeginn stabil blieben sowie einen Wert von über 5 im quantitativen MG-Score aufwiesen, wurde 2003
von Meriggioli et al.(2003) publiziert [Extraktionsbogen 3].
In der MMF-behandelten Patientengruppe zeigte sich nach 5 Monaten eine Besserung des ScoreWerts um durchschnittlich 2,86 Punkte, während sich in der Placebo-Gruppe eine Besserung um ledig-
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 17 von 33
lich 0,29 Punkte ergab. Aufgrund der geringen Patientenzahl konnte jedoch keine statistische Signifikanz erreicht werden.
In einer retrospektiven Fallserie mit 85 MG-Patienten wurde nach fallindividuellen Kriterien, bei einer
nicht ausreichenden Wirkung der bisherigen immunsuppressiven Behandlung, erstmals mit MMF in
einer Dosis zwischen 1–3 g begonnen. Nach durchschnittlich 26.7 (range: 8 bis 104) Wochen wurde
ein maximaler Effekt registriert. Es zeigte sich in 76 % eine Verbesserung im Postinterventions-Score
(PIS), d.h. eine pharmakologische Remission, eine nur noch minimale Manifestation („minimal manifestation score“) oder eine Verbesserung des MG-Scores (Meriggioli et al., 2003) [Extraktionsbogen 4].
Weiterhin legt eine prospektive, jedoch nicht kontrolliert durchgeführte Untersuchung nahe, dass sich
durch eine früh eingeleitete Immunsuppression mit MMF das Risiko einer Generalisation bei okulärer
MG reduziert (Chan, 2008) [Extraktionsbogen 5]. Die begleitende Steroidtherapie konnte abgesetzt
werden, der klinische Zustand blieb bis 4.3 Jahre stabil, und zwar ohne Generalisation.
In einer retrospektiven Fallserie zeigte sich, dass bei einer Untergruppe von anti-MuSK-positiver MG
mit den herkömmlichen therapeutischen Maßnahmen keine ausreichende Besserung erreicht werden
kann, auch in der Langzeitbeobachtung. Diese Patienten profitieren offenbar durch den Einsatz von
MMF bzw. Rituximab (Evoli et al., 2008) [Extraktionsbogen 8].
Eine prospektive, jedoch nicht kontrolliert durchgeführte Fallserie zum Einsatz von MMF bei 11 MGPatienten hat den positiven klinischen Eindruck nochmals bestätigt (Hanisch et al., 2009) [Extraktionsbogenbogen 11]. Dabei wurde wegen Azathioprin-induzierter UAWs im Beginn der Langzeit-Therapie
diese Azathioprin durch MMF ersetzt, während die begleitende Steroidbehandlung zunächst beibehalten wurde. Unter MMF besserte sich die klinische MG-Symptome deutlich, ferner konnte bei 4 Patienten das Glukokortikosteroid abgesetzt, bei 5 Patienten reduziert werden.
Aktuell liegt eine umfangreiche, retrospektive Langzeituntersuchung an 102 MG-Patienten vor (Hehir
et al., 2010), die entweder nur MMF oder MMF+Steroid erhielten. Die untersuchte Behandlungsdauer
lag minimal bei 3 Monaten und reichte bis 36 Monate. Die Dosierung, die nach Verträglichkeit und
Wirkung dosiert wurde, lag zwischen 0.5 und 3 g MMF/die. Die klinische Wirksamkeit von MMF zeigte
nach durchschnittlich 24 Monaten eine relevante klinische Besserung. Bei 54 % der MG-Patienten, die
die Kombinationstherapie MMF+Steroid erhielten, war eine Reduktion der Steroiddosis möglich. [Extraktionsbogen 10a]
In 2 randomisierten, placebo-kontrollierten Studien wurde der Steroid-sparende Effekt von MMF untersucht, und zwar von Anfang an in einer fixen Kombination mit einer standardisierten Steroidbehandlung kombiniert (Sanders et al., 2008; The Muscle Study Group, 2008). [Extraktionsbögen 6 und 7].
