Neu bei Osteosarkom.

Die wichtigsten Fakten zu Mepact
Ein Leitfaden für Onkologen
Neu bei
Osteosarkom.
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact
Einleitung
Diese Broschüre informiert Sie über Mepact (Mifamurtid) L-MTP-PE*, den ersten zugelassenen,
neuen therapeutischen Ansatz bei Osteosarkom seit 20 Jahren.1
Ein kurzer Überblick über Mepact
Nach der Akquisition des US-amerikanischen biopharmazeutischen Unternehmens IDM hat
Takeda Pharmaceutical Company Limited sein Portfolio durch Mepact (Mifamurtid), einer
innovativen Osteosarkom-Therapie, erweitert.
Mepact ist in Europa zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner
(“highgrade”) Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige
Tumorresektion bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von
2 – 30 Jahren im Rahmen einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zugelassen.2
Mepact ist ein neuer Therapie-Ansatz in seiner Klasse, der das Immunsystem des Körpers
dazu anregt, die Mikrometastasen in der Lunge als Haupttodesursache bei Osteosarkom5
gezielt anzugreifen.3,4
In einer großen und umfassenden Phase III-Studie bei neu diagnostizierten OsteosarkomPatienten konnte gezeigt werden, dass Mepact das 6-Jahres-Gesamtüberleben signifikant
verbessert und das Sterberisiko um nahezu ein Drittel (29 %) verringert, ohne die Inzidenz
von Nebenwirkungen bei gegenwärtigen Chemotherapie-Regimes wesentlich zu erhöhen.6,7
*liposomales Muramyl-Tripeptid Phosphatidyl-Ethanolamin (liposomal muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine)
Osteosarkom
Eine seltene und herausfordernde Erkrankung
Osteosarkom ist eine seltene und oftmals tödliche Form von Knochenkrebs mit jährlich ca. 1.200
neu diagnostizierten Fällen in Europa8 und jährlich ca. 239 Neuerkrankungen in Deutschland.9
Die Krankheit betrifft in erster Linie Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene.
Bei etwa 20 % der Osteosarkom-Patienten wird eine metastatische, hauptsächlich in der Lunge
lokalisierte Erkrankung diagnostiziert5 und die Rezidivrate bei neu diagnostizierten Patienten kann
bis zu 30 % betragen.10
Welche Therapie wird zur Zeit bei Osteosarkom eingesetzt?
Die gegenwärtige Therapie des Osteosarkoms besteht aus einer neoadjuvanten KombinationsChemotherapie zur Verkleinerung des Tumors und zur Verringerung des Metastasierungsrisikos.
In einer anschließenden Operation wird der Tumor reseziert, gefolgt von einer adjuvanten
Kombinations-Chemotherapie, die ebenfalls das Metastasierungsrisiko senken soll.8
Das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit lokalisierter Erkrankung beträgt mit dieser Strategie
50 – 70 %.11 Eine Verbesserung der Überlebensraten ist nur durch neue therapeutische Ansätze
zu erreichen.
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact
Was ist Mepact?
Mepact ist ein synthetisches Analogon von Muramyldipeptid, dem kleinsten natürlich
vorkommenden immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium.
Ein umfassend untersuchtes Medikament
Mepact ist mit über 100 bis heute durchgeführten präklinischen und klinischen Studien ein
umfassend untersuchtes Medikament der pädiatrischen Onkologie.12 Mepact ist bisher über
700 Patienten verabreicht worden, und es liegen Langzeiterfahrungen von mehr als 15 Jahren
nach der Behandlung vor.12
Die Phase III-Studie der Cooperative Group, eine vom National Cancer Institute geförderte klinische
Studie mit Mepact, ist eine große und umfassende Studie bei neu diagnostizierten OsteosarkomPatienten. In dieser Studie konnte ein signifikanter und bedeutender Langzeit-Überlebensvorteil
mit einer Reduktion des Sterberisikos um nahezu ein Drittel (29 %) nachgewiesen werden.6,7
Innovativer Immunmodulator
Mepact regt das Immunsystem zur Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen an, die gezielt
die Mikrometastasen, z. B. in der Lunge, angreifen.3,4
Die Mikrometastasen in der Lunge sind die hauptsächliche Lokalisation der Krankheitsprogression
und die primäre Todesursache bei Osteosarkom.5
Der Wirkmechanismus von Mepact unterscheidet sich von dem der Chemotherapie.3
Die Wirksamkeit von Mepact ist an die Aktivität als Immunmodulator gekoppelt
Mepact
Mepact
Tumor
Bei
Diagnose
Neoadjuvante
Chemotherapie
KombinationsChemotherapie zur Verkleinerung des Tumors
Nahezu alle Patienten haben bei Diagnose Mikrometastasen 5
Diagnostizierter Patient
Mepact wird in Makrophagen aufgenommen, wo es zu Muramyldipeptid (MDP) abgebaut wird,
