Zuverlässigkeit der Magnetresonanztomografie für das
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Fakultät für Medizin Technische Universität München Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie Klinikum rechts der Isar (Direktor: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny) Zuverlässigkeit der Magnetresonanztomografie für das lokale Staging von Weichteilsarkomen: Retrospektive Analyse von 174 Fällen Jennifer-Verena Emanuela Regler Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny Prüfer der Dissertation: 1. apl. Prof. Dr. K. Wörtler 2. Univ.-Prof. Dr. von Eisenhart-Rothe 3. Priv.-Doz. Dr. K. Holzapfel Die Dissertation wurde am 10.09.2014 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 15.09.2015 angenommen. Gewidmet meiner Familie Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis III Abkürzungsverzeichnis V Einleitung 1 Grundlagen der Weichteilsarkome 4 2.1 Definition 4 2.2 Epidemiologie 6 2.3 Ätiologie 6 2.4 Klinik 7 2.5 Diagnostik und Staging 8 MRT-Bildgebung 8 MR-Untersuchungstechnik 8 MR-Staging 10 Biopsie 11 Grading 12 Staging 13 2.6 Therapie 17 2.7 Prognose 19 Material und Methoden 21 3.1 Patientenkollektiv 21 3.2 Datenerhebung 21 3.3 MRT 22 3.4 Durchführung der MRT-Untersuchung 22 Radiologische Analyse 23 Statistische Auswertung 25 Ergebnisse 29 4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung 29 4.2 Klinische Daten zur Tumorlokalisation und Operationsart 29 4.3 Histologische Daten zur Tumorentität und zum Differenzierungsgrad 30 4.4 Radiologische Daten zur MRT-Bildqualität 32 4.5 Radiologische und histopathologische Analyse 32 Tumorgröße 32 III Inhaltsverzeichnis Interreader Agreement 32 Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse 33 T-Staging nach AJCC/UICC 35 Interreader Agreement 35 Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse 36 T-Staging nach Enneking 38 Interreader Agreement 38 Infiltration von Knochen und Gelenken Interreader Agreement 40 40 Vergleich der histologischen/intraoperativen und radiologischen Ergebnisse 41 Neurovaskuläres Encasement 44 Interreader Agreement 44 Vergleich der histologischen/intraoperativen und radiologischen Ergebnisse 47 ROC-Analyse 56 Zusammenhang zwischen Tumoreigenschaften und neurovaskulärer Infiltration 59 Tumorlokalisation, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad 59 Tumorgröße und T-Stadium nach Enneking 61 Diskussion 62 5.1 Klinische Manifestation und Therapie der Weichteilsarkome 62 5.2 Lokales Staging der Weichteilsarkome 63 Nach AJCC/UICC und Enneking 64 Ossäre und artikuläre Tumorinvasion 65 Neurovaskuläre Tumorinvasion 70 5.3 Interreader Agreement 78 5.4 Schlussfolgerung 79 Zusammenfassung 81 Anhang 83 Literaturverzeichnis 84 Lebenslauf 91 Danksagung 92 IV Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis A. Arteria AJCC American Joint Commitee on Cancer AUC Area under the curve Chi2-Test Chi-Quadrat-Test cm Zentimeter CT Computertomografie FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer fs fettgesättigt G Grad GWS Gewebeschicht HPF Hauptgesichtsfeld κ Korrelationskoeffizient Kappa kg Kilogramm KG Körpergewicht 95%-KI 95%-Konfidenzintervall LWK Lendenwirbelkörper M. Musculus max. maximal MFH Malignes fibröses Histiozytom mm Millimeter mmol Millimol MPNST Maligner peripherer Nervenscheidentumor MRA Magnetresonanzangiografie MRT Magnetresonanztomografie ms Millisekunde MSTS Musculoskeletal Tumor Society n Anzahl N. Nervus NCI National Cancer Institute NOS Not otherwise specified NPV Negativ prädiktiver Wert OSG Oberes Sprunggelenk p Pathologie (als Goldstandard) PACS Picture Archiving and Communication System PEComa Neoplasien mit perivaskulärer epitheloider Zelldifferenzierung V Abkürzungsverzeichnis PHAT Pleomorpher hyalinisierender angioektatischer Tumor PNET Primitiver neuroektodermaler Tumor PPV Positiv prädiktiver Wert r Korrelationskoeffizient nach Pearson R1 Reader 1 R2 Reader 2 ROC Receiver Operating Characteristic rs Korrelationskoeffizient nach Spearman s Standardabweichung SD Schichtdicke SE Spin-Echo SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results STIR Short-Tau-Inversion-Recovery T1w T1-gewichtet T2w T2-gewichtet TCDD 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin TE Echozeit TI Inversionszeit TNM T = Tumor, N = regionäre Lymphknoten, M = Metastasen TR Repetitionszeit TSE Turbo-Spin-Echo TU München Technische Universität München UICC Union internationale contre le cancer V. Vena WHO World Health Organization VI Einleitung Einleitung Weichteilsarkome umfassen maligne Neoplasien des nicht-epithelialen extraskelettalen Gewebes eingeschlossen der Muskulatur, des Fettgewebes, des Bindegewebes sowie der das Gewebe versorgenden Gefäße. Auch Tumoren des peripheren Nervensystems werden auf Grund ihrer ähnlichen Diagnostik und Therapie dazu gezählt (Weiss and Goldblum, 2008). Mit einer jährlichen klinischen Inzidenz von 3/100.000 sind sie 100 Mal seltener als benigne Weichteiltumoren und machen circa 1% aller malignen Tumoren aus (Kransdorf and Murphey, 2000, Fletcher et al., 2002, Mettlin et al., 1982, Enzinger and Weiss, 1995). Auch wenn Weichteilsarkome im gesamten Körper entstehen können, bilden sie sich am häufigsten in den Extremitäten, im Schulter- und Beckengürtel oder im Abdomen, seltener im Rumpf, Kopf oder Nacken. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Die 5-JahresÜberlebensrate beträgt inzwischen 65-75% (Clark et al., 2005, Fletcher et al., 2002, Singer et al., 2000). Nachdem es lange Zeit kein einheitliches Klassifikationssystem für Weichteiltumoren gegeben hat, veröffentlichte die World Health Organization (WHO) 2002 eine Klassifikation, in der mehr als 50 Entitäten zusammengefasst werden, die sich hinsichtlich klinischer und therapeutischer Maßnahmen sowie prognostisch deutlich unterscheiden (Fletcher et al., 2002, Clark et al., 2005, Jones et al., 2012). Elf Jahre später aktualisierte die WHO im Jahr 2013 die bis dahin gültige Klassifikation, wobei sie diese im Wesentlichen um zusätzliche Subgruppen ergänzte (Fletcher, 2014, Fletcher et al., 2013). Neben der histopathologischen Klassifizierung haben das Grading und das Staging der Weichteilsarkome einen bedeutenden Einfluss auf die Prognose. Während beim Grading der Grad der Malignität des Tumors bestimmt wird, gibt das Staging Informationen über die Tumorgröße, die Tumorlage (oberflächlich vs. tief bezüglich der Muskelfaszie), den Tumorkontakt zu benachbarten Strukturen sowie über lokoregionäre Lymphknoten- und Fernmetastasen (Weiss and Goldblum, 2008, Panicek et al., 1997c, Enneking et al., 1980a). Beim lokalen Staging maligner Weichteiltumoren, auch T-Staging genannt, haben sich inzwischen zwei Systeme durchgesetzt: das Staging-System des American Joint Commitee on Cancer (AJCC), welches auf der Tumor-Node-Metastasis (TNM)-Klassifikation beruht und durch die europäische Union internationale contre le cancer (UICC) übernommen wurde, sowie das Staging-System der Musculoskeletal Tumor Society (MSTS), auch bekannt als EnnekingSystem (Peabody et al., 1998, Edge et al., 2010). Die Therapie der Wahl bei Weichteilsarkomen ist heute die weite oder radikale Resektion des Tumors, oft in Kombination mit einer (neo-)adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie. Auf Grund vergleichbarer Mortalitätsraten wird bei Weichteilsarkomen der Extremitäten zumeist eine extremitäten- und somit funktionserhaltende Therapie einer Amputation vorgezogen 1 Einleitung (Enneking et al., 1980a, Elias et al., 2003, Bloem et al., 1997, Bell et al., 1989, Rosenberg et al., 1982). Für eine erfolgreiche Operationsplanung ist das exakte Erfassen der lokalen Tumorausdehnung in Muskulatur, Knochen und Gelenke sowie die Beurteilung der Lagebeziehung zu Gefäßen und Nerven erforderlich, um trotz ausreichend radikaler Resektion die Funktion weitgehend zu erhalten. Die am besten geeignete bildgebende Methode zum lokalen Staging von Weichteilsarkomen ist nach heutigem Standard die Magnetresonanztomografie (MRT) (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Schepper et al., 2006) . In der Vergangenheit wurden verschiedene Studien zum präoperativen Staging von Weichteil- oder Knochensarkomen mittels MRT-Bildgebung publiziert (Feydy et al., 2006, Elias et al., 2003, van Trommel et al., 1997, Schima et al., 1994, Demas et al., 1988, Panicek et al., 1997a, Bloem et al., 1988, Pettersson et al., 1987). In nahezu allen Studien wurde eine relativ geringe Anzahl von Patienten untersucht, wobei sich Knochen, Gelenke, Gefäße oder Nerven angesichts des kleinen Patientenkollektivs und der niedrigen Inzidenz von Weichteilsarkomen eher selten als infiltriert herausstellten. Dennoch zeigten sich bereits in diesen Studien hohe Sensitivitäten und Spezifitäten, auch wenn bis heute noch keine eindeutigen Kriterien für die MR-tomografische Diagnostik einer neurovaskulären Tumorinvasion definiert worden sind. In den meisten Studien galten Gefäße und Nerven zweifelsfrei als nicht infiltriert, wenn sie durch eine interponierte Gewebeschicht vom Tumor getrennt wurden, wohingegen eine vollständige neurovaskuläre Tumorumscheidung als Infiltration gewertet wurde (Bloem et al., 1988, Seeger et al., 1991, Robinson et al., 2008, Feydy et al., 2006). Eine Grauzone stellte dagegen ein direkter Tumorkontakt zum Gefäß-/Nervenbündel ohne interponierte Gewebeschicht dazwischen sowie eine unvollständige Ummauerung von Gefäßen und Nerven dar (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Saifuddin, 2002, Feydy et al., 2006). Allein Panicek et al. definierten einen Tumorkontakt zum Gefäß-/Nervenbündel über die Hälfte seines Umfangs (> 180°) als Grenzwert für eine Infiltration (Panicek et al., 1997b). Andere Aspekte, die bei der MR-tomografischen Beurteilung von Weichteilsarkomen durchaus eine Rolle spielen, wurden in den vergangenen Studien dagegen kaum oder gar nicht berücksichtigt. So gibt es nur wenige Arbeiten, die sich mit der Genauigkeit der MRT bei der Bestimmung der Tumorgröße und der Lagebeziehung zwischen Tumor und Faszie (TStaging nach TNM) beschäftigt haben (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988). Noch gar nicht überprüft wurde die Zuverlässigkeit der MR-Bildgebung beim T-Staging nach Enneking. Unserem Wissen nach war dies zudem die erste Studie, die das Interreader Agreement und somit die Reproduzierbarkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen untersucht hat. 2 Einleitung Zu beachten ist außerdem, dass die Mehrzahl der genannten Studien bereits vor mehr als zehn Jahren veröffentlicht worden ist. Auch deshalb war uns eine aktuelle Evaluation des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen besonders wichtig, wobei die wesentlichen Ziele waren: 1. Überprüfung der Genauigkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen bezüglich Tumorgröße, T-Staging nach TNM- und Enneking-Klassifikation. 2. Beurteilung der Zuverlässigkeit der MRT-Bildgebung hinsichtlich der Detektion einer knöchernen, artikulären und neurovaskulären Tumorinvasion und Definition eines Cut-Off-Werts, ab dem ein MR-tomografisch beobachteter neurovaskulärer Tumorkontakt sehr wahrscheinlich mit einer Gefäß-/Nerveninfiltration korreliert. 3. Bestimmung des Interreader Agreements zur Überprüfung der allgemeinen Reproduzierbarkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen. 4. Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Befall neurovaskulärer Strukturen und definierten Tumoreigenschaften. 3 Grundlagen der Weichteilsarkome Grundlagen der Weichteilsarkome 2.1 Definition Weichteiltumoren stellen eine heterogene Gruppe von Tumoren dar, deren Klassifikation sich nach dem Gewebe richtet, dem sie am ähnlichsten sind. Weichgewebe ist in diesem Zusammenhang nicht-epitheliales extraskelettales Gewebe wie z.B. Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Bindegewebe, die das Gewebe versorgenden Gefäße sowie Strukturen des peripheren Nervensystems. Embryologisch stammt es hauptsächlich vom Mesoderm ab, mit Ausnahme einzelner Strukturen, die sich aus dem Neuroektoderm entwickelt haben (Weiss and Goldblum, 2008, Kransdorf and Murphey, 2000). Zu den Weichteiltumoren gehören neben benignen und malignen Neoplasien auch tumorähnliche, d.h. gutartige nicht-neoplastische Läsionen (Campanacci, 1999, Enzinger and Weiss, 1995). Manchmal kann es sich als schwierig erweisen einen Tumor eindeutig als benigne oder maligne einzustufen. In solchen Fällen spricht man auch häufig von atypischen Tumoren. Ein atypischer lipomatöser Tumor ist demnach ein gut differenziertes Liposarkom, das vom biologischen Verhalten her in eine intermediäre Kategorie, zwischen gutartig und bösartig einzuordnen ist (Angervall and Kindblom, 1993). Die von der WHO als intermediär eingestuften Läsionen verhalten sich typischerweise lokal aggressiv und neigen zu Rezidiven, metastasieren jedoch sehr selten. Im Jahr 2013 veröffentlichte die WHO eine aktualisierte Klassifikation von Weichteiltumoren. Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, besteht diese aus mehreren histologischen Kategorien, die wiederum in benigne, intermediäre und maligne Gruppen unterteilt werden. Dabei werden allein bei den Weichteilsarkomen ungefähr 30 Subtypen voneinander unterschieden (Fletcher et al., 2002, Fletcher et al., 2013). 4 Grundlagen der Weichteilsarkome EINTEILUNG LIPOMATÖSE TUMOREN Benigne Lipom/Lipomatose und Varianten Intermediär (lokal aggressiv) Atypischer lipomatöser Tumor Maligne* Dedifferenziertes Liposarkom Myxoides Liposarkom Pleomorphes Liposarkom Liposarkom (not otherwise specified) (MYO-)FIBROBLASTISCHE TUMOREN Benigne Noduläre Fasziitis und Varianten Proliferative Myositis und Varianten Fibroossärer Pseudotumor der Finger Fibröses Hamartom der Kindheit Fibromatose (Subtypen) Kalzifizierender fibröser Tumor Intermediär (lokal aggressiv) Palmare/plantare Fibromatose Desmoidfibromatose Lipofibromatose Riesenzellfibroblastom Intermediär (selten metastasierend) Dermatofibrosarcoma protuberans Solitärer fibröser Tumor Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor Low-grade myofibroblastisches Sarkom Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom Infantiles Fibrosarkom Maligne Adultes Fibrosarkom Myxofibrosarkom Low-grade fibromyxoides Sarkom Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom FIBROHISTIOZYTISCHE TUMOREN** Benigne Riesenzelltumor der Sehnenscheiden Tiefes benignes fibröses Histiozytom Intermediär (selten metastasierend) Plexiformer fibrohistiozytischer Tumor Riesenzelltumor der Weichteile NERVENSCHEIDENTUMOREN Benigne Schwannom und Varianten Neurofibrom und Varianten Perineuriom und Varianten Neurom und Varianten Maligne Maligner peripherer Nervenscheidentumor TUMOREN GLATTER MUSKELN Benigne Tiefes Leiomyom Maligne Leiomyosarkom (Haut ausgeschlossen) EINTEILUNG PERIZYTISCHE/PERIVASKULÄRE TUMOREN Glomustumor und Varianten Myoperizytom (inkl. Myofibrom/Myofibromatose) Angioleiomyom SKELETTMUSKEL-TUMOREN Benigne Rhabdomyom und Varianten Maligne Rhabdomyosarkom (Subtypen) VASKULÄRE TUMOREN Benigne Hämangiom und Varianten Angiomatose Lymphangiom Intermediär (lokal aggressiv) Kaposiformes Hämangioendotheliom Intermediär (selten metastasierend) Hämangioendotheliom und Varianten Kaposi-Sarkom Maligne Epitheloides Hämangioendotheliom Angiosarkom der Weichteile CHONDRO-OSSÄRE TUMOREN Chondrom der Weichteile Mesenchymales Chondrosarkom (extraskelettal) Extraskelettales Osteosarkom GASTROINTESTINALE STROMATUMOREN UNGEWISS DIFFERENZIERTE TUMOREN Benigne Myxom und Varianten PHAT Ektopes hamartomatöses Thymom Intermediär (lokal aggressiv) Hämosiderotischer fibrolipomatöser Tumor Intermediär (selten metastasierend) Atypisches Fibroxanthom Angiomatoides fibröses Histiozytom Ossifizierender fibromyxoider Tumor Gemischter Tumor (not otherwise specified) Myoepitheliom/Myoepitheliales Karzinom Phosphaturetischer mesenchymaler Tumor Maligne Synovialsarkom (not otherwise specified) Epitheloides Sarkom Alveoläres Weichteilsarkom Klarzellsarkom der Weichteile Extraskelettales myxoides Chondrosarkom Extraskelettales Ewing-Sarkom*** Desmoplastischer kleinrundzelliger Tumor Extrarenaler Rhabdoidtumor PEComa Intimales Sarkom UNDIFFERENZIERTE SARKOME Undifferenziertes pleomorphes Sarkom und Varianten Tabelle 1: WHO-Klassifikation der Weichteiltumoren 2013 nach Fletcher et al. (Fletcher et al., 2002, Fletcher et al., 2013); vereinfacht * inkl. Mischtyp Liposarkom (nach 2002), ** inkl. MFH (= malignes fibröses Histiozytom, nach 2002), *** /PNET (= primitiver neuroektodermaler Tumor, nach 2002), PHAT = pleomorpher hyalinisierender angioektatischer Tumor, PEComa = Neoplasien mit perivaskulärer epitheloider Zelldifferenzierung 5 Grundlagen der Weichteilsarkome 2.2 Epidemiologie Weichteilsarkome machen nur 1% aller bösartigen Tumoren aus. Sie kommen, verglichen mit benignen Weichteiltumoren, 100 Mal seltener in der Bevölkerung vor und sind dabei dennoch doppelt so häufig wie Knochensarkome. Die jährliche Inzidenz liegt bei 3/100.000, wobei sie je nach Altersgruppe und histologischem Subtyp unterschiedlich ausfällt (Campanacci, 1999, Enzinger and Weiss, 1995, Kransdorf and Murphey, 2000, Mettlin et al., 1982). In einer Studie über die Epidemiologie von Weichteilsarkomen des Bewegungsapparats betrug die jährliche Inzidenz altersunabhängig z.B. 1,4/100.000, während sie bei allen 80-jährigen und älteren Patienten auf 8/100.000 anstieg (Rydholm et al., 1984, Enzinger and Weiss, 1995). Während die meisten malignen Weichteiltumoren wie z.B. das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (früher auch als MFH bezeichnet) primär im höheren Erwachsenenalter auftreten, befällt das Rhabdomyosarkom hauptsächlich Kinder und Jugendliche (Kransdorf, 1995, Weiss and Goldblum, 2008). Campanacci verglich in seiner Untersuchungsserie die Inzidenzen der verschiedenen Tumorentitäten miteinander und stellte dabei fest, dass sich die Mehrheit der untersuchten Weichteilsarkome (88%) auf sieben histologische Subtypen verteilte: MFH (22%), Fibrosarkome (18%), Liposarkome (17%), Synovialsarkome (17%), maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST, 5%), Rhabdomyosarkome (5%) sowie Leiomyosarkome (4%). Alle anderen Entitäten waren jeweils mit einem Anteil von weniger als 2% relativ selten vertreten (Campanacci, 1999). Gemäß der Daten vom Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program des National Cancer Institute (NCI) betrug im Zeitraum von 2005 bis 2009 in den USA das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 58 Jahre. Dabei erkrankten Männer 1,4 Mal so häufig wie Frauen. Mit 65 Jahren verstarben im Mittel die Patienten an ihren malignen Weichteiltumoren (inklusive Herztumoren) bei einer alterskorrigierten Mortalität von 1,3/100.000 pro Jahr (Howlader N, 2011). Dank verbesserter Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten war in den letzten Jahrzehnten ein leichter Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate auf 65-75% zu verzeichnen (Fletcher et al., 2002, Singer et al., 2000). 2.3 Ätiologie Wie bei vielen anderen bösartigen Tumoren ist die Pathogenese der malignen Weichteiltumoren noch weitgehend unbekannt, jedoch wurden bis heute zahlreiche prädisponierende Faktoren identifiziert (Weiss and Goldblum, 2008). In vielen Studien wurde unter anderem ein möglicher Zusammenhang zwischen Weichteilsarkomen und diversen Chemikalien untersucht. Fingerhut et al. z.B. stellten bei Arbeitern mit mindestens einjähriger Dioxin (2,3,7,8Tetrachlordibenzo-p-dioxin oder TCDD)-Exposition bei einer Latenz von mindestens 20 Jahren eine signifikante Erhöhung der Mortalität fest. Da die Fallzahl ihrer Untersuchung relativ 6 Grundlagen der Weichteilsarkome gering war und ein möglicher Einfluss durch andere Umweltkarzinogene nicht sicher ausgeschlossen werden konnte, konnte eine Kausalität zwischen Weichteilsarkomen und Dioxin allerdings nur vermutet werden (Fingerhut et al., 1991). Ähnlich unsicher ist eine potentielle Assoziation zwischen Angiosarkomen und einer Vinylchlorid-Exposition (Evans et al., 1983, Falk et al., 1979). Dagegen wird seit der Veröffentlichung von Wagner 1960 (Wagner et al., 1960) ein kausaler Zusammenhang zwischen malignen Mesotheliomen und einer AsbestExposition nicht mehr angezweifelt (Baas et al., 2006). Bei manchen Patienten entwickeln sich in Folge einer Radiotherapie maligne Weichteiltumoren, wobei strahleninduzierte Sarkome mit einem Anteil von weniger als 5% aller Sarkome eher eine Ausnahme darstellen (Brady et al., 1992). Dennoch sind gerade diese postradiogen entstandenen Tumoren ernst zu nehmen, da ihre Prognose wesentlich schlechter ist als gewöhnlich bei Weichteilsarkomen (Robinson et al., 1988). Des Weiteren kennt man inzwischen einige genetische Erkrankungen, die mit einem gehäuften Auftreten von Weichteilsarkomen einhergehen. Neben wenigen Immundefizienzsyndromen zählen unter anderem die Neurofibromatose Typ 1, das Retinoblastom, das LiFraumeni-Syndrom sowie das Gardner-Syndrom dazu (Zahm and Fraumeni, 1997). Bereits Guccion und Enzinger erkannten, dass die Neurofibromatose Typ 1 zum Auftreten von MPNST prädisponiert (Guccion and Enzinger, 1979, Brennan, 1989), wobei ca. 1-5% der Neurofibrome maligne entarten (Enzinger and Weiss, 1995). Während Weichteilsarkome oftmals im Rahmen von Verletzungen auffällig und diagnostiziert werden, konnte bis heute ein kausaler Zusammenhang zwischen Traumen und der Entstehung von malignen Neoplasien nicht bestätigt werden (Weiss and Goldblum, 2008). 2.4 Klinik Auch wenn sie prinzipiell überall im Körper entstehen können, finden sich die Hälfte bis zwei Drittel aller Weichteilsarkome in den Extremitäten. 