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 18 von 33
In der Studie von Sanders et al. (2008) wurde der Steroid-einsparende Effekt von 2 g/Tag MMF bei 88
Steroid-behandelten MG-Patienten über einen Zeitraum von 36 Wochen im Vergleich zu 88 MGPatienten untersucht, die statt MMF ein Placebo erhielten. Dabei wurde die Anfangsdosis von 20 mg
Prednison nach der 2. Woche schrittweise reduziert, wenn der MG-Score eine Besserung anzeigte.
Nach 36 Wochen wurden alle MG-Patienten, deren Steroiddosis nicht unter den Ausgangswert abgesenkt werden konnte, als Non-responder eingestuft. Zu diesem Zeitpunkt konnte eine signifikante Verbesserung der Verumgruppe gegenüber der Placebogruppe nicht gemessen werden.
In der zweiten Studie (The Muscle Study Group, 2008) wurden MG-Patienten untersucht, die „immunsuppressive naive“ waren, d.h. erstmals auf eine Immunsuppression eingestellt wurden. Die Studienpatienten erhielten zusätzlich zu 20 mg Prednison täglich 2,5 g MMF oder ein Placebo. Nach einer
doppelt verblindeten Beobachtungszeit von 12 Wochen war die Kombination Steroid+MMF therapeutisch dem Placeboarm gegenüber nicht überlegen.
Beide Studien zeigen zunächst den bekannten und zu erwartenden Steroideffekt, nämlich eine Induktion einer klinischen Remission. Eine zusätzliche Wirksamkeit von MMF kann während 36 bzw. 12
Wochen Studiendauer nicht erfasst werden, weder klinisch noch im Hinblick auf einen Steroidsparenden Effekt. Die Studien zeigen, dass für die Induktion einer Remission ein Steroid das Medikament der Wahl ist und dass in dieser Phase sowohl bei immunsuppressiv-naiven MG-Patienten, innerhalb von 12 Wochen, als auch bei bereits immunsuppressiv anbehandelten MG-Patienten, in einem
Zeitraum von 36 Wochen, unter MMF+Steroid noch kein substantieller Effekt messbar wurde. Beide
Studien beantworten nicht die Frage der Wirksamkeit von MMF in einer Langzeittherapie.
Es ist auf die sekundären Analysen dieser 2 Studien hinzuweisen, die sich mit den Problemen der Definition einer qualifizierten Studienpopulation und der Selektion geeigneter Outcomeparameter auseinandersetzen (s. Heatwole et al., 2008). Auch in Editorials und in einer 2010 veröffentlichten retrospektiven Analyse wurden diese Studien kritisch bewertet [wie z.B. (Benatar & Rowland, 2008;
Schneider-Gold & Gold, 2009, Hehir et al 2010; Phan et al., 2008)].
Folgende Punkte sind hervorzuheben:
•
In beiden Studien erfolgte eine Behandlung mit hochdosierten Glukokortikoiden, die möglicherweise einem günstigen MMF-Effekt überlagert haben. In der einen der beiden Studien
(Sanders et al., 2008) erhielten die Studienteilnehmer vorab immerhin über einen Zeitraum von
mindestens vier Wochen Prednison mit einer mittleren Dosis von 30,7 mg ± 12,6 mg. Selbst
wenn man diese Dosis bei Studienbeginn deutlich reduziert hätte, wäre mit einem „überhängenden“ Steroideffekt in die Studie hinein zu rechnen gewesen, so dass der Einfluss dieser
Vorbehandlung mit Steroiden auf das Studienergebnis daher nicht abschätzbar ist. Zur Frage
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 19 von 33
möglicher positiver oder negativer Interferenzen in der Wirkung von MMF und Kortikoiden werden keine Angaben gemacht.
