Die „Duale Intraoperative Visualisierung“ als neues

Die „Duale Intraoperative Visualisierung“ als neues Verfahren
zur operativen Behandlung maligner Gliome
Der Neurochirurgischen Klinik
Der Medizinischen Fakultät
Der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Nirjhar Hore
aus
Kalkutta, Indien
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter:
PD Dr. I. Y. Eyüpoglu
Gutachter:
Prof. Dr. M. Buchfelder
Tag der mündlichen Prüfung:
26. November 2013
2
WIDMUNG
For my parents and parents-in-law for their unparalleled sacrifices in
encouraging the pursuit of knowledge
For my wife for her hidden sacrifices, patience and support
For my daughter for her unconditional love
3
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung
05
Zusammenfassung (englisch)
07
Einleitung
09
Übersicht über die aktuelle Literatur
10
Das Verfahren der „Dualen Intraoperativen Visualisierung“
23
Material und Methoden
26
Ergebnisse
28
Diskussion
31
Schlussfolgerung
35
Literaturverzeichnis
36
Abkürzungsverzeichnis
52
Verzeichnis der Veröffentlichungen
53
Anhang
54
Danksagung
62
4
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Der Stellenwert die chirurgischen Zytoreduktion bei der Behandlung maligner Gliome
wird aktuell kontrovers diskutiert. Grundsätzlicher Konsens besteht jedoch darin, dass
das Ausmaß der Tumorresektion bei Erhalt des neurologischen Status das
Gesamtüberleben maßgeblich beeinflusst. Zwei Faktoren bestimmen im Wesentlichen
darüber, inwieweit eine makroskopisch vollständige Resektion in jedem individuellen
Fall möglich ist. Zum einen sind die anatomische Lokalisation des Tumors und ihre
Beziehung zu eloquenten Hirnarealen entscheidend zur Beurteilung des chirurgischen
Outcomes. Zum anderen sind die invasiven Eigenschaften mit der Schwierigkeit einer
sicheren
Unterscheidung
zwischen
normalem
und
pathologischem
Gewebe
entscheidend darüber, wie radikal die Tumorresektion erfolgen kann. Es wurden zwei
etablierte Methoden zur Tumorvisualisierung kombiniert und evaluiert. Ziel der Studie
war, nachzuweisen, ob durch diese Kombination das Resektionsausmaß optimiert
werden
kann,
d.h.
eine
maximale
Resektion
bei
minimalen
postoperativen
neurologischen Defiziten möglich ist. Bei den beiden Methoden handelt es sich um ein
biochemisches, fluoreszenzgestütztes Verfahren mit der Aminosäure 5-ALA, sowie um
das intraoperative 1,5 Tesla MRT mit Integration einer funktionellen Neuronavigation.
Methoden
Es wurden prospektiv von April 2009 bis April 2012 37 Patienten im Alter von 33 bis 75
Jahren eingeschlossen. Entsprechend der neuroradiologischen Kriterien bestand bei
allen Patienten der Verdacht auf ein malignes Gliom (WHO Grad III oder IV). Eine
Sequenz von primärer fluoreszenzgestützter Operation mit einer nachfolgenden
Kontrolle und Reevaluation mittels Siemens Magnetom 1,5 Tesla intraoperativem MRT
mit integrierter BrainLab VectorVision Neuronavigation wurde wiederholt durchgeführt,
bis das geplante Resektionsausmaß erreicht war. Ein Carl Zeiss OPMI Pentero
Operationsmikroskop mit Xenon Weißlicht-Quelle sowie eine Blaulicht-Quelle für die
Fluoreszenz-Bildaufbereitung wurde mit Co-Registrierung im BrainLab Vektor-Vision
Neuronavigationssystem verwendet. Die verwendeten MRT Sequenzen waren T1gewichtete
MPRAGE
Kontrastmittelapplikation,
Sequenzen
mit
T2-gewichtete
Sequenzen
intravenöser
und
Gadolinium-
Diffusionssequenzen.
Zusätzlich wurde die präoperative funktionelle Diagnostik mittels MRT-Studien in
BOLD-Technik sowie Diffusion Tensor Imaging integriert. Alle Tumoren in dieser Serie
wurden entsprechend der funktionellen Graduierung gemäß Sawaya klassifiziert [92].
5
Die histopathologische Begutachtung wurde durch das hiesige Neuropathologische
Institut, entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation von Tumoren des ZNS [40],
durchgeführt und umfasste anaplastische Gliome (WHO Grad III) sowie Glioblastome
(WHO Grad IV). Der Karnofsky Index (KI) war der primäre klinische Bewertungsfaktor.
Ausschlusskriterien waren ein schlechter präoperativer Karnofsky Index ( <70 Punkte)
oder die Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Medikation.
Ergebnisse und Beobachtungen
Einundzwanzig experimentelle Sequenzen, die eine komplette Resektion allein mit der
5-ALA Technik zeigten, wurden durch das intraoperative MRT bestätigt. Vierzehn
Sequenzen, die eine vollständige Resektion gemäß der 5-ALA Visualisierung zeigten,
wurden durch das intraoperative MRT nicht bestätigt. Eine weitere Aufarbeitung dieser
Daten zeigte, dass diese Sequenzen als funktionelle Grad II Tumore (in unmittelbarer
Nachbarschaft zu funktionell eloquenten Arealen) klassifiziert werden konnten. Die
Kombination der fluoreszenzgestützten Resektion und der intraoperativen Evaluation
mittels 1,5 Tesla MRT hatte das Ausmaß der Tumor-Resektion in dieser Untergruppe,
also in der Gruppe der funktionellen Grad II Tumoren, von 61,7 % auf 100 % signifikant
gesteigert. Es bestätigte sich, dass die Resektion mit 5-ALA allein nicht ausreichend
ist, um in dieser wichtigen Patientensubgruppe eine maximale Zytoreduktion zu
erreichen. Darüber hinaus konnte bei Tumoren mit einem funktionellen Grad III
(Tumorlokalisation in einem eloquenten Areal) durch die Kombination beider Verfahren
zwar keine vollständige Resektion erwartungsgemäß erreicht werden, jedoch gelang
es auch in dieser Untergruppe das Resektionsausmaß von 57,1% auf 71,2% signifikant
zu steigern, ohne dabei postoperative neurologische Defizite zu verursachen.
Praktische Schlussfolgerungen
Durch die Kombination beider Verfahren kann häufiger eine makroskopisch
vollständige Resektion bei malignen Gliomen erreicht werden, als durch die alleinige
Anwendung der fluoreszenzgestützten Resektion, wobei postoperative neurologische
Defizite insbesondere bei Tumoren in unmittelbarer Nachbarschaft funktionell
eloquenter Hirnareale vermieden wurden. Das volle Potenzial der 5-ALA gestützten
Resektion (mit funktioneller Neuronavigation bei funktionellen Grad II und III Tumoren)
kann durch die zusätzliche Anwendung des intraoperativen MRT im Rahmen einer
„Dualen Intraoperativen Visualisierung“ erreicht werden.
6
Zusammenfassung (englisch)
Background and aims
The role of surgical cytoreduction in the treatment of malignant gliomas is currently
surrounded by controversy. The general consensus is that extent of tumour resection
with preservation of neurological function significantly influences survival time. Two
factors essentially determine the feasibility of gross total resection in any individual
case. On the one hand, the anatomical location of the tumour and its topography with
respect to eloquent brain areas is decisive in evaluating surgical outcome. On the other
hand, the invasive properties with the attendant difficulty in intraoperative discrimination
between normal and pathological tissue are decisive in determining the extent or
radicality of tumour resection that can be achieved. In this context, two established
methods of tumour visualisation were combined and evaluated. The question
addressed was to whether the extent of resection can be optimised through this
combination, i.e. whether it is possible to maximise resection with minimal
postoperative neurological deficits. The methods utilised were a biochemical,
fluorescence-guided technique with the aid of 5-ALA and an intraoperative 1.5 Tesla
MRI with the integration of functional neuronavigation.