20-40% der Sarkome bilden sich in Rumpf und Retroperitoneum, während rund 10% aus dem Weichgewebe des Kopf- und Nackenbereichs hervorgehen (Cormier and Pollock, 2004, Jones et al., 2012, Fletcher et al., 2002). Gut ein Drittel der Tumoren, die in Extremitäten und Rumpf lokalisiert sind, haben eine oberflächliche Lage bei einem mittleren Durchmesser von 5 cm. Die andern zwei Drittel liegen in der Tiefe und haben einen mittleren Durchmesser von 9 cm (Gustafson, 1994, Fletcher et al., 2002). Patienten mit Weichteilsarkomen haben typischerweise eine unspezifische klinische Symptomatik, wobei sie sich in der Regel mit einer zunehmend größer werdenden, schmerzlosen Schwellung beim Arzt vorstellen. Dabei sind Tumoren der distalen Extremitäten oftmals um einiges kleiner als Tumoren der Hüfte oder des Retroperitoneums, weil sie auf Grund ihrer Lage früher auffällig und diagnostiziert werden (Clark et al., 2005). Da viele Weichteilsarkome 7 Grundlagen der Weichteilsarkome zunächst nicht zu einem Funktionsverlust führen und zumindest bei niedriggradiger Differenzierung ein langsames Wachstumsverhalten zeigen, werden sie nicht selten fälschlicherweise für benigne Tumoren, z.B. Lipome gehalten (Rydholm, 1998). Anders ist das bei Tumoren, die frühzeitig und unter Ausbildung einer Pseudokapsel (benachbartes Gewebe, das durch den Tumor komprimiert und umgestaltet wird) ein lokal verdrängendes Wachstum aufzeigen. Diese können sich derart ausdehnen, dass sie durch Druck auf oder Infiltration von angrenzende(n) Strukturen lokalisationsabhängig zu Symptomen wie Parästhesien, distalen Ödemen oder auch Inkontinenz führen (Jones et al., 2012). Auffällig ist außerdem die häufig vorkommende zeitliche Verzögerung bei der Diagnostik von Weichteilsarkomen: In einer Studie von Johnson et al. dauerte es durchschnittlich 1,3 Wochen bis ein Patient nach erstmaligem Auftreten von Symptomen einen Arzt aufsuchte. Im Anschluss daran vergingen im Mittel weitere 25 Wochen, bis dieser Patient in ein auf Weichteiltumoren spezialisiertes Zentrum überwiesen wurde (Johnson et al., 2008). Nach Hussein et al. betrug der durchschnittliche Zeitraum zwischen der Wahrnehmung des Tumors von Seiten des Patienten und der tumorspezifischen Behandlung sogar 21 Monate (Hussein and Smith, 2005). Bei Kindern, die prinzipiell wesentlich seltener an Malignomen erkranken als Erwachsene, vergeht in der Regel noch mehr Zeit bis die Diagnose eines Weichteilsarkoms gestellt wird. In der Studie von Chotel et al. stellten sich die 35 untersuchten Kinder mit Synovialsarkom im Mittel 43 Wochen nach Symptombeginn beim Arzt vor. Bis das Sarkom endgültig diagnostiziert wurde vergingen im Durchschnitt 50 Wochen, wobei alle Kinder bis dahin von durchschnittlich drei Ärzten untersucht worden waren (Chotel et al., 2008). 2.5 Diagnostik und Staging MRT-Bildgebung MR-Untersuchungstechnik Die MRT-Untersuchung von Weichteilsarkomen sollte sich individuell nach der Anamnese und Klinik des betroffenen Patienten richten. Dabei muss in Bezug auf bestimmte MRtomografische Parameter (Spule, Untersuchungsebene, Pulssequenz und Kontrastmittelapplikation) eine Auswahl getroffen werden, mit dem Ziel den Tumor in seiner gesamten Ausdehnung inklusive des am nächsten gelegenen Gelenks zu erfassen (Schepper et al., 2006). Bei Tumoren der Extremitäten wird im Allgemeinen eine Oberflächenspule verwendet. Um die Längsausdehnung und den Gelenkbezug optimal darzustellen, bedarf es longitudinaler, d.h. sagittaler oder koronarer MRT-Aufnahmen, wohingegen Sequenzen in transversaler Ebene dazu dienen, die Kompartimentausdehnung sowie die Lagebeziehung der Tumoren zu neurovaskulären Strukturen zu bestimmen (Schepper et al., 2006, Rummeny et al., 2006). 8 Grundlagen der Weichteilsarkome Grundlegend sollte die MRT-Diagnostik eines Weichteilsarkoms in Anlehnung an die Empfehlungen der Deutschen Röntgengesellschaft e.V. mindestens folgende Pulssequenzen beinhalten (fakultativ ist eine Ergänzung durch Aufnahmen in der jeweils dritten Raumebene oder zusätzliche Pulssequenzen möglich): Koronare/Sagittale Ebene Transversale Ebene T1w SE/TSE T1wGd SE/TSE mit Fettsättigung STIR-TSE T2w TSE T1wGd SE/TSE Tabelle 2: Standard-Pulssequenzen bei der MRT-Diagnostik von Weichteilsarkomen (Rummeny et al., 2006, Adam et al., 2006) T1w = T1-gewichtete Sequenz, T2w = T2-gewichtete Sequenz, SE = Spin-Echo-Sequenz, TSE = Turbo-Spin-Echo-Sequenz, STIR = Short-Tau-Inversion-Recovery-Sequenz, Gd = gadoliniumhaltiges Kontrastmittel Dabei nutzt man T1w-Aufnahmen vor allem dazu, Tumorgewebe von Knochen und Fett abzugrenzen sowie einzelne Muskelschichten und anatomische Kompartimente darzustellen. Zur Unterscheidung von Tumor- und Muskelgewebe sowie zur Beurteilung neurovaskulärer Strukturen eignen sich am besten T2w-Aufnahmen (Schepper et al., 2006, Rummeny et al., 2006, Campanacci, 1999, Saifuddin, 2002). Short-Tau-Inversion-Recovery (STIR)Sequenzen, die bei gleichzeitiger Fettunterdrückung dafür sorgen, dass abnormales Gewebe mit hohem Flüssigkeitsgehalt durch hohe Signalintensität besser erkennbar wird, können unter anderem bei perineoplastischen Ödemen, zystischen Anteilen oder Nekrosen von Vorteil sein (Kransdorf and Murphey, 2000). Die intravenöse Injektion gadoliniumhaltiger Kontrastmittel verstärkt bei einigen Tumoren auf T1w-SE/TSE-Aufnahmen ihre Signalintensität und führt folglich zu einer besseren Differenzierung zwischen Weichteilsarkom und Muskulatur, Ödem und Nekrose (Beltran et al., 1991, Gronemeyer et al., 1997). Zusätzlich ermöglichen kontrastverstärkte T1w-Aufnahmen in vielen Fällen eine Unterscheidung von vitalen und nekrotischen Tumorarealen, was für eine erfolgreiche Biopsie Voraussetzung ist (siehe 2.5.2) (Schepper et al., 2006). In Abbildung 1 soll veranschaulicht werden, wie sich ein und derselbe Weichteiltumor durch die fünf Standard-Pulssequenzen unterschiedlich darstellen lässt. 9 Grundlagen der Weichteilsarkome a e c b d g f h Abbildung 1: Undifferenziertes pleomorphes Sarkom Grad 3 (G3) im Oberschenkel a-d: T1w SE, STIR-TSE, T1wGd SE, makroskopisches Bild des Resektionspräparats e-h: T2w TSE, T1wGd SE mit Fettsättigung, mikroskopische Bilder des Resektionspräparats MR-Staging Das präoperative lokale Staging hat eine große Bedeutung für die Therapie von Weichteilsarkomen. Mussten früher noch viele Patienten auf Grund von Sarkomen der Extremitäten amputiert werden, so können heute rund 80% mittels lokaler Resektion und rekonstruktiver Chirurgie extremitätenerhaltend behandelt werden (Bloem et al., 1997). Das bildgebende Verfahren der Wahl ist die MRT, wobei diese je nach Tumorentität durch konventionelle Röntgenaufnahmen, Ultraschalldiagnostik und Computertomografie (CT) ergänzt werden sollte (Enzinger and Weiss, 1995, Schepper et al., 2006). Wie auch bei Knochensarkomen, muss dem Operateur die exakte anatomische Lokalisation des malignen Weichteiltumors bekannt sein, um ihn im Gesunden, d.h. mit tumorfreien Rändern, resezieren zu können (McDonald, 1994, Panicek et al., 1997a). Nur wenn dies gelingt, kann von einem niedrigeren Risiko für Lokalrezidive und Fernmetastasen und folglich einer niedrigeren tumorassoziierten Mortalität ausgegangen werden (Pisters et al., 1996, Lewis et al., 1997). Die MRT-Bildgebung ermöglicht sowohl die Diagnostik einer Muskel-, Knochen- und Gelenkinvasion als auch das Erken- 10 Grundlagen der Weichteilsarkome nen einer neurovaskulären Tumorumscheidung (sogenanntes Encasement) und ist dabei anderen bildgebenden Methoden wie z.B. dem CT überlegen (Bloem et al., 1997, Bloem et al., 1988). Stellt sich z.B. im Rahmen des präoperativen Stagings eine Infiltration des Knochens heraus, so muss in der Regel das befallene Knochensegment en bloc mit dem Tumor entfernt werden. Besteht dagegen nur ein Kontakt zwischen Knochen und Sarkom ohne Anhalt für eine Invasion, kann der Tumor samt Periost unter Einhaltung weiter Resektionsränder reseziert werden. Auch bezüglich Gelenken deutet sich bereits im Vorfeld der Operation an, ob eine intrartikuläre Resektion ausreichend ist, oder ob auf Grund einer MR-tomografisch vermuteten Infiltration der Synovialmembran das Gelenk radikal reseziert werden muss (extraartikuläre Resektion bzw. Amputation) (Campanacci, 1999, Schima et al., 1994). Außerdem ist das MR-Staging in Bezug auf Gefäß-/Nervenstrukturen von großer Bedeutung: Wird eine Umscheidung bzw. Ummauerung der großen neurovaskulären Leitungsbahnen festgestellt, so müssen diese zusammen mit dem Tumor weit reseziert werden. Dabei kann bei einer vaskulären Infiltration die Extremität dank einer Gefäßrekonstruktion meistens erhalten bleiben, während sie bei einer Nerveninvasion in der Regel amputiert werden muss. Kommt es dagegen nur zu einer Verdrängung des an den Tumor angrenzenden Gefäß-/Nervenbündels, kann dieses mittels marginaler Resektion und unter Mitnahme der vaskulären Adventitia bzw. des Perineuriums häufig geschont werden. Die MRT spielt aber nicht nur hinsichtlich einer möglichen Operation eine große Rolle, sondern auch bei der korrekten Planung und Durchführung einer präoperativen Biopsie (Campanacci, 1999, Schepper et al., 2006). Biopsie Die präoperative Biopsie ist bei allen Weichteiltumoren indiziert, die mittels bildgebender Verfahren nicht spezifisch als benigne diagnostiziert werden können (Crim et al., 1992, Sundaram and Sharafuddin, 1995). Ein Beispiel für einen gutartigen Tumor, der in der Regel derart charakteristische Merkmale im MRT aufweist, dass er nicht biopsiert werden muss, ist das Hämangiom (Teo et al., 2000, Moulton et al., 1995). Jede Biopsie muss im Hinblick auf eine mögliche weitere operative Behandlung unter anderem mittels eines ausführlichen MR-Stagings präzise geplant und unter Vorsicht durchgeführt werden, da eine fehlerhafte Technik zu einer nicht-optimalen Behandlung sowie zu einer verschlechterten Prognose führen kann. In den Untersuchungen von Mankin et al. kam es infolge von inadäquaten Biopsien in 17,8% der Fälle zu einer falschen Diagnose, in 19,3% zu einer ungünstigen Veränderung des ursprünglichen Therapieplans, in 10,1% zu einem schlechteren Outcome und bei 3% der Patienten zu einer primär nicht notwendigen Amputation (Mankin et al., 1996, Mankin et al., 1982). Aus histologischer Sicht ist die präoperative 11 Grundlagen der Weichteilsarkome Bildgebung zudem essentiell, um Gewebe aus einem vitalen, möglichst repräsentativen Tumoranteil zu gewinnen, der oft nicht im Zentrum, sondern in der Peripherie der Läsion lokalisiert ist. Darüber hinaus kann die MRT-Bildgebung bei verschiedenen histologischen Subtypen (z.B. dedifferenziertes Liposarkom) helfen, Gewebe aus dem voraussichtlich am stärksten entdifferenzierten Tumoranteil zu gewinnen und so das eigentliche Grading der Läsion bereits bei der präoperativen Biopsie zu erfassen (Hipp E. et al., 1998). Die perkutane muskuloskelettale Biopsie kann geschlossen mittels Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie sowie offen als Inzisions- oder Exzisionsbiopsie durchgeführt werden, wobei letztere nur für kleine, subkutane Läsionen bzw. für Tumoren, die nach Einschätzung des Radiologen benigne sind, geeignet ist (Frassica et al., 2000, Iwamoto, 1999). Auf Grund der hohen diagnostischen Genauigkeit, die nach Dupuy et al. bei 93%, nach Skrzynski et al. bei 84% und nach Hau et al. bei 74% liegt, und der geringen Komplikationsrate (gemäß Dupuy et al. < 1%) wird heutzutage die CT-gesteuerte – alternativ auch Ultraschallkontrollierte – Stanzbiopsie empfohlen (Skrzynski et al., 1996, Dupuy et al., 1998, Hau et al., 2002). Für deren korrekte Durchführung sollte, in Absprache mit dem zuständigen Chirurgen, der kürzeste perkutane Zugang zum Tumor unter Vermeidung eines Kontakts mit Nerven, Gefäßen oder viszeralen Strukturen gewählt werden. Nicht vom Tumor betroffene Kompartimente dürfen zur Verhinderung einer Kontamination von der Stanze nicht passiert werden (Schepper et al., 2006). Auch wenn Lokalrezidive im Stichkanal, insbesondere bei koaxialer Technik, sehr selten und in der Literatur nur einzelne Fälle bekannt sind, muss dieser als potentiell kontaminiert betrachtet und in einer anschließenden Operation en bloc mit dem Sarkom reseziert werden (Weiss and Goldblum, 2008, Davies et al., 1993). Grading Um eine optimale Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen sicherzustellen, reicht es nicht aus, das Sarkom gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation (siehe Tabelle 1) histologisch zu typisieren. Vielmehr richtet sich das Verhalten dieser Tumoren nach ihrem Malignitätsgrad (Fletcher et al., 2002). So berichteten Guillou et al., dass der Tumorgrad neben der Tumorgröße und der Tumorlage (oberflächlich oder tief) ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Entwicklung von Metastasen und folglich auch für die Tumormortalität ist (Guillou et al., 1997). Dass das Grading dabei sogar einen höheren prognostischen Vorhersagewert besitzt als die Größe oder die Lage des Tumors, zeigen diverse Studien (Gaynor et al., 1992, Coindre et al., 1996, Ravaud et al., 1992). Nachdem in der Vergangenheit zahlreiche unterschiedliche Grading-Systeme veröffentlicht wurden, hat man sich inzwischen auf zwei Klassifikationen geeignet: das NCI-GradingSystem sowie das Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC)Grading-System. Beides sind dreistufige Systeme, die in unterschiedlichem Ausmaß den his- 12 Grundlagen der Weichteilsarkome tologischen Subtyp, die Mitoserate, den Nekroseanteil, die Zellularität, den zellulären Pleomorphismus sowie die Zelldifferenzierung berücksichtigen (Schepper et al., 2006, Weiss and Goldblum, 2008). Wie genau die Zuordnung der einzelnen Differenzierungsgrade erfolgt, soll in den Tabellen 3 und 4 veranschaulicht werden. In Anlehnung an die WHO-Klassifikation von 2002 sollten folgende Sarkome auf Grund des fehlenden prognostischen Nutzens kein Grading erhalten: MPNST, Angiosarkome, extraskelettale myxoide Chondrosarkome, alveoläre Weichteilsarkome, Klarzellsarkome und epitheloide Sarkome (Fletcher et al., 2002). Histologische Typen G1 Gut differenziertes Liposarkom∗ Myxoides Liposarkom G2 Pleomorphes Liposarkom G3 Alveoläres Rhabdomyosarkom Fibrosarkom Weichteil-Osteosarkome Dermatofibrosarcoma protuberans Einige Leiomyosarkome MFH∗∗ PNET Synovialsarkom Alveoläres Weichteilsarkom Epitheloides Hämangioendotheliom SpindelzellHämangioendotheliom Infantiles Fibrosarkom Leiomyosarkom Mesenchymales Chondrosarkom Subkutanes Myxofibrosarkom oder 0-15% Nekrose Neurofibrosarkom oder > 15% Nekrose Tabelle 3: Grading-System des NCI nach Costa et al. (Costa et al., 1984); vereinfacht nach Schepper et al. (Schepper et al., 2006) ∗ /atypischer lipomatöser Tumor, ∗∗ MFH vom pleomorphen Typ (= undifferenziertes pleomorphes Sarkom) oder myxoiden Typ (= Myxofibrosarkom), G1/2/3 = Grad 1/2/3 Score Mitoserate (pro 10 HPF) Differenzierung der Sarkome Score 0 Score 1 Score 2 Score 3 Totaler Score Nekrose keine Nekrose Ähnlichkeit mit adultem mesenchymalen Gewebe Sicherer histologischer Subtyp 0-9 Mitosen < 50% Nekrose 10-19 Mitosen ≥ 50% Nekrose Embryonaler und undifferenzierter oder unsicherer histologischer Subtyp ≥ 20 Mitosen G1 = 2-3 G2 = 4-5 G3 = 6-8 Tabelle 4: Grading-System der FNCLCC nach Trojani et al. (Trojani et al., 1984); vereinfacht HPF = Hauptgesichtsfeld Staging Das Staging von Weichteilsarkomen, das neben der klinischen und radiologischen auch die pathologische Beurteilung der Ausdehnung des Tumors inklusive seiner Fernmetastasierung 13 Grundlagen der Weichteilsarkome umfasst, dient dazu, Tumoren mit ähnlichem biologischen Verhalten und vergleichbarer Prognose in Form verschiedener Stadien zusammenzufassen, was eine standardisierte und dennoch individuell angepasste Therapie ermöglicht (Campanacci, 1999). Ähnlich wie beim Grading haben sich auch beim Staging der malignen Weichteiltumoren zwei Systeme durchgesetzt: das Staging-System des AJCC, welches durch die europäische UICC übernommen wurde, und das Staging-System der MSTS, auch bekannt als EnnekingSystem. Beide berücksichtigen neben dem Differenzierungsgrad die lokale Tumorausdehnung sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen (Peabody et al., 1998). Das AJCC-Staging-System basiert größtenteils auf dem TNM-Staging-System für maligne Tumoren, wobei es zusätzlich den Tumorgrad beinhaltet (vergleiche Tabelle 5). Mittels folgender Parameter werden Weichteilsarkome gemäß AJCC in vier Stadien eingeteilt (Edge et al., 2010): ˗ GX = keine Aussage über die Differenzierung möglich, G1 = hochdifferenziert, G2 = mäßig differenziert, G3 = schlecht differenziert, G4 = undifferenziert (G1, G2 = niedriggradig bzw. low-grade; G3, G4 = hochgradig bzw. high-grade) ˗ T1 = Durchmesser ≤ 5 cm, T2 = Durchmesser > 5 cm; a = oberflächliche Lage (oberhalb der Faszie ohne Invasion der Faszie), b = tiefe Lage (entweder ausschließlich unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie) ˗ N0 = keine regionären Lymphknotenmetastasen, N1 = Lymphknotenmetastasen ˗ M0 = keine Fernmetastasen, M1 = Fernmetastasen Stadium IA IB IIA IIB III IV G T N M G1, GX T1a N0 M0 G1, GX T1b N0 M0 G1, GX T2a N0 M0 G1, GX T2b N0 M0 G2, G3 T1a N0 M0 G2, G3 T1b N0 M0 G2 T2a N0 M0 G2 T2b N0 M0 G3 T2a, T2b N0 M0 Jedes G Jedes T N1 M0 Jedes G Jedes T Jedes N M1 Tabelle 5: Staging-System nach AJCC/UICC; modifiziert nach dem AJCC Cancer Staging Manual (Edge et al., 2010) G = Grad, T = Tumor, N = regionäre Lymphknoten, M = Metastasen 14 Grundlagen der Weichteilsarkome Die 5-Jahres-Überlebensraten für die Stadien I, II, III, und IV liegen ungefähr bei 90%, 70%, 50% und 10-20% (Clark et al., 2005, Ramanathan et al., 1999, Stojadinovic et al., 2002a). Wie in Tabelle 6 zu sehen ist, findet im stärker chirurgisch ausgerichteten Staging-System der MSTS ein potentieller regionärer Lymphknotenbefall auf Grund seiner Seltenheit keine Berücksichtigung. Zudem unterscheidet es sich vom AJCC-System in folgenden Punkten: ˗ G1 = niedriggradig (low-grade), G2 = hochgradig (high-grade) ˗ T1 = intrakompartimentell, T2 = extrakompartimentell In Bezug auf die Fernmetastasierung sind beide Klassifikationen identisch (s.o.) (Enneking et al., 1980b). Stadium G T M IA G1 T1 M0 IB G1 T2 M0 IIA G2 T1 M0 IIB G2 T2 M0 III Jedes G Jedes T M1 Tabelle 6: Staging-System der MSTS; modifiziert nach Enneking et al. (Enneking et al., 1980b) Nach Enneking ist ein anatomisches Kompartiment eine Struktur, die der Tumorexpansion natürliche Grenzen entgegensetzt. Zu diesen zählen die Kortikalis des Knochens, die Faszien und Muskelsepten, der Gelenkknorpel wie auch die Gelenkkapsel, die Sehnen und Sehnenscheiden. Demnach gilt ein Tumor, der innerhalb dieser Grenzen bleibt, als intrakompartimentell, während all die Tumoren, die entweder primär in extrakompartimentellen Räumen entstehen (vergleiche „extrafasziale Kompartimente“ in Tabelle 7) oder sekundär die natürlichen Begrenzungen eines Kompartiments überschreiten und nicht (mehr) von natürlichen Barrieren umgeben sind, als extrakompartimentell bezeichnet werden. Auch wenn ausschließlich die reaktive Zone des Tumors (seine sogenannte Pseudokapsel) die natürlichen Grenzen durchbricht, spricht man von einer extrakompartimentellen Lage (Campanacci, 1999, Enneking et al., 1980b, Weiss and Goldblum, 2008). Abbildung 2 veranschaulicht die Kompartimentbildung am Beispiel des proximalen Oberschenkels. 15 Grundlagen der Weichteilsarkome Intrakompartimentell (T1) intraossär intraartikulär oberflächlich der tiefen Faszie paraossär intrafasziale Kompartimente: Fuß- oder Handwurzel Wade Unterschenkel anterolateral Oberschenkel anterolateral Oberschenkel medial Oberschenkel dorsal Gesäß Unterarm ventral Unterarm dorsal Oberarm anterior Oberarm posterior periskapulär Extrakompartimentell (T2) → → → → Weichteilausdehnung Weichteilausdehnung Ausdehnung nach intrafaszial intraossäre oder extrafasziale Ausdehnung extrafasziale Kompartimente: Mittel- und Rückfuß Poplitea Leiste (inguinal, femoral) intrapelvin Mittelhand Ellenbeuge Axilla periklavikulär paraspinal Kopf und Hals Tabelle 7: Tumorausdehnung bezogen auf die anatomischen Kompartimente nach Enneking et al. (Enneking et al., 1980b) Abbildung 2: Querschnitt des proximalen Oberschenkels mit Darstellung des anterioren, medialen und posterioren Kompartiments nach Waldt et al. (Waldt et al., 2011) 16 Grundlagen der Weichteilsarkome 2.6 Therapie Das Ziel bei der Behandlung von Weichteilsarkomen ist einerseits, das Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen zu verhindern und andererseits funktionserhaltend zu therapieren, um eine möglichst hohe Lebensqualität aufrechtzuerhalten. Dabei ist die chirurgische Therapie nach wie vor die Behandlungsmethode der Wahl, die je nach Lage, Größe und Grad des Tumors gegebenenfalls mit einer (neo-)adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie kombiniert wird (Fletcher et al., 2002, Enzinger and Weiss, 1995). Während früher die Amputation noch das Standardoperationsverfahren für maligne Weichteiltumoren war, werden inzwischen rund 90% der Patienten extremitätenerhaltend therapiert (Williard et al., 1992a, Gerson et al., 1982, Williard et al., 1992b). Bereits in der Studie von Rosenberg et al. zeigte sich, dass es bezüglich des krankheitsfreien Überlebens sowie der allgemeinen Überlebensrate keinen signifikanten Unterschied gab zwischen den Patienten, die amputiert wurden und jenen, die extremitätenerhaltend operiert und adjuvant bestrahlt wurden (krankheitsfreies 5-Jahres-Überleben: 78% vs. 71%, 5-Jahres-Überlebensrate: 88% vs. 83%). Die Anzahl der Lokalrezidive war in der Gruppe der Nicht-Amputierten dagegen höher (n = 0 vs. n = 4) (Rosenberg et al., 1982). Bell et al. stellten in ihrer Untersuchung fest, dass die Häufigkeit von Lokalrezidiven wie auch von Fernmetastasen von den intraoperativ erreichten Resektionsrändern abhängig ist. Dabei erkrankten Patienten, bei denen der Tumor weit im Gesunden reseziert werden konnte, seltener an einem Rezidiv bzw. an Metastasen als solche mit tumorpositiven Rändern (Bell et al., 1989). Von den vier, bei Weichteiltumoren möglichen Resektionsarten eignen sich nur zwei für eine Tumorentfernung im Gesunden (= R0-Resektion): die weite sowie die radikale Resektion. Weit bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der Tumor – umgeben von einer kontinuierlichen Schicht gesunden Gewebes – en bloc reseziert wird. Radikal ist die Sarkomoperation dagegen, wenn mit dem Tumor zusammen sein Ursprungskompartiment inklusive aller befallenen Kompartimente vollständig entfernt wird, was häufig einer Amputation gleichkommt. In beiden Fällen wird neben der Läsion auch eine mögliche Pseudokapsel sowie angrenzendes reaktives Gewebe (beides repräsentiert potentiell kontaminiertes Gewebe) mitreseziert. Bei einer marginalen Resektion dagegen wird der Tumor zwar en bloc herausoperiert, ist aber mindestens an einer Stelle nur von seiner Kapsel bzw. Pseudokapsel umhüllt. Von einer intraläsionalen Resektion spricht man, wenn der Chirurg den Tumor aus der Kapsel bzw. Pseudokapsel herausschält oder während der Operation mindestens an einer Stelle eröffnet. Sowohl die intraläsionale als auch die marginale Resektion bedeuten, dass das Sarkom mikroskopisch (R1-Resektion) oder makroskopisch (R2-Resektion) nicht im Gesunden entfernt werden konnte (Campanacci, 1999, Enneking et al., 1980b). Zur bildlichen Darstellung siehe Abbildung 3. 