•
Ein früher Wirkungseintritt bei MMF wurde zwar durch die vorlaufenden Untersuchungen (Ciafaloni et al.,2001) nahegelegt, erscheint im Lichte der retrospektiven Langzeitbeobachtungen
aber nicht ausreichend gesichert bzw. verstanden. Darauf deutet der Wirkmechanismus von
MMF hin. MMF hemmt selektiv die Purinbiosynthese der Lymphozyten am gleichen Angriffsort
wie Azathioprin. Dieses ist für die Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen und zeigte in
einer Vergleichsstudie erst ab dem 18. Monat einen signifikanten Benefit (Palace et al., 1998).
Analog muss auch bei der Behandlung mit MMF mit einer längeren Zeit bis zum Eintreten der
vollen angestrebten Wirkung gerechnet werden. Ferner stellt sich die Frage, welcher der weiteren Wirkmechanismen von MMF möglicherweise auch noch bedeutsam sein kann (s. Kap. 1.1).
•
MG-Patienten mit schwerer bulbärer Symptomatik, die in Fallberichten und Fallserien als Responder beschrieben wurden, wurden in den 2 Studien explizit ausgeschlossen. Diese profitieren jedoch z.B. entsprechend der Publikation von Evoli et al. (2008) gerade von einer Therapie
mit MMF. Aus den Ergebnissen beider Studien geht nicht hervor, ob Untergruppen der MGPatienten besser auf MMF ansprachen.
•
Insgesamt können diese Studien keineswegs ausschließen, dass MMF bei MG-Patienten langfristig eine effektive Therapie darstellt. Das Ausmaß eines steroidsparenden Effekts von MMF
könnte nur in einer längerfristigen Studie, z.B. mit einer Mindestlaufzeit von 24 Monaten, geklärt werden.
•
Der Erstautor bzw. Principal Investigator beider Untersuchungen, D.B. Sanders, hat 2009 konsekutiv zwei Kongressbeiträge publiziert, die einen langfristig günstigen Effekt von MMF belegen. Diese Abstracts sind in Anlage 1 aufgeführt (Hehir et al., 2009a; Hehir et al., 2009b, Hehir
2010) [Extraktionsbögen 9 und 10, 10 a].
11.
Bewertungsvorschlag
Die Myasthenia gravis ist eine seltene, immunologisch und klinisch heterogene Erkrankung. Es ist eine
chronische und schwerwiegende, nicht selten lebensbedrohlich verlaufende Erkrankung der neuromuskulären Synapse. In den meisten Fällen verläuft die MG progredient und geht in eine generalisierte
Form über. Bei zirka 20 % der MG-Patienten kommt es zu myasthenen Krisen oder bedrohlichen
Exazerbationen, die mit einer erhöhten Mortalitätsrate verbunden sind.
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 20 von 33
In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie für die Behandlung der Myasthenia gravis
(2008, 2012 im Druck) weisen die dort empfohlenen Therapie-Algorithmen mit zugelassenen Substanzen nur eingeschränkte Evidenz auf (Gold et al., 2009; Skeie et al, 2010). Ein breit akzeptiertes Studien-Design, das dem Problem der fallindividuellen Verlaufsvielfalt und Pathogenese gerecht wird, ist
derzeit nicht verfügbar (Benatar et al., 2012). Die MG erweist sich bei adäquatem Einsatz der zugelassenen medikamentösen Therapieoptionen, d.h. symptomatische Therapie mit AcetylcholinesteraseInhibitoren, Kortikoiden und Azathioprin in verschiedenen Kombinationen, im Rahmen eines individuellen Langzeit-Behandlungskonzepts in ca. 80 % der Fälle als gut behandelbar. Eine Minderheit von
MG-Patienten ist daher auf derzeit nicht zugelassene Immunsuppressiva angewiesen, nämlich dann,
wenn die Schwere und / oder anhaltende Progredienz der Symptome bzw. Exazerbationen unter einer
zugelassenen Therapie dies erfordern (Therapieresistenz) oder wenn die Gabe von Azathioprin wegen
Unverträglichkeit (Idiosynkrasie) bzw. Nebenwirkungen kontraindiziert ist.