das dann an den NOD-2-Rezeptor bindet.3,13 Durch die Aktivierung intrazellulärer Wege3 wird die
zytotoxische Funktion4,13-15 und Sekretion zahlreicher Zytokine und Chemokine13,15,16 induziert, die
zusammen mit anderen rekrutierten und aktivierten Immunzellen13 die Mikrometastasen direkt
angreifen4,13 und dadurch die Apoptose der Tumorzellen auslösen.13,15,17
Makrophage
Adjuvante
Chemotherapie
Behandlung
Tumor entfernt, aber Mikrometastasen bleiben zurück
KombinationsChemotherapie
+ Mepact
Wirkt durch Eradikation von Mikrometastasen, z. B. in der Lunge4
NOD-2
▼
Mikrometastasen
IL-8
RICK
▼
TNFα
IL-1
NF-κB
IL-6
▼
+
Chirurgische
Resektion
Mikrometastasen
Zytokine
IL-12
Adhäsionsmoleküle
ICAM-1
Zytokine
LFA-1
(HLA)-DR
Darstellung auf Basis
der Referenzen 3, 4, 13-17
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact
Ein Überblick über Wirksamkeit
und Verträglichkeit von Mepact
Hintergrund zur Phase III-Studie
Die Mepact Phase III-Studie6,7 war eine vom National Cancer Institute (NCI) geförderte Studie
der Cooperative Group, die von der Children’s Oncology Group (COG) durchgeführt wurde.
Die positiven Daten dieser großen und umfassenden Studie bei neu diagnostizierten OsteosarkomPatienten wurden unabhängig analysiert und publiziert.
Patienten und Methoden
662 Patienten (Alter unter 31 Jahre) mit Osteosarkom, die keine klinisch nachweisbare
metastatische Erkrankung aufwiesen und deren Erkrankung als resezierbar eingestuft wurde,
erhielten eine von vier prospektiv randomisierten Behandlungen. Nach neoadjuvanter
Chemotherapie wurden alle Patienten einer definitiven chirurgischen Resektion des primären
Tumors unterzogen. Als Teil ihrer adjuvanten Chemotherapie erhielten alle Patienten in identischer
kumulativer Dosierung Cisplatin, Doxorubicin und Methotrexat. Die Patienten erhielten
randomisiert Ifosfamid und/oder Mepact in einem 2 x 2 faktoriellen Design.
Studienendpunkte
Fragestellung: Erhöht das Hinzufügen einer 36-wöchigen Behandlung mit Mepact zur adjuvanten
Standard-Chemotherapie mit drei oder vier Medikamenten das Gesamtüberleben und das
ereignisfreie Überleben bei neu diagnostizierten Patienten mit Osteosarkom?
Mepact verbessert das Gesamtüberleben signifikant
Die Studie zeigte, dass das Hinzufügen von Mepact zur Chemotherapie das 6-JahresGesamtüberleben von 70 % auf 78 % signifikant vebesserte (p = 0,03)6,7 und das Sterberisiko um
nahezu ein Drittel (29 %) reduzierte (relatives Risiko = 0,71).6,7
Ereignisfreies Überleben
Die Studie zeigte mit Mepact auch einen Trend zum besseren ereignisfreien Überleben: 67 % nach
6 Jahren im Vergleich zu 61% ohne Mepact, mit einer Hazard Ratio von 0,8 (p = 0,08).6,7
Gesamtüberleben von Patienten mit und ohne Mepact unabhängig
vom Chemotherapie-Regime6,7
Hochgerechneter Patientenanteil
1.00
Zuordnung zu Mepact
ja
nein
0.75
p = 0,03; HR = 0,71
(95 % KI: 0,52 - 0,96)
0.50
0.25
0
5
10
15
Dauer (Jahre)
Adaptiert nach Referenzen 6,7
Das Hinzufügen von Mepact ergab eine statistisch signifikante Verbesserung
des Gesamtüberlebens und einen Trend zu besserem ereignisfreien Überleben.6,7
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact
Verträglichkeit von Mepact
In der Phase III-Studie wurde Mepact 332 Patienten verabreicht (von denen die Hälfte unter 16 Jahre
alt war). Die Nebenwirkungen erwiesen sich als leicht bis mäßig.6,7 Die häufigsten Nebenwirkungen
Grad 1 oder 2 waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerz.2
Die Studie zeigte keine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen über gängige ChemotherapieRegimes6,7 hinaus, und es waren keine lebensbedrohlichen Risiken mit der Anwendung von Mepact
verbunden.6,7 Es wurde beobachtet, dass die Nebenwirkungen im Laufe der Behandlungen
abnahmen.6,7
Verträglichkeitsprofil2
Häufigkeitsgruppen sind nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10),
häufig (≥1/100 bis <1/10).2
sehr häufig
häufig
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion
des oberen Atemtrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis,
Herpes-simplex-Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Tumorschmerzen
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie
Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände
Kopfschmerzen, Schwindel
Augenerkrankungen
Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Somnolenz, Lethargie
Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen
Herzerkrankungen
Tachykardie