17 Grundlagen der Weichteilsarkome a b c d Abbildung 3: Chirurgische Resektionsränder bei Weichteilsarkomen (a-d: intraläsionale Resektion, marginale Resektion, weite Resektion, radikale Resektion) aus Waldt et al. (Waldt et al., 2011) Sobald auf Grund einer neurovaskulären Infiltration eine Tumorresektion zu einem ausgeprägten Funktionsverlust führen würde oder es beispielsweise durch inadäquate Biopsien sowie nach pathologischen Frakturen zur Tumorstreuung kam, muss auch heute noch amputiert werden. Bei Lokalrezidiven, großen, invasiv ins Os sacrum wachsenden Beckensarkomen und Tumoren des Fußes ist in der Regel ebenfalls eine Amputation indiziert (Weiss and Goldblum, 2008, Hipp E. et al., 1998). Eine prä- oder postoperative Radiotherapie ist sinnvoll, wenn sich der Chirurg im Rahmen einer funktionserhaltenden Therapie dazu entscheidet, weniger radikal zu operieren bzw. er davon ausgeht, dass trotz Tumorresektion mikro- oder makroskopische Tumorresiduen vorhanden sind (Wilson et al., 1994, O'Sullivan et al., 2002, Weiss and Goldblum, 2008). Dagegen wird eine systemische Chemotherapie vor allem zur Vermeidung oder Behandlung von Fernmetastasen eingesetzt, wobei ein eindeutiger Nutzen bisher nur bei einzelnen Entitäten wie z.B. Ewing-Sarkomen/PNET oder Rhabdomyosarkomen nachgewiesen werden konnte (Grier et al., 2003, Crist et al., 2001). 18 Grundlagen der Weichteilsarkome 2.7 Prognose Die Mortalitätsrate beträgt bei Weichteilsarkomen 50%. Sie ist damit zehn Mal so hoch wie die maligner Hodentumoren, die mit einer ähnlichen Inzidenz in der Bevölkerung auftreten (Wingo et al., 1995, Pisters et al., 1996). Diese hohe Mortalität ist primär auf die Entwicklung von Fernmetastasen und Lokalrezidiven zurückzuführen, wobei erstere für die Mehrheit aller weichteilsarkombedingten Todesfälle verantwortlich sind (Gaynor et al., 1992). Nach optimaler Behandlung kommt es in 5-10% der Fälle zu einem Tumorrezidiv, wobei zwei Drittel davon innerhalb der ersten beiden Jahre nach primärer Resektion diagnostiziert werden (Clark et al., 2005, Stojadinovic et al., 2002a). Bei rund 20% der Patienten streuen die Weichteilsarkome in die Lunge, wo sich insgesamt am häufigsten Metastasen bilden (Gadd et al., 1993). Wie sehr das Vorkommen von Lungenfiliae die Prognose beeinflusst, wird in Abbildung 4 deutlich: Das allgemeine mittlere Überleben nach der Diagnostik von pulmonalen Metastasen beträgt 15 Monate bei einer 3-Jahres-Überlebensrate von 25% (Billingsley et al., 1999). Abbildung 2: Krankheitsspezifisches Überleben der Patienten mit Lungenmetastasen (Billingsley et al., 1999) Pisters et al. stellten bei ihren Untersuchungen fest, dass Patienten über 50 Jahre, mit einem Rezidiv bei Erstpräsentation, R1-resezierten Tumoren oder bestimmten histologischen Diagnosen (Fibrosarkome oder MPNST) unabhängig voneinander häufiger an einem Lokalrezidiv erkrankten. Die Tumorgröße (mittelgroß bis groß), der Tumorgrad (high-grade), die Tumorlage (tief), die Erstvorstellung mit einem Tumorrezidiv wie auch die Diagnose „Leiomyosarkom“ bzw. alle Nicht-Liposarkom-Tumoren stellten, unabhängig voneinander, ungünstige prognostische Faktoren für die Entwicklung von Fernmetastasen dar (Pisters et al., 1996). Weitere Studien überprüften einen direkten Zusammenhang zwischen der krankheitsspezifischen Mortalität und den Tumorvariablen Größe, Differenzierungsgrad, Lage, Lokalisation und Resektionsstatus. Demnach ist die Sterblichkeit bei Patienten mit großen (> 5 cm), entdifferenzierten, tief sitzenden, außerhalb der Extremitäten lokalisierten oder nicht im Gesun- 19 Grundlagen der Weichteilsarkome den resezierten Tumoren erhöht. Ebenso konnte nachgewiesen werden, dass eine neurovaskuläre Invasion sowie eine Knocheninfiltration zu einer höheren Mortalitätsrate bei Weichteilsarkomen führten (Gaynor et al., 1992, Lahat et al., 2008). Inwieweit molekulargenetische Merkmale bei Weichteilsarkomen prognostisch eine Rolle spielen, wird in Zukunft noch umfassend erforscht werden. Dass bestimmte molekulargenetische Marker das Verhalten von Weichteiltumoren und damit auch das Gesamtüberleben beeinflussen, wird bereits seit längerem vermutet (Nielsen et al., 2002, Lee et al., 2003, Ladanyi et al., 2002). Bereits 2001 publizierten Hoos et al., dass ein hoher Ki-67Proliferationsindex charakteristisch für einen besonders malignen Phänotyp innerhalb der Hoch-Risiko-Sarkome ist, der auch mit einer erhöhten tumorbedingten Mortalität assoziiert ist (Hoos et al., 2001). Derartige Ergebnisse könnten dazu führen, dass die in 2.5.4 beschriebenen Staging-Systeme zukünftig um die molekularbiologischen Eigenschaften der Weichteilsarkome erweitert werden, um eine noch individuellere, unter anderem gezielte molekulare Therapie zu ermöglichen (Jones et al., 2012, Clark et al., 2005). Dies sowie eine Optimierung des vorhandenen klinischen, radiologischen und pathologischen Stagings soll zu einem weiteren Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate führen, die aktuell auf 65-75% geschätzt wird (Fletcher et al., 2002, Singer et al., 2000). 20 Material und Methoden Material und Methoden 3.1 Patientenkollektiv Im Zeitraum vom 20.02.1998 bis zum 02.12.2011 wurden 531 Patienten mit der Diagnose eines Weichteilsarkoms im Klinikum der TU München behandelt. Von diesen 531 Patienten schlossen wir 174 in unsere Studie ein. Zu den Einschlusskriterien gehörten die histopathologische Diagnose eines Weichteilsarkoms, eine Tumorlokalisation an den Extremitäten oder am Rumpf, eine präoperative MRTUntersuchung nach einem standardisierten Schema sowie eine operative Therapie (Tumorresektion oder Amputation). 58 Patienten mussten ausgeschlossen werden, weil gemäß endgültigem histopathologischen Untersuchungsbefund die Diagnose eines Weichteilsarkoms nicht bestätigt werden konnte (n = 11), die Tumoren vom Knochen ausgingen (n = 46) oder, wie in einem Fall, einer Metastase entsprachen. Bei 34 Patienten fehlten die endgültige histologische Diagnose (n = 8) bzw. der Operationsbericht (n = 26), 21 Patienten wurden nicht operiert und deswegen aus der Studie ausgeschlossen. In 242 Fällen eigneten sich die MRT-Aufnahmen nicht für die radiologische Auswertung, weil sie nicht unserem standardisierten Schema entsprachen (n = 239) oder die Bildqualität unzureichend war (n = 3). Von weiteren zwei Patienten waren keine präoperativen MRT-Aufnahmen verfügbar. 3.2 Datenerhebung Anhand der digital archivierten Krankenakten konnten retrospektiv Patientendaten, wie Alter und Geschlecht, sowie Daten aus den histopathologischen Befundberichten und den Operationsberichten abgerufen werden. Dabei wurden tumorbezogene Informationen wie Lokalisation, Größe, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad, T-Stadium nach der TNMKlassifikation sowie die Operationsart erfasst. Zusätzlich wurde den Berichten entnommen, ob der Tumor Knochen, Gelenke, Arterien, Venen oder Nerven infiltrierte. Die Gefäße und Nerven wurden als infiltriert gewertet, wenn ˗ sie intraoperativ vom Tumor derart umschieden bzw. ummauert waren, dass die Gefäße reseziert und anschließend rekonstruiert werden mussten. ˗ der Tumor nicht mehr extremitätenerhaltend reseziert oder bei extremitätenerhaltender Operation im Bereich der Gefäße bzw. Nerven mikroskopisch oder makroskopisch nicht im Gesunden reseziert werden konnte (R1- oder R2-Resektion). ˗ histologisch am Amputat eine Infiltration nachgewiesen wurde. 21 Material und Methoden Alle histopathologischen Untersuchungen wurden am Institut für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der TU München durchgeführt. Da unsere Patienten vor der Veröffentlichung der aktualisierten WHO-Klassifikation für Weichteiltumoren im Jahr 2013 (siehe Tabelle 1) behandelt worden sind, erfolgte die histopathologische Diagnose nach der WHOKlassifikation von 2002. Die operative Therapie erfolgte in allen Fällen durch erfahrene Tumorchirurgen der Klinik für Orthopädie und Sportorthopädie der TU München. Das radiologische Bildmaterial wurde am Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie der TU München erstellt und dort elektronisch im digitalen Picture Archiving and Communication System (PACS) gespeichert. 3.3 MRT Durchführung der MRT-Untersuchung Die MRT-Untersuchungen wurden an Ganzkörpersystemen der Feldstärken 1,5 Tesla (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen/D bzw. Gyroscan NT Intera, Philips Medical Systems, Best/NL) und 3 Tesla (Magnetom Verio, Siemens Medical Solutions, Erlangen/D) durchgeführt. In Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation des Tumors wurden verschiedene Spulen (Body-Array, Kniespule, Schulterspule, Large Flex) verwendet. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete grundsätzlich Pulssequenzen, die in der langen Achse (koronar oder sagittal bei Tumoren der Extremitäten oder des Körperstamms, transversal bei Fußtumoren) und in der kurzen Achse der betroffenen Körperregion (transversal bei Tumoren der Extremitäten oder des Körperstamms, koronar bei Fußtumoren) ausgerichtet wurden. Im Einzelnen wurden folgende Pulssequenzen akquiriert: eine STIR-TSESequenz und eine T1-gewichtete SE- bzw. TSE-Sequenz vor und nach intravenöser Applikation von 0,1 mmol/kg KG Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist, Bayer Healthcare, Berlin/D) in der langen Achse sowie eine T2-gewichtete TSE-Sequenz und eine kontrastverstärkte T1-gewichtete SE- bzw. TSE-Sequenz mit spektraler Fettsättigung in der kurzen Achse. Die jeweiligen Sequenzparameter sind Tabelle 8 zu entnehmen. 22 Material und Methoden Sequenztyp Feldstärke TR (ms) TE (ms) TI (ms) (Tesla) STIR-TSE SD In-plane-Auf- (mm) lösung (mm) 1,5 6400-7000 44-66 150 3 < 0,5 x 0,5 3 7300 45 210 3 < 0,5 x 0,5 T1w SE/ 1,5 450-680 10-14 - 3 < 0,5 x 0,5 TSE 3 720-800 13-14 - 3 < 0,5 x 0,5 T2w TSE 1,5 5000-6900 90-120 - 3-5 < 0,5 x 0,5 3 8500 90-100 - 3-5 < 0,5 x 0,5 fs T1w SE/ 1,5 570-690 10-18 - 3-5 < 0,5 x 0,5 TSE 3 1000 13-14 - 3-5 < 0,5 x 0,5 Tabelle 8: Parameter der verwendeten MR-Sequenzen fs = fettgesättigt, TR = Repetitionszeit, TE = Echozeit, TI = Inversionszeit, SD = Schichtdicke Radiologische Analyse Die retrospektive Analyse der MRT-Aufnahmen erfolgte unabhängig durch zwei radiologische Fachärzte mit langjähriger Erfahrung im Bereich der muskuloskelettalen MRTDiagnostik (Reader 1 (R1): 18 Jahre, Reader 2 (R2): 5 Jahre). Beurteilt wurden allein die präoperativ aufgenommen MRT-Bilder. Bei Patienten mit neoadjuvanter Chemo- oder Radiotherapie wurden die zuletzt vor der Operation gemachten Aufnahmen analysiert. Alter und Geschlecht der Patienten waren beiden Readern bekannt. Über die Krankengeschichte, die histopathologischen Befunde und das jeweilige operative Therapieverfahren hatten sie keinerlei Kenntnisse. Die Beurteilung wurde anhand eines standardisierten Auswertebogens durchgeführt (siehe Anhang). Die Reader mussten Angaben zur Bildqualität, Tumorlokalisation, lokalen Tumorausdehnung, Anzahl und Bezeichnung der betroffenen Kompartimente, maximalen Tumorgröße, Knochen- und Gelenkinfiltration sowie zur Lagebeziehung des Tumors zu Arterien, Venen und Nerven machen. Die Qualität der MRT-Aufnahmen wurde von beiden Readern subjektiv als „gut“, „mäßig“ oder „schlecht“ eingestuft. Die lokale Tumorausdehnung musste sowohl nach dem TNM-Staging-System der AJCC/ UICC als auch nach dem Staging-System nach Enneking beurteilt werden. Für die Einschätzung der T-Kategorie nach dem TNM-System (T1: ≤ 5 cm bzw. T2: > 5 cm) wurden die maximale Tumorgröße mittels der in das PACS-System integrierten Messfunktion ermittelt und der maximale Tumordurchmesser in Zentimetern zusätzlich dokumentiert. Ein Tumor wurde der a-Kategorie (oberflächliche Lage) zugeordnet, wenn die Läsion MRtomografisch ausschließlich oberhalb der Faszie nachweisbar war und sich keinerlei Hinweis 23 Material und Methoden auf eine Invasion der Faszie (Kontakt mit Verdickung, Signalanhebung, Kontrastmittelaufnahme) ergab. Die b-Kategorie (tiefe Lage) wurde gewählt, wenn sich der Tumor ausschließlich unterhalb der Faszie, oberhalb der Faszie mit Zeichen einer Faszieninvasion (s. o.) oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie ausdehnte. Nach Enneking wurde der Tumor als T1-Läsion eingestuft, wenn er auf ein einziges anatomisches Kompartiment beschränkt war. Er wurde der Kategorie T2 zugeordnet, wenn sich das Tumorgewebe oder seine reaktive Zone (= peritumorales Weichteilödem auf STIR-, T2wund/oder kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen) auf mehr als ein anatomisches Kompartiment ausdehnte oder wenn die Läsion primär in einem extrakompartimentellen Raum (siehe Tabelle 7 in 2.5.4) lokalisiert war. Die Anzahl und Bezeichnung der betroffenen anatomischen Kompartimente wurde von den Readern zusätzlich dokumentiert. Eine Knocheninfiltration wurde diagnostiziert, wenn Kortikalis und/oder Spongiosa MRtomografisch bei Tumorkontakt Signalveränderungen erkennen ließen. Ein reiner Oberflächenkontakt zum Knochen ohne jegliche Signalalterationen wurde unabhängig von der Kontaktstrecke nicht als Zeichen einer Tumorinfiltration gewertet. Eine Gelenkinvasion wurde diagnostiziert, wenn Tumorgewebe eindeutig innerhalb der Grenzen der Synovialmembran des benachbarten Gelenks nachweisbar war. Ein reiner Kontakt des Tumors oder ein vermehrter Flüssigkeitsgehalt eines dem Tumor benachbarten Gelenks wurden nicht als Indikatoren eines Gelenkbefalls aufgefasst. Bei der Bewertung eines potentiellen neurovaskulären Encasements mussten die Reader zunächst beurteilen, ob überhaupt eine engere Lagebeziehung des Tumors zu großen Leitungsbahnen bestand. Wenn dies der Fall war, wurde(n) die betreffende(n) neurovaskuläre(n) Struktur(en) anatomisch bezeichnet und die Ausprägung des Kontakts zwischen Tumor und Gefäß bzw. Nerv anhand einer fünfstufigen Skala definiert. Folgende Lagebeziehungen wurden dabei unterschieden (siehe Schema in Abbildung 5): ˗ Tumor und Gefäß bzw. Nerv noch durch interponierte Gewebeschicht (GWS) getrennt ˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über ≤ 90° seiner Zirkumferenz ˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über 91-180° seiner Zirkumferenz ˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über 181-270° seiner Zirkumferenz ˗ Tumor kontaktiert Gefäß bzw. Nerv über > 270° seiner Zirkumferenz 24 Material und Methoden a c b d e Abbildung 5: Tumorkontakt zu Gefäß bzw. Nerv Kontakt zu interponierter GWS (a), ≤ 90° (b), 91-180° (c), 181-270° (d), > 270° (e) : Gefäß bzw. Nerv, : Tumorkontakt Die Evaluation der Gefäß-/Nervenbeziehung erfolgte typischerweise anhand der T2gewichteten TSE-Aufnahmen und kontrastverstärkten fettunterdrückten T1-gewichteten SEAufnahmen in der kurzen Achse (zumeist transversal). Dabei wurde dokumentiert, ob sich aus der Analyse der kontrastverstärkten Aufnahmen nach Auffassung der Reader gegenüber den T2-gewichteten Aufnahmen Zusatzinformationen ableiten ließen. Falls dies zutraf, wurde die ergänzende Information entsprechend dokumentiert. 3.4 Statistische Auswertung Die erhobenen Daten wurden mittels des Statistikprogramms IBM Statistics SPSS Version 19 und mittels Microsoft Excel 2007 in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie des Klinikums der TU München verarbeitet. Die Alters- und Geschlechtsverteilung, die Häufigkeitsverteilung der Tumorlokalisation und Operationsart, der histologischen Subtypen sowie der Differenzierungsgrade wie auch die Angaben zur Bildqualität wurden tabellarisch, teils grafisch ausgewertet. Bei der Gegenüberstellung von radiologischen und histologischen/intraoperativen Befunden (p) dienten letztere stets als Goldstandard. Als Maß der Übereinstimmung beider Reader wurde das Interreader Agreement erfasst. Zum Vergleich der radiologischen Ergebnisse der beiden Reader untereinander als auch mit den histologischen Ergebnissen wurden bezüglich der Tumorgröße Korrelationsberechnun- 25 Material und Methoden gen nach Spearman durchgeführt. Der Korrelationskoeffizient rs nach Spearman (siehe Tabelle 9) ist ein Maß für die Stärke eines monotonen Zusammenhangs zwischen zwei Merkmalen, ohne dass ein linearer Zusammenhang vorausgesetzt wird. Da mittels SPSS und Microsoft Excel nur der Korrelationskoeffizent r nach Pearson (für normalverteilte Daten) mittels Streudiagramm abgebildet werden konnte, kam es zu geringfügigen grafischen Abweichungen, auf die in entsprechenden Abbildungen durch die Angabe beider Koeffizienten hingewiesen wird. Wert des Korrelationskoeffizienten rs Interpretation 0,0 ≤ rs ≤ 0,2 Sehr geringe Korrelation 0,2 < rs ≤ 0,5 Geringe Korrelation 0,5 < rs ≤ 0,7 Mittlere Korrelation 0,7 < rs ≤ 0,9 Hohe Korrelation 0,9 < rs ≤ 1,0 Sehr hohe Korrelation Tabelle 9: Interpretation des Korrelationskoeffizienten rs nach Spearman Als Maß der Übereinstimmung zwischen beiden Readern sowie zwischen den Readern und der Histopathologie bezüglich des T-Stadiums nach der TNM-Klassifikation, des T-Stadiums nach Enneking, der Knochen-, Gelenk-, Gefäß- und Nerveninfiltration wurde jeweils der Korrelationskoeffizient Kappa (κ) mit dazugehörigem 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) und die Accuracy als Maß der Genauigkeit bestimmt. Wert des Kappa (κ) Interpretation ≤ 0,20 Schwache Übereinstimmung 0,21-0,40 Leichte Übereinstimmung 0,41-0,60 Mittelmäßige Übereinstimmung 0,61-0,80 Gute Übereinstimmung 0,81-1,00 Sehr gute Übereinstimmung Tabelle 10: Interpretation des Korrelationskoeffizienten Kappa (κ) Bei der Gegenüberstellung der histologischen und radiologischen Befunde wurde in Bezug auf Knochen-, Gelenk-, Gefäß- und Nerveninfiltration zusätzlich, unter Angabe der Prävalenz, die Sensitivität und Spezifität sowie der positiv und negativ prädiktive Wert mit dazugehörigem 95%-Konfidenzintervall berechnet. Die Sensitivität wird definiert als Anteil der richtig Positiven an der Gesamtheit der Kranken, die Spezifität als Anteil der richtig Negativen an der Gesamtheit der Gesunden. Der positiv prädiktive Wert (PPV) ist der Anteil der richtig Positiven an der Gesamtheit der Test-Positiven, der negativ prädiktive Wert (NPV) der Anteil 26 Material und Methoden der richtig Negativen an der Gesamtheit der Test-Negativen. Unter Prävalenz versteht man den Anteil der Erkrankten in der beobachteten Population. In den folgenden Tabellen ist 0 gleich negativ und 1 gleich positiv. Zur Definition von richtig/ falsch positiv/negativ beim Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse siehe Tabelle 11: p R1/R2 0 0 1 richtig negativ falsch negativ 1 falsch positiv richtig positiv Tabelle 11: Definition richtig/falsch positiv/negativ R1/R2 = Reader 1/Reader 2, p = Pathologie als Goldstandard, 0 = negativ, 1 = positiv Zur Bestimmung eines optimalen Cut-Off-Werts bei der radiologischen Diagnostik einer Gefäß- bzw. Nerveninfiltration wurde eine Receiver-Operating-Characteristics (ROC)-Analyse durchgeführt. Hierfür wurden die fünf Stufen der Bewertung des Kontakts zwischen Tumor und Arterie, Vene oder Nerv (interponierte GWS, Kontakt ≤ 90°, zwischen 91-180°, zwischen 181-270°, > 270°; siehe 3.3.2) den „wahren“ Ergebnissen der operativen Exploration bzw. Histopathologie bezüglich der neurovaskulären Infiltration (positiv oder negativ) gegenübergestellt. Die ROC-Analyse berechnet für jeden der möglichen Cut-Off-Werte (den fünf Testwerten entsprechend) die Sensitivität und Spezifität, die sich ergibt, wenn man diesen Testwert als Cut-Off-Wert definiert. Durch das Auftragen von Sensitivität gegen 1-Spezifität (Anteil der falsch Positiven an den Gesunden) wird eine ROC-Kurve erstellt. Für jede ROC-Analyse wurde der Youden-Index als Sensitivität+Spezifität-1 bestimmt und davon der größte Wert als Cut-Off-Wert festgelegt, der am besten zwischen Gesunden und Kranken trennen kann. Auf der ROC-Kurve entspricht er demjenigen Punkt, an dem die Senkrechte zur Hauptdiagonalen des Koordinatensystems den größten Abstand aufweist. Zur Bestimmung der Accuracy als Maß der diagnostischen Genauigkeit der betrachteten Untersuchungsmethode wurde außerdem die Fläche unter der ROC-Kurve (Area under the curve = AUC) mit dazugehörigem 95%-Konfidenzintervall berechnet. Eine als optimal geltende Kurve nimmt einen Wert > 0,5 und ≤ 1 ein, wobei 1 einer 100%-igen Sensitivität bei 100%-iger Spezifität gleichkäme. Bei einer Fläche von 0,5 muss von einem Zufallsprozess ausgegangen werden (entsprechend der Hauptdiagonalen im Koordinatensystem). Um eine mögliche Abhängigkeit zwischen Tumorlokalisation, histologischem Subtyp, Differenzierungsgrad und Gefäß- bzw. Nerveninfiltration aufzuzeigen, wurden Kreuztabellen erstellt und diese grafisch dargestellt. Dabei wird bezüglich der Gefäßinfiltration nur berücksichtigt, ob ein Tumor Gefäße befällt und nicht welche oder wie viele (Arterien und/oder Venen) davon betroffen sind. 27 Material und Methoden Zum Überprüfen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Tumorgröße und Gefäß- bzw. Nerveninfiltration wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Dieser nicht-parametrische Test stellt zwei unabhängige Stichproben gegenüber und überprüft ob die Unterschiede in beiden Proben bezüglich einer abhängigen Variablen zufällig oder systematisch bedingt sind. Die Nullhypothese besagt, dass kein systematischer Unterschied zwischen den Stichproben hinsichtlich des abhängigen Merkmals besteht. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Mittels des Chi-Quadrat (Chi2)-Tests sollte ein möglicher Unterschied zwischen den beiden T-Stadien nach Enneking (T1 und T2) bezüglich der Gefäß- bzw. Nerveninfiltration aufgezeigt werden. Er überprüft dabei die Unabhängigkeit zweier kategorialer Merkmale, indem er die empirischen Häufigkeiten der beiden Variablen mit den statistisch, unter der Annahme einer Unabhängigkeit erwarteten Häufigkeiten, vergleicht. Gemäß der Nullhypothese sind beide Merkmale unabhängig voneinander. Als signifikant galt ein p-Wert < 0,05. 