Methods
37 patients in the age group of 33 to 75 were included in a prospective study from April
2009 to April 2012. All patients had suspected malignant gliomas (WHO grade III or IV)
according to neuroradiological criteria. A sequence of primary fluorescence-guided
surgery with subsequent control and re-evaluation with a Siemens Magnetom 1.5 Tesla
intraoperative MRI with integrated BrainLab VectorVision Neuronavigation was
repeatedly carried out until the planned extent of resection was achieved. A Carl Zeiss
OPMI Pentero surgical microscope with a xenon white-light source as well as a bluelight source for the fluorescence-imaging was utilised with co-registration in the
BrainLab VectorVision Neuronavigation system. The MRI sequences utilised were T1weighted MPRAGE sequences with intravenous Gadolinium contrast agent application,
T2-weighted sequences and Diffusion sequences. Preoperative functional diagnostics
with MRI studies in BOLD-technique as well as Diffusion Tensor Imaging were
additionally integrated. All tumours in the series were classified according to the
functional grading according to Sawaya [92]. The histopathological evaluation was
carried out in our Neuropathology Institute according to the current WHO Classification
of Tumours of the CNS [40] and included anaplastic gliomas (WHO grade III) as well as
7
glioblastoma (WHO grade IV). The Karnofsky Index was the primary clinical evaluation
scale. Exclusion criteria were a poor preoperative Karnofsky Index (<70%) or the
necessity for anticoagulants.
Results and observations
Twenty-one experimental sequences showing complete resection with the 5-ALA alone
were confirmed by intraoperative MRI. Fourteen sequences showing complete
resection according to 5-ALA imaging were not confirmed by intraoperative MRI.
Further analysis of this data showed that these sequences could be classified as
functional grade II tumours (in the immediate vicinity of functionally eloquent areas).
The combination of fluorescence-guided resection and intraoperative evaluation with
1.5 Tesla MRI had increased the extent of tumour resection in this subgroup from
61.7% to 100%., i.e. in the group of functional grade II tumours. It was confirmed, that
resection with 5-ALA alone was not sufficient to achieve complete resection in this
important patient subgroup. Furthermore, although as expected the combination of
both techniques could not achieve complete resection in functional grade III tumours
(tumour localisation in a functionally eloquent area), the extent of resection in this
subgroup could nevertheless be significantly increased from 57.1% to 71.2% without
incurring postoperative neurological deficits.
Practical conclusions
The combination of both techniques leads to a more frequent gross total resection in
malignant gliomas than through fluorescence-guided resection alone, with prevention
of postoperative neurological deficits especially in tumours in the immediate vicinity of
functionally eloquent areas of the brain. The full potential of 5-ALA guided resection
(with functional neuronavigation in functional grade II and III tumours [20]) can be
realised through the additional utilisation of intraoperative MRI as a “Dual Intraoperative
Visualisation”.
8
Einleitung
Zwei Prozent aller onkologischen Entitäten gehören zur Gruppe der hirneigenen
Tumoren; darunter kommen die malignen Gliome am häufigsten vor [73, 41].
Anzunehmen ist, dass diese Tumoren sich aus glialen Zellen, Stammzellen oder
neuronalen Vorläuferzellen entwickeln und entsprechend der aktuellen histologischen
Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Grad III und IV Tumoren [67]
eingestuft werden (sogenannte höhergradige oder maligne Gliome). Histopathologisch
wird hierbei unterschieden zwischen einem Glioblastom WHO Grad IV (in etwa 81%
der Fälle), einem anaplastischen Astrozytom WHO Grad III (in 9,6% der Fälle), einem
anaplastischen Oligodendrogliom WHO Grad III (in 2,7% der Fälle), Ependymomen (in
5,9% der Fälle), einem Oligoastrozytom und einem Gliosarkom (jeweils < 1%) [12].
Das diffuse und infiltrative Wachstum sowie eine hohe proliferative Aktivität stellen
typische Eigenschaften aller malignen Gliome dar. Glioblastome (WHO Grad IV),
historisch wegen ihrer makro- und mikroskopisch ganz variablen Morphologie auch als
Glioblastoma multiforme (GBM) bekannt, gelten mit einer mittleren Überlebenszeit von
etwa 14 Monate ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose als die höchst-maligne Form [131].
Obwohl die aktuelle WHO Klassifikation den Namen dieser Tumorentität auf
Glioblastom
gekürzt
hat,
wird
der
Begriff
Glioblastoma
multiforme
in
der
Neuroonkologie noch sehr oft verwendet.
Die aktuelle, multimodale Behandlung von malignen Gliomen wurde auf der Basis
grundlegender randomisierter Studien standardisiert [116, 64] und hatte zu einer
Optimierung der Patientensicherheit, zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und zur
Steigerung der Lebensqualität geführt [116, 122]. Im Therapie-Algorithmus stellt aber
die histopathologische Diagnosesicherung den ersten Schritt dar, wobei durch die
Operation zusätzlich eine Zytoreduktion erreicht werden kann (Abb. 1). Trotzdem wird
die Relevanz der „chirurgischen Neuroonkologie“ stets unterschätzt, was sich an der
Häufigkeit von Studien für adjuvante Therapien im Gegensatz zu neurochirurgischen
Studien ableiten lässt. Zwischenzeitlich gibt es aber zahlreiche Studien, die belegen,
dass das Ausmaß der Resektion eine maßgebliche Rolle für den weiteren
Therapieerfolg spielt [64, 39].
Im Gegensatz zum aktiven Einsatz multimodaler Behandlungsprotokolle, haben
neurochirurgische Bewertungskriterien eine sehr beschränkte Anwendung genossen.
Diese Situation hat häufig zu einer nihilistischen Einstellung seitens der behandelnden
Ärzte geführt, die mit der Diagnose eines malignen Glioms konfrontiert werden [39, 37].
9
Übersicht über die aktuelle Literaturlage
Klinische Präsentation und Standardverfahren
Grundsätzlich können verschiedene Symptome zur Diagnose eines Hirntumors führen.
Neben unspezifischen Zeichen wie Krampfanfällen, Gedächtnisstörungen, allgemeine
Schwäche, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, führen aber auch neurologische
Ausfallerscheinungen zur weiterführenden Diagnostik. Diese Symptome schließen
lokalisationsabhängige Defizite wie eine Hemiparese, Broca- / Wernicke– oder eine
gemischte Aphasie, Gesichtsfelddefizite und Gangstörungen ein [11]. Üblich ist die
Durchführung einer MR-Untersuchung des Kopfes, wodurch eine Visualisierung mit
Darstellung von Gefäßstrukturen, Perfusion, Spektroskopie und funktionellem BrainMapping möglich ist [28]. Diese Bildaufbereitungsmodalitäten sind der klassischen
Computertomographie (CT) überlegen und erleichtern sowohl den Nachweis als auch
die
bildmorphologische
Unterscheidung
zwischen
Tumorrezidiven
und
Pseudoprogressen.
Im Falle der Diagnose eines raumfordernden Prozesses wird in der Regel ein
neurochirurgischer Eingriff mit entweder einer zytoreduktiven Operation oder
zumindest
einer
Biopsie
als
erster
Schritt
der
Therapie
empfohlen.