Der Nutzen einer Langzeit-Immunsuppression bei generalisierter MG zur Verlaufsbeeinflussung ist
außer Zweifel (Leitlinie der DGN 2008; 2012 im Druck). Bei der Myasthenia gravis ist eine Immunsuppression zumindest über mehrere Jahre erforderlich. Teilweise sind die Patienten aber auch auf eine
lebenslange Immunsuppression angewiesen. Dabei muss eine länger andauernde Immunsuppression
mit einem Glukokortikoid als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie, z.B. oberhalb
der Cushing-Schwelle, aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen vermieden werden. Entsprechend
wird für eine Langzeittherapie der Myasthenia gravis als Immunsuppressivum der 1. Wahl Azathioprin
eingesetzt. Ein Teil der MG-Patienten mit einer primären Azathioprin-Unverträglichkeit (Idiosynkrasie)
bzw. Azathioprin-Unverträglichkeit infolge UAWs oder auch bei einer nicht ausreichenden Wirksamkeit
von Azathioprin (Therapieresistenz) ist auf den Einsatz eines weiteren Immunsuppressivums zur immunsuppressiven Langzeittherapie zwingend angewiesen, da zum einen die Progression und damit
die motorische Behinderung und zum anderen eine Gefährdung durch lebensbedrohliche krisenhafte
Verschlechterungen zunimmt.
Entsprechend wird in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2008, 2012 im Druck)
der mögliche Einsatz mehrerer Immunsuppressiva additiv oder anstelle von Azathioprin im Off-LabelUse besprochen und kritisch gewertet.
Mycophenolat Mofetil (MMF) wird in den Leitlinien der Fachgesellschaft (2008), in den Empfehlungen
der Task Force der EFNS (European Federation of Neurological Societies; Skeie et al., 2010) und von
Sander und Evoli (2010) als second-line-Immunsuppressivum bei Myasthenia gravis genannt, dies
insbesondere wegen des ähnlichen, aber gegenüber Azathioprin selektiveren Wirkmechanimus auf die
T- und B-Lymphozyten und wegen des günstig bewerteten Nutzen-Risiko-Verhältnisses. MMF wird im
menschlichen Körper zum eigentlichen Wirkstoff Mycophenolsäure metabolisiert. Diese wirkt auf B-
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 21 von 33
und T-Lymphozyten über die Hemmung der DNS- und RNS-Biosynthese antiproliferativ und hemmt
die Antikörperbildung. Andere Körperzellen können diesen Enzymblock umgehen und werden daher in
ihrem Proliferationsverhalten nicht beeinträchtigt. Dies erklärt die im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva relativ geringe Rate an UAW in der Langzeittherapie mit MMF.
In der Transplantationsmedizin wurde Azathioprin in vielen Zentren erfolgreich durch MMF wegen seiner besseren Wirkung und Verträglichkeit ersetzt und das UAW-Spektrum positiv bewertet (Mathew
TH, 1998; Wang K et al., 2004).
Azathioprin ist für die Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen. In der Fachinformation wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Azathioprin initial wegen des zu erwartenden, langsamen Wirkeintritts mit Glukokortikosteroiden kombiniert werden muss und diese erst nach Monaten der Anwendung
langsam reduziert oder ausgeschlichen werden können.
Aufgrund der zu Azathioprin analogen Wirkweise kann davon ausgegangen werden, dass auch MMF
bei der Behandlung der Myasthenia gravis über den gleichen Wirkmechanismus seine Effektivität aufbaut. Aufgrund des ähnlichen Wirkungsmechanismus muss auch hier mit einem verzögerten Wirkungseintritt gerechnet werden. Diese Auffassung wird durch die Ergebnisse mehrerer retrospektiver
Studien, die über einen Zeitraum bis zu 36 Monaten liefen, bestätigt. Patienten mussten teilweise bis
zu 18 Monaten mit MMF behandelt werden, um einen signifikanten Benefit zu erfahren (Chaudry et al.,
2001; Meriggioli et al., 2003; Hehir et al, 2010). Diese Studien haben versucht, die tatsächliche Behandlungspraxis einzubeziehen und einen Selektionsbias durch Ausschluss von MG-Patienten zu
vermeiden; dies stimmt mit den aktuellen Empfehlungen zum Studiendesign bei MG überein (Benatar
et al., 2012).