28 Ergebnisse Ergebnisse 4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung betrug das durchschnittliche Alter der 174 Patienten 55,7 Jahre (Mittelwert ± s: 55,7 ± 17; Median: 58,5) mit einer Spannweite von 17 bis 89 Jahren. Von den Patienten waren zwei (1,1%) zwischen 0 und 20 Jahren, 15 (8,6%) zwischen 21 und 30 Jahren, 23 (13,2%) zwischen 31 und 40 Jahren, 22 (12,6%) zwischen 41 und 51 Jahren, 32 (18,4%) zwischen 51 und 60 Jahren, 42 (24,1%) zwischen 61 und 70 Jahren und 38 (21,8%) älter als 70 Jahre (siehe Abbildung 6). Anzahl Dabei handelte es sich um 86 Männer und 88 Frauen (49% bzw. 51%). 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ≤ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 Altersgruppen (Jahre) 61-70 > 70 Abbildung 6: Verteilung des Diagnosealters 4.2 Klinische Daten zur Tumorlokalisation und Operationsart Von den insgesamt 174 Weichteilsarkomen waren 32 (18,4%) in der oberen (inklusive Schulter) und 140 (80,5%) in der unteren Extremität (inklusive Becken) lokalisiert. Zwei der Tumoren (1,1%) befanden sich im Rücken. Die genaue Verteilung der Tumorlokalisationen an den Extremitäten lässt sich Abbildung 7 entnehmen. Bei 150 Patienten (86,2%) konnte eine extremitätenerhaltende Resektion der Weichteilsarkome durchgeführt werden. Dabei entschieden sich die Operateure in sechs Fällen für eine intraläsionale Resektion, in 22 Fällen für eine marginale Resektion, bei 55 Patienten für eine weite Resektion und bei 67 Patienten für eine radikale Resektion. 24 Patienten mussten amputiert werden, weil der Erhalt einer funktionstüchtigen Extremität nicht mehr sichergestellt werden konnte (vergleiche Abbildung 8). 29 Ergebnisse Abbildung 7: Verteilung der Tumorlokalisationen an der oberen und unteren Extremität 3,4% 38,5% 12,6% Intraläsionale Resektion Marginale Resektion Amputation Weite Resektion 13,8% Radikale Resektion 31,6% Abbildung 8: Häufigkeit der verschiedenen Operationsarten 4.3 Histologische Daten zur Tumorentität und zum Differenzierungsgrad Die Klassifizierung der 174 Weichteilsarkome nach der WHO-Klassifikation von 2002 (vergleiche Tabelle 1 in 2.1) ergab insgesamt 22 verschiedene histologische Subtypen. Eingeteilt in die verschiedenen Untergruppen zeigte sich, dass am häufigsten lipomatöse Tumoren (n = 54), Tumoren ungewisser Differenzierung (n = 35), fibrohistiozytische (n = 33) wie auch (myo-)fibroblastische Tumoren (n = 31) diagnostiziert wurden. Seltener wurden Patienten mit Tumoren der glatten Muskulatur (n = 11), der Skelettmuskulatur (n = 3), neurogenen (n = 3), vaskulären (n = 2) oder chondro-ossären Tumoren (n = 2) behandelt. 30 Ergebnisse Die absoluten und relativen Häufigkeiten der einzelnen Tumorentitäten, der Größe nach absteigend sortiert, werden in Tabelle 12 widergegeben. Absolute Häufigkeit Relative Häufigkeit Undifferenziertes pleomorphes Sarkom 33 19,0% Gut differenziertes Liposarkom/atypischer lipomatöser Tumor 26 14,9% Synovialsarkom 26 14,9% Myxofibrosarkom 20 11,5% Myxoides Liposarkom 16 9,2% Leiomyosarkom 11 6,3% Fibromyxoides Sarkom 7 4,0% Dedifferenziertes Liposarkom 6 3,4% Pleomorphes Liposarkom 5 2,9% MPNST 3 1,7% Rhabdomyosarkom 3 1,7% Adultes Fibrosarkom 2 1,1% Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom 2 1,1% Epitheloides Sarkom 2 1,1% Angiosarkom 2 1,1% Klarzellsarkom 2 1,1% Extraskelettales myxoides Chondrosarkom 2 1,1% Extraskelettales Ewing-Sarkom/PNET 2 1,1% Mischtyp Liposarkom 1 0,6% Alveoläres Weichteilsarkom 1 0,6% Extraskelettales mesenchymales Chondrosarkom 1 0,6% Extraskelettales Osteosarkom 1 0,6% Histologischer Subtyp Tabelle 12: Häufigkeit der histologischen Subtypen Beim Grading stuften die Pathologen 50 Tumoren als hochdifferenziert und G1 (28,7%), 36 als mittelmäßig differenziert und G2 (20,7%), 74 als schlecht differenziert und G3 (42,5%) sowie drei als undifferenziert und G4 (1,7%) ein. In sechs Fällen waren die Tumoren nicht eindeutig einer dieser vier Gruppen zuzuordnen, sodass sie mittels Zwischenstufen klassifiziert wurden (nG1-2 = 1, nG2-3 = 2 und nG3-4 = 4; vergleiche Abbildung 9). Zusammengefasst entsprachen 29,3% (n = 51) der Weichteilsarkome G1-Tumoren (inklusive G1-2) und 68,4% (n = 119) Tumoren ≥ G2. Bei vier Patienten fehlten Angaben zum Differenzierungsgrad. 31 Ergebnisse 80 70 Anzahl 60 50 40 30 20 10 0 G1 G1-2 G2 G2-3 G3 Differenzierungsgrad G3-4 G4 Abbildung 9: Häufigkeit der unterschiedlichen Differenzierungsgrade 4.4 Radiologische Daten zur MRT-Bildqualität In der Mehrheit der Fälle bewerteten die beiden Reader die zu beurteilenden MRTAufnahmen als gut (R1 in 83,3%, R2 in 80,5% der Fälle). Bei 29 bzw. 33 (16,7% bzw. 19%, R1 bzw. R2) Patienten wurden die MRT-Bilder für mäßig gehalten. Gemäß R2 hatten die Aufnahmen in einem Fall nur schlechte Qualität (0,6%). Beim Vergleich der unterschiedlichen MR-Untersuchungstechniken leiteten R1 bei vier bzw. R2 bei elf der 174 Patienten (2,3% bzw. 6,3%) zusätzliche Informationen aus den kontrastverstärkten T1-gewichteten Aufnahmen ab. Laut R1 ermöglichten diese Aufnahmen in den genannten vier Fällen, dass die Tumorgrenzen (n = 1 bzw. 0,6%) und das neurovaskuläre Encasement (n = 1 bzw. 0,6%) deutlicher erkennbar und die Gefäße (n = 2 bzw. 1,1%) besser abgrenzbar waren. R2 bemerkte in sieben Fällen eine bessere Abgrenzung zwischen Tumorund Fettgewebe (n = 5 bzw. 2,9%), zwischen Tumor und Gefäßen (n = 1 bzw. 0,6%) sowie zwischen Tumor und peritumoralem Ödem (n = 1 bzw. 0,6%). Auf weiteren vier kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen (2,3%) war seiner Auffassung nach die Tumorausdehnung allgemein besser erkennbar. Bei einem Patienten war entsprechendes Bildmaterial nicht verfügbar. 4.5 Radiologische und histopathologische Analyse Tumorgröße Interreader Agreement Der kleinste radiologisch gemessene Tumor war 1 bzw. 0,9 cm (R1 bzw. R2), der größte Tumor hatte gemäß beider Reader einen Durchmesser von 36 cm. Im Mittel betrug die Größe 11,3 cm mit einer Standardabweichung von ± 6,3 cm (R1 und R2), wobei der Median bei 10 cm (R1) bzw. 10,2 cm (R2) lag. 32 Ergebnisse Wie gut die zwei Reader bei ihren Messungen übereinstimmten, soll anhand eines Streudiagramms (nach Pearson, siehe 3.4) veranschaulicht werden (siehe Abbildung 10). Sowohl das Streudiagramm als auch der berechnete Korrelationskoeffizient nach Spearman rs = 0,995 lassen erkennen, dass eine sehr hohe Korrelation zwischen den gemessenen Tumorgrößen der Reader 1 und 2 vorliegt. r = 0,996 (n. Pearson) rs = 0,995 (n. Spearman) Abbildung 10: Korrelation der radiologisch gemessenen Tumorgrößen (R1 vs. R2) Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse Die postoperativ, am Resektionspräparat ermittelten Tumordurchmesser betrugen im Durchschnitt 10,9 cm. Dabei ergab sich eine Spannweite von 0,5 bis 28 cm. Beim Vergleich der histologisch bestimmten Tumorgrößen mit den radiologisch ermittelten Tumordurchmessern zeigten sich geringfügige Unterschiede. Die größte Abweichung (in cm) lässt sich beim maximalen Wert erkennen, bei dem die absolute Differenz zwischen den jeweiligen Ergebnissen der beiden Reader und dem Ergebnis der Histologie als Goldstandard 8 cm beträgt (vergleiche Tabelle 13). Da die Pathologen bei vier Patienten auf Grund des fragmentierten Zustands des resezierten Tumors nicht in der Lage waren seine exakte Größe zu erfassen, standen die Daten von 170 der 174 Patienten für diese Auswertung zur Verfügung. Mittels Streudiagramm (nach Pearson, siehe 3.4) lässt sich die Korrelation zwischen den histologischen Ergebnissen (p Tumorgröße) und den radiologischen Auswertungen (Tumorgröße R1 bzw. R2) grafisch gut darstellen (siehe Abbildung 11 und Abbildung 12). 33 Ergebnisse Histologie R1 R2 10,9 ± 5,9 11,3 ± 6,3 11,3 ± 6,3 Median 10 10 10,2 Minimum 0,5 1 0,9 Maximum 28 36 36 Mittelwert ± s Tabelle 13: Vergleich der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (in cm) In beiden Abbildungen werden Ausreißer (Punkte mit einem sehr großen Abstand zur Geraden) vor allem ab einer histologischen Tumorgröße von 10 cm erkannt. Hierbei fällt auf, dass größere Abweichungen in den meisten Fällen durch eine Überschätzung der Tumorgröße von Seiten der Reader 1 und 2 bedingt sind. r = 0,896 (n. Pearson) rs = 0,924 (n. Spearman) Abbildung 11: Korrelation der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (p vs. R1) Bei der Berechnung nach Spearman ergab sich für R1 ein Korrelationskoeffizient rs = 0,924, was einer sehr hohen Korrelation entspricht. Auch beim Gegenüberstellen der histologischen Messwerte und jener von R2, wurde eine sehr hohe Korrelation festgestellt (rs = 0,917): 34 Ergebnisse r = 0,889 (n. Pearson) rs = 0,917 (n. Spearman) Abbildung 12: Korrelation der histologisch und radiologisch gemessenen Tumorgrößen (p vs. R2) T-Staging nach AJCC/UICC Interreader Agreement Die radiologische Analyse durch R1 ergab, dass von den 174 beurteilten Weichteilsarkomen 25 (14,4%) ≤ 5 cm (T1) waren, von denen fünf (2,9%) eine oberflächliche Lage (T1a) sowie 20 (11,5%) eine tiefe Lage (T1b) aufwiesen (bezüglich der Definition von oberflächlich und tief siehe 3.3.2). Größer als 5 cm (T2) waren nach R1 149 Tumoren (85,6%), wobei drei davon (1,7%) oberflächlich (T2a) und 146 (83,9%) tief (T2b) lokalisiert waren. R2 klassifizierte 23 (13,2%) Sarkome als T1 und darunter sechs als T1a (3,4%) sowie 17 als T1b (9,8%). Die restlichen 151 Tumoren (86,8%) wurden von ihm als größer 5 cm (T2) eingestuft und davon drei (1,7%) als oberflächlich (T2a) und 148 (85,1%) als tief (T2b). Zum Vergleich der beiden Reader bezüglich des T-Stadiums nach TNM-Klassifikation wurde ein κ von 0,811 (95%-KI: 0,697-0,925) berechnet, was einer sehr guten Übereinstimmung gleichkommt. Die Accuracy als Maß der Genauigkeit lag bei 94,8%. Zur genauen Verteilung der einzelnen Werte siehe Tabelle 14. 35 Ergebnisse T-Stadium nach TNM R2 T1a T-Stadium nach TNM R1 T1b T2a T2b Gesamt T1a 4 1 0 0 5 T1b 2 14 0 4 20 T2a 0 0 3 0 3 T2b 0 2 0 144 146 6 17 3 148 174 Gesamt Tabelle 14: T-Stadium nach TNM (R1 vs. R2) Die Daten wurden zusätzlich nach Größe (T1/2) und Lage (Ta/b) getrennt betrachtet: Aufgeschlüsselt nach T1 und T2 ergaben sich für beide Reader ein κ = 0,855 (95%-KI: 0,742-0,968) sowie eine Accuracy von 96,6% und damit ebenfalls eine sehr gute Übereinstimmung. Wie man in Tabelle 14 erkennen kann, wurden nur acht bzw. neun (4,6% bzw. 5,2%, R1 bzw. R2) der 174 Tumoren als oberflächlich und 166 bzw. 165 (95,4% bzw. 94,8%, R1 bzw. R2) als tief bewertet, wobei sich das Interreader Agreement auch hierbei als sehr gut erwies (κ = 0,814 mit einem 95%-KI von 0,609-1,020, Accuracy = 98,3%). Vergleich der histologischen und radiologischen Ergebnisse Die Pathologen klassifizierten insgesamt bei 168 Patienten die Tumoren gemäß TNM als T1a, T1b, T2a oder T2b. In sechs Fällen (3,4%) fehlte eine Klassifizierung, allerdings konnte in zwei dieser Fälle nur die a-/b-Kategorisierung nicht ermittelt werden, wohingegen bei den anderen vier Fällen überhaupt kein T-Staging nach TNM durchgeführt werden konnte. Innerhalb dieses Patientenkollektivs wurden 27 T1-Tumoren (15,5%) beobachtet, von denen neun (5,2%) oberflächlich (T1a) und 18 (10,3%) tief (T1b) lokalisiert waren. Die 143 T2Tumoren (82,2%) wurden 13 Mal als T2a und 128 Mal als T2b eingestuft (7,5% und 73,6%). Insgesamt hatten 22 Weichteilsarkome (12,6%) eine oberflächliche (Ta) und 146 (83,9%) eine tiefe (Tb) Lage. Beim Vergleich der radiologischen Beurteilung der T-Klassifikation nach TNM (T-Stadium nach TNM R1 bzw. R2) mit entsprechenden Werten der Histopathologie (p T-Stadium nach TNM, siehe Tabelle 15) zeigt sich eine mittelmäßige Übereinstimmung bei einem κ von 0,529 für R1 (95%-KI: 0,388-0,670) und 0,555 für R2 (95%-KI: 0,409-0,700) sowie einer Accuracy von 83,9% bzw. 85,1% (R1 bzw. R2). 36 Ergebnisse p T-Stadium nach TNM T1a T-Stadium nach TNM R1 Gesamt T-Stadium nach TNM R2 T1b T2a T2b Gesamt T1a 3 1 0 0 4 T1b 3 11 1 4 19 T2a 0 0 3 0 3 T2b 3 6 9 124 142 T1a 9 5 18 1 13 0 128 0 168 6 T1b 2 10 0 3 15 T2a 0 0 3 0 3 T2b 2 7 10 125 144 9 18 13 128 168 Gesamt Tabelle 15: T-Stadium nach TNM (p vs. R1 und R2) Betrachtet man die Befunde getrennt nach T1/T2 einerseits und Ta/Tb andererseits werden Unterschiede beim Ausmaß der Übereinstimmung deutlich (siehe Tabelle 16). Während die Ergebnisse der Reader und Pathologen bei der Einteilung der Tumoren nach ihrer Größe (≤ oder > 5 cm) gut übereinstimmten, wichen sie bezüglich der Tumorlage Ta oder Tb stärker voneinander ab. In 14 bzw. 13 Fällen (8% bzw. 7,5%, R1 bzw. R2) kam es auf Grund von Differenzen zwischen den radiologisch und pathologisch bestimmten Tumordurchmessern zu Abweichungen bezüglich der T1/T2-Klassifikation. T1/2 κ 95%-KI Accuracy Ta/b R1 R2 R1 R2 0,654 0,691 0,374 0,476 0,493-0,816 0,534-0,847 0,150-0,598 0,258-0,695 91,2% 92,4% 89,9% 91,1% Tabelle 16: Maß der Übereinstimmung zwischen Pathologie und R1 bzw. R2 innerhalb von T1/2 und Ta/b Die geringe Übereinstimmung zwischen den radiologischen und histologischen Befunden bezüglich Ta/Tb sollte noch in Abhängigkeit von der Tumorgröße überprüft werden. Dazu wurden identische Berechnungen für die Patientenuntergruppen T1 bzw. T2 (n = 27 bzw. n = 141 gemäß pathologischem Goldstandard) durchgeführt. 37 Ergebnisse Mit Ausnahme eines Falles, in dem die Ergebnisse von R2 verglichen mit der Histopathologie mittelmäßig abschnitten (κ = 0,545), stellte sich heraus, dass auch innerhalb der Subgruppen T1 bzw. T2 keine bessere Übereinstimmung erreicht werden konnte (vergleiche Tabelle 17). T1 κ 95%-KI Accuracy T2 R1 R2 R1 R2 0,323 0,545 0,353 0,353 -0,037-0,683 0,205-0,886 0,058-0,647 0,058-0,647 74,1% 81,5% 92,9% 92,9% Tabelle 17: Maß der Übereinstimmung zwischen Pathologie und R1 bzw. R2 innerhalb von T1 und T2 Bei genauerer Betrachtung zeigte sich, dass die Radiologen in den meisten Fällen, in denen sie in ihrer Einschätzung der Tumorlage vom histopathologischen Goldstandard abwichen, die Sarkome fälschlicherweise als tief sitzende b-Tumoren klassifizierten. Unter den Tumoren ≤ 5 cm (T1) sind sie irrtümlicherweise sechs bzw. vier Mal von einer tiefen und jeweils ein Mal von einer oberflächlichen Tumorlage ausgegangen (R1 bzw. R2). Bei den größeren T2Tumoren stimmten in zehn Fällen die radiologischen Ergebnisse nicht mit den histologischen überein, wobei alle zehn Sarkome durch R1 und R2 fehlerhaft als T2b (und nicht als T2a, gemäß Pathologie) eingestuft wurden. T-Staging nach Enneking Interreader Agreement Hinsichtlich des T-Stagings nach Enneking wurde naturgemäß nur eine radiologische Auswertung durchgeführt, weil eine histopathologische Analyse diesbezüglich am Resektionspräparat nicht möglich war. Wie in Tabelle 18 zu sehen ist, blieben gemäß R1 83 (47,7%) der 174 Sarkome auf ein anatomisches Kompartiment beschränkt (T1), während sich die anderen 91 Tumoren (52,3%) entweder über mehrere anatomische Kompartimente ausdehnten oder in einem primär extrakompartimentellen Raum lokalisiert waren (T2) (siehe 3.3.2). R2 charakterisierte bei 88 Patienten die Tumoren als T1 (50,6%) und bei 86 als T2 (49,4%). 38 Ergebnisse T-Stadium nach Enneking R2 T1 T-Stadium nach Enneking R1 T2 Gesamt T1 83 0 83 T2 5 86 91 88 86 174 Gesamt Tabelle 18: T-Stadium nach Enneking (R1 vs. R2) Somit berechnete sich ein κ = 0,943 (95%-KI: 0,893-0,992) mit einer Accuracy von 97,1% und folglich einer sehr guten Übereinstimmung beider Reader bezüglich des EnnekingStagings. Von den 91 bzw. 86 T2-Tumoren befanden sich nach Auffassung beider Reader 35 in einem primär extrakompartimentellen Raum. Davon waren 45,7% in der Poplitea, 17,1% in der Axilla, 8,6% im Fuß, jeweils 5,7% im Becken, in der Leiste und im oberen Sprunggelenk (OSG) sowie jeweils 2,9% periklavikulär, in der Ellenbeuge, retroperitoneal oder paraspinal lokalisiert. Die absolute Häufigkeitsverteilung, die bei R1 und R2 identisch ist, kann Abbildung 13 entnommen werden. Anzahl a 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 b 1616 6 6 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 2 2 2 2 3 3 Primär extrakompartimenteller Raum R1 R2 Abbildung 13: Verteilung der T2-Tumoren (nach Enneking) in primär extrakompartimentellen Räumen 39 Ergebnisse a b Abbildung 14: Koronare native (a) und kontrastverstärkte (b) T1-gewichtete SE-Aufnahmen einer 66-jährigen Patientin mit einem MPNST am rechten distalen Oberschenkel. Der Tumor liegt in der Fossa poplitea und damit in einem primär extrakompartimentellen Raum (T2). Infiltration von Knochen und Gelenken Interreader Agreement Auf den MRT-Bildern beobachteten die Reader in 18 von 174 Fällen Signalveränderungen im Bereich der Kortikalis und/oder Spongiosa, die auf eine Knocheninfiltration durch den angrenzenden Tumor hinwiesen (10,3%). Entsprechend der absoluten Übereinstimmung zwischen R1 und R2 wurde ein κ = 1,000 mit einem 95%-KI von 1,000-1,000 und einer 100%igen Accuracy erzielt. Infiltration Knochen R2 0 Infiltration Knochen R1 1 Gesamt 0 156 0 156 1 0 18 18 156 18 174 Gesamt Tabelle 19: Knocheninfiltration (R1 vs. R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv) Radiologische Anzeichen für eine artikuläre Tumorinvasion gab es wesentlich seltener. R1 ging bei vier Patienten von einem Gelenkbefall durch den Tumor aus (2,3%), während R2 bei 40 Ergebnisse sechs der 174 Sarkome ein infiltratives Verhalten bezüglich des benachbarten Gelenks erkannte (3,4%). Statistisch ergab sich eine gute Übereinstimmung zwischen R1 und R2 (κ = 0,794, 95%-KI: 0,517-1,072, Accuracy = 98,9%). Infiltration Gelenk R2 0 Infiltration Gelenk R1 1 Gesamt 0 168 2 170 1 0 4 4 168 6 174 Gesamt Tabelle 20: Gelenkinfiltration (R1 vs. R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv) Vergleich der histologischen/intraoperativen und radiologischen Ergebnisse Bei 15 der 173 histopathologisch untersuchten Weichteilsarkome (bei einem Patienten fehlten Angaben zum Knochenkontakt im histologischen Befundbericht, sodass nGesamt = 173) wurde ein tumoröser Befall des Knochens diagnostiziert (8,7%). Bei insgesamt 26 Patienten wurde intraoperativ das Periost auf dem Tumor belassen und mitreseziert, wobei davon ausgegangen wurde, dass der Knochen nicht vom Tumor infiltriert war. Viel seltener, in fünf von 174 Fällen, zeigte sich eine Gelenkinvasion (2,9%). Die genaue Verteilung der radiologischen (Infiltration R1 bzw. R2) und histologischen (p Infiltration) Ergebnisse findet sich in Tabelle 21. Knochen Gelenk p Infiltration 0 Infiltration R1 Gesamt Infiltration R2 Gesamt p Infiltration 0 156 1 0 Gesamt 156 1 2 15 0 169 1 1 Gesamt 170 17 0 4 4 158 15 173 169 5 174 0 156 0 156 167 1 168 1 2 15 17 2 4 6 158 15 173 169 5 174 Tabelle 21: Knochen- und Gelenkinfiltration (p vs. R1 und R2) 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv) Um zu überprüfen, wie zuverlässig die MRT-Analyse der beiden Reader bezüglich einer potentiellen Knochen- und Gelenkinfiltration im Vergleich mit der Histopathologie war, wurden 41 Ergebnisse die Sensitivität, Spezifität, Accuracy sowie der PPV und NPV berechnet (siehe Tabelle 22). Dabei wurde bezüglich der Detektion einer Knocheninfiltration eine Sensitivität von 100% (d.h. alle 15 pathologisch tatsächlich infiltrierten Knochen wurden durch beide Reader richtig erkannt), eine Spezifität von 98,7% (entsprechend zwei falsch Positiven und 156 richtig Negativen) bei einer Accuracy von 98,8% erreicht. a b d c Abbildung 15: 26-jähriger Patient mit monophasischem Synovialsarkom am linken proximalen Unterschenkel. Sagittale T1-gewichtete SE- (a), transversale T2-gewichtete TSE- (b) und fettgesättigte kontrastverstärkte T1-gewichtete SE-Aufnahmen (c) zeigen einen Tumorkontakt zur Tibia mit deutlichen Signalveränderungen von Kortikalis und Spongiosa. Die Kortikalis ist partiell destruiert und das normale Knochenmark durch Tumorgewebe infiltriert (Pfeil). Intraoperativ erfolgte eine weite Resektion des Tumors inklusive der tumorbefallenen knöchernen Areale. Das histopathologische Präparat zeigte sowohl makroskopisch (d) als auch mikroskopisch (ohne Abbildung) eine Infiltration der Tibia durch das Synovialsarkom (Pfeilspitze). 42 Ergebnisse In Bezug auf die Gelenkinfiltration war die Sensitivität mit 80% niedriger (ein falsch Negatives und vier richtig Positive von fünf tatsächlich infiltrierten Gelenken), wohingegen die Spezifität mit 100% (d.h. alle 169 pathologisch tatsächlich nicht vom Tumor befallenen Gelenke wurden von R1 richtig erkannt) bzw. 98,8% (bei zwei falsch positiv sowie 167 richtig negativ bewerteten Gelenken durch R2) höher war. Die Accuracy betrug 99,4% bzw. 98,3% für R1 bzw. R2. Zur Definition von „richtig/falsch positiv/negativ“ siehe Tabelle 11 in 3.4. Knochen Gelenk % R1 R2 R1 R2 Prävalenz 8,7 8,7 2,9 2,9 Sensitivität 100 100 80 80 95%-KI 100-100 100-100 44,9-115,1 44,9-115,1 Spezifität 98,7 98,7 100 98,8 95%-KI 97,0-100,5 97,0-100,5 100-100 97,2-100,4 Accuracy 98,8 98,8 99,4 98,3 PPV 88,2 88,2 100 66,7 95%-KI 72,9-103,6 72,9-103,6 100-100 28,9-104,4 NPV 100 100 99,4 99,4 95%-KI 100-100 100-100 98,3-100,6 98,2-100,6 Tabelle 22: Deskriptive Statistik für Knochen- und Gelenkinfiltration Unter den 15 infiltrierten Knochen und den fünf befallenen Gelenken ergab sich die in Abbildung 16 sichtbare Verteilung der Lokalisationen. Vier Patienten wiesen neben einer Knochen- auch eine Gelenkinvasion auf. 5 LWK 1 Scapula 2 3 Becken Tibia 3 a 2 2 Hüftgelenk 2 Kniegelenk Fußskelett Femur b Abbildung 16: Verteilung der infiltrierten Knochen (a) und Gelenke (b) LWK = Lendenwirbelkörper Von den 15 Patienten, bei denen ein Knochenbefall nachweisbar war, waren sechs an einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom (40%), drei an einem Synovialsarkom (20%) und jeweils einer an einem epitheloiden Sarkom, adulten Fibrosarkom, Myxofibrosarkom, extra43 Ergebnisse skelettalen myxoiden Chondrosarkom, Klarzellsarkom sowie an einem MPNST (jeweils 6,7%) erkrankt. Dies bedeutet, dass 50% der epitheloiden Sarkome, adulten Fibrosarkome, extraskelettalen myxoiden Chondrosarkome und Klarzellsarkome (jeweils 1/2), 33,3% der MPNST (1/3), 18,1% der undifferenzierten pleomorphen Sarkome (6/33), 11,5% der Synovialsarkome (3/26) und 5% der Myxofibrosarkome (1/20) eine Knocheninfiltration aufwiesen. Eine Gelenkinvasion zeigte sich bei zwei von 33 undifferenzierten pleomorphen Sarkomen (6,1%) sowie bei jeweils einem von sieben fibromyxoiden Sarkomen (14%), drei MPNST (33,3%) und zwei Klarzellsarkomen (50%). Somit waren 40% der Gelenke von einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom und jeweils 20% von einem fibromyxoiden Sarkom, MPNST oder Klarzellsarkom befallen. a b c Abbildung 17: 34-jähriger Patient mit fibromyxoidem Sarkom der linken Hüftregion. Koronare T2-gewichtete TSE- (a, b) und STIR-TSE-Aufnahmen (c) zeigen eine Tumorinvasion des Hüftgelenks. Das Tumorgewebe lässt sich deutlich innerhalb der Grenzen der Synovialmembran mit direktem Kontakt zum Schenkelhals nachweisen. Das Sarkom konnte mittels weiter Resektion im Gesunden entfernt werden. Histopathologisch bestätigte sich eine Infiltration der Synovialmembran. Neurovaskuläres Encasement Interreader Agreement Gemäß dem Auswertebogen beschrieben die Reader die Ausprägung des Kontakts zwischen Tumor und Gefäß bzw. Nerv mittels einer fünfstufigen Skala (vergleiche 3.3.2). Anhand der Tabellen 23-25 sollen diese Ergebnisse gegenübergestellt werden. Allgemein wurde eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und großen Leitungsbahnen in 117 von 174 Fällen (67,2%) beobachtet (bei 90 Patienten bezüglich mehr als einer Leitungsbahn): ˗ 93 Mal zwischen Tumor und Arterie ˗ 89 Mal zwischen Tumor und Vene ˗ 93 Mal zwischen Tumor und Nerv 44 Ergebnisse Das Interreader Agreement war bei der Beurteilung aller drei Strukturen (Arterie/Vene/Nerv) sehr gut (Tabelle 26). N A V A a V b Abbildung 18: 51-jähriger Patient mit undifferenziertem pleomorphen Sarkom am rechten Oberschenkel. Auf der transversalen T2-gewichteten TSE-Aufnahme (a) lässt sich eine Tumorinvasion der V. femoralis (V) erkennen. Das Ausmaß des Tumorkontakts zur A. femoralis (A) betrug gemäß beider Reader weniger als 180°. Zwischen dem N. femoralis (N) und dem Sarkom ist eine interponierte Fettgewebsschicht erkennbar. Intraoperativ erfolgte eine Tumorresektion inklusive der A. und V. femoralis mit anschließender Gefäßrekonstruktion. Das Resektionspräparat (b) zeigt den intravenösen Tumorzapfen und das entfernte Arteriensegment, welches in der histopathologischen Untersuchung keine Tumorinfiltration zeigte. Der Nerv war intraoperativ vom Tumor zu trennen. 