Die
neuropathologische Begutachtung klassifiziert den Tumor gemäß den aktuellen WHORichtlinien. Ungefähr 30 % aller bildmorphologisch als niedergradig eingestuften
Gliome (WHO Grad I und II), definiert als fehlende Kontrastmittelaufnahme in der MRTBildgebung, sind histopathologisch doch als maligne Gliome klassifiziert [42, 2]. Solch
eine Diskrepanz zeigt deutlich, dass sogar eine hochauflösende Bildaufbereitung nicht
in der Lage ist, allein eine zuverlässige Vorhersage über die Dignität von Hirntumoren
zu treffen. Daher ist die histopathologische Diagnosestellung für die Festlegung des
weiteren Tumormanagements unverzichtbar und muss deshalb bei jedem Verdacht auf
ein Gliom als obligatorisch betrachtet werden.
Der Verlauf im Falle eines niedergradigen Glioms (WHO °I-II) erfolgt normalerweise in
Form
eines
beobachtenden
Vorgehens
mit
der
Durchführung
regelmäßiger
Verlaufskontrollen mittels MRT-Bildgebung, wohingegen im Falle eines höhergradigen
Glioms eine adjuvante Therapie indiziert ist. Randomisierte klinische Studien haben
gezeigt,
dass
ein
multimodales
Vorgehen
mit
stereotaktischer
fraktionierter
Bestrahlung und simultaner Chemotherapie mit dem DNA-alkylierenden Zytostatikum
Temozolomid die mittlere Überlebenszeit auf 14,6 Monate gegenüber 12,1 Monate
nach einer Bestrahlung alleine verlängert [116, 15, 50, 114]. Ein großer Vorteil liegt in
10
der guten Toleranz und der niedrigen Toxizität, die bei Temozolomid im Vergleich zu
anderen Zytostatika des pre-Temozolomid Zeitalters beobachtet wird (z.B. ACNU,
BCNU oder CCNU).
Jüngst entwickelte,
metronomische Dosierungsschemata
einschließlich einer intensivierten Temozolomid-Monotherapie im Anschluss an die
simultane Therapie zu der Bestrahlung sind mittlerweile weitverbreitet [78, 43].
Klinische Studien zeigen, dass maximale Serumkonzentrationen sowohl der Dauer als
auch der Totaldosis der Chemotherapie überlegen sind. Des Weiteren werden
regelmäßige
MRT-Verlaufskontrollen
empfohlen,
welche
die
Detektion
eines
Tumorrezidivs frühzeitig gewährleisten.
Im Falle eines Rezidivs erfolgt eine Reevaluation der Gesamtsituation, um eine
individualisierte Weiterbehandlung für den Patienten zu ermöglichen. Dies kann aus
einer Rezidiv-Operation, einer Bestrahlung und Chemotherapie allein oder in
verschiedenen Kombinationen an die Bedürfnisse der einzelnen Fälle angepasst
werden [5, 18]. Der oben beschriebene Algorithmus fasst die genannten Fakten
zusammen
und
gewährleistet
eine
möglichst
optimale
Verbesserung
der
Lebensqualität und führt am wahrscheinlichsten zu einer maximalen Verlängerung der
Gesamtüberlebenszeit (Abb. 1).
Die meisten aktuellen Studien konzentrieren sich auf die Entwicklung neuer
Chemotherapieprotokolle [134, 131]. Trotz Fortschritte in der multimodalen Therapie
maligner Gliome, ist der Stellenwert der an erster Stelle stehenden Behandlung,
nämlich der Operation, kontrovers diskutiert [46, 123]. Parameter, die den Erfolg der
adjuvanten Behandlung bestimmen, schließen das Ausmaß der Tumorresektion, den
prä-
und
postoperativen
klinischen
Zustand,
das
rezidivfreie
Intervall,
die
Lebensqualität und das Gesamtüberleben ein. Das Dilemma mit dem die chirurgische
Neuroonkologie häufig konfrontiert wird, sind folgende Aspekte: Ist eine Biopsie allein
ausreichend? Sollte eine Teil- oder eine subtotale Tumorresektion durchgeführt
werden? Ist es sinnvoll eine makroskopisch vollständige Resektion zu erzwingen? Wie
sollte man mit Tumoren in den sogenannten funktionell eloquenten Hirnarealen
verfahren? Da viele neurologische Symptome auf den raumfordernden Effekt des
Tumors selbst zurückgeführt werden können, führt sogar eine Dekompression in Form
einer Zytoreduktion zu einer Besserung der spezifischen und nicht spezifischen
Symptome, welche in diesem Fall durch den Abfall des intrakraniellen Drucks bedingt
wären. Des Weiteren kann eine Besserung oder auch eine Eliminierung präoperativer
epileptischer Anfälle durch die Resektion epileptogener Areale bei Tumorpatienten
erreicht werden [75, 54]. Entsprechend dieser Fakten bleibt die Frage offen, ob die
11
operative Neuroonkologie lediglich zur Entlastung des raumfordernden Effektes des
Tumors dient oder auch den Krankheitsverlauf beeinträchtigt.
Präoperative prognostische Faktoren und molekulare Faktoren
Es hat sich in den letzten Jahren herauskristallisiert, dass mehrere unabhängige
Faktoren auf das Outcome im Sinne der Lebensqualität und des gesamten Überlebens
maßgeblichen Einfluss nehmen. Diese Parameter schließen Alter, Leistung und
Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen, bildgebende Aspekte (d. h. Lokalisation,
bihemisphärische Ausdehnung oder multilokuläre Manifestation), und Compliance der
Patienten ein [51, 99]. Generell akzeptierte prognostische Faktoren sind das
Patientenalter und der Allgemeinzustand gemäß dem Karnofsky Performance Scale
(KPS) [27]. Klinische Studien haben einheitlich gezeigt, dass das Patientenalter die
Gesamtüberlebenszeit umgekehrt proportional beeinflusst: Patienten jünger als 40
Jahre haben einen klaren Vorteil gegenüber der Altersgruppe von bis zu 65 Jahren mit
einem gleichen KPS [124, 9]. Patienten, die älter sind als 65 Jahre, haben die
schlechteste Prognose, wohingegen einer weiteren Altersunterteilung klinisch keine
weitere Bedeutung zukommt [16]. Es gibt jedoch auch Daten die bestätigen, dass bei
älteren Patienten in einem ansonsten guten Allgemeinzustand eine Operation mit
makroskopisch kompletter Resektion des Prozesses zu einer Verlängerung der
Überlebenszeit führen [22, 95].
Von den verschiedenen Skalen die für eine Leistungsbeurteilung entwickelt wurden, ist
die Karnofsky Performance Scale (KPS) gut etabliert und die am häufigsten
verwendete Form. Mehrere Studien haben durchweg bestätigt, dass höhere KPS
Werte mit einer insgesamt besseren Prognose verbunden sind. Patienten mit einem
KPS über 70 haben die beste Prognose, wohingegen Patienten mit einem KPS unter
40 mit einer signifikanten Minderung der gesamten Überlebenszeit [103] assoziiert
sind. Eine bihemisphärische Tumorausdehnung oder eine Lokalisation in den
sogenannten funktionell eloquenten Hirnarealen sind zusätzliche Faktoren, die eine
makroskopisch vollständige Resektion ohne neurologische Defizite unwahrscheinlich
machen. Postoperative neurologische Defizite führen zu einer Verschlechterung des
KPS, was wiederum zu einer Verkürzung der Überlebenszeit führt. Dies erklärt, warum
eine aggressive Tumorresektion bei Tumoren mit Lokalisation in funktionell eloquenten
Hirnarealen (funktionelle Grad II Tumoren) bisher äußerst zurückhaltend durchgeführt
wurde.