Die beiden RCT’s, die keine Überlegenheit von MMF gegenüber Placebo zeigen (Sanders et al.,2008;
The Muscle Study Group, 2008), sind nicht geeignet, die Frage nach der Wirksamkeit von MMF in einer Langzeittherapie zu beantworten.
Darüber hinaus wurden in der Studie hohe Kortisondosierungen verwendet, die die Wirkung von MMF
überlagern können und die wegen des hohen Nebenwirkungspotentials auch auf Dauer nicht gegeben
werden dürfen.
Insbesondere wurden in beiden randomisierten Studien keine therapieresistenten MG-Patienten untersucht. Die Behandlungsdauer war – nach bestem Wissen – unzureichend. Daher adressieren diese
Studien nicht den Medical Need im Fall einer Therapieresistenz.
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 22 von 33
12.
Fazit (Bewertung)
Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Off-Label Einsatz von MMF in der Langzeitanwendung bei generalisierter Myasthenia gravis gerechtfertigt, wenn unter der zugelassenen Therapie, einer Azathioprin-Monooder Kombinations-Therapie mit niedrigdosierten Steroiden, eine Azathioprin-Unverträglichkeit oder
Idiosynkrasie bzw. eine nicht ausreichende Wirksamkeit (Therapieresistenz) besteht.
Eine Therapieresistenz unter Anwendung von Azathioprin bzw. eine Unverträglichkeit von Azathioprin
kommt bei der seltenen Erkrankung generalisierte Myasthenia gravis sehr selten vor. Eine zugelassene Therapie-Alternative, die die Indikation mit Azathioprin teilt, besteht derzeit nicht. Die Indikation für
eine solche Therapie besteht aber zwingend (Medical Need), da ansonsten eine Zunahme der motorischen Behinderung und/oder auch lebensbedrohliche Schluckstörungen und Atemlähmungen sich
entwickeln, die eine intensivmedizinische Behandlung sowie Interventionen wie Plasmaaustausch bzw.
Immunadsorption und/oder eine hochdosierte Immunglobulingabe erfordern. Solche myasthene Krisen
bedeuten ein etwa 10-fach höheres Mortalitätsrisiko (Alshekhlee et al., 2010). Die Langzeit-Therapie
mit Immunsuppressiva ist geeignet, diese bedrohlichen Komplikationen und die Progression der Myasthenia gravis abzuwenden. Anstelle einer Langzeit-Behandlung mit einem Immunsuppressivum ist eine
Dauerbehandlung mit Kortikoiddosen, die oberhalb der Cushing-Schwelle liegen, als Monotherapie
wegen der UAWs wie Steroid-Diabetes, Kortison-Katarakt, Osteoporose u. a. nicht indiziert (Leitlinien
der DGN 2008; 2012 im Druck).
MMF ist ein für die Langzeit-Therapie geeignetes Immunsuppressivum, da es einen sehr ähnlichen
Wirkmechanismus wie Azathioprin aufweist und ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil hat. Für die Beurteilung einer zulässigen Off-Label-Anwendung von MMF in der Langzeit-Therapie sind nur Studien mit
langer Behandlungsdauer relevant. Diese Studien an 198 MG-Patienten sind auf Sign-3-Niveau vorhanden (retrospektiv: Meriggioli et al., 2003, Hehir et al.,2010; prospektiv: Hanisch et al., 2009) und
beschreiben gleichsinnig einen positiven Effekt auf die klinischen Symptome, eine Steroid-einsparende
Wirkung und einen fallindividuell variablen Wirkungseintritt.
