Curakne® 5 mg/10 mg/20 mg/40 mg
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Curakne® 5 mg/10 mg/20 mg/40 mg ■ PIERRE FABRE AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Isotretinoinum (13-cis-Retinsäure). Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Weichkapseln zu 5 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg Isotretinoin. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen haben. Dosierung/Anwendung Curakne darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden in der Behandlung der schweren Akne vertraut sind und welche umfassende Kenntnisse der Risiken einer Isotretinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besitzen, oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden. Übliche Dosierung Das therapeutische Ansprechen auf Curakne und einige seiner Nebenwirkungen sind dosisabhängig und nicht bei allen Patienten gleich. Individuelle Dosisanpassungen während der Therapie sind deshalb erforderlich. Die Therapie mit Curakne sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag begonnen werden. Die Dosis liegt für die meisten Patienten zwischen 0,5–1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei Patienten mit sehr schwerer Akne oder mit Akne am Rumpf kann eine höhere Tagesdosis von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht erforderlich sein. Bei einer kumulierten Dosis von 120 mg/kg Körpergewicht pro Behandlung konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten erhöht und Rezidive verhindert wurden und dass darüber (120–150 mg/kg KG) kein zusätzlicher substanzieller Nutzen zu erwarten ist. Die Therapiedauer bei einem Patienten variiert daher je nach angewendeter Tagesdosis. Eine vollständige Remission der Akne wird normalerweise durch eine 16–24-wöchige Therapiedauer erreicht. Spezielle Dosierungsanweisungen Patienten mit Niereninsuffizienz Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist sehr begrenzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlung trotzdem durchgeführt werden soll, sollte mit einer Dosis von 10 mg/Tag behandelt und anschliessend individuell entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden. Patienten mit Unverträglichkeit Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer nied‐ rigeren Dosis fortgesetzt werden, was als Konsequenz zu einer längeren Behandlungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Behandlung mit der höchsten tolerierten Dosierung fortgesetzt werden. Simultane Lokalbehandlung Die gleichzeitige Verabreichung anderer keratolytisch oder exfoliativ wirkender Aknemittel ist nicht indiziert. Eine simultane Strah‐ lenbehandlung (UV-Licht) ist ebensowenig angezeigt. Kinder Curakne ist nicht indiziert für die Behandlung der präpubertären Akne. Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart) Die Weichkapseln sollten ein- oder zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein vollständiges Verschwinden der Akne mit einem einzigen Therapiezyklus erzielt. Im Fall eines deutlichen Rückfalls kann eine erneute Therapie mit Curakne in der gleichen Tages- und kumulierten Behandlungsdosis wie vorher durchgeführt werden. Da bis zu acht Wochen nach Beendigung der Therapie noch eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte eine erneute Behandlung nicht vor Ablauf dieser Frist eingeleitet werden. Kontraindikationen Curakne ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Curakne ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhü‐ tungsprogramms eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Curakne ist auch bei Patienten, die gegen Isotretinoin oder einen der Hilfsstoffe allergisch sind, kontraindiziert. Curakne enthält Sojabohnenöl. Daher ist Curakne bei Patienten, die gegen Sojabohnen allergisch sind, kontraindiziert. Curakne ist ausserdem kontraindiziert bei Patienten: mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, mit Leberinsuffizienz, mit vorbestehender Hypervitaminose A, mit stark überhöhten Blutlipidwerten und die gleichzeitig mit Tetrazyklinen behandelt werden. Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Schwangerschaftsverhütungsprogramm Dieses Arzneimittel ist teratogen. Curakne ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle hier folgenden Bedingungen des Schwanger‐ schaftsverhütungsprogramms werden erfüllt: Sie leidet an schwerer Akne (wie Akne nodularis oder Akne conglobata oder an einer Akne, bei der das Risiko einer dauerhaften Narbenbildung besteht), welche sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen hat (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Sie versteht das teratogene Risiko. Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen monatlichen Überwachung. Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, 1 Monat vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung. Es muss mindestens eine, vorzugs‐ weise sollten aber zwei sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchgeführt werden. Auch im Falle einer Amenorrhö muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen. Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmassnahmen zuverlässig durchzuführen. Sie ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, informiert und versteht sie. Sie versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwangerschaftstests vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Therapie durchzuführen. Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen, die mit der Anwendung von Curakne verbunden sind, verstanden hat. Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, welche gegenwärtig nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dass der verschreibende Arzt der Meinung ist, dass es zwingende Gründe gibt, die dafür sprechen, dass das Risiko des Auftretens einer Schwangerschaft nicht besteht. Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass: die Patientin die Voraussetzungen des oben genannten Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschliesslich einer Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt; die Patientin bestätigt, dass sie die oben genannten Voraussetzungen erfüllt; die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine oder vorzugsweise zwei Methoden der effektiven Emp‐ fängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchführt, und die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Zeit der Behandlung und für einen Monat nach Ende der Behandlung weiterführen wird; Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung durchgeführt wurden. Die Daten und Resultate der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden. Empfängnisverhütung Weibliche Patienten müssen umfassende Informationen zur Schwangerschaftsverhütung erhalten und zur Beratung über Emp‐ fängnisverhütung überwiesen werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Als minimale Voraussetzung müssen Frauen mit dem potentiellen Risiko einer Schwangerschaft mindestens eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung durchführen. Vorzugsweise sollte die Patientin zwei sich ergänzende Formen der Empfäng‐ nisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö, für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Behandlung mit Curakne fortgesetzt werden. Schwangerschaftstests Es wird geraten, medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin während der ersten 3 Tage des Menstruationszykluses wie folgt durchzuführen: Vor Behandlungsbeginn Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Kontrazeption auszuschliessen, wird empfohlen, dass ein erster medi‐ zinisch überwachter Schwangerschaftstest gemacht wird und das Datum und das Ergebnis dokumentiert werden. Der Zeitpunkt, wann dieser Schwangerschaftstest durchgeführt wird, sollte sich bei Patientinnen ohne regelmässigen Zyklus an den sexuellen Aktivitäten der Patientin orientieren und ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin durch‐ geführt werden. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über Schwangerschaftsverhütung aufklären. Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss auch bei der Untersuchung, bei der das Arzneimittel verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden und sollte so lange hinausgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Behandlung mit Curakne beginnt. Kontrolluntersuchungen Kontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28 Tagen festgesetzt werden. Unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin und der Menstruationsanamnese (abnormale Menstruationen, Ausfall von Perioden, Amenorrhö) in der näheren Vergangenheit, muss festgestellt werden, ob regelmässige monatliche Schwangerschaftstests unter ärztlicher Aufsicht durchge‐ führt werden müssen. Wo es notwendig erscheint, muss bei dem Untersuchungstermin zur Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Am Ende der Behandlung Fünf Wochen nach dem Ende der Behandlung muss bei Frauen ein letzter Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen Verschreibungen für Curakne müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 30 Tagen limitiert sein, und eine Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Curakne am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Curakne muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen. Männliche Patienten Die verfügbaren Daten lassen darauf schliessen, dass das Niveau der Exposition der Mutter durch den Samen von männlichen Patienten, die Isotretinoin erhalten, kein ausreichendes Ausmass erreicht, um mit einer teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusammenhang gebracht zu werden. Dennoch müssen männliche Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie das Arzneimittel nicht mit anderen Personen, vor allem nicht mit Frauen, teilen dürfen. Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben. Aufgrund des potentiellen Risikos für den Fötus einer schwangeren Frau, welche eine Transfusion erhält, dürfen Patienten während der Behandlung mit Curakne und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung kein Blut spenden. Aufklärungsmaterial Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten zu helfen, eine fetale Isotretinoin-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die Warnungen vor der Teratogenität von Isotretinoin zu verstär‐ ken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwanger‐ schaftstests zu liefern: – Ratgeber für Patientinnen und Patienten mit Einwilligung für Patientinnen. – Broschüre zur Empfängnisverhütung. – Anwendungsrichtlinien für Ärztinnen und Ärzte. Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt wer‐ den. Psychische Störungen Bei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt wurden, wurde über Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Angstgefühle, Tendenz zu Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und, sehr selten, Suizidversuche und Suizide (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depres‐ sion in der Anamnese nötig und alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer ange‐ messenen Behandlung zugeführt werden. Möglicherweise reicht ein Abbruch der Therapie mit Curakne nicht aus, um die Symp‐ tome zu lindern und daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung notwendig sein. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Bei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akute Verschlechterung der Akne. Diese geht jedoch im Therapieverlauf gewöhn‐ lich innerhalb von 7–10 Tagen zurück und erfordert normalerweise keine Dosierungsanpassung. Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wenn nötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, eingesetzt werden. Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe in atypischen Zonen und, seltener, von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung der behandelten Zonen, muss eine aggressive chemische Dermabrasion und kutane Laserbe‐ handlung bei Patienten während der Therapie mit Curakne und für mindestens 5–6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermieden werden. Aufgrund des Risikos des Abrisses der Epidermis muss eine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Curakne behandelt werden, während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung vermieden werden. Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Curakne zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie von Behandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam benutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Trockenheit der Haut und der Lippen führt. Es gab unter der Anwendung von Isotretinoin Post-Marketing-Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen (z.B. Erythema mul‐ tiforme [EM], Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN]). Diese Ereignisse können schwerwie‐ gend sein und lebensbedrohlich werden, zu Krankenhausaufenthalten, Behinderungen oder zum Tode führen. Falls eine TEN auftritt, ist dies üblicherweise innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn der Fall und beginnt meist mit Symptomen einer viralen Erkrankung wie Fieber, Husten, Halsschmerzen etc. Es können sich druckdolente Rötungen ausbilden, die innerhalb von Stunden in Blasen übergehen. Bei Verdacht auf TEN sollte die Isotretinoin-Behandlung abgebrochen werden. Augenleiden Trockene Augen, Trübung der Hornhaut, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normalerweise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder einer Tränenersatztherapie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, welche für den Patienten das Tragen einer Brille während der Therapie erfor‐ derlich macht, kann auftreten. Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen») und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mit Augenproblemen sollten zur Untersuchung an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch der Therapie mit Curakne kann notwendig sein. Hörstörungen Bei Patienten, welche mit Curakne behandelt wurden, wurde von Hörstörungen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hörstö‐ rungen nach Absetzen der Therapie nicht reversibel. Wenn während der Behandlung mit Isotretinoin eine Hörstörung oder ein Tinnitus auftritt, soll die Behandlung mit Curakne sofort abgebrochen werden. Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Myalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Creatininphosphokinase-Werte wurden bei Patienten, die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei solchen, die anstrengende physische Aktivitäten ausübten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern traten nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Behandlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höhe der Dosierung, die Therapiedauer und die totale kumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im Allgemeinen weit über denen, welche für die Aknetherapie empfohlen werden. Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks Über Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazy‐ klinen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnen‐ drucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Curakne unverzüglich abbrechen. Funktionsstörungen der Leber und der Galle Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Vorübergehende und reversible Erhöhun‐ gen der Lebertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im normalen Bereich und die Werte gingen während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, in denen eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz und Nierenversagen beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht. Daher kann Curakne an Pati‐ enten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dass die Patienten mit einer geringeren Dosis beginnen und diese schrittweise bis zur maximalen tolerierten Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fettstoffwechsel Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sich erhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie wieder und können auch auf diäte‐ tische Massnahmen ansprechen. Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyceridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Behandlung mit Curakne abgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9 mmol/l überschreiten, sind manchmal mit einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Therapie mit Curakne muss besonders bei Risikopatienten abgewogen werden. Dies betrifft Patienten mit Diabetes, Übergewicht, erhöhtem Alkoholkonsum, gestörtem Lipidmetabolismus oder familiären Störungen des Lipidmetabolismus. Häufigere Kontrollen der Lipide und/oder des Blutzuckers werden bei diesen Patienten empfohlen. Die kardi‐ ovaskulären Folgen der durch Curakne bedingten Hypertriglyzeridämie sind nicht bekannt. Gastrointestinale Beschwerden Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmprobleme in der Anamnese in Zusammenhang gebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhö sollten die Patienten Curakne unverzüglich absetzen. Allergische Reaktionen Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoidexposition. Allergische Hautreaktionen werden selten gemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wurden gemeldet. Schwere allergische Reaktionen machen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung notwendig. Hochrisikopatienten Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einer Behandlung mit Curakne unterziehen, können häufigere Untersuchungen der Serumlipid- und/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhte Nüchternb‐ lutzuckerwerte wurde berichtet und neue Fälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert. Interaktionen Die gleichzeitige Therapie mit Curakne und Vitamin A muss vermieden werden, da Symptome einer Hypervitaminose A verstärkt auftreten können. Da auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) verursachen können, ist ihre Kombination mit Curakne kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Curakne zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Orale Kontrazeptiva: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit». Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Eine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Curakne (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Vorsichtsmassnahmen während der Behandlung mit Curakne oder im Monat darauf eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein grosses Risiko äusserst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen für den Fötus. Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zent‐ ralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gau‐ menspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender externer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht. Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Wenn es bei einer Frau, die mit Curakne behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden. Stillzeit Da Isotretinoin eine hohe Lipophilie aufweist, ist ein Übertritt in die humane Muttermilch höchst wahrscheinlich. Curakne darf von stillenden Frauen deshalb nicht eingenommen werden. Orale Kontrazeptiva Die Wirkung niedrigdosierter Gestagenpräparate kann aufgrund der Wechselwirkung mit Isotretinoin herabgesetzt werden. Daher sollten reine Gestagenpräparate (Kontrazeptiva ohne Östrogenkomponente) nicht verwendet werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Eine Reihe von Fällen von Verminderung des Nachtsehens sind unter Isotretinoin-Behandlung aufgetreten und persistierten in seltenen Fällen auch nach der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da dies in einigen Fällen plötzlich auftrat, müssen die Patienten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und gewarnt werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen. Sehr selten sind Fälle von Benommenheit, Schwindel und Sehstörungen gemeldet worden. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie, falls bei ihnen diese Nebenwirkungen auftreten, nicht Auto fahren, keine Maschinen bedienen und auch keiner anderen Tätigkeit nachgehen sollten, bei welcher diese Symptome sie oder ihre Mitmenschen gefährden könnten. Unerwünschte Wirkungen Einige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einer Dosierungsänderung oder einem Abbruch der Behandlung reversibel, aber einige können nach dem Ende der Behandlung persistieren. Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Haut, Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen (Cheilitis), der Nasenschleimhaut (Epistaxis) und der Augen (Konjunktivitis). Infektionen Sehr selten (≤1/10’000): Infektion (mukokutan) mit grampositiven Bakterien. Störungen des Blut- und Lymphsystems Sehr häufig (≥1/10): Anämie, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Thrombozytose. Häufig (≥1/100, <1/10): Neutropenie. Sehr selten (≤1/10’000): Lymphadenopathie. Störungen des Immunsystems Selten (≥1/10’000, <1/1’000): Allergische Hautreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivität. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten (≤1/10’000): Diabetes mellitus, Hyperurikämie. Psychische Störungen Selten (≥1/10’000, <1/1’000): Depression, Verschlechterung bestehender Depressionen, Stimmungsschwankungen, Tendenz zu Aggressivität, Angstgefühle. Sehr selten (≤1/10’000): Verhaltensauffälligkeiten, psychotische Störungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Suizid. Störungen des Nervensystems Häufig (≥1/100, <1/10): Kopfschmerzen. Sehr selten (≤1/10’000): Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks, Konvulsionen, Schläfrigkeit, Schwindel. Augenleiden Sehr häufig (≥1/10): Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation. Sehr selten (≤1/10’000): Verschwommenes Sehen, Katarakt, Farbenblindheit (vermindertes Farbsehen), Kontaktlinsenintoleranz, Hornhauttrübung, vermindertes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnen‐ drucks), Photophobie, Sehstörungen. Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs Sehr selten (≤1/10’000): Verschlechterung des Hörens, Tinnitus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Funktionsstörungen der Gefässe Sehr selten (≤1/10’000): Vaskulitis (z.B. Wegener’sche Granulomatose, allergische Vaskulitis). Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Häufig (≥1/100, <1/10): Epistaxis, Nasentrockenheit, Nasopharyngitis. Sehr selten (≤1/10’000): Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit. Gastrointestinale Störungen Sehr selten (≤1/10’000): Kolitis, Ileitis, trockener Rachen, gastrointestinale Blutungen, blutiger Durchfall und entzündliche Darm‐ erkrankung, Übelkeit, Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Funktionsstörungen der Leber und der Galle Sehr häufig (≥1/10): Erhöhte Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten (≤1/10’000): Hepatitis. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig (≥1/10): Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, Hautver‐ letzlichkeit (Risiko von Schürfwunden). Selten (≥1/10’000, <1/1’000): Alopezie. Seite 5 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Sehr selten (≤1/10’000): Akne fulminans, Verschlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Erythem (im Gesicht), Exanthem, Veränderungen der Haare, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie, Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granulom, Hyper‐ pigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen. Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Sehr häufig (≥1/10): Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen (vor allem bei jugendlichen Patienten). Sehr selten (≤1/10’000): Arthritis, Verkalkung (Kalzifikation von Bändern und Sehnen), vorzeitiger Schluss der Knochenwachs‐ tumsfugen, Exostosen (Hyperostose), verminderte Knochendichte, Tendinitis. Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Sehr selten (≤1/10’000): Glomerulonephritis. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr selten (≤1/10’000): Granulationsgewebe (vermehrte Bildung), Unwohlsein. Untersuchungen Sehr häufig (≥1/10): Erhöhung der Triglyceride im Blut, Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte (HDL). Häufig (≥1/100, <1/10): Erhöhung des Cholesterins im Blut, Erhöhung der Blutglukose, Hämaturie, Proteinurie. Sehr selten (≤1/10’000): Erhöhung der Creatinphosphokinase im Blut. Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde aus den gesamten klinischen Daten von 824 Patienten und aus den nach der Markteinführung eingegangenen Daten errechnet. Post-Marketing Erfahrung Während der Post-Marketing-Phase wurde unter der Anwendung von Isotretinoin über Erythema multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom sowie toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Überdosierung Isotretinoin ist ein Vitamin A-Derivat. Obwohl die akute Toxizität von Curakne niedrig ist, könnten im Fall einer versehentlichen Überdosierung Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten. Symptome einer akuten Vitamin A-Toxizität beinhalten schwere Kopf‐ schmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichen und Symptome einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlich ähnlich. Es ist anzunehmen, dass entsprechende Symptome rever‐ sibel sind und ohne Notwendigkeit einer Behandlung wieder abklingen. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code : D10BA01 Wirkungsmechanismus Isotretinoin, der Wirkstoff von Curakne, ist ein synthetisches Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin). Der Wirkungsmechanismus von Curakne ist im einzelnen noch nicht abgeklärt, doch steht fest, dass die Besserung des klinischen Bildes der schweren Akne parallel geht mit einer dosisabhängigen Reduktion der Talgdrüsenaktivität mit histologisch nachgewie‐ sener Grössenverminderung der Talgdrüsen. Ausserdem konnte an der Haut eine entzündungshemmende Wirkung von Isotreti‐ noin festgestellt werden. Bei Akne führt eine übermässige Verhornung der Epithelauskleidung der Talgdrüsenfollikel zur Abschilferung von Korneozyten in den Ausführungsgang und damit zu einer Behinderung des Abflusses durch Keratin und verstärkter Talgansammlung. Es kommt zur Bildung eines Komedo und schliesslich zu entzündlichen Läsionen. Curakne hemmt die Proliferation der Talgdrüsenzellen und scheint seine Wirkung bei Akne durch Unterdrückung der ordnungsgemässen Differenzierung zu entfalten. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine verminderte Talgproduktion eine bakterielle Besiedelung des Ausführungsganges verhindert. Pharmakokinetik Da die Kinetik von Isotretinoin und seiner Metaboliten linear verläuft, können die Plasmakonzentrationen während der Behandlung aus Werten, die nach einer Einmalgabe bestimmt wurden, abgeleitet werden. Diese Eigenschaft ergibt auch einen Hinweis darauf, dass Arzneimittel-metabolisierende Enzyme in der Leber durch Isotretinoin nicht induziert werden. Absorption Die Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist unterschiedlich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz für die Anwendung bei Menschen nicht als intravenöse Darreichungsform zur Verfügung steht. Die Extrapolation der Ergebnisse von Studien an Hunden lassen jedoch auf eine ziemlich geringe und unterschiedliche systemische Bioverfügbarkeit schliessen. Bei Akne-Patienten wurden nach Verabreichung von 80 mg Isotretinoin täglich unter Nüchternbedingungen im Steady-state nach 2 bis 4 Stunden Spitzenkonzentrationen im Blut (Cmax) von 310 ng/ml (Bereich: 188– 473 ng/ml) beobachtet. Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den Werten im Nüchternzustand. Distribution Isotretinoin unterliegt einer starken Eiweissbindung; es wird vorwiegend an Albumin gebunden (≥99,9%). Daher liegt der unge‐ bundene Isotretinoinanteil (= pharmakologisch aktiver Anteil) über einen breiten therapeutischen Konzentrationsbereich unter 0,1%. Die Isotretinoinkonzentrationen im Plasma betragen wegen des geringen Übertritts von Isotretinoin in Erythrozyten ungefähr das 1,7fache der Blutkonzentration. Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin wurde bei Menschen nicht bestimmt, da Isotretinoin für die Anwendung bei Menschen nicht in einer intravenösen Darreichungsform zur Verfügung steht. Im Steady-state lagen die Isotretinoinkonzentrationen im Blut (Cmin, ss) bei Patienten mit schwerer Akne, die mit 40 mg zweimal täglich behandelt wurden, zwischen 120 und 200 ng/ml. Die Konzentration von 4-oxo-Isotretinoin, einem sehr wichtigen Metaboliten, war bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch wie die Isotretinoinkonzentration. Seite 6 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Über die Verteilung von Isotretinoin im menschlichen Gewebe ist nur wenig bekannt. Die Isotretinoinkonzentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte der Serumkonzentration. Metabolismus Nach der oralen Verabreichung von Isotretinoin sind fünf wichtige Metaboliten im Plasma nachgewiesen worden: 4-oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure), 9-cis-Retinsäure, 4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-9-cis-Retinsäure. Von diesen zeigt 4-oxo-Isotretinoin die höchste Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht, die höher ist als die Plasmakon‐ zentration der Muttersubstanz. Weitere Metaboliten – darunter auch Glukuronidkonjugate – wurden zwar nachgewiesen, aber nicht alle vollständig identifiziert. Die Metaboliten von Isotretinoin haben in verschiedenen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität erkennen lassen. Daher könnte das beim Patienten beobachtete klinische Profil sowohl von der pharmakologischen Wirkung von Isotretinoin als auch von seinen Metaboliten herrühren. Eine klinische Studie mit 74 Patienten zeigte, dass oral verabreichtes 4-oxo-Isotretinoin die Ausgangswerte der Talgabsonderung signifikant senkt und bestätigte damit, dass 4-oxo-Isotretinoin signifikant zur Wirkung von Curakne beiträgt. Die orale Verabrei‐ chung von 4-oxo-Isotretinoin in dieser Studie hatte keine Wirkung auf die endogene Konzentration von Isotretinoin und Tretinoin, was darauf hinweist, dass die Wirkung von 4-oxo-Isotretinoin durch 4-oxo-Tretinoin vermittelt wird. Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) reversibel ineinander umgewandelt werden, ist der Stoffwechsel von Tretinoin eng mit demjenigen von Isotretinoin verknüpft. Hinweise für einen präsystemischen Metabolismus von Isotretinoin wurden in einer klinischen Studie mit 10 Probanden gefunden. Man hat geschätzt, dass 20–30% einer Isotretinoindosis durch Isomerisierung metabolisiert werden. Basierend auf Untersuchungen am Hund ist anzunehmen, dass der präsystemische Metabolismus auch beim Menschen eine wesentliche Rolle spielt. Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme bei der Umwandlung von Isotretinoin in 4oxo-Isotretinoin und von Tretinoin zu 4-oxo-Tretinoin beteiligt sind. Keine der einzelnen Isoformen scheint hierbei eine vorrangige Rolle zu spielen. Aufgrund der vielfältigen Beteiligung der Cytochrom-P-450-Enzyme sind Interaktionen mit Isotretinoin und seinen Metaboliten nicht zu erwarten. Elimination Nach oraler Verabreichung radioaktiv markierten Isotretinoins wurden in Urin und Fäzes ungefähr gleiche Anteile der Dosis wie‐ dergefunden. Nach oraler Verabreichung von Isotretinoin beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Arz‐ neimittels bei Patienten mit Akne im Mittel 19 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Isotretinoin ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stunden. Isotretinoin ist ein natürlich vorkommendes Retinoid; endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ungefähr zwei Wochen nach Beendigung der Curakne-Therapie erreicht. Kinetik spezieller Patientengruppen Da Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, liegen zur Kinetik von Isotretinoin bei diesen Patienten nur wenig Daten vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxoIsotretinoin. Präklinische Daten Mutagenität Isotretinoin hat sich weder in in vitro- noch in in vivo-Tierversuchen als mutagen oder karzinogen erwiesen. Fertilität In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet das Entstehen und die Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Isotretinoin einnimmt, nicht. Teratogenität Ebenso wie andere Vitamin A-Derivate war Isotretinoin in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Curakne ist in der Originalpackung und für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufzube‐ wahren. Zulassungsnummer 56885 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Pierre Fabre (Suisse) SA, Allschwil. Stand der Information März 2010. Der Text wurde behördlich genehmigt und vom verantwortlichen Unternehmen zur Publikation durch die Documed AG freigege‐ ben.© Copyright 2010 by Documed AG, Basel. Die unberechtigte Nutzung und Weitergabe ist untersagt. [29.03.2010] Seite 7