12
Obwohl
maligne
Gliome
zum
Lokalrezidiv
neigen,
können
sie
auch
an
unterschiedlichen Stellen des Gehirns erscheinen, also Satellitenherde bilden. Die
Prognose im Falle der multifokalen Manifestation maligner Gliome ist umstritten: Es ist
häufig der Fall, dass nur einer der Tumorsatelliten entfernt werden kann, was eine
entsprechend kürzere Überlebenszeit mit sich bringt. Im Falle der Resektion aller
Tumorsatelliten jedoch, selbst wenn mehrere Sitzungen notwendig sind, um eine
"komplette Entfernung" zu erreichen, ist die Prognose mit der bei einer makroskopisch
kompletten Resektion einer solitären Tumormanifestation vergleichbar [29]. Ein
anderer Faktor, der einen im Wesentlichen negativen Einfluss auf die Überlebenszeit
bei malignen Gliomen nimmt, ist der Nachweis eines zentral nekrotischen Areals [3, 55,
49]. Patienten mit Glioblastomen ohne zentral nekrotische Areale haben eine bessere
Prognose mit sogar Verläufen von mehreren Jahren [63, 33]. Außerdem, werden diese
Ergebnisse durch Daten bestätigt, die eine direkte Korrelation zwischen dem Nachweis
eines zentral nekrotischen Areals und einer schlechteren Prognose nachweisen [72,
66].
Bei
Zusammenschau
aller
Aspekte
gibt
es
neben
dem
neurochirurgischen
Management eine Vielfalt von Faktoren, die das Ergebnis bei Patienten mit
Glioblastomen beeinflusst. Im Hinblick auf die vorangegangenen klinischen Studien
besteht ein allgemeiner Konsens, dass die chirurgische Neuroonkologie das optimale
Gleichgewicht zwischen dem maximalen Ausmaß der Resektion und den klinischen
Faktoren
außerhalb
Lebensqualität
und
des
unmittelbaren
Überlebenszeit
Einflusses
zu
erreichen
maximieren.
Eine
muss,
um
die
postoperative
Verschlechterung des KPS könnte für die Lebensqualität und das gesamte Überleben
genauso schadhaft sein wie eine makroskopisch unvollständige Resektion.
Molekulare Genetik mit prädiktiven Werten
Zell- und molekularbiologische Untersuchungen haben mindestens vier Marker mit
klinischer prädiktiver Relevanz nachgewiesen [49, 63, 33]: die Amplifikation des EGFRezeptors, ein 1p/19q Co-Verlust, der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors und
der Nachweis von IDH1-Veränderungen.
Bei der EGFR-Amplifikation führt die Ligand-unabhängige Aktivierung zu einer
vermehrten Proliferation und einem erhöhten Widerstand gegen eine Therapieinduzierte Apoptose. Der Nachweis der 1p/19q Co-Deletion wird mit einer
oligodendroglialen Morphologie assoziiert, und solche Mutationen werden mit einer
günstigeren Prognose und einer besseren Antwort auf Radiochemotherapien
13
assoziiert. Anbei sei angemerkt, dass Patienten mit einem 1p/19q Co-Verlust, die eine
Radiochemotherapie nicht erhalten, keine prolongierte Überlebenszeit haben. Somit
zeigen Patienten mit diesem chromosomalen Verlust sichtbar bessere Antworten auf
die Radio- und Chemotherapie und werden durch eine längere Überlebenszeit
entsprechend charakterisiert. MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) ist
ein ubiquitätar exprimiertes DNA Reparatur-Enzym, das Alkyl-Gruppen von DNA
entfernt und alkylierende Chemotherapeutika dadurch antagonisiert. Entsprechend
werden verminderte MGMT Protein-Spiegel mit einer akkumulierenden DNASchädigung sowie einer höheren Empfindlichkeit zu alkylierenden Wirkstoffen
korreliert. Bei WHO Grad II-III Gliomen und den sekundären Glioblastomen sind
Veränderungen im IDH1-Gen üblich, wohingegen primäre Glioblastome selten solche
Veränderungen
zeigen.
Im
Falle
von
Rezidiven
oder
histopathologischen
Malignisierungen zu Glioblastomen werden IDH1 Veränderungen mit übertragen. Die
Entdeckung dieser Veränderungen bezieht deshalb sekundäre Malignisierungen von
Gliomen ein und zeigt, dass primäre Glioblastome von sekundären biologisch
unterschiedlich sind, die von Grad II und III Gliomen stammen, obwohl der
Pathomechanismus unklar bleibt.
Zusammenfassend stellen eine fehlende EGFR-Amplifikation, der Verlust der
Heterozygotie im 1p/19q, ein methylierter MGMT-Promotor, und die Anwesenheit von
IDH1
Mutationen
die
besten
molekularen
Voraussetzungen
dar,
um
seine
Überlebenszeit maximal zu verlängern.
Der Einfluss des Ausmaßes der Resektion auf die Prognose
Die
Diskussionen
über
den
Einfluss
des
Resektionsausmaßes
auf
das
Gesamtüberleben sind in der Fachwelt kontrovers diskutiert worden. Mehrere Studien
haben demonstriert, dass das Ausmaß der Tumor-Resektion keinen Einfluss auf das
Gesamtüberleben hatte [70, 65, 61], während andere Studien eine positive Korrelation
zwischen dem Ausmaß der Tumor-Resektion und einem verbesserten klinischen
Verlauf gezeigt haben [51, 74, 48, 110]. Interessant ist hierbei, dass nahezu alle
Studien, die keine positive Korrelation gezeigt hatten, generell durch niedrigere
Fallzahlen charakterisiert waren [46].
Ein weiterer Nachteil dieser Studien lag an der rein subjektiven Bewertung des
Ausmaßes der Resektion. Dies könnte leicht irreführend gewesen sein, weil die
makroskopische Unterscheidung zwischen pathologischem und normalem Gewebe
sogar für erfahrene Neurochirurgen intraoperativ äußerst schwierig sein kann. Die
14
suboptimale Visualisierung in der Resektionshöhle oder eine Zwischenschicht
vermutlich gesunden Gewebes könnten auch zu dem falschen Eindruck einer
kompletten Resektion führen.
Klinische Studien zur Abklärung des Einflusses der Tumor-Resektion haben unter
ähnlichen Problemen gelitten: Erstens sind Studien häufig inhomogen in der Definition
von Kriterien zur Festlegung des Ausmaßes der Resektion sowie prä- und
postoperativen Tumor-Volumen und deren Beziehung zur gesamten Überlebenszeit
gewesen. Zweitens ist kritisch anzumerken, dass die Anzahl der eingeschlossenen
Patienten häufig ungenügend ist, um statistisch fundierte Evidenzen zu schlussfolgern.
Drittens
sind
die
Studien
mit
verschiedenen
Bildaufbereitungstechniken
und
volumetrischen Methoden durchgeführt worden, wodurch Schwierigkeiten in der
Vergleichsführung bestehen. Insgesamt haben diese Faktoren zum allgemeinen
Eindruck geführt, dass der chirurgische Aspekt der Neuroonkologie weniger Einfluss
auf
die
gesamte
radiotherapeutische
Überlebenszeit
Behandlung.
hat
als
Mittlerweile
die
sind
anschließende
jedoch
chemo-
mehrere
und
neuartige
intraoperative Visualisierungstechniken entwickelt worden, die objektive Bewertungen
des Ausmaßes der Tumorresektion erlauben. Als ausgezeichnete Beispiele dienen die
Integration des intraoperativen MRT [70, 61, 136], die Visualisierung von vitalem
Tumor mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) [112, 113, 111], ein intraoperatives
elektrophysiologisches Brain-Mapping [98, 17], und die intraoperative Sonographie
[126, 38].