Zyanose, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Hypertonie, Hypotonie
Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe, Tachypnoe, Husten
Pleuraerguss, verstärkte Dyspnoe, produktiver Husten,
Hämoptysen, Atemnot, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe,
Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte Nase,
pharyngolaryngeale Schmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung,
Bauchschmerzen, Übelkeit
Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen, aufgetriebenes
Abdomen,Unterbauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Schmerzen im Bereich der Leber
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
vermehrtes Schwitzen
Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, Haarausfall, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgien, Arthralgien,
Rückenschmerzen, Gliederschmerzen
Muskelkrämpfe, Schmerzen in Nackenregion, Leistenregion,
Knochen, Schulter und Thoraxwand, Muskel- und
Gelenksteifigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
der Brustdrüse
Dysmenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit,
Hypothermie, Schmerzen, Krankheitsgefühl, Asthenie, thorakale Schmerzen
periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung an der
Infusionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen
an der Kathetereinstichstelle, thorakale Missempfindungen,
Kältegefühl
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Schmerzen nach einem Eingriff
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact
Wie wird Mepact verabreicht?
Mepact kann sowohl auf stationärer als auch auf ambulanter Basis verabreicht werden.2
Vor der Anwendung muss Mepact rekonstituiert, über den beigefügten Filter filtriert und anschließend
weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte, filtrierte und verdünnte Infusionssuspension ist eine homogene, weiße
bis rohweiße, undurchsichtige liposomale Suspension, die frei von sichtbaren Partikeln, Schaum oder Fettklümpchen
sein muss. Nach Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung wird Mepact als intravenöse
Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde verabreicht. Mepact darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.2
Wie häufig soll Mepact verabreicht werden?
Mepact wird als i.v.-Infusion über die Dauer einer Stunde,12 Wochen lang zweimal wöchentlich sowie weitere
24 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht – insgesamt 36 Wochen oder 48 Infusionen.2
Erste 12 Wochen
Folgende 24 Wochen
Zweimal wöchentlich im Abstand
von mindestens 3 Tagen
Gesamt: 24 Infusionen
Einmal wöchentlich
Gesamt: 24 Infusionen
Die empfohlene Mifamurtid-Dosis beträgt für alle Patientengruppen 2 mg/m2 Körperoberfläche.2
Die Mepact-Therapie:
•
ie Verabreichung von Mepact kann am gleichen Tag wie die adjuvante Kombinations-Chemotherapie
D
erfolgen und muss bei Verzögerungen im Chemotherapie-Regime nicht unterbrochen werden.2
• Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Behälter oder in der gleichen i.v.-Zuführung vermischt werden.2
•Kann in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden, sofern eine Infusion beendet und die
i.v.-Zuführung gespült wurde, bevor die nächste Infusion gemäß seiner Produktinformation verabreicht wird.2
•Sollte zeitlich getrennt von anderen liposomalen oder lipophilen Arzneimitteln des gleichen Therapieregimes
(z. B. liposomales Doxorubicin) verabreicht werden.2
Mepact und Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die maximal tolerierte Dosis lag in den PhaseI-Studien bei 4 - 6 mg/m2 und ging mit sehr unterschiedlich ausgeprägten Nebenwirkungen einher.
Die unter hohen Dosen auftretenden bzw. dosislimitierenden Symptome und Veränderungen, wie
Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hyper- oder Hypotonie
verliefen nicht lebensbedrohlich.2
Aufbewahrung von Mepact2
Ungeöffnete Durchstechflasche
Im Kühlschrank lagern (2 - 8°C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zubereitete Suspension
Sobald das Arzneimittel mit einer isotonischen Natriumchloridlösung 0,9 % (9 mg/ml) aufgelöst
(rekonstituiert) wurde, sollte es bei Raumtemperatur (ca. 20 - 25°C) gelagert und innerhalb von
6 Stunden verbraucht werden.
Fortschritt in der Osteosarkom-Therapie
– Verbessertes Gesamtüberleben
Mepact® 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension • Wirkstoff: Mifamurtid. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Durchstechflasche enth. 4 mg Mifamurtid.
