Neurodegenerative Erkrankungen / Fehlbildungen des ZNS (H

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Neurodegenerative Erkrankungen / Fehlbildungen des ZNS
(H. Lauffer, WS 2011)
Störung der motorischen oder mentalen Entwicklung. Ursachen
Hirnfehlbildungen, Phakomatosen, Chromosomenabberationen,
Stoffwechseldefekte.
Diagnostik (wichtig für Therapieoptionen und genet. Beratung)
1. Unterscheidung: statisch – progredient d.h. Verlust von
Fähigkeiten. Hierzu genaue Anamnese incl. FA, aktueller Status,
standardisierte Tests.
2. Unterscheidung: graue - weiße Substanz betroffen. Grau:
Neuronale Destruktion oder Speicherung, (uU auch in Leber, Milz,
KM) -> Anfälle, mentale Beeinträchtigung. Weiß:
Demyelinisierung -> Spastik, Hypotonie, Ataxie.
Bildgebung: zentrale Stellung, i.d.R. MRT
Stufendiagnostik! NG-Screening, Basis, Erweiterung, spezielle
Bestätigung. Bewährt Einfrieren von Serum, Urin, Liquor für
spätere Untersuchung.
Untersuchung: intern/neurologisch, besonders Entwicklungsstand,
Bewegungsstörung, Organomegalie, Hautveränderungen,
Dysmorphien, Hör/Sehvermögen.
Basiswerte der Homöostase (v.a. Coma): BZ, Elektrolye, Harnstoff,
Kreatinin, Transaminasen, Gerinnung, BGA, NH3, Lactat. UStatus. Bei Hypotonie CK, NLG, EMG (DD Neuromuskuläre
Erkr.).
Basis Biochemie: AS-Chromatogramm (Serum/Urin), organische
Säuren (24h-Urin), Anionenlücke (Na+K-Cl-HCO3<16),
Lactat/Pyruvat. TMS-Karte.
Basis Endokrinologie: TSH, T4.
Augenbefund: Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, Maculafleck,
Linsentrübung, Hornhauttrübnung, Phakomatosen, connatale
Infektionen, Kayser-Fleischer-Ring.
Bildgebung ZNS: CT, besser MRT (Fehlbildung, Atrophie,
Leukodystrophie, Phakomatose).
Hörscreening: EOAE oder FAEP.
Spezielle Diagnostik mit Molekulargenetik, Array-CGH, FISH etc.
PKU
Phenylalaninhydroxylase ↓, Anstau von Phenylessigsäure,
auffälliger Geruch, helle Haare u. Haut, mentale Retardierung,
Verhaltensauffälligkeiten, cerebrale Anfälle. Entwicklung in ersten
Monaten u.U. unauffällig. Häufigkeit 1:8000. Störungen:
Myelinaufbau, biogene Amine, Proteinsynthese.
Screening durch Guthrie-Test oder direkte Bestimmung (norm <
5mg% Phe), Diagnostik durch Enzymbestimmung. Pränatale
Diagn. durch Molekulargen.
Prognose bei rechtzeitiger Diagnose gut. Diätetische Therapie wohl
lebenslang erforderlich. Überwachung der Diät durch Phe-Spiegel
(5-10mg%). Autosomal rezessiv, Familienberatung.
Vorlesung Pädiatrie – Neurodegenerative Erkrankungen / Fehlbildungen des ZNS WS 2011
Prof. Dr. H. Lauffer, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Uni Greifswald
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Atypische Form durch Mangel an Dihydropteridinreduktase.
(erweiterte Therapie erforderlich).
Fruktoseintoleranz
Autosomal rezessiv, 1:20 000 – 1: 50 000, Mangel an PhosphoFrukt-Aldolase -> Fru-1-Phosphat blockiert Glykolyse und
Gluconeogenese (Glc-6-Phosphatase) -> Hypoglykämie. Ferner
Mangel an ATP/GTP. Sympt.: Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen,
Vermeiden von Fruktose (keine Karies, kein Nachtisch). Dia:
Leberfermente ↑, Glc ↓, Enzymbestimmung in Leber. Prognose bei
Fruktosefreier Ernährung gut. Lebensbedrohliche und tödliche
Zwischenfälle bei Infusionen mit Fruktose -> genaue Anamnese
vor OP, keine Infusionen mit fruktosehaltigen Zuckern.
Notfallausweis.
Galaktosämie
Defekt Gal-1P-Uridyltransferase, autosom. rezessiv, 1:50 000. Bild
wie neonatale Sepsis mit Erbrechen, Hepatomegalie, Ikterus,
Diarrhoe, ferner Hirndruckzeichen mit gespannter Fontanelle.