Das Stratifizieren von Patientenrisiken in den klinischen Studien hat das Erreichen
einer endgültigen Antwort weiter kompliziert. Neben traditionell akzeptierten Faktoren
wie der Allgemeinzustand des Patienten [103], Alter [9], Nähe zu funktionell eloquenten
Hirnarealen [70], multilokuläre Manifestationen [99] und der Nachweis eines zentral
nekrotischen Areals [49], sind neuartige molekulare Faktoren in den letzten Jahren
entdeckt
worden,
die
den
polyklonalen
und
heterogenenen
Charakter
von
Glioblastomen betonen. Diese sind auch für die Heterogenität von Patienten-Kohorten
in randomisierten Studien verantwortlich. Um dieses Problem adäquat zu lösen ist eine
größere Gruppe von Patienten erforderlich, sodass eine homogene Verteilung erreicht
wird.
Insgesamt wurden 102 Artikel (bis zum März 2013) über das Management von
malignen Gliomen identifiziert, von denen dann alle hinsichtlich ihrer Relevanz
analysiert wurden. Zehn davon waren in Frage kommende klinische Studien gewesen,
15
die sich auf das Ausmaß der Resektion (Tabelle 1) konzentriert hatten. Da die meisten
neurochirurgischen Studien retrospektiv waren und heterogene Ergebnisse zeigten,
mussten einige methodologische Aspekte wie chirurgische Techniken und bildgebende
Darstellungen in Betracht gezogen werden. Bis dato ist eine makroskopisch komplette
Resektion definiert als Resektion des kontrastmittelaufnehmenden Areals in der MRTBildgebung. Hierbei verbleiben mikroskopische Tumoranteile auf Zellniveau, die mit
klinisch gängigen Techniken nicht feststellbar sind.
Welcher ist dann die state-of-the-art Methode der Bestimmung des Erfolges einer
Tumor-Resektion? Mit der Einführung der fluoreszenzgestützten zytoreduktiven
Neurochirurgie war eine fortgeschrittene Visualisierungsmethode etabliert, welche es
erlaubt bis auf Zellniveau mit einer Submillimeter-Auflösung und sicherer TumorSpezifität die Visualisierung aufzulösen und somit die zurzeit unerreichbare Auflösung
für MRT-Standartgeräte zu überholen. Wegen der Möglichkeit der dreidimensionalen
Rekonstruktion mit Darstellung der Wechselbeziehungen zwischen Tumor und
funktionell eloquenten Hirnarealen jedoch, wird das MRT im Allgemeinen als Methode
der Wahl für die Tumorvolumetrie akzeptiert. Interessanterweise hatten nur vier der
neun
Studien
intraoperative
Visualisierungsmethoden
zur
fortlaufenden
Tumorvolumetrie angewendet.
Der derzeitige Konsens besteht darin, dass eine Resektion von mehr als 98 % oder
eine makroskopisch komplette Resektion wann immer möglich vorzuziehen ist,
während eine Biopsie als die schlechteste Behandlungsauswahl mit der kürzesten
Überlebenszeit betrachtet wird. In zwei Studien wurden statistisch signifikante
Ergebnisse auch bei einer niedrigeren Tumorschwelle erreicht, was mutmaßlich sogar
einen Überlebensvorteil brachte. Diese Schwelle lag bei 78 % (p <0.0001) [88] bis 89
% (p=0.04) [49]. Ein näherer Blick auf die erste von den zwei oben erwähnten Studien
zeigt, dass die Patientendaten im Laufe mehrerer Jahre, mit verschiedenen
Operations-, Radio- und Chemotherapie-Protokollen gesammelt wurden. Dieses
Faktum schwächt die Gültigkeit der Ergebnisse deutlich und macht weitere Studien mit
vergleichbaren adjuvanten Therapie-Protokollen notwendig. Die fluoreszenzgestützte
Operation mit 5-ALA wurde in nur einer der vier Studien verwendet [110], während das
iMRT in den anderen drei Studien als Technik mit involviert war [48, 93, 96, 97].
Die Ergebnisse dieser vier Studien (Tabelle 1) ergeben eindeutig, dass die
bildgestützte Neurochirurgie eine überlegenere und maßgeschneiderte Resektion
gegenüber der konventionellen Weißlicht-Neurochirurgie ermöglicht. Der Vorteil
16
intraoperativer Bildgebungstechniken liegt in der Option pathologisches Gewebe,
welches sonst mit Weißlicht nicht sichtbar wäre, zu identifizieren. Künftige
Kombinationen dieser intraoperativen bildgestützten Verfahren müssen weiter
untersucht werden, um durch die gegenseitige Erhöhung der Vorteile und Senkung der
jeweiligen Nachteile das Ausmaß der Resektion maligner Gliome ohne neue
postoperative Defizite noch weiter zu steigern. Im Falle des intraoperativen
Doppelvisualisierungsverfahrens (DIV) mit fluoreszenzgestützter Operation und
intraoperativem MRT mit integrierter funktioneller Neuronavigation gelang es, die
umfassende Planung und Durchführung höchst präziser Operationen mit maximaler
Schonung der funktionell eloquenten Hirnareale zu erreichen, insbesondere in
Patienten-Kohorten mit funktionellen Grad II Tumoren (nach Sawaya) [23].
Sechs Studien basierten auf der herkömmlichen Weißlicht-Mikrochirurgie und waren
entsprechend mit inhärenten Fallen gespickt [51, 22, 49, 88, 59, 130]. Einheitlich für
alle Studien war die Tatsache, dass eine makroskopisch komplette Resektion
(Schwelle > 98% Tumor-Resektion) zu einer verlängerten Überlebenszeit mit einem
Mittelwert von 150 Tagen im Vergleich zu einer unvollständigen Resektion geführt
hatte (das entspricht 21 Wochen oder 5 Monaten). Die Quintessenz dieser
Datenbankanalyse ist, dass das Ausmaß der Tumor-Resektion tatsächlich eine positive
Korrelation mit der Verlängerung der gesamten Überlebenszeit (Tabelle 1) zeigt. An
diesem
Punkt
verdient
die
Durchführbarkeit
der
Totalresektion
besondere
Aufmerksamkeit. Die Tumorlokalisation ist natürlich eine der primär limitierenden
Faktoren beim Erreichen dieses Ziels. Zum Beispiel gelingt eine makroskopisch
komplette Resektion in funktionell stillen Hirnarealen deutlich einfacher – sogar mit
dem Luxus einer komfortablen Resektion bis in das gesunde Gewebe, wohingegen
Tumoren innerhalb kritischer Hirnareale nicht reseziert werden können (Abb. 2).
Tumoren,
die
zwischen
diesen
zwei
Extremen
liegen,
stellen
die
wahre
Herausforderung an die operative Neuroonkologie dar. Hier muss ein Drahtseilakt mit
der unzulänglichen Resektion wegen der Sorge der Schädigung der angrenzenden
funktionell eloquenten Hirnareale auf einer Seite und einer radikalen Resektion mit den
unvermeidlichen postoperativen neurologischen Defiziten auf der anderen Seite
vollführt werden.
Zur Lösung dieses Problems hat eine einfache, aber elegante Klassifikation gemäß
Sawaya [92] beigetragen, die ihre Vorteile durch die Möglichkeit schneller
Entscheidungen bezüglich der Notwendigkeit weiterer spezialisierter, diagnostischer
Bildaufbereitung vor der Operation erörtert. So sind funktionelle Grad I Tumoren in
17
funktionell nicht eloquenten Hirnarealen gelegen, wohingegen funktionelle Grad II
Tumoren in der Nähe funktionell eloquenter Hirnareale bezeichnen. Funktionelle Grad
III Tumoren liegen innerhalb funktionell wichtiger, eloquenter Hirnareale (Abb. 2). Im
Gegensatz zu funktionellen Grad I Tumoren benötigen funktionelle Grad II oder III
Tumoren unbedingt weitere präoperative diagnostische Bildaufbereitungsstudien mit
Darstellung relevanter, funktionell eloquenter Hirnareale (Abb. 3). Die Notwendigkeit
einer funktionellen Graduierung ist deshalb sinnvoll für die Durchführung einer
Operation oder Planung einer passenden Trajektorie im Falle einer Biopsie. Eine
makroskopisch komplette Resektion kann bei funktionellen Grad I Tumoren durch
herkömmliche Mikrochirurgie-Techniken sowie in allen funktionellen Grad II Tumoren
unter Zuhilfenahme funktioneller Visualisierungstechniken leicht erreicht werden (d. h.
funktionelle Neuronavigation - Abb. 3), wohingegen im Falle der funktionellen Grad III
Tumoren nur eine Teilesektion oder manchmal sogar allein eine Biopsie durchgeführt
werden kann.
