NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln

FACHINFORMATION
NAVELBINE 20 mg/30 mg
Weichkapseln
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
NAVELBINE 20 mg Weichkapseln
NAVELBINE 30 mg Weichkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Arzneilich wirksamer Bestandteil:
1 Weichkapsel NAVELBINE 20 mg enthält
27,70 mg Vinorelbin bis [(R,R)-tartrat]
entsprechend 20 mg Vinorelbin.
1 Weichkapsel NAVELBINE 30 mg enthält
41,55 mg Vinorelbin bis [(R,R)-tartrat]
entsprechend 30 mg Vinorelbin.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weichkapsel
NAVELBINE 20 mg:
Hellbraune, ovale Weichkapsel; Aufdruck
,,N20‘‘.
NAVELBINE 30 mg:
Rosafarbene, oblonge Weichkapsel; Aufdruck ,,N30‘‘.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Zur alleinigen Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium III oder IV) bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 80 %).
– Zur Behandlung des fortgeschrittenen anthrazyklinresistenten Mammakarzinoms
bei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Es wird empfohlen, die Einnahme von NAVELBINE Weichkapseln unter Aufsicht eines
Arztes vorzunehmen, der Erfahrung in der
Chemotherapie hat.
– Die Behandlung ist unter engmaschiger
hämatologischer Kontrolle durchzuführen.
Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig
sein.
– Bei einer klinisch relevanten Verschlechterung der Leberfunktion ist die Dosis zu
reduzieren.
– Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte
die Vinorelbin-Gabe nur unter Plasmaspiegelkontrollen und engmaschiger hämatologischer Kontrolle erfolgen, auch
wenn bisher keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen.
November 2005
Die maximal zulässige Gesamtdosis
von 120 mg/Woche bei einer Dosierung
von 60 mg/m2 KOF und von 160 mg/
Woche bei einer Dosierung von 80 mg/
m2 KOF sollte auf keinen Fall überschritten werden.
Für die Monotherapie gilt die folgende
Dosierungsempfehlung:
Für die ersten drei Anwendungen:
60 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) einmal
pro Woche.
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Tabelle 1:
Neutrophilenzahl während
der ersten 3 Anwendungen
mit 60 mg/m2 KOF/Woche
empfohlene Anfangsdosis
[mg/m2 KOF/Woche]
für die 4. Anwendung
1000
500 und
1000 (einmalig)
500 und
1000
(zweimalig)
500
(einmalig)
80
80
60
60
1000
500 und
1000 (einmalig)
500 und
1000
(zweimalig)
500
(einmalig)
Tabelle 2:
Neutrophilenzahl nach der
4. Anwendung mit
80 mg/m2 KOF/Woche
empfohlene Anfangsdosis
[mg/m2 KOF/Woche] für
die nächste Anwendung
80
Für weitere Anwendungen:
Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m2 Körperoberfläche einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten 3 Gaben
von 60 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche
ein einziges Mal auf unter 500/mm3 oder
mehrmals auf Werte zwischen 500 und
1000/mm3 abfiel.
Siehe Tabelle 1.
Fällt die Neutrophilenzahl während der geplanten Behandlung mit 80 mg/m2 KOF/
Woche auf Werte unter 500/mm3 ab, ist die
Verabreichung der nächsten Dosis bis zur
Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten
3 Anwendungen von 80 auf 60 mg/m2 KOF/
Woche zu reduzieren.
Siehe Tabelle 2.
Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m2
KOF/Woche erhöht werden, wenn — wie für
die ersten drei Anwendungen festgelegt —
die Neutrophilenzahl nach den letzten 3 Dosen zu 60 mg/m2 KOF/Woche nicht einmalig
unter 500/mm3 oder nicht mehrmals auf Werte zwischen 500 und 1000/mm3 abfiel.
Bei allen Patienten, auch bei Patienten mit
einer Körperoberfläche von 2m2 sollte die
Gesamtdosis niemals 120 mg/Woche bei
60 mg/m2 KOF und 160 mg/Woche bei
80 mg/m2 KOF überschreiten.
In klinischen Studien wurden keine relevanten Unterschiede im Ansprechen bei älteren
Patienten gefunden, doch kann eine erhöhte
Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten
nicht ausgeschlossen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVELBINE bei Kindern wurde nicht geprüft.