45 Ergebnisse Kontakt Arterie R2 0 Kontakt Arterie R1 0 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° 81 0 0 0 0 0 81 Gesamt int. GWS 0 32 3 0 0 0 35 ≤ 90° 0 4 9 0 0 0 13 91-180° 181-270° 0 0 0 0 8 0 21 3 0 3 0 0 29 6 > 270° 0 0 0 0 1 9 10 Gesamt 81 36 20 24 4 9 174 Tabelle 23: Kontakt zwischen Tumor und Arterie (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS Kontakt Vene R2 0 Kontakt 0 Vene R1 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° Gesamt 85 0 0 0 0 0 85 int. GWS 0 31 2 0 0 0 33 ≤ 90° 0 4 9 1 0 0 14 91-180° 181-270° 0 0 1 0 2 0 24 2 0 4 0 0 27 6 > 270° 0 0 0 0 1 8 9 Gesamt 85 36 13 27 5 8 174 0 0 0 0 1 15 16 Gesamt 81 35 4 34 5 15 174 Tabelle 24: Kontakt zwischen Tumor und Vene (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS Kontakt Nerv R2 0 Kontakt Nerv R1 0 int. GWS ≤ 90° 91-180° 181-270° > 270° Gesamt 81 0 0 0 0 0 81 int. GWS 0 33 0 0 0 0 33 ≤ 90° 0 0 4 2 0 0 6 91-180° 181-270° 0 0 2 0 0 0 26 6 2 2 0 0 30 8 > 270° Tabelle 25: Kontakt zwischen Tumor und Nerv (R1 vs. R2) 0 = keine Lagebeziehung, int. GWS = interponierte GWS κ 95%-KI Accuracy Arterie Vene Nerv 0,845 0,892 0,893 0,783-0,908 0,837-0,946 0,840-0,947 89,1% 92,5% 92,5% Tabelle 26: Maß der Übereinstimmung zwischen R1 und R2 bezüglich des Kontakts zwischen Tumor und Arterie/Vene/Nerv 46 Ergebnisse Betrachtet man alle neurovaskulären Strukturen (mit nGesamt = 522 als Summe aus nGesamt Arterie = 174, nGesamt Vene = 174 und nGesamt Nerv = 174) ergibt sich eine ähnlich hohe Übereinstimmung zwischen R1 und R2 (κ = 0,877 mit einem 95%-KI von 0,844-0,910, Accuracy = 91,4%) wie bei den einzelnen Strukturen (vergleiche Tabelle 26). A A V V N. tibialis N. peroneus a b Abbildung 19: Transversale T2-gewichtete TSE- (a) und fettgesättigte kontrastverstärkte T1gewichtete SE-Aufnahmen (b) einer 66-jährigen Patientin mit einem MPNST des rechten distalen Oberschenkels. Während R1 den Tumorkontakt zur V. poplitea (V) als kleiner 180° einschätzte, war er gemäß R2 größer als 180°. Der arterielle Tumorkontakt betrug gemäß beider Reader mehr als 180°. Am Amputat ließ sich histopathologisch keine venöse Infiltration nachweisen. Die A. poplitea (A) zeigte einen Tumorbefall. Vergleich der histologischen/intraoperativen und radiologischen Ergebnisse Nach den in 3.2 genannten Kriterien wurde innerhalb des Patientenkollektivs 13 Mal eine Tumorinvasion in Arterien, ebenso 13 Mal in Venen und 18 Mal in Nerven nachgewiesen. Dies entspricht einer Prävalenz von: ˗ 7,5% (Arterie) ˗ 7,5% (Vene) ˗ 10,4% (Nerv) Dabei zeigte sich bei insgesamt elf Patienten eine Infiltration von mehr als einer neurovaskulären Struktur, wobei in sieben Fällen sowohl Arterien, Venen als auch Nerven und in vier Fällen Venen und Arterien vom selben Tumor befallen waren. Bei einem Patienten fehlten Informationen zu einer möglichen Nerveninfiltration, sodass er aus den nachfolgenden, den Tumor-Nervenkontakt betreffenden Berechnungen ausgeschlossen wurde. 47 Ergebnisse A V A V N. tibialis a N. peroneus N. tibialis N. peroneus b Abbildung 20: 49-jähriger Patient mit extraskelettalem myxoiden Chondrosarkom des rechten distalen Oberschenkels und der Fossa poplitea. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und kontrastverstärkten, T1-gewichteten, fettgesättigten SE-Aufnahmen (b) lässt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie (A), Vene (V) und Nerven (N. tibialis/N. peroneus) erkennen. A. und V. poplitea werden dabei mit einem Kontakt von über 270° vom Tumor umschieden, die Nn. tibialis und peroneus grenzen mit einem Kontakt von weniger als 180° an den Tumor. Am Amputat wurde histopathologisch eine Gefäßinfiltration nachgewiesen. Die Nerven waren nicht infiltriert. N a b Abbildung 21: Transversale T2-gewichtete TSE- (a) und sagittale kontrastverstärkte, T1-gewichtete SE-Aufnahmen (b) eines 36-jährigen Patienten mit einem biphasischen Synovialsarkom des linken distalen Oberschenkels und der Fossa poplitea. Der N. ischiadicus (N) wird vollständig vom Tumor umschieden (Kontakt > 270°). Intraoperativ konnte der Nerv nicht vom Tumor getrennt werden. In der histopathologischen Untersuchung zeigte sich eine nervale Infiltration. 48 Ergebnisse Welche Leitungsbahnen im Einzelnen wie häufig betroffen waren, wird in Abbildung 22 verdeutlicht. A. poplitea A. femoralis sup. A. brachialis A. tibialis post. A. tibialis ant. A. femoralis prof. V. poplitea V. femoralis sup. V. brachialis V. tibialis post. V. tibialis ant. V. femoralis prof. 6 5 3 2 1 1 1 2 8 N. tibialis 1 1 1 0 a N. ischiadicus 2 2 4 6 8 4 N. medianus 2 N. ulnaris 2 Plexus brachialis 1 N. femoralis 1 b 0 5 10 Abbildung 22: Verteilung der infiltrierten Gefäße (a) und Nerven (b) sup. = superficialils, post. = posterior, ant. = anterior, prof. = profunda Bei vier bzw. vierzehn Patienten stellte sich innerhalb der Operation ein derart enger Kontakt zwischen Tumor und Gefäß (nArterie = 2, nVene = 2) bzw. Tumor und Nerv (n = 14) dar, dass die Adventitia bzw. das Perineurium zusammen mit dem Tumor entfernt werden mussten, um eine Resektion im Gesunden erzielen zu können. Ein wesentlicher Aspekt dieser Studie war, herauszufinden wie groß der Kontakt zwischen Tumor und Gefäß-/Nervenstruktur gemäß der MRT-Analyse sein muss, um mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer neurovaskulären Infiltration ausgehen zu können. Dazu wurde jede einzelne Stufe der fünfstufigen Bewertungsskala als möglicher Cut-Off-Wert (keine Infiltration und negativ ≤ Cut-Off-Wert < Infiltration und positiv) bestimmt und ermittelt mit welcher Sensitivität und Spezifität dieser Wert zwischen infiltrierten und nicht-infiltrierten Strukturen unterscheiden kann (vergleiche Tabellen 27-31): ˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ interponierte GWS < Infiltration (positiv = 1) ˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ 90° < Infiltration (positiv = 1) ˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ 180° < Infiltration (positiv = 1) ˗ keine Infiltration (negativ = 0) ≤ 270° < Infiltration (positiv = 1) Im Anschluss daran wurde mit denselben Werten eine ROC-Analyse durchgeführt und passend zu den einzelnen Sensitivitäten und Spezifitäten eine ROC-Kurve erstellt (siehe 4.5.6). 49 Ergebnisse In Tabelle 27 wird dargestellt, wie viele „richtig/falsch Positive/Negative“ (Definition siehe Tabelle 11 in 3.4) innerhalb der einzelnen Kategorien und bezüglich jeder einzelnen neurovaskulären Struktur vorkommen. Die daraus berechnete Sensitivität, Spezifität, Accuracy sowie die dazugehörigen PPV und NPV werden in den Tabellen 28 bis 31 widergegeben. Wie beim Interreader Agreement in 4.5.5.1 wurden auch hierbei in einer separaten Analyse, zusammengefasst unter dem Begriff „Gesamt“, alle drei neurovaskulären Strukturen gemeinsam betrachtet. Aus den Berechnungen ausgeschlossen wurden diejenigen Patienten, bei denen gemäß beider Reader keine Lagebeziehung zwischen Tumor und großen Leitungsbahnen vorhanden war (entsprechend „0“ in den Tabellen 23-25 siehe 4.5.5.1). Bei all diesen Patienten fand sich auch laut operativem bzw. histologischem Ergebnis keine neurovaskuläre Infiltration. 50 Ergebnisse Tumorkontakt > int. GWS > 90° p Infiltration R1 Arterie Ges. R2 Vene Ges. R2 Nerv Ges. R2 Ges. Ges. R2 Ges. p Infiltration 1 0 Ges. 36 0 55 1 1 Ges. 56 0 78 1 2 Ges. 80 0 79 1 5 Ges. 84 1 44 13 57 25 12 37 2 11 13 1 8 9 0 80 35 13 0 93 35 80 48 13 0 93 48 80 75 13 2 93 77 80 79 13 4 93 83 1 45 13 58 32 13 45 5 11 16 1 9 10 80 13 p Infiltration 93 80 13 p Infiltration 93 80 13 p Infiltration 93 80 13 p Infiltration 93 0 0 36 1 0 Ges. 36 0 48 1 1 Ges. 49 0 74 1 2 Ges. 76 0 76 1 5 Ges. 81 1 40 13 53 28 12 40 2 11 13 0 8 8 0 33 33 0 0 33 33 76 47 13 0 89 47 76 72 13 2 89 74 76 76 13 4 89 80 1 43 13 56 29 13 42 4 11 15 0 9 9 76 13 p Infiltration 89 76 13 p Infiltration 89 76 13 p Infiltration 89 76 13 p Infiltration 89 0 0 35 1 0 Ges. 35 0 39 1 0 Ges. 39 0 69 1 4 Ges. 73 0 72 1 6 Ges. 78 1 39 18 57 35 18 53 5 14 19 2 12 14 0 74 33 18 0 92 33 74 39 18 0 92 39 74 65 18 4 92 69 74 72 18 5 92 77 1 41 18 59 35 18 53 9 14 23 2 13 15 74 18 p Infiltration 92 74 18 p Infiltration 92 74 18 p Infiltration 92 74 18 p Infiltration 92 Ges. R1 p Infiltration 0 36 Ges. R1 p Infiltration > 270° 0 Ges. R1 > 180° 0 0 107 1 0 Ges. 107 0 142 1 2 Ges. 144 0 221 1 8 Ges. 229 0 227 1 16 Ges. 243 1 123 44 167 88 42 130 9 36 45 3 28 31 0 230 101 44 0 274 101 230 134 44 0 274 134 230 212 44 8 274 220 230 227 44 13 274 240 1 129 44 173 96 44 140 18 36 54 3 31 34 230 44 274 230 44 274 230 44 274 230 44 274 Tabelle 27: Kontakt zwischen Tumor und Gefäßen bzw. Nerven (p vs. R1 und R2) int. GWS = interponierte GWS, Ges. = Gesamt, p Infiltration: 0 = keine Infiltration (negativ), 1 = Infiltration (positiv), Definition bezüglich R1/R2: 0/1 s.o. 51 Ergebnisse Einzelne Fälle mit richtig/falsch positiven/negativen MR-Befunden sollen im Folgenden veranschaulicht werden: N V A a b Abbildung 23: 61-jähriger Patient mit Leiomyosarkom des linken proximalen Oberschenkels. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und koronaren kontrastverstärkten, T1-gewichteten SE-Aufnahmen (b) lässt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie (A), Vene (V) und Nerv (N) erkennen. Beide Reader schätzten den Tumorkontakt zu A. femoralis und V. femoralis als größer 180° ein, zum N. femoralis als kleiner 180°. Intraoperativ konnte die Arterie nicht vom Tumor getrennt werden, sodass sie reseziert und anschließend rekonstruiert werden musste. Die Vene dagegen konnte vom Tumor gelöst und in situ belassen werden (falsch positiver MRT-Befund). Der Nerv war nicht infiltriert. 52 b Ergebnisse A V N A a V b Abbildung 24: 83-jähriger Patient mit einem MPNST am rechten distalen Oberschenkel. Auf den transversalen T2-gewichteten TSE- (a) und koronaren kontrastverstärkten, T1-gewichteten SEAufnahmen (b) zeigt sich eine enge Lagebeziehung zwischen Tumor und Arterie, Vene und Nerv. Das Ausmaß des Tumorkontakts betrug gemäß beider Reader mehr als 180° zum N. ischiadicus und weniger als 180° zur A. und V. poplitea. Intraoperativ konnte der Nerv nicht vom Tumor gelöst werden, sodass eine Amputation erforderlich war. Histopathologisch wurde eine Infiltration der Adventitia von A. und V. poplitea nachgewiesen (falsch negativer MRT-Befund). Der N. ischiadicus erwies sich angesichts zahlreicher Satellitenknoten ebenfalls als infiltriert. Bei Betrachtung der Daten in den Tabellen 28-31 fällt erwartungsgemäß auf, dass mit höhergradiger Einschätzung des Tumorkontakts zu Arterie/Vene/Nerv die Sensitivität sinkt, während die Spezifität und Accuracy des Tests steigen. Als optimaler Cut-Off ergibt sich bei hoher Sensitivität und gleichzeitig maximaler Spezifität ein Tumorkontakt von > 180° zur Gefäß-/ Nervenzirkumferenz (Ausnahme: Beurteilung des Kontakts zwischen Tumor und Nerv durch R2). Zur genauen Berechnung des bestmöglichen Cut-Off-Werts mittels Youden-Index siehe Tabelle 32 in 4.5.6. 53 Ergebnisse Arterie > int. GWS > 90° > 180° > 270° % R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Sensitivität 100 100 92,3 100 84,6 84,6 61,5 69,2 95%-KI 100100 100100 77,8106,8 100100 65104,2 65104,2 35,188 44,194,3 Spezifität 45 43,8 68,8 60 97,5 93,8 98,8 98,8 95%-KI 34,155,9 32,954,6 58,678,9 49,370,7 94,1100,9 88,499,1 96,3101,2 96,3101,2 Accuracy 52,7 51,6 72 65,6 95,7 92,5 93,5 94,6 PPV 22,8 22,4 32,4 28,9 84,6 68,8 88,9 90 95%-KI 11,933,7 11,733,1 17,347,5 15,642,1 65104,2 4691,5 68,4109,4 71,4108,6 NPV 100 100 98,2 100 97,5 97,4 94 95,2 95%-KI 100100 100100 94,7101,7 100100 94,1100,9 93,8101 8999,1 90,699,8 Tabelle 28: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Arterie int. GWS = interponierte GWS Vene > int. GWS > 90° > 180° > 270° % R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Sensitivität 100 100 92,3 100 84,6 84,6 61,5 69,2 95%-KI 100100 100100 77,8106,8 100100 65104,2 65104,2 35,188 44,194,3 Spezifität 47,4 43,4 63,2 61,8 97,4 94,7 100 100 95%-KI 36,158,6 32,354,6 52,374 50,972,8 93,8101 89,799,8 100100 100100 Accuracy 55,1 51,7 67,4 67,4 95,5 93,3 94,4 95,5 PPV 24,5 23,2 30 31 84,6 73,3 100 100 95%-KI 12,936,1 12,234,3 15,844,2 1744,9 65104,2 5195,7 100100 100100 NPV 100 100 98 100 97,4 97,3 93,8 95 95%-KI 100100 100100 94101,9 100100 93,8101 93,6101 88,699,1 90,299,8 Tabelle 29: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Vene int. GWS = interponierte GWS 54 Ergebnisse Nerv > int. GWS > 90° > 180° > 270° % R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Sensitivität 100 100 100 100 77,8 77,8 66,7 72,2 95%-KI 100100 100100 100100 100100 58,697 58,697 44,988,4 51,592,9 Spezifität 47,3 44,6 52,7 52,7 93,2 87,8 97,3 97,3 95%-KI 35,958,7 33,355,9 41,364,1 41,364,1 87,599 80,495,3 93,6101 93,6101 Accuracy 57,6 55,4 62 62 90,2 85,9 91,3 92,4 PPV 31,6 30,5 34 34 73,7 60,9 85,7 86,7 95%-KI 19,543,6 18,842,3 21,246,7 21,246,7 53,993,5 40,980,8 67,4104 69,5103,9 NPV 100 100 100 100 94,5 94,2 92,3 93,5 95%-KI 100100 100100 100100 100100 89,399,7 88,799,7 86,498,2 8899 Tabelle 30: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und Nerv int. GWS = interponierte GWS Gesamt > int. GWS > 90° > 180° > 270° % R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Sensitivität 100 100 95,5 100 81,8 81,8 63,6 70,5 95%-KI 100100 100100 89,3101,6 100100 70,493,2 70,493,2 49,477,9 5783,9 Spezifität 46,5 43,9 61,7 58,3 96,1 92,2 98,7 98,7 95%-KI 40,153 37,550,3 55,568 51,964,6 93,698,6 88,795,6 97,2100,2 97,2100,2 Accuracy 55,1 52,9 67,2 65,0 93,8 90,5 93,1 94,2 PPV 26,3 25,4 32,3 31,4 80 66,7 90,3 91,2 95%-KI 19,733 18,931,9 24,340,3 23,739,1 68,391,7 54,179,2 79,9100,7 81,6100,7 NPV 100 100 98,6 100 96,5 96,4 93,4 94,6 95%-KI 100100 100100 96,7100,5 100100 94,198,9 93,998,8 90,396,5 91,797,4 Tabelle 31: Deskriptive Statistik für den Kontakt zwischen Tumor und allen drei Leitungsbahnen (Gesamt) int. GWS = interponierte GWS 55 Ergebnisse ROC-Analyse Wie bereits in 3.4 erwähnt, dient die ROC-Analyse neben den Berechnungen in 4.5.5.2 dazu, einen optimalen Cut-Off-Wert in Bezug auf ein mögliches neurovaskuläres Encasement der Weichteilsarkome zu definieren. Zusätzlich wird mittels der AUC ein Wert angegeben, der es ermöglicht die diagnostische Genauigkeit der MRT-Auswertungen einzuschätzen. Die im Koordinatensystem der ROC-Kurven aufgetragenen Sensitivitäten (richtig Positive) und Spezifitäten (falsch Positive, da als 1-Spezifität auf der x-Achse dargestellt) entsprechen den Werten in 4.5.5.2. Der in allen Abbildungen (25-28) zunächst erkennbare steile senkrechte Anstieg der ROCKurve (rot) mit einem spät folgenden kurvenförmigen Verlauf sowie der weite Abstand zur Hauptdiagonalen (grün) mit einer AUC von > 0,9 belegt, dass die MR-tomografische Beurteilung einer möglichen Gefäß-/Nerveninfiltration – wie in dieser Studie durchgeführt – eine hohe diagnostische Genauigkeit besitzt. AUC = 0,946 95%-KI: 0,876-1,015 AUC = 0,954 95%-KI: 0,901-1,008 a b Abbildung 25: ROC-Kurve Arterie R1 (a) und R2 (b) 56 Ergebnisse AUC = 0,947 95%-KI: 0,875-1,020 a AUC = 0,963 95%-KI: 0,913-1,012 b Abbildung 26: ROC-Kurve Vene R1 (a) und R2 (b) AUC = 0,926 95%-KI: 0,862-0,989 a AUC = 0,920 95%-KI: 0,853-0,987 b Abbildung 27: ROC-Kurve Nerv R1 (a) und R2 (b) 57 Ergebnisse AUC = 0,942 95%-KI: 0,904-0,979 AUC = 0,945 95%-KI: 0,912-0,978 a b Abbildung 28: ROC-Kurve Gesamt R1 (a) und R2 (b) Wie in 4.5.5.2 bereits angedeutet wurde, lässt sich auch mittels der Bestimmung des größten Wertes des Youden-Index (als Sensitivität+Spezifität-1) feststellen, dass in allen Fällen – bis auf R2, Tumorkontakt Nerv s.u. – ein Tumorkontakt > 180° am ehesten geeignet ist, eine Tumorinvasion in Gefäße und Nerven (bei möglichst vielen richtig Positiven und so wenig wie möglich falsch Positiven) zu erkennen. Für R2 ergibt sich bei der Beurteilung des TumorNervenkontakts ein Cut-Off von > 270° (vergleiche Tabelle 32). R1 R2 Youden-Index (max.) Tumorkontakt Youden-Index (max.) Tumorkontakt Arterie 0,821 > 180° 0,784 > 180° Vene 0,820 > 180° 0,794 > 180° Nerv 0,710 > 180° 0,695 > 270° Gesamt 0,779 > 180° 0,740 > 180° Tabelle 32: Youden-Index (maximale Werte) mit entsprechendem Tumorkontakt zu Arterie/Vene/ Nerv sowie zu allen drei Leitungsbahnen (Gesamt) als Cut-Off-Wert max. = maximal 58 Ergebnisse Zusammenhang zwischen Tumoreigenschaften und neurovaskulärer Infiltration Tumorlokalisation, histologischer Subtyp, Differenzierungsgrad Betrachtet man nur die Patienten mit neurovaskulär invasiv wachsenden Weichteilsarkomen (nGefäß = 15, nNerv = 18) wird deutlich, dass diese am häufigsten im Ober- und Unterschenkel lokalisiert waren (nGefäß = 7 und 3, nNerv = 8 und 3). Die vaskulär infiltrierenden Tumoren fanden sich zusätzlich in der Poplitea (n = 3) sowie im Oberarm (n = 2). Bei den Tumoren, die Nerven infiltrierten, traten außerdem jeweils zwei in Oberarm und Ellenbeuge sowie jeweils einer im Prozent Unterarm, gluteal und popliteal auf (vergleiche Abbildung 29). 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Tumorlokalisation Tumoren mit infiltrierten Gefäßen Tumoren mit infiltrierten Nerven Abbildung 29: Häufigkeit der Tumorlokalisationen innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Gefäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %) Bezogen auf ihre absolute Häufigkeit wurde deutlich, dass 42,9% (3/7) der poplitealen, 21,4% (3/14) der Unterschenkel-, 20% (2/10) der Oberarm- und 6,9% (7/102) der Oberschenkeltumoren die Gefäße sowie 33,3% (2/6) der Ellenbogen-, 25% (1/4) der Unterarm-, 25% (1/4) der glutealen, 21,4% (3/14) der Unterschenkel-, 20% (2/10) der Oberarm-, 14,3% (1/7) der poplitealen und 7,9% (8/101) der Oberschenkelsarkome die Nerven infiltrierten. Sowohl innerhalb der Gruppe der Tumoren mit Gefäßbefall als auch in der Gruppe der Tumoren mit Nervenbefall waren jeweils nur neun der insgesamt 22 Tumorentitäten vertreten. Es fällt auf, dass in beiden Gruppen undifferenzierte pleomorphe Sarkome (Gefäß: 13,3%, Nerv: 16,7%), Synovialsarkome (Gefäß: 20%, Nerv: 16,7%), MPNST (Gefäß: 20%, Nerv: 11,1%) und Leiomyosarkome (Gefäß: 13,3%, Nerv: 11,1%) gehäuft vorkamen. Des Weiteren waren Gefäße und Nerven von gut differenzierten Liposarkomen (6,7% und 16,7%), dedifferenzierten Liposarkomen (6,7% und 5,6%) und alveolären Weichteilsarkomen (6,7% und 59 Ergebnisse 5,6%) befallen. Rhabdomyosarkome und extraskelettale myxoide Chondrosarkome infiltrierten in jeweils 6,7% Gefäße, myxoide Liposarkome und PNET-Tumoren in 5,6% und 11,1% Histologischer Subtyp Nerven (siehe Abbildung 30). Undifferenziertes pleomorphes Sarkom Gut differenziertes Liposarkom Myxoides Liposarkom Dedifferenziertes Liposarkom Synovialsarkom MPNST Leiomyosarkom Rhabdomyosarkom Alveoläres Weichteilsarkom Extraskelettales myxoides Chondrosarkom Extraskelettales Ewing-Sarkom/PNET 0% Tumoren mit infiltrierten Nerven 5% 10% 15% Prozent 20% 25% Tumoren mit infiltrierten Gefäßen Abbildung 30: Häufigkeit der histologischen Subtypen innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Gefäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %) Setzt man diese Ergebnisse wiederum ins Verhältnis zur absoluten Häufigkeit der einzelnen Tumorentitäten, beobachtet man bei jeweils 100% der alveolären Weichteilsarkome (1/1), 100% bzw. 66,7% der MPNST (3/3 bzw. 2/3), jeweils 18,2% der Leiomyosarkome (2/11), jeweils 16,7% der dedifferenzierten Liposarkome (1/6), jeweils 11,5% der Synovialsarkome (3/26), 3,8% bzw. 12% der gut differenzierten Liposarkome (1/26 bzw. 3/25) sowie bei 6,1% bzw. 9,1% der undifferenzierten pleomorphen Sarkome (2/33 bzw. 3/33) ein Encasement von Gefäßen bzw. Nerven. Zu einer reinen Nerveninfiltration führten 100% der extraskelettalen Ewing-Sarkome/PNET (2/2) und 6,9% der myxoiden Liposarkome (1/16), während 50% der extraskelettalen myxoiden Chondrosarkome (1/2) sowie 33,3% der Rhabdomyosarkome (1/3) Arterien und/oder Venen infiltrierten. Ein Zusammenhang zwischen Grading und neurovaskulär invasivem Verhalten der Sarkome konnte insofern festgestellt werden, dass vor allem schlecht differenzierte Tumoren (G3) in Gefäße und Nerven einwuchsen (nGefäß = 8, nNerv = 8 bei nG3 Gesamt = 74). In je vier Fällen geschah dies bei G2- sowie in zwei bzw. vier Fällen bei G1-Tumoren (nG2 Gesamt = 36, nG1 Gesamt = 50). Jeweils ein Mal befiel ein als G3-4 eingestufter Tumor Gefäße sowie ein als G2-3 und ein als G4 charakterisierter Tumor Nerven (nG3-4 Gesamt = 4, nG2-3 Gesamt = 2, nG4 Gesamt = 3; siehe Abbildung 31). 