Die Sign-1-Studien (Sander et al., 2008; The Muscle Study Group, 2008), die keinen Nachweis einer
Wirkung von MMF im angewandten Studiendesign erfassten, widersprechen den Ergebnissen aus den
retrospektiven Studien nicht. Auch die frühen Studien (Chaudry et al., 2001; Ciafaloni et al, 2001), die
einen positiven Effekt von MMF auf den klinischen Verlauf zeigen konnten, sind für die Bewertung der
Langzeittherapie nicht tragend. Alle diese Studien sind zu kurz angelegt und machen keine Aussagen
zu der Wirksamkeit einer Langzeit-Therapie. Entscheidend aber ist, dass die – aus Sicht der Expertengruppe – für die Bewertung tragenden Studien einerseits den Entscheidungen im Behandlungsprozess der MG entsprechend angelegt sind und diesen nachvollziehen sowie andererseits dem wesentli-
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
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chen Wirkungsmechanismus, der selektiven Hemmung der Purinbiosynthese der Lymphozyten, durch
die lange Beobachtungsdauer Rechnung tragen. Dies ist in Parallele zu sehen, zu den tragenden, ähnlich lang dauernden Studien über die Wirksamkeit von Azathioprin von Palace et al.(1998) und der
Myasthenia Gravis Study Group (1993), die ein klinisch relevantes Nutzen-Risiko-Profil erst nach
durchschnittlich mehr als 12 Monaten zeigen konnten.
Die Expertengruppe kommt zu dem Ergebnis, dass bei therapieresistenter generalisierter Myasthenia
gravis der Off-Label-Einsatz von Mycophenolat Mofetil gerechtfertigt ist.
Der Medical Need liegt bei der Behandlung von MG-Patienten, die sich unter der zugelassenen Pharmakotherapie als therapieresistent erwiesen haben. Solche Patienten wurden in den Sign-1 Studien
nicht untersucht, vielmehr waren die eingeschlossenen Patienten diesbezüglich unselektiert und ihre
Behandlungsdauer war unzureichend. Diese Studien adressieren mithin nicht den Medical Need.
Unter Berücksichtigung der Sign-3-Studien und nach Expertenkonsens ergibt sich, dass eine Wirksamkeit und angemessenes Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von MMF in der LangzeitTherapie besteht. Die Evidenz hierfür entspricht nicht den Anforderungen des BSG-Urteils von 2002,
die daher nicht vollständig und kumulativ belegt werden können. Es handelt sich allerdings bei den
MG-Patienten mit Therapieresistenz um eine sehr seltene Konstellation, die bei einer ohnehin seltenen
Erkrankung in 10 – 15 % der Fälle auftritt.
Diese Patienten haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche myasthene Krisen mit Beatmungspflicht.
Bei okulärer Myasthenia gravis erscheint eine Therapie mit MMF zur Verhinderung des Fortschreitens
in ein generalisiertes Stadium derzeit nicht gerechtfertigt, da widersprüchliche Untersuchungen und
Studiendesigns vorliegen (Antonio-Santos et al., 2008; Benatar et al., 2007).
13.
Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
13.1
Off-Label Anwendungsgebiet
Langzeittherapie bei generalisierter Myasthenia gravis bei Therapieresistenz unter Behandlung mit den
zugelassenen Substanzen oder bei Azathioprin-Unverträglichkeit oder bei Idiosynkrasie
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 24 von 33
13.2
Angabe des Behandlungsziels
Klinische Besserung und / oder Verhinderung einer Progression und / oder maintaining remission und/
oder Verhinderung myasthener Exazerbationen und Krisen in der Langzeittherapie
13.3
Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet zugelassen?
Pyridostigminbromid, Neostigminmetilsulfat, Distigminbromid
Prednisolon, Prednison
Azathioprin
13.4
Nennung der speziellen Patientengruppe (z.B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt,
Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.)
Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis und der klinischen Notwendigkeit zu einer lang anhaltenden Immunsuppression, bei denen sich Azathioprin als unverträglich erwiesen hat oder eine Idiosynkrasie festgestellt wurde oder bei denen sich Azathioprin bei einer ausreichend dosierten Therapie
wegen anhaltender Progression und Verschlechterung als nicht ausreichend wirksam erwiesen hat
(Therapieresistenz) oder eine Absenkung der begleitenden Kortikoid-Dosis unter die Cushingschwelle
nicht erreichbar war.
Diese Patienten haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche myasthene Krisen mit Beatmungspflicht.
13.5
Ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen, Patienten, auf die die
unter der Rubrik 13.4 genannten Kriterien nicht zutreffen.
Es gibt keine Hinweise, dass Mycophenolat Mofetil in der myasthenen Krise wirksam ist.
In der frühen Phase der Immunsuppression (induction remission) zeigt Mycophenolat Mofetil in Kombination mit Kortikoiden keinen Zusatznutzen im Vergleich zur Monotherapie mit Kortikoiden.
Für eine Wirksamkeit von Mycophenolat Mofetil als Monotherapie zur primären Immunsuppression bei
Myasthenia gravis liegt bislang keine ausreichende Evidenz vor.
13.6
Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie)
In der Literatur gibt es keine einheitlichen Empfehlungen zur Dosierung von Mycophenolat bei Myasthenia gravis. Die Therapie muss fallindividuell nach klinischem Verlauf angepasst erfolgen. Zumeist
wurde Mycophenolat Mofetil bei generalisierter Myasthenia gravis in einer Tagesdosis von 0,5-3 g
eingesetzt.
13.7
Behandlungsdauer
Die Therapiedauer richtet sich nach dem individuellen Krankheitsverlauf und der Verträglichkeit von
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 25 von 33
Mycophenolat Mofetil. Ein Wirkungseintritt ist nach einer Behandlungszeit von 12 Monaten zu erwarten. Bei generalisierter Myasthenia gravis ist häufig eine Langzeit-Immunsuppression erforderlich.
13.8
Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (siehe Fachinformation) ist gegebenenfalls der sofortige Therapieabbruch erforderlich. Im Krankheitsverlauf bei Myasthenia gravis muss regelmäßig klinisch überprüft werden, inwieweit die Notwendigkeit zu einer Immunsuppression fortbesteht bzw. die angewandte Dosierung weiterhin erforderlich ist oder reduziert werden kann.
13.9
Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind
Es gibt keinen Anhalt dafür, dass es beim Einsatz von Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis zu
Nebenwirkungen/Wechselwirkungen kommt, die über das in der Fachinformation beschriebene Maß
hinausgehen.
13.10 Weitere Besonderheiten
Die Therapie muss gemäß den Vorgaben der Fachinformation überwacht werden.
Es wird empfohlen, Mycophenolat Mofetil nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die
gleichzeitige Behandlung mit diesen Präparaten nicht untersucht worden ist (siehe Fachinformation
Mycophenolat Mofetil) und pharmakologisch nicht sinnvoll erscheint.
14.
Bemerkungen/offene Fragen
Die Therapie einer Myasthenia gravis mit Mycophenolat Mofetil darf ausschließlich durch einen in der
Myasthenie-Behandlung besonders erfahrenen Facharzt für Neurologie erfolgen.
Die Gültigkeit dieser Bewertung ist auf 2 Jahre festgelegt.
Mycophenolat mofetil bei Myasthenia gravis
Seite 26 von 33
15.
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2
Hier werden die im Textteil zitierten Literaturstellen beispielsweise zur Epidemiologie und
Sterblichkeit bei Myasthenie aufgelistet. Dabei handelt es sich um relevante Fachartikel zur
Myasthenie, jedoch nicht um das Ergebnis einer systematischen Literaturrecherche. Die für
die Ausarbeitung durchgeführte Recherche in der Datenbank PubMed hatte eine Grundgesamtheit von 48 Publikationen ergeben, die zusammen in Anhang 1 komplett aufgelistet werden.
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