NAVELBINE Weichkapseln sind ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt.
NAVELBINE Weichkapseln sind unzerkaut
mit Wasser einzunehmen, am besten zu
einer Mahlzeit. Sie sollen sofort geschluckt
und nicht gelutscht werden.
Im Falle von Erbrechen nach Einnahme von
NAVELBINE Weichkapseln soll für diese
Dosis keine Ersatzdosis eingenommen,
sondern die Therapie planmäßig mit der
nächsten vorgesehenen Dosis fortgesetzt
werden. Eine antiemetische Behandlung
(z. B. mit Metoclopramid oder oralen 5-HT3-
60
Antagonisten) kann das Auftreten von Erbrechen reduzieren.
4.3 Gegenanzeigen
NAVELBINE Weichkapseln dürfen nicht angewendet werden:
– bei bekannter Überempfindlichkeit gegen
Vinorelbin, andere Vinca-Alkaloide oder
einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
– in der Schwangerschaft
– in der Stillzeit
– bei Erkrankungen, die die Resorption
stark beeinträchtigen
– bei vorangegangener erheblicher Resektion von Magen oder Dünndarm
– bei Neutropenie (1500/mm3), bei
schweren Infektionen (akut oder innerhalb
der letzten 14 Tage) oder bei Thrombozytopenie (100 000/mm3)
– bei schwerer Leberfunktionsstörung
– bei Patienten mit einer Fructose-Intoleranz, da NAVELBINE Weichkapseln Sorbitol enthalten
– bei Patienten, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigen
NAVELBINE kann erbgutschädigend wirken.
Männern, die mit NAVELBINE behandelt
werden, wird daher empfohlen, während der
Behandlung und bis zu 6 Monate danach
kein Kind zu zeugen.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Die initiale Dosis für die ersten drei Gaben
von 60 mg/m2/Woche ist nicht zu überschreiten. Bei einer höheren Dosierung von
initial 80 mg/m2/Woche kann es zu erheblich
schwerwiegenderen Nebenwirkungen, vor
allem neutropenischen Komplikationen wie
u. a. neutropenische Sepsis kommen. Siehe
hierzu: 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.
Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut oder gelutscht, soll er den Mund
mit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gründlich ausspülen.
Bei einer Beschädigung der NAVELBINE
Weichkapseln hat der austretende flüssige
Inhalt bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder
Augen eine Reizwirkung. Beschädigte Kapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollen zum Arzt oder Apotheker zurück1
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NAVELBINE 20 mg/30 mg
Weichkapseln
gebracht werden, damit sie ordnungsgemäß
entsorgt werden. Nach Haut- oder Schleimhautkontakt soll sofort mit viel Wasser oder
vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gespült werden.
Je nach hämatologischem Status kann
eine Reduzierung der Dosis, eine Unterbrechung oder sogar ein Abbruch der
Therapie erforderlich sein:
Folgende Dosierungsanpassung ist je
nach hämatologischem Status erforderlich:
• Sinkt
die
Neutrophilenzahl
unter
1500/mm3 oder fällt die Thrombozytenzahl
auf Werte zwischen 75 000 und
100 000/mm3, soll die Therapie bis zur Erholung des Neutrophilen- und Thrombozytenwertes verschoben werden.
• Bezüglich der Dosissteigerung von 60 auf
80 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) pro
Woche nach der dritten Anwendung siehe Pkt. 4.2.
• Kommt es bei der Verabreichung von
80 mg/m2 KOF/Woche einmalig zu einer
Neutropenie 500/mm3 oder mehrmals
zu einer Neutropenie zwischen 500 und
1000/mm3, soll die nächste Gabe nicht
nur bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zurückgestellt, sondern die Dosis
von 80 auf 60 mg/m2 KOF/Woche reduziert werden. Die Dosis kann auch wieder
von 60 auf 80 mg/m2 KOF/Woche erhöht
werden; siehe Pkt. 4.2
Wurde in klinischen Studien die Behandlung
mit 80 mg/m2 KOF/Woche begonnen, kam
es vereinzelt zu massiven neutropenischen
Komplikationen. Daher wird empfohlen, die
Behandlung mit 60 mg/m2 KOF/Woche zu
beginnen und auf 80 mg/m2 KOF/Woche zu
steigern, wenn die Dosis wie unter Pkt. 4.2
beschrieben vertragen wird.
Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer
Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Während der Behandlung sind engmaschige hämatologische Kontrollen erforderlich
(vor jeder erneuten Verabreichung Bestimmung von Hämoglobin, Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahl). Außerdem sollen regelmäßig die Leber- und Nierenfunktion sowie die Serumelektrolyte überwacht werden.
Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung
von Patienten mit anamnestisch bekannter
ischämischer Herzerkrankung geboten.
Neurologische Untersuchungen (ggf. auch
EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit NAVELBINE bzw. bei Patienten
mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.
Eine Behandlung mit NAVELBINE soll nicht
gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgen, wenn die Leber im Bestrahlungsfeld
liegt.
Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter
Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch
für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (3 Wochen) der genannten Regionen.
2
Dosisanpassung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:
Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakologischer Sicht nicht erforderlich, da NAVELBINE nur zu einem sehr geringen Teil über die
Nieren ausgeschieden wird.
Bei erheblicher Leberfunktionsstörung sollte
die Dosis jedoch reduziert werden. Bei Patienten mit massiven Lebermetastasen wird
empfohlen, die Dosis um 1/3 zu reduzieren
und die hämatologischen Parameter eng zu
überwachen.
Die Dosis kann erst nach der Erholung der
Neutrophilen- und Thrombozytenwerte wieder von 60 mg/m2 auf 80 mg/m2 erhöht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Mitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wird NAVELBINE mit anderen Substanzen
mit bekannter Knochenmarkstoxizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.
In Studien mit der Kombination von NAVELBINE i.v. und Cisplatin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt. Allerdings war die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung
von Cisplatin und NAVELBINE höher als bei
einer Monotherapie mit NAVELBINE.
Da CYP3A4 an der Metabolisierung von NAVELBINE wesentlich beteiligt ist, könnten Induktoren oder Inhibitoren dieses Isoenzyms
die Pharmakokinetik von NAVELBINE verändern.
Mitomycin C hat gelegentlich die pulmonale
Toxizität anderer Vinca-Alkaloide verstärkt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von NAVELBINE und Mitomycin C ist daher bei Patienten
mit allergischer Diathese (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) besondere Vorsicht
geboten.
Die Pharmakokinetik von NAVELBINE wird
durch die Kombination mit Antiemetika (Metoclopramid oder oraler 5-HT3-Antagonisten)
nicht beeinflusst.
Nahrungsmittelinteraktionen: Die Einnahme
von NAVELBINE Weichkapseln zu den
Mahlzeiten beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit nicht.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
NAVELBINE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da es im
Tierversuch teratogen und embryoletal wirkte.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor
Beginn und während der Therapie mit NAVELBINE eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit
NAVELBINE dennoch eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer
genetischen Beratung angeboten werden.
Vinorelbinbistartrat ist genotoxisch, daher
wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.
Es ist nicht bekannt, ob NAVELBINE in die
Muttermilch übergeht, daher ist vor einer Behandlung mit NAVELBINE abzustillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
(Alle Schweregradangaben — G — nach
NCI-Klassifikation)
Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen
wurde errechnet aus klinischen Prüfungen
mit insgesamt 210 Patienten (76 Patienten
mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom
und 134 Patienten mit Mammakarzinom), die
das empfohlene Dosisschema für NAVELBINE Weichkapseln (erste drei Gaben 60 mg/
m2 KOF/Woche gefolgt von 80 mg/m2 KOF/
Woche) erhielten.
– Hämatologische Nebenwirkungen
Die Knochenmarkdepression, die vorwiegend zu einer Neutropenie führt, ist der
dosisbegrenzende toxische Effekt. Bei
24 % der Patienten trat eine G1-2 Neutropenie auf. Eine G3 Neutropenie (Neutrophilenzahl zwischen 1000 und 500/mm3)
trat bei 19 % der Patienten auf, eine G4
Neutropenie (500/mm3) bei 23,8 % der
Patienten (bei 2,9 % der Patienten mit Fieber über 38 C). Infektionen traten bei
15,2 % der Patienten auf, in 5,2 % der
Fälle hatten diese einen schweren Verlauf.
Es traten bei 5 % der Patienten eine febrile Neutropenie und bei 3,8 % der Patienten eine neutropenische Sepsis auf. In
1,2 % der Fälle führten die febrile Neutropenie bzw. die neutropenische Sepsis
zum Tode.