60 Prozent Ergebnisse 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% G1 G1-2 G2 G2-3 G3 Differenzierungsgrad Tumoren mit infiltrierten Gefäßen G3-4 G4 Tumoren mit infiltrierten Nerven Abbildung 31: Häufigkeit der Differenzierungsgrade innerhalb von Tumoren mit infiltrierten Gefäßen und Tumoren mit infiltrierten Nerven (in %) Tumorgröße und T-Stadium nach Enneking Bei der Durchführung des Mann-Whitney-U-Tests in Bezug auf einen potentiellen Zusammenhang zwischen Tumorgröße (pathologisch, durch R1 und R2 gemessen) und neurovaskulärer Infiltration stellte sich kein signifikanter Unterschied dar, sodass die Nullhypothese beibehalten und die Verteilung der Tumorgröße als zufällig gewertet wurde (Gefäße: p-Wertp Tumorgröße = 0,885, p-WertTumorgröße R1 = 0,397, p-WertTumorgröße R2 = 0,480; Nerven: p-Wertp Tumorgröße = 0,229, p-WertTumorgröße R1 = 0,116, p-WertTumorgröße R2 = 0,114). Der Chi2-Test ergab weder bei R1 noch bei R2 eine signifikante Abhängigkeit zwischen dem T-Stadium nach Enneking (T1/T2) und der Gefäß-/Nerveninfiltration, sodass auch hier die Nullhypothese beibehalten wurde (Gefäße: p-WertR1 = 0,244, p-WertR2 = 0,162; Nerven: p-WertR1 = 0,415, p-WertR2 = 0,283). 61 Diskussion Diskussion In der vorliegenden Arbeit sollte die Genauigkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen überprüft werden. Dabei richteten wir unser Augenmerk auf die Zuverlässigkeit der MRT-Bildgebung bezüglich der Detektion einer knöchernen, artikulären und vor allem neurovaskulären Tumorinvasion. Ein wesentliches Ziel dieser Studie war demnach die Definition eines Cut-Off-Werts, ab dem ein MR-tomografisch beobachteter neurovaskulärer Tumorkontakt sehr wahrscheinlich mit einer Gefäß-/Nerveninfiltration korreliert. 5.1 Klinische Manifestation und Therapie der Weichteilsarkome Mit einem durchschnittlichen Alter von 55,7 Jahren und einer ausgewogenen Geschlechtsverteilung war unser Patientenkollektiv weitgehend mit dem anderer Studien vergleichbar. Auch die Verteilung der Sarkome auf die verschiedenen anatomischen Lokalisationen war in anderen Studien sehr ähnlich: 11-29% der Tumoren waren in der oberen Extremität, 68-83,5% in der unteren Extremität und 4-6% im Thorax bzw. Rücken lokalisiert (Panicek et al., 1997a, Panicek et al., 1997b). In den Arbeiten, die allein das Verhalten von Weichteilsarkomen der Extremitäten untersuchten, war die untere im Vergleich zur oberen Extremität ebenfalls mindestens doppelt so häufig vom Tumorleiden betroffen (Pisters et al., 1996, Gaynor et al., 1992, Rosenberg et al., 1982, Novais et al., 2010, Weitz et al., 2003). Unter den 174 Weichteilsarkomen unserer Studie fanden sich insgesamt 22 verschiedene histologische Subtypen. Wie auch in anderen Untersuchungen, stellten die Liposarkome, MFH (gemäß aktueller WHO-Klassifikation unterteilt in undifferenzierte pleomorphe Sarkome und Myxofibrosarkome), Synovialsarkome, Fibrosarkome und Leiomyosarkome mit einem Anteil von mehr als 70% die häufigsten Tumorentitäten dar (Bell et al., 1989, Pisters et al., 1996, Stojadinovic et al., 2002a, Brennan, 1989, Panicek et al., 1997a). In den USA wird zumeist das Staging-System nach Enneking zur Einschätzung des Differenzierungsgrades (low-grade vs. high-grade) verwendet. Beim Vergleich unserer Studienergebnisse mit denen anderer Publikationen zeigte sich ein ähnliches Verhältnis von hochdifferenzierten (G1 bzw. low-grade) zu mäßig bis schlecht differenzierten (≥ G2 bzw. high-grade) Sarkomen (Gaynor et al., 1992, Brennan, 1989, Panicek et al., 1997a, Bell et al., 1989, Pisters et al., 1996, Enneking et al., 1980b). Zusammengefasst entsprach unser Patientenkollektiv sowohl hinsichtlich der Alters- und Geschlechtsverteilung als auch in Bezug auf die Verteilung der Tumorlokalisationen, -entitäten und -differenzierungsgrade dem anderer Studien (s.o.). Folglich ist anzunehmen, dass unsere Ergebnisse repräsentativ und damit auf andere Institutionen mit Spezialisierung auf Weichteil- und Knochensarkome übertragbar sind. 62 Diskussion Von den 174 malignen Weichteiltumoren dieser Studie wurden 86,2% extremitätenerhaltend reseziert, während 13,8% nur durch eine Amputation weit im Gesunden entfernt werden konnten. Dies entsprach weitgehend den Ergebnissen anderer Arbeiten, in denen 4,5-14,2% der Patienten amputiert und 85,5-95,5% mittels einer weiten Resektion des Tumors behandelt wurden. Bei rund 20% dieser Patienten konnte das Sarkom allerdings nur marginal, d.h. mit tumorpositiven Rändern, reseziert werden (Williard et al., 1992b, Demas et al., 1988, Panicek et al., 1997b, Pisters et al., 1996, Stojadinovic et al., 2002a). Auch innerhalb unseres Patientenkollektivs war in 16% der Fälle auf Grund der Tumorgröße (von 28 Tumoren waren 25 > 5 cm sowie 21 > 10 cm) und/oder -lage (23 Tumoren waren tief lokalisiert) eine Entfernung im Gesunden nicht möglich, sodass sich eine intraläsionale oder marginale Resektion ergab. In diesen Fällen, in denen eine Amputation nicht selten von Seiten der Patienten abgelehnt oder auf Grund von Alter und Komorbidität aus chirurgischer Sicht nicht empfohlen wurde, wurde postoperativ gewöhnlich eine Radiotherapie durchgeführt. Dass eine adjuvante Radiotherapie die Lokalrezidivrate bei Weichteilsarkomen senken kann, wurde bereits durch Rosenberg et al. aufgezeigt. Allerdings wurde in ihrer Publikation auch ausdrücklich betont, dass das Outcome bei Patienten, deren Tumoren nicht im Gesunden reseziert wurden, selbst mit anschließender Bestrahlungstherapie insgesamt schlechter war als bei Patienten mit tumorfreien Resektionsrändern (Rosenberg et al., 1982). Demnach sollte grundsätzlich eine weite chirurgische Tumorentfernung mit angemessenem Sicherheitsabstand das oberste Ziel bei der Behandlung von Weichteilsarkomen sein (Bell et al., 1989, Rosenberg et al., 1982, Stojadinovic et al., 2002b, Lewis and Benedetti, 1997, Pisters et al., 1996). 5.2 Lokales Staging der Weichteilsarkome Die MRT stellt heutzutage die bildgebende Methode der Wahl bei der Evaluation von Weichteilsarkomen dar (Schepper et al., 2006, Kransdorf and Murphey, 2000). Bereits in den Untersuchungen von Pettersson et al. und Demas et al. wurde eine Überlegenheit der MRT gegenüber anderen bildgebenden Verfahren bei der Differenzierung von Tumor und Muskulatur (Demas et al., 1988), Tumor und Fettgewebe, Tumor und Gefäßen, Tumor und Knochen sowie Tumor und Gelenken beobachtet (Pettersson et al., 1987). Der Annahme, dass die MRT-Bildgebung hinsichtlich des lokalen Stagings von malignen muskuloskelettalen Neoplasien besser geeignet sei als das CT, widersprachen dagegen Panicek et al. mit der Veröffentlichung der Ergebnisse ihrer Studie im Jahr 1997. Demnach ergab sich bei der radiologischen Beurteilung der Tumorausdehnung in Muskulatur, Knochen, Gelenken, Gefäßen und Nerven kein signifikanter Unterschied zwischen MRTAufnahmen und qualitativ hochwertigen, zum Teil kontrastverstärkten CT-Bildern. Allerdings muss – wie die Autoren selbst betonten – bei der Einschätzung dieser Ergebnisse berück- 63 Diskussion sichtigt werden, dass zum damaligen Zeitpunkt neuere magnetresonanztomografische Techniken noch nicht zur Verfügung standen und die erreichte Bildqualität folglich nicht mit der heutigen zu vergleichen ist (siehe 5.2.3) (Panicek et al., 1997a). In unserer Arbeit lagen dank der Verwendung moderner MR-Tomografen der Feldstärken 1,5 und 3 Tesla größtenteils hoch auflösende, den Standard-Pulssequenzen (siehe 2.5.1.1) entsprechende MRT-Aufnahmen aus den Jahren 1998-2011 vor. Zudem hatten die MRT-Bilder gemäß der Einschätzung beider Reader in den meisten Fällen eine hohe Qualität (R1: 83,3%, R2: 80,5%). Nach AJCC/UICC und Enneking Gemäß histopathologischer T-Klassifikation waren in dieser Studie 15,5% der Tumoren ≤ 5 cm (T1) sowie 82,2% > 5cm (T2). 12,6% der Weichteilsarkome waren oberhalb der Faszie (Ta) und 83,9% unterhalb bzw. innerhalb der Faszie (Tb) lokalisiert. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits von anderen Autoren publiziert, mit der Ausnahme, dass tendenziell kleinere Tumoren (</≤ 5 cm) häufiger vorkamen. Deren Anteil betrug in der Untersuchung von Pisters et al. sogar 41% (Pisters et al., 1996, Bell et al., 1989, Stojadinovic et al., 2002a, Tateishi et al., 2007, Demas et al., 1988, Panicek et al., 1997b). Generell lässt sich das gehäufte Auftreten großer Tumoren mit der oftmals zeitlich verzögerten Diagnostik von Weichteilsarkomen erklären (Johnson et al., 2008, Hussein and Smith, 2005). In den wenigen Studien, in denen entsprechend präzise Angaben zur Tumorgröße gemacht wurden, ergaben sich mit unseren Werten vergleichbare Mittelwerte (8,7-11,6 cm) und Spannweiten (0,5-40 cm) (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Williard et al., 1992b). Beim Vergleich der MR-tomografischen und histopathologischen Ergebnisse zeigten sich zum Teil deutliche Unterschiede. Es stellte sich heraus, dass die Radiologen insgesamt dazu neigten, die Tumorgröße zu überschätzen (vergleiche Streudiagramme nach Pearson in 4.5.1.2 sowie Tabelle 15 in 4.5.2.2), was durch verschiedene Faktoren verursacht worden sein könnte. Typischerweise verkleinert sich der Umfang von Tumoren infolge der sistierenden Durchblutung und der daraus resultierenden Abnahme des Gefäßdrucks bereits kurz nach deren Resektion (Siu et al., 1986). Auch Tumoren, die sich zwischen Muskeln liegend in situ der Länge nach ausdehnen, fallen postoperativ ohne den Halt der umgebenden Strukturen schnell zusammen. Dadurch ergeben sich zwangsläufig Differenzen zwischen den radiologischen und pathologischen Angaben zur Tumorgröße (Panicek et al., 1997a). Des Weiteren konnte durch diverse Studien nachgewiesen werden, dass die routinemäßige Formalinfixierung von Gewebeproben zu einem – wenn auch nur geringen – Tumorschrumpfen beiträgt (Goldstein et al., 1999, Yeap et al., 2007, Docquier et al., 2010, Siu et al., 1986). Auch wenn entsprechende Untersuchungen bisher vorwiegend an Mamma-, Ösophagus- sowie kolorektalen Karzinomen durchgeführt wurden und nur eine vergleichbare Studie über Knochen- und Weichteilsarkome existiert (Docquier et al., 2010, Goldstein et al., 1999, Yeap et 64 Diskussion al., 2007, Siu et al., 1986, Sillah et al., 2010), gehen wir davon aus, dass eine durch Formalinfixierung bedingte Größenabnahme auch bei unseren Tumorresektaten erfolgte. In der Histopathologie können Weichteilsarkome bezüglich ihrer Größe zusätzlich unterschätzt werden, wenn sie fragmentiert reseziert wurden und sich demnach der gesamte Tumordurchmesser aus der Summe der gemessenen Einzelteile ergibt. Manche maligne Weichteiltumoren besitzen außerdem zystische Komponenten, die nach der Resektion rupturieren und folglich eine postoperative Verkleinerung der Tumormasse verursachen können (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988). In insgesamt 14 bzw. 13 Fällen (R1 bzw. R2) führten Diskrepanzen zwischen den radiologisch und pathologisch gemessenen Tumordurchmessern zu einer unterschiedlichen Einschätzung des T-Stadiums bezüglich der T1/T2-Klassifikation. Während die Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen der Reader und denen der Pathologie hinsichtlich der Tumorgröße gut war (rs = 0,917-0,924, κ = 0,654-0,691), war sie in Bezug auf die Lagebeziehung von Tumor und Faszie nur mittelmäßig (κ = 0,374-0,476). Hierbei ergab sich ebenfalls eine radiologische Überschätzung bzw. eine histopathologische Unterschätzung der Tumorausdehnung, in dem die Reader im Gegensatz zu den Pathologen in 16 bzw. 14 Fällen (R1 bzw. R2) von einem tiefen Sitz des Weichteilsarkoms ausgingen (vs. einem umgekehrten Fall). Einerseits ergaben sich diese Unterschiede sicherlich auf Grund von Schwierigkeiten bei der MR-tomografischen Differenzierung zwischen einem reinen Kontakt zur Faszie und einer tatsächlichen Tumorinvasion. Andererseits sollte berücksichtigt werden, dass es auch für die Pathologen manchmal nicht möglich ist zu erkennen, ob ein Tumor ober- oder unterhalb der Faszie liegt. An fragmentierten Resektionspräparaten z.B. erweist sich eine Einschätzung der Tumorlage oftmals als problematisch (Panicek et al., 1997a). Beim T-Staging nach Enneking zeigten beide Reader eine sehr hohe Übereinstimmung (κ = 0,943), wobei vergleichbare Daten unserem Wissen nach bisher nicht veröffentlicht worden sind. Mit einem Verhältnis von 47,7–50,6% zu 49,4–52,3% (T1 zu T2) wurden die Tumoren in unserer Studie allerdings ähnlich häufig als intra- oder extrakompartimentell klassifiziert wie z.B. in der Untersuchung von Gaynor et al. (47% vs. 46,1%) (Gaynor et al., 1992). Ossäre und artikuläre Tumorinvasion Eine Knocheninfiltration durch Weichteilsarkome wurde in der Untersuchung von Panicek et al. in 9% der Fälle beobachtet (12/133) (Panicek et al., 1997a), was mit den Ergebnissen unserer Studie übereinstimmt (Prävalenz = 8,7%). Höhere Prävalenzen in anderen Studien sind vermutlich auf ein Selektionsbias zurückzuführen, wie z.B. in der Untersuchung von Elias et al., in der nur Patienten berücksichtigt wurden, bei denen es im Rahmen der Sarkomresektion auch zur Entfernung von Knochensegmenten kam und sich in elf von 56 Fällen (20%) eine Knocheninvasion zeigte. 65 Diskussion Elias et al. waren es auch, die erstmals veröffentlichten, dass MR-tomografische Signalveränderungen in Kortikalis und/oder Spongiosa sowie eine Destruktion der Kortikalis zur Detektion von Knocheninfiltraten geeignet waren (p-Wert < 0,001), während ein langstreckiger Kontakt zu bzw. eine großflächige Umscheidung von knöchernen Strukturen nicht signifikant mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine Knocheninvasion assoziiert waren (p-Wert = 0,09 bzw. p-Wert = 0,11) (Elias et al., 2003). In Anlehnung daran wurden in unserer Studie kortikale und/oder spongiöse Signalveränderungen bei Tumorkontakt als Zeichen einer Tumorinfiltration gewertet, wohingegen ein reiner Oberflächenkontakt zum Knochen, unabhängig von Strecke und Umfang des Kontakts, als nicht ausreichend für die Diagnose eines Knochenbefalls angesehen wurde. Ein alleiniger Kontakt ohne Signalveränderungen in der MRT korrelierte allenfalls mit der Notwendigkeit einer intraoperativen Periostresektion, was bei 26 der 174 Patienten der Fall war. Von den 17 Patienten, bei denen gemäß R1 und R2 nach oben genannten Kriterien eine Knocheninfiltration zu erkennen war, wiesen 15 in der histopathologischen Untersuchung tatsächlich eine ossäre Tumorinvasion auf (Sensitivität = 100%, NPV = 100%). Bei insgesamt zwei falsch positiven Diagnosen ergaben sich eine Spezifität von 98,7% und ein PPV von 88,2%. Die Accuracy erwies sich entsprechend der geringen Anzahl an falsch positiven und fehlenden falsch negativen Diagnosen mit 98,8% als sehr hoch. Bei relativ engen 95%-Konfidenzintervallen, die zudem den Wert des „Null-Effekts“ nicht enthielten, kann von einer präzisen Schätzung sowie einer statistischen Signifikanz der Ergebnisse ausgegangen werden. In den zwei Fällen, in denen MR-tomografisch fälschlicherweise ein Knochenbefall erkannt wurde, handelte es sich um Tumoren des Beckens bzw. Unterschenkels, bei denen ein signalauffälliger kortikaler Kontakt über eine Strecke von 3 cm und eine Zirkumferenz von 90-180° bzw. eine kortikale und spongiöse Signalveränderung von beiden Readern beschrieben wurde. Das Beckensarkom wurde zwar unter Mitnahme des Periosts und einzelner Knochensegmente weit reseziert, jedoch ergab sich in der Pathologie kein Anhalt für eine Infiltration. Der Patient mit dem Unterschenkelsarkom musste dagegen amputiert werden, was dazu geführt habe könnte, dass eine Beurteilung der knöchernen Strukturen von Seiten der Histopathologie nicht vorgenommen und somit eine mögliche Tumorinvasion nicht beschrieben wurde. Eine exakte Bestimmung der Tumorgrenzen kann sich aber selbst für erfahrene, auf muskuloskelettale Neoplasien spezialisierte Pathologen als schwierig erweisen, da im Resektionspräparat häufig nur kleine Anteile von knöchernen (oder artikulären bzw. neurovaskulären) Strukturen zu erkennen und anatomische Landmarken zur Orientierung oftmals nicht mehr klar sichtbar sind. In solchen Fällen ist eine falsch negative Beurteilung bezüglich eines Kno- 66 Diskussion chenbefalls – oder einer artikulären oder neurovaskulären Tumorinvasion – nicht sicher auszuschließen (Panicek et al., 1997a), was auch bei unseren zwei Patienten als mögliche Ursache für die falsch positive radiologische Bewertung in Betracht gezogen werden muss. Aus unserer Untersuchung können wir demnach schlussfolgern, dass die MRT-Bildgebung ein hochsensitives und hochspezifisches Verfahren zur Detektion einer Knocheninfiltration durch Weichteilsarkome ist, das diesbezüglich mit hoher Wahrscheinlichkeit eine korrekte Voraussage machen kann. Dennoch muss bei der Interpretation dieser Ergebnisse berücksichtigt werden, dass die niedrige Prävalenz der ossären Tumorinvasion einen verfälschenden Einfluss (in diesem Fall am ehesten einer Überschätzung entsprechend) vor allem auf die Parameter Accuracy, PPV und NPV gehabt haben könnte. Des Weiteren ist ein potentieller Verifikationsbias nicht sicher auszuschließen, da Knochensegmente in den meisten Fällen nur reseziert und damit histopathologisch untersucht wurden, wenn auf Grund von Auffälligkeiten in der MRT der Verdacht auf eine Knocheninfiltration geäußert wurde. Dadurch kann möglicherweise eine Überschätzung der Sensitivität bei Unterschätzung der Spezifität bedingt sein. Ähnlich gute Ergebnisse für die Detektion einer Knocheninvasion wurden in den Studien von Elias et al. und Panicek et al. (11/46) erzielt. Dabei ergaben sich Sensitivitäten von 91-100%, Spezifitäten von 93-94%, PPV von 79-83% und NPV von 97-100% sowie eine Accuracy von 95%. Die radiologische Definition der Knocheninvasion entsprach weitgehend der auch in unserer Arbeit verwendeten (s.o.) (Elias et al., 2003, Panicek et al., 1997b). In einer anderen, bereits weiter oben erwähnten Studie von Panicek et al. konnten nicht ganz so hohe Werte erreicht werden (Sensitivität = 90-100%, Spezifität = 82-89%, PPV = 45-56%, NPV = 98-100%, Accuracy = 83-90%). Nach welchen MR-tomografischen Kriterien deren Reader eine Knocheninfiltration diagnostizierten, wurde allerdings nicht genau beschrieben. Die Bewertung der knöchernen Strukturen erfolgte mittels eines Scores von 0-4 (normal - definitiv abnormal) (Panicek et al., 1997a). Elias et al. diskutierten ausführlich die Ursachen für das Auftreten von falsch positiven bzw. falsch negativen Diagnosen in ihrer Untersuchung. Zum einen stellten sie fest, dass bei einigen Patienten unter den falsch positiven Fällen präoperativ eine Radiotherapie durchgeführt worden war, was ihrer Ansicht nach zu Signalveränderungen in der Spongiosa geführt haben könnte (Elias et al., 2003). Dass es postradiogen tatsächlich zu derartigen Signalveränderungen kommen kann, wurde bereits in anderen Studien beschrieben (Stevens et al., 1990, Blomlie et al., 1995, Tong et al., 1998). Auch Panicek et al. wiesen in ihrer Studie darauf hin, dass nur postradio- und/oder postchemotherapeutische MRT-Bilder ausgewertet wurden. Dies entsprach zwar dem Standard, da schließlich auch die Chirurgen in Hinblick auf die 67 Diskussion Operation auf unmittelbar vor dem Eingriff gemachte MRT-Aufnahmen zurückgriffen. Dennoch war dieser Umstand gegebenenfalls für falsch positive oder falsch negative Interpretationen verantwortlich (Panicek et al., 1997a). Nach Elias et al. war eine falsch positive Einschätzung außerdem durch Schwierigkeiten bei der MR-tomografischen Beurteilung der knöchernen Tumorausdehnung bedingt. Z.B. könnte eine durch „Partial-volume-averaging" bedingte verminderte Bildauflösung zu einer ungenauen Darstellung kortikaler Grenzen geführt haben. Dies mag in einigen Fällen eine Destruktion der Kortikalis vorgetäuscht haben (Elias et al., 2003). Weitere Ursachen, vor allem für die relativ niedrige Spezifität (82-89%) sowie den niedrigen PPV (45-56%) in einer der Untersuchungen von Panicek et al. waren gemäß der Autoren die niedrige Prävalenz des tumorösen Knochenbefalls, die nicht modernen Standards entsprechenden MRT-Aufnahmen sowie eine mögliche Verzerrung der Daten in Form eines Verifikationsbias (Panicek et al., 1997a). Einzelne Tumorentitäten scheinen durch ihr invasives Wachstum häufiger Knochendestruktionen hervorzurufen wie z.B. das Synovialsarkom, das in ca. 20-25% der Fälle knöcherne Strukturen befallen soll (Jones et al., 1993, Elias et al., 2003). In dieser Studie lag zwar auch in 20% der Fälle mit nachgewiesener Knocheninfiltration ein Synovialsarkom vor, allerdings zählte diese Tumorentität bezogen auf ihr absolutes Vorkommen innerhalb der Patientenpopulation nicht zu den häufigsten knochenbefallenden Tumoren (3/26 bzw. 11,5%). Im Verhältnis zu ihrer absoluten Häufigkeit zeigten in unserer Untersuchung die selten auftretenden Tumoren (epitheloide Sarkome und andere) mit 50% am häufigsten ein lokal aggressives, knochendestruierendes Verhalten. Dies hat aber auf Grund der geringen Anzahl dieser histologischen Subtypen (jeweils n = 2) keine relevante statistische Aussagekraft. Auffällig war dagegen, dass bei undifferenzierten pleomorphen Sarkomen in 18,1% der Fälle eine ossäre Infiltration diagnostiziert wurde und dass diese Tumoren 40% aller Fälle mit sekundärem Knochenbefall ausmachten. Bei Elias et al. stellte sich eine Tumorausdehnung auf den Knochen nur bei 10% der MFH heraus. Hier zeigten vor allem Leiomyosarkome ein invasives Verhalten bezüglich knöcherner Strukturen (3/7 bzw. 42,9%) (Elias et al., 2003). In Bezug auf die Tumorlokalisationen wurde deutlich, dass im Besonderem Fußtumoren und Sarkome der Lendenwirbelsäulenregion zu einem ossär invasiven Wachstum neigten (nFuß = 3/6, nLWK = 1/2). Angesichts ihrer geringen Häufigkeit hat dies allerdings keine statistisch relevante Bedeutung. Die sekundäre Knocheninfiltration senkt bei Patienten mit Weichteilsarkomen signifikant (p-Wert < 0,01) das krankheitsfreie Überleben (Panicek et al., 1997b) und führt zu einer Erhöhung der Mortalitätsrate (Gaynor et al., 1992). Demnach ist ein hochsensitives präoperatives MRT-Staging der ossären Ausdehnung maligner Weichteiltumoren, das dazu beiträgt 68 Diskussion eine Tumorresektion weit im Gesunden zu ermöglichen, prognostisch von großer Bedeutung (Panicek et al., 1997b). Wird bei Patienten mit malignen muskuloskelettalen Neoplasien eine Gelenkinvasion festgestellt, stellt dies in der Regel eine Indikation zur Amputation dar. Die MR-Kriterien für eine artikuläre Tumorinvasion durch einen Knochen- oder Weichteiltumor werden von verschiedenen Untersuchern unterschiedlich definiert (Saifuddin, 2002, Campanacci, 1999). In der vorliegenden Untersuchung wurde MR-tomografisch ein Gelenkbefall diagnostiziert, wenn Tumorgewebe eindeutig innerhalb der Grenzen der Synovialmembran des benachbarten Gelenks nachweisbar war. Ein reiner Kontakt des Tumors zur Gelenkkapsel oder ein Gelenkerguss wurden nicht als positive Zeichen gewertet. Dass ein erhöhter Flüssigkeitsgehalt eines dem Sarkom benachbarten Gelenks nicht mit einem gehäuften Auftreten einer Tumorinvasion assoziiert war, zeigten Schima et al. in ihrer Studie über das präoperative Staging von Osteosarkomen (PPV = 27%; ninfiltriert/nGesamt = 10/46). Nur das Fehlen eines Gelenkergusses war mit einem NPV von 92% hoch prädiktiv für das Nichtvorhandensein einer Gelenkinfiltration (Schima et al., 1994). Für Weichteilsarkome existieren unserem Wissen nach keine vergleichbaren Daten. In unserer Studie war bei fünf von 174 Patienten ein Tumorwachstum innerhalb der Grenzen der Synovialmembran festzustellen (Prävalenz = 2,9%). Mit drei positiven von insgesamt 133 Fällen und einer Prävalenz von 2,3% sind nur die Ergebnisse von Panicek et al. mit unseren vergleichbar (Panicek et al., 1997a). Demas et al., die ebenfalls die lokale Ausdehnung von Weichteilsarkomen untersuchten, berichteten über eine Prävalenz von 7,5% (3/40) (Demas et al., 1988). Häufiger wird eine Gelenkinvasion dagegen bei Knochensarkomen beobachtet, weshalb die Genauigkeit der MRT-Bildgebung bezüglich der Detektion eines Gelenkbefalls bis heute vorwiegend bei Patienten mit malignen Knochentumoren (typischerweise Osteosarkomen) überprüft wurde (van Trommel et al., 1997, Schima et al., 1994, Bloem et al., 1988, Seeger et al., 1991). Während sich bei der MR-tomografischen Beurteilung der Gelenkausdehnung von Weichteilsarkomen in der Studie von Panicek et al. eine hohe Sensitivität, eine hohe Spezifität sowie ein hoher NPV ergaben (Sensitivität = 100%, Spezifität = 97%, NPV = 100%), war der PPV um einiges niedriger (PPV = 50%) (Panicek et al., 1997a). Bei einer nahezu identischen Anzahl tumorbefallener Gelenke innerhalb eines ähnlich großen Patientenkollektivs wichen die Resultate unserer Untersuchung gering davon ab. Mit einer falsch negativen (nach R1 und R2) sowie null bzw. zwei falsch positiven Diagnosen (R1 bzw. R2) erreichten wir eine Sensitivität von 80% mit einem NPV gleich 99,4% sowie eine Spezifität von 100% bzw. 98,8% bei einem PPV von 100% bzw. 66,7% (R1 bzw. R2). 