Sonstige Bestandteile: 2-Oleoyl-1-palmitoyl-sn-glycero(3)phosphocholin (POPC), 1,2-Dioleoyl-sn-glycero(3)-L-phosphoserin, Mononatriumsalz (OOPS). Anwendungsgebiete: Nicht metastasierte,
resezierbare hochmaligne („high-grade“) Osteosarkome b. Kdr., Jugendl. u. jungen Erw. im Anschluss an eine makroskopisch vollst. Tumorresekt. im Rahmen ein. postop. Kombinationschemoth.
Unbedenkl. u. Wirks. in Studien an Pat. im Alter v. 2 bis 30 Jahren b. Diagnosestellung geprüft. Gegenanzeigen: Gleichz. Anw. v. Ciclosporin od. and. Calcineurin-Inhib. Gleichz. Anw. v. hoch dos.
nichsteroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhib.). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anämie, Anorexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe,
Husten, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung, Bauchschmerzen, Übelkeit, vermehrtes Schwitzen, Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Hypothermie,
Schmerzen, Krankheitsgefühl, Asthenie, thorakale Schmerzen. Häufig: Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion des oberen Atemtrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpessimplex-Infektion, Tumorschmerzen, Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände, Parästhesien,
Hypästhesien, Tremor, Somnolenz, Lethargie, Verschwommensehen, Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen, Zyanose, Palpitationen, Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe, Pleuraerguss, verstärkte Dyspnoe,
produktiver Husten, Hämoptysen, Atemnot, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, Nasennebenhölenaffektion, verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen, Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen,
aufgetriebenes Abdomen, Unterbauchschmerzen, Schmerzen im Bereich d. Leber, Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, Haarausfall, trockene Haut, Muskelkrämpfe, Schmerzen in der Nackenregion,
Leistenregion, Knochen, Schulter und Thoraxwand, Muskel- u. Gelenksteifigkeit, Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Dysmenorrhoe, periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung an der Infusionsstelle,
Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl, Gewichtsabnahme, Schmerzen nach e. Eingriff. Bei einem Pat. kam es zu e. Anstieg d.
Harnstoff- u. Kreatinin-Spiegels im Blut. Vorsichtsmaßnahmen: Erw. einer prophyl. Anw. eines Bronchodilatators b. Pat. mit bekannten Asthma brochiale/sonst. chron.-obstr. Lungenerkrankungen. Anw.
v. Mepact beenden und angem. Behandl. einleiten wenn schwere respitatorische Nebenw. auftreten. Häufig revers. Neutropenie, idR in Verbindung m. einer Chemoth.; Episoden febriler Neutropenie ang.
überwachen u. behandeln. Bei Fieber u. Schüttelfrost über 8 St. Sepsisabklärung. Gelegentl. Auftreten von ausgeprägten Entzündungssymptomen, vorsichtige Anw. bei Pat. mit anamnetisch bekannten
Autoimmunerkr., entzündl. Erkrankungen od. Kollagenosen. Engmasch. Überwachung v. Pat. mit venösen Thrombosen, Vaskulitiden od. inst. kardiovask. Erkrankungen. Bei anhaltenden od. verstärkten
Sympt. Gabe verschieben od. abbrechen. Evtl. Gerinnungsparameter nach d. ersten und nach mehreren Gaben kontroll. Gelegentl. Auftreten allerg. Reaktionen (z. B. Hautausschl., Kurzatm., Hypertonie
4. Grades). Gastrointest. Toxizität im Rahmen einer hoch dos. Kombinationschemoth. ggf. verstärkt, evtl. vermehrter Einsatz parenteral. Ernährung erforderl. Wechselw. sowie weitere Hinweise:
siehe Fachinformation. Zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution, Filtration über den beigefügten Filter und Weiterverdünnung. Verschreibungspflichtig. Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:
Takeda Pharma GmbH, Viktoriaallee 3–5, 52066 Aachen. • EU-Zulassungsinhaber: IDM PHARMA SAS, 11-15 Quai De Dion Bouton, 92816 Puteaux Cedex, Frankreich. Stand: Februar 2010
Referenzen
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http://www.drugs.com/news/idm-pharma-s-mepact-mifamurtide-l-mtp-pe-receives-approval-europe-patients-non-metastatic-16563.html
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Erstellungsdatum: Mai 2010
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