Eine Anämie war sehr häufig, aber zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt
(69,5 % der Patienten mit G1 oder 2,
4,3 % mit G3 und 0,5 % mit G4).
Eine Thrombozytopenie kann auftreten,
hat aber selten einen schweren Verlauf
(12,9 % der Patienten mit G1 bis 2).
– Gastrointestinale Nebenwirkungen
Obstipation (siehe neurologische Nebenwirkungen)
Übelkeit (70,5 % G1-2, 8,6 % G3, 0,5 %
G4), Erbrechen (52,9 % G1-2, 4,3 % G3,
3,3 % G4), Diarrhoe (41,9 % G1-2, 2,9 %
G3, 2,4 % G4) und Anorexie (26,7 %
G1-2, 4,8 % G3 und 1,0 % G4) wurden
beobachtet. Eine schwere Symptomatik
wurde selten beobachtet und lässt sich
durch eine ergänzende Behandlung (z. B.
mit Metoclopramid oder oralen 5-HT3-Antagonisten) gegen Übelkeit und Erbrechen weiter verringern. Eine Stomatitis trat
bei 8,7 % der Patienten auf (G1-2) und
war in der Regel leicht bis mittelschwer.
Eine Oesophagitis wurde bei 4,8 % der
Patienten (0,5 % der Patienten G3) beobachtet.
– Neurologische Nebenwirkungen
Peripheres Nervensystem:
Neurosensorische Störungen waren im
Allgemeinen auf den Verlust der tiefen
Sehnenreflexe (12,4 % der Patienten
G1-2) beschränkt und selten von schwerer Ausprägung. Ein Patient erlitt eine partiell reversible Ataxie (G3).
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NAVELBINE 20 mg/30 mg
Weichkapseln
Neuromotorische Störungen wurden bei
10,0 % der Patienten (1,0 % der Patienten mit G3) beobachtet.
Autonomes Nervensystem:
Eine neurologisch bedingte Obstipation
trat bei 11,3 % (10,0 % G1-2) der Patienten auf, ging aber nur selten (bei 1,4 %
der Patienten) in einen paralytischen Ileus
über. In einem Fall wurde ein paralytischer
Ileus mit tödlichem Ausgang berichtet. Bei
Patienten mit anamnestisch bekannter
Obstipationsneigung oder einer begleitenden Behandlung mit Opioiden kann
der Einsatz von Laxanzien sinnvoll sein.
– Haut
Eine Alopezie kann mit zunehmender Behandlungsdauer in Erscheinung treten.
Eine zumeist leichte Alopezie trat bei
27,1 % der Patienten auf (G1-2).
– sonstige Nebenwirkungen
Unter der Behandlung mit NAVELBINE
Weichkapseln kam es gelegentlich zu
Müdigkeit (19,5 % G1-2, 6,7 % G3), Fieber (12,4 % G1-2), Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen, Myalgien (9,0 %
G1-2) sowie Schmerzen einschließlich Tumorschmerzen (5,2 % G1-2).
Es kann nicht ausgeschlossen werden,
dass folgende Nebenwirkungen, die nach
intravenöser Gabe von NAVELBINE oder
anderen Vinca-Alkaloiden beobachtet wurden, ebenfalls nach oraler Gabe von NAVELBINE auftreten können:
– Kardiovaskuläres System
Selten wurde über kardiale Ischämien
(reversible EKG-Veränderungen, Angina
pectoris und Myokardinfarkt) berichtet.
– Leber/Pankreas
Gelegentlich kam es zu einem vorübergehenden und asymptomatischen Anstieg
der Leberenzymwerte. Selten wurde über
Fälle von Pankreatitis berichtet.
– Pulmonale Nebenwirkungen
Wie bei anderen Vinca-Alkaloiden kam es
auch in Zusammenhang mit der i.v.-Gabe
von NAVELBINE zu Dyspnoe und Bronchospasmen. In seltenen Fällen, vor allem
unter einer Kombinationstherapie mit NAVELBINE i.v. und Mitomycin, entwickelte
sich eine interstitielle Pneumopathie.
– Peripheres Nervensystem
Gelegentlich kommen Parästhesien vor.
November 2005
– Haut
Selten kann es unter Vinca-Alkaloiden zu
generalisierten Hautreaktionen kommen.