Neigung zum Rezidiv als Argument gegen eine operative Behandlung
Aufgrund des diffusen und infiltrativen Wachstums rezidivieren maligne Gliome. Dies
stellt einen Rückschlag für die Patienten und eine ernsthafte Therapieherausforderung
dar. Der Kampf gegen das Rezidiv bei malignen Gliomen hat eine lange Geschichte,
beginnend
mit
nicht
erfolgreichen
ausgedehnten
Lobektomien
und
sogar
Hemispherektomien [80, 101]. Das Outcome solcher Verfahren ließ annehmen, dass
disseminierte Partisanen-Zellen oder Tumor initiierende Stammzellen das normale
Hirnparenchym
durchgeführt,
bereits infiltriert hatten. Diese radikalen Operationen wurden
als
radiologische
Untersuchungsmöglichkeiten
noch
in
den
Kinderschuhen steckten.
Obwohl in der Literatur nur einzelne Fälle der Metastasierung maligner Gliome
außerhalb des ZNS beschrieben sind, gilt die Organtransplantation von Gliompatienten
als Risikofaktor, weswegen Patienten mit malignen Gliomen als ungeeignet für
Organspenden gelten [135, 60, 8].
Obwohl die Gründe für diese vermutete Dissemination und die Mechanismen einer
möglichen Übertragung letztendlich unklar sind, deuten genetische Daten darauf hin,
dass
die
Heterogenität
der
Gliome
in
den
Stammzellen-
und
neuronalen
Vorläuferzellen als Ursprung liegen könnten [100, 87, 79]. Es wäre hier wichtig zu
erwähnen,
dass
vom
Menschen
isolierten
Stammzell-ähnlichen
neuronalen
Vorläuferzellen aus Glioblastom-Biopsaten [100, 26] Angiogenese induzieren können
18
[82, 128]. Ausführliche Profile von Glioblastom-Gewebeproben haben relevante
genetische Aberrationen gezeigt: Mutationen in den TP53, NF1 und ERBB2 Loci treten
oft auf, und häufige genetische Läsionen der IDH1 Gene wurden in sekundären
Glioblastomen entdeckt [76]. Darüber hinaus unterscheiden sich die Driver Mutationen
pädiatrischer Glioblastome von denen der Erwachsenen [94].
Eine wichtige Ursache des Entstehens von Frührezidiven könnte an die nicht
standardisierte und somit nicht zuverlässige Methode der Bestimmung bzw.
Einschätzung des Ausmaßes der Tumorresektion liegen. Obwohl oft über eine
makroskopisch komplette Resektion bzw. Totalentfernung berichtet wird, fehlt eine
Objektivierung des Tumorvolumens vor oder nach der Operation entweder gänzlich
oder wird gar nicht definiert [47]. Mit einer makroskopisch kompletten Resektion wird
eine
vollständige
Entfernung
des
präoperativ
vorbestimmten
kontrastmittel-
aufnehmenden Areals gemeint. Nach einer Operation stellt die postoperative MRTBildgebung den Gold-Standard in der Bestimmung des Operationserfolges dar. Im
Idealfall sollte dies im Rahmen der iMRT-Bildgebung erfolgen, andernfalls sollte eine
postoperativ verzögerte MRT-Bildgebung innerhalb der ersten 48 Stunden nach der
Operation stattfinden. Die genaue prä- und postoperative Volumetrie ist für die
Beurteilung des Operationserfolges sowie Anpassung der weiteren Behandlung daher
grundlegend wichtig. Validierte Kriterien sind für das Monitoring einer Radio- und
Chemotherapie bei Gliompatienten etabliert und sind für die Anpassung und den
Vergleich klinischer Studien für den Kliniker hilfreich [56, 132]. Die RANO (Response
Assessment in Neuro-Oncology) Kriterien schließen 2-dimensionale in den CT- (CT mit
Jod-Kontrastmittelverstärkung) oder 3-dimensionale in den MRT-Bildgebungen (T1
Gadolinium-Kontrastmittelverstärkung
oder
T2-FLAIR
Sequenzen)
Tumorab-
messungen ein.
Obwohl genaue und zuverlässige Methoden der Tumorvolumetrie existieren, sind noch
keine objektiven Protokolle für die Tumorresektion etabliert. Viele akademische
neurochirurgische Zentren nutzen etablierte prä- und postoperative T2-FLAIR
Sequenzen für 3-dimensionale volumetrische Abmessungen in deren klinischer
Routine. Ein weiterer Progress in diesem Gebiet wird in der Entwicklung Computerassistierter Algorithmen liegen, welche die Vergleichbarkeit neurochirurgischer
operativer Techniken und klinischer Studien ermöglichen werden. Somit hat die
Einführung der intraoperativen Visualisierung von Tumorgewebe sowie die Möglichkeit
eines Second-Looks während der operativen Sitzung durch das iMRT und durch
19
biologisch aktive Fluoreszenzmarker deutliche Vorteile mit sich gebracht [117, 70, 71,
112, 19, 23, 98].
Obwohl die genetische Komposition rezidivierender Glioblastome noch erklärt werden
muss, bleibt die Neurochirurgie zumindest für die Tumorentlastung zwingend
notwendig.
Postoperative Aspekte und operative Prädiktoren
Trotz einer aggressiven multimodalen Behandlung, haben Glioblastome eine weiterhin
schlechte Prognose, und alle Patienten sterben schließlich an der Krankheit oder den
in Zusammenhang stehenden Komplikationen. Dennoch ist es in den letzten Jahren
durch zunehmende Kenntnisse der Tumorpathophysiologie zu einer allmählichen
Verlängerung der Überlebenszeit gekommen. Die Mehrheit der klinischen Studien hat
sich auf die Optimierung der Radiochemotherapie-Protokolle mit Einbeziehung
klinischer und molekularer Aspekte konzentriert [31, 102, 130]. Wegen der
inhomogenen Verteilung in bestimmten Studiengruppen liegt die Gefahr hier trotz aller
Anstrengungen im Erzielen nicht repräsentativer Ergebnisse. Obwohl die Bedeutung
des Ausmaßes der Resektion maligner Gliome seltener in Betracht gezogen wird,
haben mehrere Studien einen eindeutigen Zusammenhang zwischen erhöhter
Zytoreduktion und Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt [88, 59]. Außerdem zeigen
mehrere Studien eine eindeutige Korrelation zwischen einer erhöhter Zytoreduktion
und einer besseren Antwort auf die adjuvante Behandlung mit einer entsprechenden
Verlängerung der Überlebenszeit in vergleichbaren Studiengruppen [48, 110, 96, 59].
Neben den molekularen und klinischen Faktoren ist das Ausmaß der Resektion
eindeutig als ein unabhängiger prognostischer und eventuell auch prädiktiver Faktor
nachgewiesen worden. Da aktuelle Studien gezeigt haben, dass der Einfluss des
restlichen Tumorvolumens von kritischer Bedeutung in der Evaluation der Prognose
(Tabelle 1) ist, würde das Ignorieren des Ausmaßes der Tumor-Resektion zur Gefahr
eines nicht repräsentativen Bias führen.