Frühzeitige Linsentrübung. Diagnose durch Screening, Nachweis
red. Substanzen im Urin. Frühzeitige Therapie mit galaktosefreier
Diät, sonst mentale Retard., Leber / Nierenschädigung, Katarakt.
Galaktokinasemangel: nur Linsentrübung, keine Leber / ZNS Schädigung.
GM2 Gangliosidose (Tay-Sachs)
Hexosaminidase A defizient, autosomal rezessiv, v.a. jüdische
Bevölkerung, Gangliosidspeicherung, Verdoppelung des
Hirngewichts, cystische Degeneration der weißen Substanz. Beginn
3-6 Mo, Hyperakusis, Hyperexcitabilität, Maculafleck, SMRet,
Schluckstörung, Hypotonie (Motoneurone), Spastik. Myoclonische
Anfälle, Hypsarrythmie. Diagnose durch Enzymbestimmung in
Leucocyten. Pränatale Diagnose durch Chorionzottenbiopsie 12.
SSW.
Dysostosis multiplex (MPS I, Pfaundler-Hurler)
Lysosomale Erkrankung, Alpha-L-Iduronidase (Lysosomen), Chr.
4, rezessiv, mentale Regression ab 2. LJ, Hurler-Phänotyp,
Hornhauttrübung, Hepatosplenomegalie, Nabelhernie. Schnelltest
im Urin, 24h-Ausscheidung genauer, Lymphocytenvacuolen, MPSSpeicherung im Gehirn (MRT), Bestätigung Enzymmessung in
Leucocyten/Fibroblasten. Therapieversuche durch KMT.
Endokrinopathien
Hypothyreose
Neonatales Screening, TSH erhöht, frühzeitige Substitution sonst
mentale Retard.
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Chromosomale Störungen
Trisomie 21
Blickdiagnose, primäre mentale Retardierung, Hörminderung,
cerebrale Anfälle, Herzfehler, erhöhtes Risiko v. Malignomen.
Diagnose durch Chromosomenanalyse.
Angelmann-Syndrom: Imprinting, paternale Disomie oder
mütterliche Deletion auf Chr. 15q11-13, Gesichtsdysmorphien,
Microcephalie, ataktisch-steifes Gangbild, cerebrale Anfälle,
Lachanfälle (happy puppet syndrome), langsam rythmisiertes EEG,
mentale Retardierung. Diagnose durch Molekulargenetik
Prader-Willi-Sndrom: Imprinting, maternale Disomie oder
väterliche Deletion auf Chr. 15q11-13, Hypotonie,
Gesichtsdysmorphien, Hyperphagie, Adipositas, mentale
Retardierung, Kleinwuchs, Hypogenitalismus. Diagnose durch
Molekulargenetik.
Rett-Syndrom: nur Mädchen betroffen, Beginn 5-22 Mo, mentale
Regression, autistisches Verhalten, Handstereotypien, cerebrale
Anfälle, Apnoen/Hyperpnoen, zunehmende Spastik.
MECP2-Gen (Xq28) kontrolliert Methylierung/Transkription.
Fragiles-X: Trinuceotid-Repeat Xq27. Große Hoden und Ohren,
langes Gesicht, Macrocephalie, mentale Retardierung,
Sprachentwicklungsstörung, autistisches Verhalten. Auch
weibliche Heterozygote können betroffen sein, allerdings milder.
Diagnose durch Molekulargenetik.
Friedreichsche Ataxie: Spinocerebelläre Degeneration, autosomal
rezessiv, Chr. 9q13, Trinucleotid-Repeat, Beginn 6-16J, Ataxie,
Hohlfuß, Hypo-Areflexie, Skoliose, Dysarthrie. Schwere
Behinderung, Rollstuhl < 20J. Ataxie (Arme>Beine) u. Dysarthrie
100%, Pyramidenbahnzeichen, Beeinträchtigung
Tiefensensibilität/Vibration je 90%, Skoliose 80%, Areflexie 75%,
Hohlfuß 55%, Kardiomyopathie 40%. Mot. NLG leicht vermindert,
sens. NAP fehlend, oder SEP desynchronisiert. (DD HSMN). In
10% Diabetes mell.
M. Wilson: Hepatolentikuläre Degeneration, autosomal rezessiv
Chr.13, Störung Cu-Transport-Protein (Coeruloplasmin) , CuAblagerung in Leber / Stammganglien (MRT) / Cornea (KayserFleischer Cornealring). Hepatische (< 10J) und neurologische
Verlaufsform (Jugendliche). Symptome: Hepatopathie, choreoataktische Bewegungsstörung, Dystonie, Dysarthrie, in 20% auch
psychische Symptomatik. Dia: Cu ↑, Coeruloplasmin ↓,
Transaminasen ↑, AP ↓ Leberbiopsie.. Th.: D-Penicillamin +
Pyridoxin (nach Cu-Urinausscheidung, Zink).