– weitere Nebenwirkungen
In Einzelfällen wurden thorakale Schmerzen beobachtet.
In einem Einzelfall wurde nach VinorelbinGabe das Auftreten eines Guillain-BarréSyndroms beobachtet.
Selten wurde über schwere Hyponatriämie berichtet.
Sehr selten wurde das Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH) beobachtet.
4.9 Überdosierung
Es ist kein Fall einer Überdosierung mit NAVELBINE Weichkapseln bekannt geworden,
doch kann eine Überdosierung wie bei der
Behandlung mit Navelbine Infusionslösung
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zu einer Knochenmarkshypoplasie, eventuell
auch zu infektiösen Komplikationen oder
einem paralytischen Ileus führen.
Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist,
sind bei jeder Überdosierung symptomatische Maßnahmen angezeigt. Dazu gehören:
• Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen
und besonders sorgfältige Überwachung
des Patienten.
• Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit
von Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen
und das Infektionsrisiko einschätzen zu
können.
• Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus.
• Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.
Infektiöse Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über
eine Sonde.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: VincaAlkaloide und Analoga,
ATC-Code: L01C A04
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
NAVELBINE ist ein Zytostatikum aus der
Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, der
Wirkstoff von NAVELBINE, unterscheidet
sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül.
Der molekulare Wirkmechanismus von Vinorelbin beruht auf einer Beeinflussung des
dynamischen Gleichgewichts des Tubulins
im Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei
es vorzugsweise eine höhere Affinität zu mitotischen Mikrotubuli hat. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hoher Wirkstoffkonzentration beeinflusst. Die Spiralisierung von Tubulin wird von Vinorelbin in geringerem Maße induziert als von Vincristin. Vinorelbin führt
zu einer Blockierung der Mitose in der G2/
M-Phase, wodurch es in der Interphase oder
der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.
In zwei Studien mit insgesamt 223 Patienten
kam es zu 8 toxisch bedingten Todesfällen
aufgrund von Neutropenie und neutropenischer Sepsis. Beide Studien wurden mit
einer Dosierung von initial 80 mg/m2/Woche
durchgeführt und mussten vorzeitig abgebrochen werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
NAVELBINE wird nach oraler Verabreichung
schnell resorbiert. Tmax liegt zwischen 1,5 und
3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (Cmax)
beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m2 Körperoberfläche ungefähr 130 ng/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin
beträgt ca. 40 % und wird durch Einnahme
der Weichkapseln zu den Mahlzeiten nicht
beeinflusst.
Orale NAVELBINE-Dosen von 60 und
80 mg/m2 Körperoberfläche führen zu ähnlichen Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/
m2 Körperoberfläche der intravenösen Darreichungsform.
Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser
Verabreichung etwa gleich.
Der Serumspiegel steigt proportional mit der
Dosis an.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt. Die terminale
Halbwertszeit
betrug
durchschnittlich
38 Stunden. Die Blutclearance war hoch, sie
erreichte nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und betrug durchschnittlich
0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 bis 1,26 l/h/kg),
Hierbei war das Verteilungsvolumen im
Fließgleichgewicht mit durchschnittlich
21,2 l/kg (Bereich: 7,5 bis 39,7 l/kg) hoch
und zeigte eine beträchtliche Gewebeaufnahme an.
Die Bindung an Plasmaproteine ist mit
13,5 % gering, jedoch erfolgt eine starke
Bindung an Blutzellen, besonders Thrombozyten (78 %).
Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe
an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration
im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.
Vinorelbin wird vorwiegend durch CYP3A4,
einer Isoform vom Cytochrom P450 metabolisiert. Alle Metabolite wurden identifiziert,
wobei 4-O-Deacetylvinorelbin der einzige
aktive Haupt-Metabolit im Blut ist. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt. Die
renale Ausscheidung von unverändertem Vinorelbin ist gering (20 % der Dosis). Vinorelbin und seine Metabolite werden vorwiegend biliär ausgeschieden. In Urin und Faeces wird hauptsächlich unverändertes Vinorelbin gefunden.
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden noch nicht untersucht. Aufgrund
der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.
Es liegen noch keine Ergebnisse über den
Einfluss von Leberfunktionsstörungen auf
die Pharmakokinetik nach Gabe von NAVELBINE oral vor. Bei intravenöser Gabe von
NAVELBINE wurde kein bedeutender Einfluss gefunden.