Bei der umfassenden Evaluation der aktuellen Literatur wurden die besten Ergebnisse
in den Fällen erreicht, wenn mehr als 98-% der Tumormasse reseziert wurden. Eine
Rationale für dieses Ergebnis könnte auf der Grundlage der folgenden theoretischen
Betrachtung der Tumor-Mikroumgebung bestehend aus mindestens drei heterogenen
Arealen (Abb. 3A, B) erklärt werden [91]. Die Tumor-Zone I besteht aus dem TumorHauptteil,
der
die
'Kern-
oder
Zentralzellen'
beinhaltet
und
den
kontrastmittelanreichernden Arealen in der MRT-Bildgebung entspricht. Die Tumor-
20
Zone II, auch als die peritumorale Zone bezeichnet, entspricht dem Areal des
perifokalen Ödems in der MRT-Bildgebung und schließt 'transitorische Zellen' mit ein,
die nicht alle histopathologischen Merkmale der „Kernzellen“ aufweisen. Diese Zone
ist wahrscheinlich biologisch am aktivsten und besteht neben einzelnen Tumor-Zellen
aus mikroglialen Zellen, die die Polizei des Immunsystems darstellen und darüber
hinaus Hypervaskularisation- und Endothelial-Proliferate beinhalten. Im Falle maligner
Gliome führt die Akkumulation mikroglialer Zellen leider zu keiner adäquaten
Immunantwort [20]. Tumor-Zone III scheint klinisch inaktiv zu sein und besteht aus
makroskopisch gesundem Hirngewebe mit einzelnen verstreuten Tumor-Zellen
('Partisanzellen'). Verschiedene Faktoren werden in diesen Zonen produziert, die das
Tumor-Wachstum fördern sowie die Mikroumgebung zu Gunsten der Neoplasie
anpassen.
Diese Faktoren fördern die Gliom-Progression durch Induktion von Angiogenese, die
Verstärkung des perifokalen Ödems, die Induktion von neuronalem Zelltod, das
Paralysieren immunkompetenter Zellen, und die Stimulation der Proliferation und
Invasion (Abb. 3A, 3B) [20, 19, 81, 6, 35].
Im Idealfall erreicht man durch eine makroskopisch komplette Resektion die
Entfernung der Tumor-Zone I mit nur einer Teilresektion der Tumor-Zone II. In seltenen
Fällen kann eine ganze Resektion der Tumor-Zone II auch erreicht werden. Jedoch ist
eine vollständige Resektion aller Tumor-Zonen praktisch unmöglich. Aus einer
mathematischen Sichtweise betrachtet, heißt das - sogar im Falle einer makroskopisch
kompletten
Resektion
–
dass,
ungefähr
106-107
Tumor-Zellen
unvermeidlich
zurückbleiben (Abb. 3c). Obwohl eine nachfolgende Radiochemotherapie zur weiteren
Tumor-Zellverminderung führt, bleiben unweigerlich einige widerstandsfähige als
Partisanen-Zellen oder Gliom-Stammzellen bezeichnete Zellen übrig, aus denen sich
das Tumorrezidiv entwickelt. In diesem Fall wird der Zyklus von einer Operation gefolgt
von einer Radiochemotherapie wiederholt, welcher wieder zu einer weiteren Selektion
an immer widerstandsfähigeren Tumor-Zellen führt. Durch diese Selektion wird die Zeit
zum Rezidiv mit jedem aufeinander folgenden Zyklus reduziert. Irgendwann wird dann
ein Zeitpunkt erreicht, als weder eine Operation noch eine Radiochemotherapie in der
Lage sind, den Tumor-Progress aufzuhalten. Im Wesentlichen ist die neuroonkologische Behandlung deshalb ein Wettlauf mit der Zeit bis die aktuellen Grenzen
der Behandlung erreicht werden (Abb. 5). Ergebnisse der Studien, die alle Faktoren in
Betracht ziehen sind sehr unsicher, da in der natürlich suboptimalen Verteilung von
Untergruppen innerhalb der Studien mit einer niedrigen Patienten-Zahl ein gewisser
21
Bias unvermeidlich ist. Für Klasse I Beweise wäre es ideal, wenn beabsichtigt eine
Zytoreduktion in verschiedenen, vorbestimmten Ausmaßen erzielt wird, was ethisch ein
schwieriges Szenario darstellt. So könnte homogen die Effektivität in verschiedenen
Untergruppen mit subtotaler (> 80 %), fast kompletter (> 95 %) und totaler (> 98 %)
Resektion untersucht werden. In der Realität jedoch ist die Verteilung in Untergruppen
gemäß dem Ausmaß der Resektion nur im Anschluss an die maximal ausführbare
Resektion möglich. Das bedeutet, dass die restliche Tumor-Masse größtenteils wegen
der Lokalisation in funktionell eloquenten Hirnarealen nicht reseziert wird. Da dieser
Nachteil nicht vermieden werden kann, müssen wir mit den Daten arbeiten, die wir zur
Hand haben. Bis jetzt gibt es gute Belege dafür, dass eine maximale Zytoreduktion bei
Erhaltung des neurologischen Status quo, d.h. ohne resultierende neurologische
Ausfälle, im Interesse der Glioblastom-Patienten liegt. Wird das Ausmaß der Resektion
isoliert betrachtet, weisen zahlreiche Daten darauf hin, dass dies eine Differenz der
Überlebenszeit von 5 Monaten zwischen totaler und unvollständiger Resektion
bedeutet [110]. Obwohl zwischenzeitlich belegt ist, dass verschiedene klinische und
molekulare
Faktoren
lebenswichtig
in
der
Bewertung
und
Behandlung
von
Glioblastomen sind, scheint der chirurgische Aspekt in Bezug auf den zweifellos
positiven Wert der maximal durchführbaren Zytoreduktion leider ignoriert worden zu
sein. Vor drei Jahrzehnten war der Traum des Neurochirurgen eine komplette
Resektion der Tumor-Zone I zu erreichen ohne neurologische Ausfälle zu verursachen.
Heute erlauben Fortschritte in der intraoperativen Bildaufbereitung eine genaue TumorResektion sogar neben eloquenten Hirnarealen durchzuführen und sowohl die TumorZone I als auch II mit weniger Komplikationen ins Visier zu nehmen. Hierdurch wird
auch die erneute Betrachtung der Möglichkeit einer zunehmenden Radikalität in der
derzeit inoperablen Tumor-Zone III gefördert werden.
Das Verfahren der „Dualen Intraoperativen Visualisierung“
Trotz ständiger Debatten um die operative Zytoreduktion bösartiger Gliome gibt es
einen klaren Konsens, dass das Ausmaß der Tumorresektion das Gesamtüberleben
verbessert. Die schwierige Diskrimination zwischen normalem und pathologischem
Gewebe
erschwert
aber
die
maximale
Tumorresektion
deutlich.
In
diesem
Zusammenhang wurden zwei etablierten Methoden für die Tumorvisualisierung, die
fluoreszenzgestützte Resektion mit 5-ALA und das intraoperative MRT (iMRT) mit
integrierter funktioneller Neuronavigation im Rahmen einer doppelten intraoperativen
Visualisierung (DIV) evaluiert. Siebenunddreißig Patienten wurden in die Studie
eingeschlossen, bei denen bildmorphologisch der Verdacht auf ein malignes Gliom
22
(WHO Grad III oder IV) bestand. Einundzwanzig experimentelle Sequenzen, die eine
komplette Resektion gemäß der 5-ALA Technik zeigten, wurden durch das iMRT
bestätigt. Vierzehn Sequenzen, die eine komplette Resektion gemäß der 5-ALA
Technik zeigten, konnten durch das iMRT nicht bestätigt werden, da durch das iMRT
Tumorreste detektiert wurden. Eine weitere Analyse zeigte, dass diese Sequenzen als
funktionelle Grad II Tumoren (neben funktionell eloquenten Areale) klassifiziert werden
konnten. Die Kombination der fluoreszenzgestützten Resektion und der intraoperativen
Evaluation mittels Hochfeld-MRT hatte das Ausmaß der Tumor-Resektion in dieser
Untergruppe maligner Gliome neben funktionell eloquenten Hirnareale von 61.7 % auf
100 % signifikant gesteigert; 5-ALA allein ist somit im Erreichen einer Totalresektion,
ohne das Risiko postoperativer neurologischer Defizite zu erhöhen, ungenügend.