Louis-Barr-Syndrom: Multisystemerkrankung, autosomal
rezessiv Chr. 11q, 1:40 000. Rumpfataxie ab 1 Jahr (DD CP),
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Oculomotoriusapraxie, Teleangiektasien ab 2-10 Jahre
(Konjunktiven, aber auch an Ohren, Arme, Gesicht möglich). 30%.
PMRet. Störung B-Lymphozyten und Helferzellen → IG A ↓ IGE
↓, IG M ↑. AFP ↑. Erhöhte Inzidenz für Malignome (Lymphome,
Leukämien).
Meningomyelocele: 1/1000; fehlender Verschluß unt. Neuralrohr,
fehlende Expression von OF-Molekülen des Neuralrohrs, bei VPA
in 1%. Mißverhältnis Kleinhirn/hintere Schädelgrube -> 80%
Arnold-Chiari II mit Hydrocephalus, IQ normal, meist lumbal,
Paresen, Sens.Störung, neurogene Blase / Darm,
Hirnstammdysfunktion mit Stridor, Atemstörungen.
Therapie: OP-Verschluß < 24h, Shunt, ggf OP Tethered-Cord, KG,
Orthesen, Blasenentleerung. Prophylaxe Folsäure 4mg/d.
Pränatale Diagn. US, AFP.
Hydrocephalus: Liquorprod. 500ml/24h, Volumen 65-140ml Kdr,
90-150ml EW. Einteilung e vacuo - Druck. Communicans –
occlusus. Hypersekretorius – malresorptivus. Ursachen genetisch
(Aquäduktstenose, Achondroplasie), postinfektiös (Toxoplasmose,
CMV, Meningitis), posthämorrhagisch (FG, ICH), tumorös
(Plexuspapillom, Occlusion). Symptome Sgl. vermehrtes KUWachstum, gespannte Fontanelle, Sonnenuntergangsphänomen
(Vierhügelplatte). Ältere Kinder Hirndruckzeichen (Müdigkeit, KS,
NST, Erbrechen, STP). Diagnose: Rö nativ, EEG, US (+Doppler),
CT, MRT. Therapie: Shunt (V-P, V-A), III.-Ventrikulostomie.
In Sonderfällen Außenableitung (Infektion, akute Blutung),
Rickham-Reservoir (FG < 2500g). DD benigne Erweiterung SAR.
Neurofibromatose (M. Recklinghausen): NF1 dominant,
17q11.2, Del/Pm, Neurofibromin, 1:3000-5000, Cafe-au-lait
Flecken (ab 1.LJ), Neurofibrome (ab 8.LJ), axillar freckling, LischKnötchen (Hamartome der Iris). 10-20% ment. Retard. ZNS:
Optikusgliom, Hamartome, Astrocytome. Neurofibrome, auch
spinal. Erhöhtes Risiko für Malignome.
NF2 völlig different, dominant, 22q12.2, Del/Pm, Merlin, nicht im
Kindesalter, bilaterale Schwannome v.a. N VIII u. paraspinal.
Tuberöse Sklerose (M. Bourneville-Pringle): Dominant, TSC1/2
Gen, 1:100000, Störung der radiären neuronal/glialen
Differenzierung -> dysplastische fehlorganisierte Zellen
subependymal und cortikal. 45-80% mentale Ret., cerebrale
Anfälle v.a. BNS. Adenoma sebaceum (2.-5.LJ), white spots,
retinale Astrocytome. Subependymale Riesenzellastrocytome mit
zunehmender Verkalkung. Riesenzelltumore um Foramen Monroi
mit Größenzunahme -> Hydrocephalus, maligne Entartung
möglich. Cortikale Hamartome oder Tuber aus Riesenzellen,
Gliose, Myelin. Multiple Heterotopien in weißer Substanz.
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Sturge-Weber-Syndrom, Encephalo–trigeminale Angiomatose:
Sporadisches Auftreten. Persistenz primordialer Gefäßkanäle der
4.-8. SSW, Ektoderm überlagert Neuralrohr → Nävus mit
kapillarähnlichen Gefäßen im Gesicht v.a. Stirn, venöses Angiom
der Pia v.a. occipital + fibröse Umwandlung der Arterien →
Minderperfusion → cortikale Verkalkungen → Anfälle,
Hemiparese, Hemianopsie, mentale Retard.
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