69 Diskussion Auch diese Ergebnisse erwiesen sich als statistisch signifikant sowie in fast allen Fällen als präzise. Eine Ausnahme stellte die erzielte Sensitivität von 80% dar, die auf Grund der geringen Fallzahl an Präzision einbüßen musste (95%-KI: 44,9-115,1%). Die Detektion einer artikulären Tumorinvasion gestaltet sich oftmals als schwierig, da sich die Synovialmembran auf MRT-Bildern in der Regel nicht direkt darstellen lässt. Dies könnte eine Ursache für die falsch negative Diagnose in unserer Untersuchung gewesen sein. Bei einem der beiden Reader (R2) ergaben sich zusätzlich zwei falsch positive Diagnosen. Angesichts des seltenen Vorkommens einer Gelenkinfiltration und der etwas geringeren Erfahrung des Readers im Bereich der muskuloskelettalen MRT-Diagnostik von Weichteilsarkomen (fünf Jahre (R2) vs. 18 Jahre (R1)) ist zu vermuten, dass dieser die MRT-Aufnahmen hinsichtlich der gelenkbezogen Tumorinvasion ausnahmsweise überschätzte (vergleiche 5.3). Eine generelle Aussage zur Genauigkeit der MRT-Bildgebung bei der Detektion einer Gelenkinvasion durch Weichteilsarkome erweist sich angesichts der geringen Anzahl an positiven Fällen (siehe unsere Studie sowie die von Panicek et al.) als schwierig. Dass sich bei Anwendung unserer Diagnosekriterien jedoch gute Ergebnisse erzielen lassen, wurde nicht zuletzt durch eine Accuracy von 98,3-99,4% bestätigt (vergleiche 97% in der Untersuchung von Panicek et al.) (Panicek et al., 1997a). Die Verteilung der Tumorlokalisationen (drei Knie- und zwei Hüftgelenke) und Entitäten (vier unterschiedliche histologische Subtypen) unter den Patienten mit einer sekundären Gelenkinvasion war in unserer Studie unauffällig. Angesichts der kleinen Fallzahl ist eine statistisch relevante Aussage diesbezüglich allerdings nicht möglich. Neurovaskuläre Tumorinvasion Bei Weichteilsarkomen findet sich häufiger ein neurovaskuläres Encasement als bei Knochensarkomen (Panicek et al., 1997a), auch wenn eine tatsächliche Infiltration von Gefäßen und Nerven im Vergleich zu einer reinen Verlagerung auch bei Weichteilsarkomen relativ selten zu beobachten ist (Mitty et al., 1991, Bloem et al., 1997). Eine genaue präoperative Evaluation der Lagebeziehung zwischen Sarkom und Gefäß-/Nervenbündel ist von großer Bedeutung, da sie ein ausschlaggebender Faktor für oder gegen eine extremitätenerhaltende Tumorresektion sein kann (Panicek et al., 1997a, Campanacci, 1999). Nach wie vor muss eine Extremität in der Regel amputiert werden, sobald sich prä- oder intraoperativ ein tumoröser Nervenbefall bestätigt und eine alleinige Nervenresektion eine funktionslose Extremität zurücklassen würde. Eine reine vaskuläre Infiltration führt meistens zwar nicht zu einer Amputation, jedoch muss in diesem Fall zumindest eine Gefäßrekonstruktion vorgenommen werden, um eine Tumorentfernung im Gesunden sicherzustellen (Campanacci, 1999). Die diagnostische Leistung der MRT bezüglich einer neurovaskulären Invasion wurde bereits in anderen Studien an Patienten mit malignen Weichteiltumoren überprüft. Die Prävalenz 70 Diskussion eines neurovaskulären Encasements durch Weichteilsarkome ist eher gering. In der Untersuchung von Panicek et al. lag sie beispielsweise bei 4,5% (vaskulär: 6/133) bzw. 6,8% (neuronal: 9/133) (Panicek et al., 1997a, Panicek et al., 1997c). Eine aktuellere Studie, die sich allein mit der Detektion eines vaskulären Encasements bei muskuloskelettalen Neoplasien befasste, veröffentlichte eine Prävalenz von 35,5% (11/31). Allerdings wurden hierbei von vornherein nur Patienten mit Tumoren, die eine enge Lagebeziehung zu einem großen neurovaskulären Bündel aufwiesen, in die Studie eingeschlossen (Feydy et al., 2006). In unserer Arbeit lagen die Prävalenzen bei jeweils 7,5% (Arterien und Venen) sowie 10,4% (Nerven). In elf Fällen war gleichzeitig mehr als eine Leitungsbahn von einer Tumorinvasion betroffen. Nach Campanacci ist es oftmals möglich einen dem Sarkom anhaftenden Nerv durch Resektion des Perineuriums, welches einer anatomischen Tumorbarriere entspricht, von diesem zu lösen und folglich zu schonen (Campanacci, 1999). Das Perineurium muss dabei zusammen mit dem Tumor entfernt werden, was in unserem Patientenkollektiv in 14 Fällen erfolgte. Die Adventitia wurde bei vier Patienten vom restlichen Gefäß getrennt und zusammen mit dem mit ihr verwachsenen Tumor reseziert. Im Gegensatz zu anderen Studien analysierten wir in unserer Arbeit zudem welche Leitungsbahnen im Einzelnen von einem Tumorbefall betroffen waren. Es zeigte sich, dass die Poplitealgefäße (arteriell und venös) mit 42,3% noch vor den Femoralgefäßen (26,9%, arteriell und venös) fast die Hälfte aller infiltrierten vaskulären Strukturen ausmachten. Unter den vom Tumor umschlossenen Nerven war der N. ischiadicus mit einem Anteil von 44,4% am häufigsten vertreten. Dies entsprach weitgehend der Verteilung der Tumorlokalisationen. Die MR-tomografische Beurteilung neurovaskulärer Strukturen hinsichtlich einer potentiellen Tumorinvasion wurde bisher nicht eindeutig definiert. In älteren Studien galt ein Gefäß oder Nerv zweifelsfrei als nicht infiltriert, wenn es durch eine interponierte Fettgewebs- oder Muskelschicht vom muskuloskelettalen Tumor getrennt wurde. Grenzte der Tumor ohne dazwischenliegende Gewebeschicht direkt an das neurovaskuläre Bündel, so wurde dies zwar als verdächtig, aber noch nicht ausreichend beweisend für einen Tumorbefall gewertet (Bloem et al., 1988, Seeger et al., 1991, Robinson et al., 2008, Feydy et al., 2006). Eine Ausnahme bildete die Studie von van Trommel et al., die diese Lagebeziehung bereits als Zeichen einer Infiltration einstufte (van Trommel et al., 1997). Wurde auf den MRT-Aufnahmen dagegen eine vollständige neurovaskuläre Umscheidung beobachtet, ging man sicher von einem invasiven Tumorwachstum aus. Eine Grauzone stellte dabei die unvollständige Ummauerung von Gefäßen und Nerven dar. Während Feydy et al. klar von einem Encasement sprachen, sobald ein Gefäß auch nur teilweise von Tumorgewebe umgeben war, ging aus den anderen Untersuchungen nicht deutlich hervor, wie deren Autoren solch eine Konstellation bewerteten (Panicek et al., 1997a, Demas et al., 1988, Saifuddin, 2002, Feydy et al., 2006). Allein 71 Diskussion Panicek et al. setzten für die Definition eines Encasements voraus, dass eine neurovaskuläre Struktur mindestens über die Hälfte ihres Umfangs (> 180°) vom Tumor direkt umgeben sein muss (Panicek et al., 1997b). Eine unvollständige Ummauerung von Gefäß-/Nervenstrukturen, welche gemäß den oben genannten Definitionen in unserer Untersuchung am ehesten einem Tumorkontakt von 91-270° entsprach, zeigte sich im Vergleich zum vollständigen neurovaskulären Encasement (> 270°) ungefähr drei Mal so häufig (91-270°: nArterie R1/R2/nGesamt = 28-35/174, nVene R1/R2/ nGesamt = 32-33/174, nNerv R1/R2/nGesamt = 38-39/174 vs. > 270°: nArterie R1/R2/nGesamt = 9-10/174, nVene R1/R2/nGesamt = 8-9/174, nNerv R1/R2/nGesamt = 15-16/174). Demnach ist eine klare und einheitliche MR-tomografische Definition der Gefäß-/Nerveninfiltration als Tumorkontakt (in Grad des neurovaskulären Umfangs) von großer Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst beurteilt, ob überhaupt eine enge Lagebeziehung zwischen Weichteilsarkom und großen Leitungsbahnen zu erkennen war. War dies der Fall (wie bei 67,2% der Patienten), entschieden wir uns dafür, die Ausprägung ihres Kontakts mittels einer fünfstufigen Skala zu beschreiben. Dies diente vor allem dazu herauszufinden, wie groß MR-tomografisch das neurovaskuläre Encasement sein muss (> 0° > 90° > 180° > 270°, wobei 0° = interponierte GWS vorhanden, siehe 3.3.2 und 4.5.5.2), um eine Infiltration mit hoher Genauigkeit diagnostizieren zu können. Mittels Bestimmung eines Cut-Off-Werts unternahmen wir demzufolge den Versuch, für die oben genannte „Grauzone“ eine klare und eindeutige Definition festzulegen. Dabei orientierten wir uns unter anderem an der radiologischen Beurteilung einer vaskulären Invasion bei Pankreaskarzinomen. Maligne Pankreastumoren haben insgesamt eine sehr schlechte Prognose und sind nur resezierbar und folglich heilbar, wenn sie weder Metastasen gebildet noch Gefäße infiltriert haben (Buchs et al., 2010, Sener et al., 1999, Ahmad et al., 2001). Dabei ist es inzwischen gängig, das Ausmaß des Kontakts zwischen Karzinom und Gefäß in Grad seiner Zirkumferenz anzugeben. Ein Encasement – als entscheidender gegen eine Resektion sprechender Faktor – liegt in der Regel ab einer Tumorummauerung von > 180° des Gefäßumfangs vor (Arslan et al., 2001, Sironi et al., 1995, Vargas et al., 2004, Imbriaco et al., 2002). Es gab allerdings auch Studien, in denen bereits ein Tumorkontakt von > 90° der vaskulären Zirkumferenz als positives Zeichen einer Infiltration gewertet wurde (Catalano et al., 1998, Lopez Hanninen et al., 2002). In unserer Arbeit ergaben sich sowohl für Arterien als auch für Venen bei einem Tumorencasement von > 180° die höchsten Sensitivitäten bei gleichzeitig maximalen Spezifitäten (Arterie: SensitivitätR1/R2 = 84,6%, SpezifitätR1/R2 = 93,8-97,5%; Vene: SensitivitätR1/R2 = 84,6%, SpezifitätR1/R2 = 94,7-97,4%). Aus diesem Grund definierten wir diesen Wert als optimalen Cut-Off (vergleiche Maxima des Youden-Index in Tabelle 32). Mit nur zwei falsch Negativen pro Reader erreichten wir sehr hohe NPV von 97,3-97,5%. Der PPV war bei insgesamt sieben falsch positiv bewerteten Arterien und sechs falsch positiven Venen zwar nied- 72 Diskussion riger, aber immer noch hoch (R1 = 84,6%, R2 = 68,8-73,3%). Von einer hohen diagnostischen Genauigkeit kann bei einer Accuracy gleich 92,5-95,7% (Arterie) bzw. 93,3-95,5% (Vene) ausgegangen werden. Nicht ganz so hohe Sensitivitäten wurden bei der MR-tomografischen Detektion einer Nerveninvasion ermittelt, wobei die Radiologen bei insgesamt neun Nerven im Gegensatz zu den Pathologen keine Infiltration erkannten (SensitivitätR1/R2 = 72,2-77,8%). Dennoch konnten hohe NPV von 93,5-94,5% beobachtet werden. Definiert man gemäß der maximalen Werte des Youden-Index den Cut-Off bei R2 nicht als einen Tumorkontakt > 180° wie bei R1 sondern als > 270° zur Nervenzirkumferenz, lassen sich mit insgesamt sieben falsch positiven Diagnosen hohe Spezifitäten bei ebenfalls hohen PPV nachweisen (SpezifitätR1/R2 = 93,2-97,3%, PPVR1/R2 = 73,7-86,7%). In Hinblick auf die statistische Aussagekraft dieser Ergebnisse fällt auf, dass die 95%Konfidenzintervalle der Sensitivitäten und PPV um einiges breiter sind, als diejenigen der Spezifitäten und NPV. Dies ist im Wesentlichen auf das seltene Vorkommen einer Gefäß-/ Nerveninfiltration zurückzuführen (Verhältnis infiltriert zu nicht-infiltriert: Arterie = 1:13, Vene = 1:13, Nerv = 1:10) und muss entsprechend kritisch bei der qualitativen Bewertung des neurovaskulären MR-Stagings berücksichtigt werden. Demnach sollte auch die Einschätzung der diagnostischen Genauigkeit, die mit über 90% sehr hoch war (Arterie: 92,5-95,7%, Vene: 93,3-95,5%, Nerv: 90,2-92,4%) mit Vorsicht erfolgen, da sie ebenso durch die niedrige Prävalenz im Sinne einer Überschätzung beeinflusst worden sein kann. Von einer statistischen Signifikanz der Ergebnisse ist auszugehen (kein Null-Effekt im 95%-Konfidenzintervall). Ähnliche Studien ergaben weitaus niedrigere Sensitivitäten, Spezifitäten etc., wobei bedacht werden muss, dass deren Veröffentlichung in der Regel mehr als zehn Jahre zurückliegt und die Qualität der damaligen MRT-Bildgebung nicht mit der heutigen zu vergleichen ist. Panicek et al. z.B. konnten weder auf TSE-Sequenzen noch auf Sequenzen mit spektraler Fettsättigung, die inzwischen zum Standardprotokoll beim MR-Staging muskuloskelettaler Tumoren gehören, zurückgreifen. In ihren Studien wurden die MRT-Untersuchungen mittels MRTomografen der Feldstärke 1,5 Tesla durchgeführt. An Pulssequenzen wurden allein T1gewichtete SE-Sequenzen in der koronaren und sagittalen sowie T1- und T2-gewichtete SESequenzen in der transversalen Ebene verwendet. Außerdem wurde in den Studien von Panicek et al. auf den Einsatz von Kontrastmitteln verzichtet, was aber unserer Ansicht nach nicht für die geringen Sensitivitäten (s.u.) verantwortlich war (Panicek et al., 1997a, Panicek et al., 1997b). Aus der Gabe von gadoliniumhaltigem Kontrastmittel ergab sich in dieser Arbeit kein nennenswerter Vorteil hinsichtlich der Differenzierung von Tumor und angrenzenden Strukturen. Während die Radiologen in der Studie von Gronemyer et al. in 64% aller Fälle die Beurteilung der Lagebeziehung zwischen Knochensarkom und Gefäß-/Nervenbündel auf 73 Diskussion kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen einfacher fanden als auf T2w-Aufnahmen (Gronemeyer et al., 1997), war dies in unserer Untersuchung nur bei < 2% der Patienten der Fall. Auch die Abgrenzung vom umliegenden Fett- und Muskelgewebe bzw. vom peritumoralen Ödem war mittels T1wGd-Aufnahmen nicht besser erkennbar (< 6,5%), sodass nach unseren Ergebnissen T2-gewichtete Sequenzen für diesen Zweck scheinbar ausreichend sind. Das Fehlen moderner MR-Techniken sowie die, verglichen mit heutigen Standards, mäßige Bildauflösung waren sicher eine nicht zu unterschätzende Ursache für die auffällig niedrigen Sensitivitäten von 33-40% (Gefäße) bzw. 11-40% (Nerven) und die größtenteils noch geringeren PPV von 10-40% (Gefäße) bzw. 6-29% (Nerven) (vaskulär: 6/133 bzw. 5/46, neuronal: 9/133 bzw. 5/46). Die Autoren selbst erwarteten angesichts dieser niedrigen PPV Konsequenzen für den routinemäßigen Einsatz des präoperativen neurovaskulären MR-Stagings innerhalb eines Patientekollektivs, in dem nur selten mit einem Tumorbefall von Gefäßen und Nerven zu rechnen ist. Bezüglich des Nichtvorhandenseins einer Gefäß-/Nerveninfiltration waren die Angaben der Reader dagegen wesentlich zuverlässiger (SpezifitätGefäße = 84-93%, SpezifitätNerven = 85-88%, NPVGefäße = 93-96%, NPVNerven = 92%) (Panicek et al., 1997a, Panicek et al., 1997b). Van Trommel et al. erzielten in ihrer Studie über Osteosarkome trotz ähnlicher Prävalenzen (vaskulär: 3/29, 10,3%, neuronal: 2/29, 6,9%) und obwohl sie im selben Jahr wie Paniceks Arbeiten publiziert wurde, bessere Ergebnisse (Gefäße: Sensitivität = 100%, Spezifität = 61,1%, PPV = 53,3%, NPV = 100%; Nerven: Sensitivität = 100%, Spezifität = 66,7%, PPV = 38,5%, NPV = 100%). Die hohen Sensitivitäten waren allerdings durch ihre weit fassende Definition der neurovaskulären Invasion (positiv = jeder Tumorkontakt ohne erkennbare interponierte Gewebeschicht) bedingt, was bei Betrachtung der niedrigen Spezifitäten ersichtlich wird (van Trommel et al., 1997). Am ehesten waren die Resultate von Bloem et al. und Feydy et al. mit unseren Daten (in Klammern) vergleichbar, wobei in beiden Untersuchungen eine Tumorinvasion der großen Leitungsbahnen mit Prävalenzen von 19% (vs. 8,4% neurovaskulär) und 35,5% (vs. 7,5% vaskulär) häufiger vorkam: Sensitivität = 64100%, Spezifität = 95-98%, PPV = 88-91%, NPV = 83-100%, Accuracy = 84-98% (neurovaskuläres Encasement von Knochensarkomen gemäß Bloem et al.: 10/53, vaskuläres En- casement muskuloskelettaler Tumoren gemäß Feydy et al.: 11/31) (Bloem et al., 1988, Feydy et al., 2006). Nach Abschluss der statistischen Auswertung unserer Daten begutachteten die beiden Reader im Sinne einer Fehleranalyse ein weiteres Mal die von ihnen laut Goldstandard falsch positiv oder negativ bewerteten MRT-Aufnahmen. Es zeigte sich, dass sie in insgesamt 13 Fällen fälschlicherweise einen tumorösen Befall von Arterien und Venen diagnostizierten. Vier Mal handelte es sich dabei um kleine Gefäße im Arm- und Fußbereich, für deren korrekte Beurteilung die MR-tomografische Bildauflösung nicht ausreichend war. Dass es vor allem 74 Diskussion bei kleinen neurovaskulären Strukturen trotz moderner MRT-Technik schwierig ist, die Lagebeziehung zum Sarkom richtig einzuschätzen, ist unumstritten. Schon seit längerem wird diskutiert, ob z.B. die MR-Angiografie (MRA) eine sinnvolle Ergänzung bei der Detektion von infiltrierten Gefäß-/Nervenbündeln darstellt (Panicek et al., 1997c, Bloem et al., 1997). Lang et al. wiesen in ihrer Pilotstudie über die Bedeutung der MRA bei der Evaluation muskuloskelettaler Neoplasien tatsächlich eine besonders hohe Genauigkeit bezüglich der Darstellung kleiner Gefäße nach. Eine Beurteilung des vaskulären Encasements, basierend auf der Diagnostik einer Gefäßstenose, erwies sich ihrer Ansicht nach jedoch als schwierig (Lang et al., 1995). Nach einer aktuellen Publikation schnitt allerdings die MRA beim Auffinden von tumorinfiltrierten, weil stenosierten Arterien ähnlich gut ab wie die klassische MRTBildgebung (Sensitivität = 82%, Spezifität = 85%, PPV = 75%, NPV = 90%). So kann es in den Fällen, in denen neben einer Tumorummauerung zusätzlich eine Stenose der Gefäße zu beobachten ist, gegebenenfalls von Vorteil sein die Standard-MR-Tomografie durch eine kontrastverstärkte MR-Angiografie zu ergänzen (aber nicht zu ersetzen) (Feydy et al., 2006, Lang et al., 1995). Bei den anderen neun falsch positiven Diagnosen gingen die Reader von einem vaskulären Tumorkontakt von 181-270° aus. Bei einem Patienten ließ sich die Fehleinschätzung mit einer mäßigen Bildqualität der MRT-Aufnahmen begründen. In vier Fällen wurde das Sarkom unter Mitnahme der Adventitia knapp im Gesunden reseziert und anschließend intraoperativ bestrahlt. Zwei Mal war es den Chirurgen möglich, trotz enger Lagebeziehung das venöse Gefäß im intakten Zustand vom Tumor zu lösen. Insgesamt wurde in fünf der 13 falsch positiv bewerteten Fälle eine Amputation vorgenommen, was zu einer ungenügenden histologischen Analyse des Gefäßstatus und folglich zu einer falsch negativen Beurteilung von Seiten der Pathologen geführt haben mag (vergleiche Knochen- und Gelenkinvasion in 5.2.2). Bei fünf Patienten ließ sich chirurgisch bzw. histopathologisch das MR-tomografisch durch R1 diagnostizierte neuronale Encasement (positiv ab > 180°) nicht bestätigen. Für R2 ergaben sich bei einem Cut-Off von > 180° neun falsch positive bei 14 richtig positiven Diagnosen, während er bei einem Cut-Off von > 270° mit nur zwei falsch positiven und 13 richtig positiven Beurteilungen deutlich besser abschnitt. Im Rahmen der Fehleranalyse stellte sich heraus, dass in zehn von 14 Fällen (R1 und R2) der bildgebend geschätzte Tumorkontakt von 181-270° zur Nervenzirkumferenz nur knapp über der Toleranzgrenze von 180° lag. Vier Mal konnte eine unzureichende Bildauflösung der vorliegenden MRT-Aufnahmen als potentielle Ursache der fehlerhaften Einschätzung des Tumor-Nervenkontakts identifiziert werden. Allerdings handelte es sich in allen vier Fällen in der Tat um einen derart engen Kontakt, dass entweder das Perineurium zusammen mit dem Tumor entfernt werden musste oder nur eine R1-Resektion (mit ungenauen Resektatflächen) erzielt werden konnte. Auffällig war, dass in 75 Diskussion acht der 14 falsch positiv beurteilten Fälle die Patienten an einem gut differenzierten Liposarkom erkrankt waren. Diese niedrig malignen Tumoren zeigen zwar oftmals ein lokal verdrängendes, aggressives Wachstum und neigen vor allem nach makroskopisch oder mikroskopisch nicht im Gesunden erfolgten Resektionen zur Ausbildung eines Rezidivs, metastasieren jedoch extrem selten (Campanacci, 1999, Enzinger and Weiss, 1995, Rozental et al., 2002). Wie auch in unseren Fällen, ist eine weite Resektion des Liposarkoms mit tumorfreien Rändern auf Grund seiner Größe und Lagebeziehung zu benachbarten neurovaskulären Strukturen häufig nicht möglich (Mavrogenis et al., 2011, Serpell and Chen, 2007). Im Falle einer fraglichen Nerveninvasion könnte eine derart weite Resektion in der Regel nur mittels einer Amputation garantiert werden (Campanacci, 1999). Angesichts einer Mortalitätsrate von nahezu 0% sowie einer Latenz von bis zu 140 Monaten (im Durchschnitt 73 Monate) bis zum Auftreten eines Rezidivs (Mavrogenis et al., 2011, Fletcher et al., 2002), ist erst recht bei älteren Patienten eine extremitätenerhaltende, marginale Tumorresektion zu Gunsten einer hohen Lebensqualität aber gerechtfertigt (Yamamoto et al., 2012, Mavrogenis et al., 2011, Sommerville et al., 2005). Dass das Überleben durch solch ein Vorgehen selbst bei Ausbildung eines Lokalrezidivs nicht verschlechtert wird, wurde unter anderem durch Weiss et al. bestätigt. In ihrer Untersuchung verstarb keiner der 46 Patienten mit einem Liposarkom der Extremität (inklusive zwanzig Rezidiven) an dieser Erkrankung (Weiss and Rao, 1992). Die falsch positiven Diagnosen könnten bei diesen lipomatösen Tumoren außerdem darauf zurückzuführen sein, dass die Reader Schwierigkeiten bei der Differenzierung von ortsständigem, mit dem Gefäß-/Nervenbündel assoziiertem und tumoreigenem Fettgewebe hatten. Bei zwei Patienten wurde eine arterielle und venöse Tumorinvasion durch beide Reader verkannt. Als Erklärung hierfür fand sich zum einen eine mangelhafte Bildauflösung, zum anderen eine hinsichtlich der 180°-Grenze knapp ausgefallene Fehleinschätzung (Tumorkontakt gleich 91-180° an Stelle von > 180°). Eine Nerveninfiltration wurde in insgesamt acht Fällen (bzw. neun Fällen bei einem Cut-Off von > 270° für R2) MR-tomografisch übersehen. Dabei handelte es ich hierbei wiederum um eine fehlerhafte Beurteilung im 180°-Grad-Bereich (acht Mal 91-180° (R1 und R2), einmal 181-270° (R2)). Im Rahmen der Fehleranalyse zeigte sich, dass eine falsch negative Bewertung neuronaler Strukturen in nahezu allen Fällen bei großen, tief sitzenden Beintumoren erfolgte. Bereits Panicek et al. fassten in ihrer Arbeit über limitierende Faktoren bezüglich der radiologischen Beurteilung neurovaskulärer Strukturen zusammen, dass periphere Nerven oftmals mit umgebenden Strukturen (vor allem mit benachbarten Muskeln) „verschmelzen“ und somit schlecht zu identifizieren sind. Dies kann primär bei in der Tiefe lokalisierten Tumoren zur Folge haben, dass ein neuronales Encasement nicht erfasst wird (Panicek et al., 1997c). Liegt zusätzlich eine mäßige Bildqualität vor, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für eine falsch negative Beurteilung, wie es in unserer Untersuchung bei drei Patienten der Fall war. Vor allem bei kleinen Nerven wurde auf Grund einer 76 Diskussion eingeschränkten räumlichen Bildauflösung eine Tumorinvasion übersehen (vergleiche Fehleranalyse des vaskulären MR-Stagings weiter oben). In zwei weiteren Fällen täuschten sich die Reader, weil entsprechende MRT-Aufnahmen nicht senkrecht zum Tumor ausgerichtet waren und folglich allein den horizontalen Verlauf des N. ischiadicus abbildeten, was eine korrekte Einschätzung des Tumor-Nervenkontakts verhinderte. In der Tat kann das neurovaskuläre MR-Staging ungenau sein, wenn Gefäß-/Nervenstrukturen nicht parallel zu den jeweiligen bildgebenden Ebenen verlaufen. Sobald sie die MRT-Aufnahmen in einem ungünstigen Winkel durchkreuzen, kann eine Interpretation ihrer Lagebeziehung zum Sarkom sehr schwierig sein (Lang et al., 1995). Auch Feydy et al. nannten neben einer unzureichenden Bildauflösung auf Grund von „Partialvolume-averaging“-Artefakten einen schrägen, geschlängelten Gefäßverlauf als mögliche Ursache für ihre MR-tomografischen Fehleinschätzungen (Feydy et al., 2006). Van Trommel et al. führten ihre falsch positiven Ergebnisse im Rahmen der Evaluation des neurovaskulären Encasements unter anderem auf das Vorhandensein peritumoraler Ödeme zurück. Ihrer Ansicht nach war es oftmals nicht möglich das Sarkom vom umgebenen reaktiven Weichgewebe abzugrenzen, wodurch sich eine Überschätzung der neuronalen Tumorinvasion ergab (van Trommel et al., 1997). Panicek et al. diskutierten ebenfalls ausführlich über die Resultate ihrer Studie. Demnach waren die wesentlichen Gründe für ihre fehlerhaften Angaben zum Gefäß-/Nervenstatus die bereits erwähnte mäßige Qualität der MRT-Bildgebung, die niedrige Prävalenz der neurovaskulären Infiltration sowie Ungenauigkeiten bei der histopathologischen Auswertung der Resektionspräparate. Letzteres umfasste eine unvollständige histologische Untersuchung, wie sie nach Amputationen (s.o.) oder angesichts fragmentierter bzw. komprimierter Gewebeproben vorkommen kann. Ebenso konnte ein Verifikationsbias als Ursache für die falsch positiven Diagnosen nicht ausgeschlossen werden. Die relativ zahlreichen falsch negativen Diagnosen waren gemäß der Autoren gegebenenfalls durch eine der MRT-Bildgebung vorausgegangene neoadjuvante Chemo- oder Radiotherapie bedingt (vergleiche 5.2.2). Die ROC-Analyse unterstützte mit AUC-Werten > 0,9 unsere Annahme, dass die MRT trotz genannter Fehlerquellen ein sehr genaues bildgebendes Verfahren bei der Diagnostik einer neurovaskulären Invasion durch Weichteilsarkome ist. Unter dem Aspekt, dass falsch positive Diagnosen in Hinblick auf radikale therapeutische Konsequenzen (z.B. Amputation) unbedingt vermieden werden sollten, legten wir einen Cut-Off von 180° (Encasement: positiv > 180° ≥ negativ) fest. Damit stimmten wir mit der von Panicek et al. sowie im Bereich der Pankreas-Diagnostik angewandten Definition überein (Panicek et al., 1997b, Sironi et al., 1995, Arslan et al., 2001, Imbriaco et al., 2002, Vargas et al., 2004). 77 Diskussion In dieser Studie wurde außerdem der Versuch unternommen, einen potentiellen Zusammenhang zwischen einem Befall neurovaskulärer Strukturen und bestimmten Tumoreigenschaften zu finden. In der Tat zeigte sich, dass gut die Hälfte aller in Gefäße und Nerven einwachsenden Weichteilsarkome am Oberschenkel lokalisiert (46,7% bzw. 44,4%) sowie schlecht differenziert (G3) waren (53,3% bzw. 44,4%). Bezüglich der Tumorentität stellte sich heraus, dass vor allem Synovialsarkome und MPNST zur Gefäßinvasion (jeweils 20%) sowie undifferenzierte pleomorphe Sarkome, gut differenzierte Liposarkome und abermals Synovialsarkome zur Nerveninvasion (jeweils 16,7%) neigten. Setzte man diese Ergebnisse allerdings ins Verhältnis zur absoluten Häufigkeit, ergab sich keine klare Assoziation zwischen bestimmten Tumorlokalisationen, histologischen Subtypen oder Differenzierungsgraden und einem gehäuften Auftreten eines neurovaskulären Encasements. Auffällig war allerdings, dass immerhin 12% (3/25) der gut differenzierten Liposarkome Nerven infiltrierten. Allein bezüglich des Differenzierungsgrades konnte geschlussfolgert werden, dass schlecht bis nicht differenzierte Sarkome (≥ G3) häufiger Gefäß-/Nervenbündel befielen (jeweils neun von 81 Tumoren ≥ G3 mit einem Anteil von 60% bzw. 50% an allen infiltrierten Gefäßen und Nerven). Die Größe und Kompartimentausdehung der Tumoren spielte laut dieser Untersuchung ebenso wenig eine Rolle beim neurovaskulären Encasement. Demnach wurde bei extrakompartimentellen Tumoren, deren Wachstum nicht (mehr) durch natürliche Barrieren begrenzt war, eine Invasion von Gefäß-/Nervenstrukturen dennoch nicht häufiger beobachtet als bei intrakompartimentellen Tumoren. Wie in der Studie von Gaynor et al. war die Verteilung von T1- und T2-Tumoren auch in dieser Arbeit ausgewogen (Gaynor et al., 1992). Unserem Wissen nach wurden derartige Zusammenhänge bisher nur von wenigen Arbeitsgruppen näher überprüft. Bei Feydy et al. z.B. waren die elf vaskulär infiltrierenden Knochenund Weichteilsarkome an sechs verschiedenen Körperstellen lokalisiert und damit relativ gleichmäßig verteilt. In fünf Fällen handelte es sich um Osteosarkome, bei denen somit besonders häufig (41,7%) eine Ummauerung arterieller Gefäße nachgewiesen werden konnte. Auf Grund der gezielten Patientenauswahl und des möglichen Selektionsbias ist allerdings fraglich, wie repräsentativ diese Ergebnisse sind (Feydy et al., 2006). 5.3 Interreader Agreement Zur Einschätzung des Interreader Agreements bei der MR-tomografischen Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung orientierten wir uns an Cohens Kappa-Wert. Dieser war in nahezu allen Fällen sehr hoch (≥ 0,81), sodass in unserer Studie eine sehr gute Übereinstimmung beider Reader anzunehmen ist. Bei der Evaluation eines möglichen Knochenbefalls lag sie sogar bei 100%. Eine Ausnahme bildete die radiologische Befundung der Gelenke: da R1 und R2 zwei Mal hinsichtlich ihrer Angaben zur Gelenkinvasion voneinander abwichen, ergab sich „nur“ eine gute Übereinstimmung (κ = 0,794). Dass Erfahrung beim präoperativen MR78 Diskussion Staging von Weichteilsarkomen in Sonderfällen (z.B. schwer detektierbare Gelenk- oder Nerveninfiltrationen) zwar von Vorteil sein mag, generell aber bei strenger Beachtung der Diagnosekriterien keine allzu große Rolle spielt, wurde in unserer Studie deutlich. Trotz unterschiedlich langer Erfahrung im Bereich der muskuloskelettalen MRT-Diagnostik (fünf vs. 18 Jahre) ergab sich ein durchgehend hohes Interreader Agreement. Auch wenn die Bestimmung des Kappa-Werts in der Radiologie ein Standardverfahren zur Überprüfung des Interreader Agreements darstellt, ist seine statistische Aussagekraft begrenzt und seine Anwendung daher umstritten (Feinstein and Cicchetti, 1990, Crewson, 2005). Ob die Ergebnisse einer Kappa-Statistik allgemein übertragbar sind, ist abhängig davon, wie repräsentativ das Patientenkollektiv, die Kompetenz der Reader und die Auswertungsmethode bzw. die Klassifikationsmerkmale einer Studie sind. Folglich ist eine offene Darlegung aller das Interreader Agreement möglicherweise beeinflussenden Faktoren für dessen korrekte Interpretation unabdingbar (Crewson, 2005). Um die Übereinstimmung beider Reader bezüglich der radiologisch gemessenen Tumorgrößen zu überprüfen, orientierten wir uns am Korrelationskoeffizienten nach Spearman. Hierbei zeigte sich ebenfalls eine sehr hohe Korrelation zwischen R1 und R2 (rs = 0,995). Unterschiede waren im Wesentlichen darauf zurückzuführen, dass die beiden Reader zum Teil verschiedene MR-Aufnahmen für ihre Messung auswählten. Unserem Wissen nach war dies die erste Studie, die eine Reproduzierbarkeit des präoperativen MR-Stagings von Weichteilsarkomen testete. Dabei erwies sich die MR-tomografische Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung, unter der Voraussetzung einer konsequenten Anwendung klar definierter Diagnosekriterien, als durchwegs zuverlässige Methode. Auf eine Evaluation des Intrareader Agreements wurde in dieser Untersuchung auf Grund des großen Patientenkollektivs verzichtet. 5.4 Schlussfolgerung Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die MRT im Rahmen des präoperativen Stagings von Weichteilsarkomen ein sehr zuverlässiges bildgebendes Verfahren ist. Angesichts des hohen Interreader Agreements bei Anwendung klar definierter Diagnosekriterien stellt sie eine allgemein reproduzierbare Methode dar. Das MR-tomografische T-Staging nach AJCC/UICC ist hochpräzise bei der Bestimmung der Tumorgröße und mag bei der Beurteilung der Tumorlage der histopathologischen Untersuchung überlegen sein. Liegt ein Kontakt zwischen Weichteilsarkom und Knochen vor, sind kortikale und/oder spongiöse Signalveränderungen auf MRT-Aufnahmen hochsensitive und hochspezifische Zeichen eines Knochenbefalls. Die MRT-Untersuchung ist unter Berücksichtigung der geringen Prävalenz tumorinfiltrierter Gelenke ebenfalls eine sehr spezifische sowie sensitive diagnostische Methode zur Detektion einer Gelenkinvasion. 79 Diskussion Verglichen mit der Histopathologie bzw. dem intraoperativen Befund als Goldstandard, erweist sich die MRT bei der Evaluation eines neurovaskulären Encasements maligner Weichteiltumoren als hochsensitives, hochspezifisches und hoch prädiktives bildgebendes Verfahren. Voraussetzung hierfür ist die Definition eines Cut-Offs als Tumorkontakt > 180° zur Gefäß-/Nervenzirkumferenz (neurovaskuläres Encasement: positiv > 180° ≥ negativ). Für die Beurteilung der Lagebeziehung des Tumors zu neurovaskulären Strukturen sollte im Bereich der Extremitäten grundsätzlich eine transversale T2-gewichtete TSE-Sequenz ohne Fettsättigung und mit möglichst hoher räumlicher Auflösung aufgenommen werden. Kontrastverstärkte MRT-Aufnahmen bieten demgegenüber keinen Vorteil, sodass im Rahmen des lokalen MR-Stagings von Weichteilsarkomen auf den Einsatz gadoliniumhaltiger Kontrastmittel verzichtet werden kann. Ein direkter Vergleich aller verfügbaren Pulssequenzen wurde in dieser Studie allerdings nicht durchgeführt. 80 Zusammenfassung Zusammenfassung Weichteilsarkome sind seltene, jedoch mit einer hohen Mortalität verbundene maligne Tumoren. Ihre Prognose ist im Wesentlichen vom Ausmaß ihrer Resektion abhängig, wobei eine Tumorentfernung im Gesunden Voraussetzung für die Prävention von Lokalrezidiven und Fernmetastasen und folglich für ein verbessertes Überleben ist. Während früher zum Erreichen tumorfreier Resektionsränder Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten oftmals amputiert werden mussten, ist heute in 80-90% eine extremitäten- und damit funktionserhaltende Therapie möglich. Dazu haben neben der Weiterentwicklung chirurgischer Resektionstechniken und Verbesserungen bei der (neo-)adjuvanten Chemo- und Radiotherapie ganz wesentlich auch Fortschritte im Bereich des präoperativen Stagings beigetragen, wobei die MRT diesbezüglich das aussagekräftigste bildgebende Verfahren darstellt. In der Vergangenheit wurden bereits verschiedene Studien zum Staging von Weichteiltumoren publiziert. Allen gemeinsam ist allerdings die relativ geringe Anzahl von untersuchten Patienten sowie das Fehlen von definierten Kriterien für die MR-tomografische Diagnostik einer neurovaskulären Tumorinvasion. Das wesentliche Ziel dieser Arbeit war demzufolge neben der Evaluation der Genauigkeit und Zuverlässigkeit der MRT-Bildgebung beim präoperativen Staging von Weichteilsarkomen die Bestimmung eines Cut-Off-Werts, ab dem bei einem MR-tomografisch beobachteten neurovaskulären Tumorkontakt eine Gefäß-/Nerveninfiltration diagnostiziert werden kann. Zur Überprüfung der allgemeinen Reproduzierbarkeit des MR-Stagings wurde das Interreader Agreement als Maß der Übereinstimmung beider Reader erfasst. Außerdem sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen bestimmten Tumoreigenschaften und dem Befall neurovaskulärer Strukturen untersucht werden. Dabei konnten wir auf eine relativ hohe Patientenzahl (n = 174) zurückgreifen. Für die retrospektive Studie standen uns präoperativ nach einem standardisierten Protokoll aufgenommene MRT-Bilder, Operationsberichte und histopatholgische Befundberichte zur Verfügung. Anhand eines standardisierten Auswertebogens beurteilten zwei radiologische Fachärzte unabhängig voneinander die MRT-Aufnahmen bezüglich Tumorgröße, lokaler Tumorausdehnung und Infiltration von knöchernen, artikulären und neurovaskulären Strukturen. Das T-Staging erfolgte dabei nach der TNM-Klassifikation der AJCC/UICC und nach dem Staging-System nach Enneking. In der statistischen Analyse wurden die Ergebnisse des MRStagings mit denen der histopathologischen und operativen Befundberichte unter Angabe von Korrelationskoeffizienten (Spearman und Kappa), Accuracy, Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV korreliert. Das Interreader Agreement wurde durch den Korrelationskoeffizienten Kappa und die Accuracy erfasst. Zur Definition eines optimalen Cut-Offs für die Diagnostik einer Gefäß- bzw. Nerveninfiltration wurde eine ROC-Analyse mit anschließender Bestimmung des Youden81 Zusammenfassung Index durchgeführt. Darüber hinaus wurden mögliche Zusammenhänge zwischen bestimmten Tumoreigenschaften und einer neurovaskulären Invasion statistisch überprüft. Die MRT erwies sich als sehr genaue und zuverlässige Methode bei der Bestimmung der Tumorgröße (rs = 0,917–0,924) sowie bei der Detektion einer knöchernen bzw. artikulären Tumorinfiltration (Prävalenz: 8,7% bzw. 2,9%, Sensitivität: 100% bzw. 80%, Spezifität: 98,7% bzw. 98,8–100%, Accuracy: 98,8% bzw. 98,3–99,4%). Verglichen mit dem histopathologischen Goldstandard war sie weniger genau bei der Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung nach AJCC/UICC (κ = 0,529–0,555, Accuracy = 83,9–85,1%). Das T-Staging nach Enneking stellte sich als sehr zuverlässig heraus (κ = 0,943, Accuracy = 97,1%). Insgesamt 67,2% der Tumoren zeigten eine enge Lagebeziehung zu großen Leitungsbahnen. In 15% bzw. 10,4% der Fälle (Gefäße bzw. Nerven) lag tatsächlich eine Infiltration vor, was mit hoher Genauigkeit (Accuracy: 90,2–95,7%) durch die MR-Bildgebung erfasst wurde. Voraussetzung dafür war die Definition eines Cut-Off-Werts als Tumorkontakt von > 180° zum Gefäß-/Nervenbündel bei R1 und > 180° zum Gefäß- bzw. > 270° zum Nervenbündel bei R2. Unter Berücksichtigung dieser Cut-Off-Werte war die MRT hochsensitiv (84,6%) und hochspezifisch (93,8–97,5%) bei der Diagnostik einer Gefäßinfiltration sowie sensitiv (72,2–77,8%) und hochspezifisch (93,2–97,3%) bei der Detektion eines Nervenbefalls. Angesichts des durchgehend hohen Interreader Agreements (rs Tumorgröße = 0,995; κAJCC/UICC = 0,811, κEnneking = 0,943, κKnochen = 1,000 κGelenk = 0,794, κArterie/Vene/Nerv=0,845–0,893) erwies sich das präoperative MR-Staging als allgemein reproduzierbar. Bei der statistischen Auswertung wurde deutlich, dass schlecht bis nicht differenzierte Sarkome häufiger Gefäß-/Nervenbündel befielen (60% bzw. 50% aller infiltrierten Gefäße bzw. Nerven). Außerdem war auffällig, dass ein vergleichsweise hoher Anteil an gut differenzierten Liposarkomen (12%) Nerven ummauerte. Bei Anwendung klar definierter Diagnosekriterien ist die MRT im Rahmen des präoperativen Stagings von Weichteilsarkomen unersetzlich und ermöglicht eine exakte Operationsplanung als Voraussetzung für eine Tumorresektion im Gesunden. Eine neurovaskuläre Infiltration sollte diagnostiziert werden, wenn der Kontakt zwischen Tumor und Gefäß-/Nervenzirkumferenz > 180° beträgt. Für die Beurteilung der Lagebeziehung zwischen Tumor und neurovaskulären Strukturen im Bereich der Extremitäten sollten transversale T2-gewichtete TSESequenzen ohne Fettsättigung und mit möglichst hoher Auflösung angefertigt werden. 82 Anhang Anhang Auswertebogen Staging Weichteilsarkome Name: ............................................... Geburtsjahr: ............. m w Tumorlokalisation: ............................................... Bildqualität: gut mäßig schlecht T-Staging nach AJCC/UICC: T1: Tumor ≤ 5 cm a: oberflächlich (oberhalb der Faszie ohne Invasion der Faszie) b: tief (entweder ausschließlich unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie) T2: Tumor > 5 cm a: oberflächlich (oberhalb der Faszie ohne Invasion der Faszie) b: tief (entweder ausschließlich unterhalb der Faszie oder oberhalb der Faszie mit Invasion der Faszie oder sowohl ober- als auch unterhalb der Faszie) Max. Tumordurchmesser (cm): ............. Staging nach Enneking: T1: intrakompartimenteller Tumor (max. 1 Kompartiment) T2: extrakompartimenteller Tumor (> 1 Kompartiment) Betroffene Kompartimente Kutis/Subkutis Muskelkompartimente 1 Paraossalraum 2 3 Knochenkontakt zu (Name des Knochens): ............................................... über eine Strecke von (cm) ............. und (Grad) ............. Knochen Gelenk Kortikalis Spongiosa Neurovaskuläres Encasement: keine Lagebeziehung zu Gefäß-/Nervenbündel Lagebeziehung zu (Name von Arterie/Vene/Nerv): Arteria ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° Kontakt > 270° Vena ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° kontakt > 270° Nervus ................................... interponierte Gewebeschicht Kontakt ≤ 90° Kontakt 91-180° Kontakt 181-270° Kontakt > 270° Zusatzinformation T1wGd: .......................................................................................................... .................................................................................................................................................. 83 Literaturverzeichnis Literaturverzeichnis ADAM, G., HAMM, B., HEINDEL, W., SCHILD, H., ALZEN, G., CLAUSSEN, C. 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Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Nebentätigkeiten 10/2010–11/2012 Wissenschaftliche (studentische) Hilfskraft, Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie des Klinikums rechts der Isar der TU München Stipendien 2007–2014 2008–2014 Stipendium von e-fellwos.net Stipendium der Studienstiftung des deutschen Volkes Sprachen Englisch Französisch Spanisch Fortgeschritten Fortgeschritten Grundkenntnisse 91 Danksagung Danksagung Mein herzlichster Dank gilt meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Wörtler, für die hervorragende Betreuung und die große Unterstützung beim Einstieg in das wissenschaftliche Arbeiten. Er hatte jederzeit ein offenes Ohr für meine Fragen und Anregungen und ermöglichte mir das zügige Vorankommen bei der Datenrecherche und der statistischen Ausarbeitung dieser Arbeit. Während zahlreicher Gespräche und dank vieler wertvoller Ratschläge haben sich mir einige neue Denk- und Lösungsansätze ergeben. Seine Geduld und Motivation ermutigten mich dabei immer wieder zum Ausprobieren und Umdenken, was mir das Forschen deutlich näher gebracht und auch wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat. Besonders danken möchte ich auch Herrn PD Dr. Konstantin Holzapfel für seine kompetente Mitarbeit bei der radiologischen Auswertung und seine generelle Unterstützung beim Erarbeiten von Fragestellungen. Dank Herrn Prof. Dr. Rechl war es mir möglich, schnell und unkompliziert Daten aus den intraoperativen Befundberichten zu sammeln. Ihm und Frau Dagmar Kluge, die mir stets eine große Hilfe bei der Datenrecherche war, möchte ich vielmals für die freundliche Unterstützung und manch kluge Anregung danken. Für den Zugriff auf die histopathologischen Befundberichte möchte ich mich bei Frau PD Dr. Katja Specht bedanken, die mir bei Unklarheiten weiterhalf und zur Verifizierung der histopathologischen Diagnose maßgeblich beitrug. Weiterhin danke ich Herrn Bernhard Haller und Herrn Dr. Thomas Baum für ihre geduldige Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Ergebnisse. Mein großer Dank gilt meiner Familie, die mir die medizinische Ausbildung überhaupt erst ermöglicht und mich bei all meinen Vorhaben zu jeder Zeit unterstützt hat. 92