Eine enge Korrelation zeigte sich zwischen
Blutspiegel und Leukozyten- bzw. Neutrophilenabnahme.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Kanzerogenitätsstudien und Studien zur
Langzeittoxizität ergaben für den Menschen
kein besonderes Risiko.
Akute und chronische Toxizität
Als Zeichen der Überdosierung kam es bei
Versuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und einer
mehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkshypoplasie.
In Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität trat bei mehreren Tierarten
eine dosisabhängige Myelotoxizität auf, die
sich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte. Gelegentlich kam es auch zu einer
3
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Weichkapseln
Atrophie der Lymph- und Milzfollikel. Hohe
Dosen führten im Tierversuch zu einem Anstieg der Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.
Hämodynamische Wirkungen wurden bei
Hunden, die die höchste tolerierbare Dosis
erhielten, nicht festgestellt. EKG-Untersuchungen an Hunden zeigten unter Vinorelbin
wie bei anderen Vinca-Alkaloiden nur leichte
und nicht signifikante Störungen der Erregungsrückbildung. In einer Untersuchung an
Primaten wurden bei wiederholter Gabe von
Vinorelbin über 39 Wochen keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System
festgestellt.
In der Literatur wurde vereinzelt über kardiovaskuläre Ereignisse wie Angina pectoris
und Myokardinfarkt unter Behandlung mit
Vinca-Alkaloiden berichtet.
Mutagenes und kanzerogenes
Potenzial
Die Wirkungen von Vinorelbin am Spindelapparat während der Zellteilung können zu
einer Fehlverteilung von Chromosomen führen. Vinorelbin induzierte bei i.v.-Gabe im
Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch beim Menschen eine mutagene
Wirkung (Induktion von Aneuploidien) besitzen kann.
Reproduktionstoxikologie
NAVELBINE erwies sich im Tierversuch an
Ratte und Kaninchen als embryo-fetoletal
und teratogen.
Nach peri-postnataler Applikation zeigte
sich bei Ratten nach Dosen von 1,0 mg/kg
alle drei Tage i.v. appliziert, eine verzögerte
Gewichtsentwicklung der Nachkommen bis
zur 7. Lebenswoche.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Hilfsstoffe
NAVELBINE 20 mg:
Ethanol 99,5 %, gereinigtes Wasser, Glycerol, Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85 %,
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung
70 %, Eisenoxidhydrat, Titandioxid, mittelkettige Triglyceride, (3-sn- Phosphatidyl)cholin, Karminsäure, Hypromellose, Propylenglycol
Originalpackung mit 1 Blister mit 1 Weichkapsel
Originalpackung mit 4 Blistern mit je
1 Weichkapsel
6.6 Hinweise für die Handhabung und
Entsorgung
Handhabung
Wie ist die kindergesicherte Packung zu öffnen?
1. Durchdrückpackung entlang der schwarzen Strichlinie mit einer Schere aufschneiden
2. Entfernen der weichen Plastikfolie
3. Durchdrücken der Kapsel durch die Aluminiumfolie
Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
PIERRE FABRE PHARMA GmbH
Jechtinger Straße 13
D-79111 Freiburg
Tel. 0761/45261-0
Fax. 0761/45261-55
8. ZULASSUNGSNUMMERN
50133.00.00
50133.01.00
9. DATUM DER ZULASSUNG
18. 08. 2003
10. STAND DER INFORMATION
November 2005
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/
APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der vorliegenden Darreichungsform in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt ist. Deshalb
hat der pharmazeutische Unternehmer dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49
Abs. 6 AMG vorzulegen.
NAVELBINE 30 mg:
Ethanol 99,5 %, gereinigtes Wasser, Glycerol, Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85 %,
Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung
70 %, Eisen(III)-oxid, Titandioxid, mittelkettige Triglyceride, (3-sn- Phosphatidyl)cholin,
Karminsäure, Hypromellose, Propylenglycol
6.2 Inkompatibilitäten
Keine
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Bei 2 C – 8 C (im Kühlschrank) in der ungeöffneten Originalpackung lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchdrückpackung aus PVC/PVDC und
Aluminiumfolie
Die Weichkapseln sind in einer kindergesicherten Durchdrückpackung abgepackt.
4
Zentrale Anforderung an:
BPI Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
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