Außerdem war das iMRT in Kombination mit einer funktionellen Neuronavigation im
Falle funktioneller Grad III Gliome der 5-ALA Resektionstechnik deutlich überlegen.
Das Ausmaß der Resektion konnte von 57.1 % auf 71.2 % gesteigert werden ohne
postoperative neurologische Defizite zu verursachen.
Gliome stellen die am häufigsten auftretenden primären Hirntumoren dar, wobei
Glioblastome als die höchstmaligne eingestuft werden [131, 123]. Aktuelle Strategien
inklusive
Operation
und
kombinierter
Radiochemotherapie
verlängern
die
Überlebenszeit lediglich um einige Monate [48, 46]. Die Mehrheit der aktuellen Studien
konzentriert sich auf die Entwickelung und Verbesserung chemotherapeutischer
Protokolle [115, 138, 133]. Es wurde nachgewiesen, dass die Effektivität der
Radiochemotherapie umgekehrt proportional zum verbleibenden Tumorvolumen ist
[51]. Die Patienten, bei denen lediglich eine Biopsie durchgeführt wurde, hatten
gegenüber anderen Patienten bei denen eine erweiterte Resektion erreicht wurde bei
gleicher Radiochemotherapie eine durchgehend kürzere Überlebenszeit gezeigt [120].
Trotz laufenden Debatten über den Stellenwert der zytoreduktiven Neurochirurgie,
zeigen unabhängige Evidenzlinien, dass das Ausmaß der Resektion bei malignen
Gliomen trotzt fehlender Klasse I Beweise aus prospektiven Studien [19, 1, 49, 124] ein
Prädiktor für das Überleben ist [44, 45]. Andererseits steigert eine zunehmend
aggressive Resektion das Risiko der Entwickelung neuer neurologischer Defizite,
welche wiederum zu einer Verschlechterung der Lebensqualität und darauffolgenden
Verkürzung der Gesamtüberlebenszeit führen [58].
Entsprechend ist das Ziel der Operation in der Neuroonkologie das Erreichen einer
maximal möglichen Tumorresektion ohne iatrogen induzierte neurologische Defizite zu
verursachen. Durch mikrochirurgische Verfahren ohne intraoperative Bildgebung
23
konnte eine makroskopisch komplette Resektion in weniger als 30% aller Fälle erreicht
werden [44, 1]. Ein signifikantes Hindernis für eine makroskopisch komplette Resektion
maligner Gliome liegt darin, intraoperativ vitales Tumorgewebe vom normalen
Hirnparenchym unterscheiden zu können. Des Weiteren hatten Operationen in
funktionell eloquenten Hirnarealen eine weniger aggressive Vorgehensweise erfordert,
um postoperative neurologische Defizite zu vermeiden. Da hierdurch signifikante
Tumorvolumina in situ blieben, wurden verschiedene operative Verfahren entwickelt,
um diese Nachteile zu beseitigen und eine makroskopisch komplette Resektion zu
erleichtern. In diesem Zusammenhang stellt die fluoreszenzgestützte Neurochirurgie
mit 5-ALA ein vielversprechendes Verfahren dar.
Oral verabreichtes 5-ALA ist in der fluoreszenzgestützten Chirurgie klinisch getestet
und erlaubt die direkte Visualisierung von Tumorgewebe während der Operation [107].
Die entsprechende 5-ALA Studie hatte häufiger eine makroskopisch komplette
Resektion kontrastmittelanreichernder Areale gezeigt und nach der adjuvanten RadioChemotherapie zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit
einem Glioblastom geführt [107]. Eine makroskopisch komplette Resektion konnte in
ca. 60% der Fälle mit 5-ALA im Gegensatz zu unter 30% bei Operationen mit
konventionellem
Weißlicht
Resektionsraten
sollten
erreicht
mögliche
werden
[119].
Trotzt
Einschränkungen
beim
solch
verbesserten
Erreichen
einer
makroskopisch kompletten Resektion weiterer untersucht werden. In der ersten
prospektiven 5-ALA Studie wurde „localisation did not enable complete resection of
contrast-enhancing tumor as decided by the individual surgeon“ als Kriterium
angegeben [107]. Neben der Tumorlokalisation in der Nachbarschaft funktionell
eloquenter Hirnareale wurden weitere Kriterien identifiziert, welche eine makroskopisch
vollständige Resektion erschweren. Dazu gehören unter anderem ein schlechter
Blickwinkel
durch
das
Operationsmikroskop,
eine
inkorrekte
Bewertung
unterschiedlicher Intensitäten der Lumineszenz und eine Zwischenschicht gesunden
Hirngewebes, die das pathologische Gewebe verdeckt. Um diese Probleme genauer
definieren zu können, wurde die fluoreszenzgestützte 5-ALA Operation durch das
iMRT mit integrierter funktioneller Neuronavigation bei Patienten mit malignen Gliomen
bewertet. Die Kombination beider Verfahren in Bezug auf die Durchführbarkeit ist
bereits in mehreren Studien gezeigt worden [119, 53]. Wegen der Heterogenität
maligner Gliome sind Patienten-Untergruppen, die besonders aus diesem kombinierten
Verfahren profitieren könnten, noch nicht identifiziert worden. Hier wurde das Ausmaß
24
der 5-ALA gestützten Resektion individuell durch das iMRT sowie durch die
quantitative Volumetrie der kontrastmittelanreichernden Strukturen kontrolliert.
Das primäre Ziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob eine duale intraoperative
Visualisierung (DIV) bestehend aus einer Kombination von zwei Modalitäten mit
primärer 5-ALA gestützter Resektion und nachfolgender iMRT-Kontrolle mit Einbezug
der Daten der integrierten funktionellen Neuronavigation eine maximal mögliche
Resektion maligner Gliome in der Nähe von funktionell eloquenten Hirnareale
(funktionell Grad II gemäß Sawaya [92]) ermöglichen könnte. Die vorausgesehenen
Operationsschwierigkeiten, die während der Operation gemäß dem 5-ALA Signal
entstanden sind (Nachbarschaft zu funktionell eloquenten Hirnareale, stark gegen
helles Signal, verdeckte Strukturen und Operationsbetrachtungswinkel), konnten durch
das DIV-Verfahren gut kontrolliert werden, sodass das Ausmaß der Resektion
insbesondere bei funktionellen Grad II Tumoren maximiert werden konnte.
25
Material und Methoden
Eine Gruppe von siebenunddreißig Patienten wurde im Rahmen einer prospektiven
Studie vom April 2009 bis April 2012 (Abbildung 1) analysiert. Das Patientenalter zum
Operationszeitpunkt betrug zwischen 33 und 75 Jahren.
Alle Patienten hatten eine orale Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht einer frisch durch
das Auflösen von 1.5 g von 5-Aminolävulinsäure in 50 ml Trinkwasser zubereiteten
Lösung 3 h vor Einleitung der Narkose gemäß vorher veröffentlichter Protokolle
erhalten [107].
Die primäre Operation war fluoreszenzgestützt mit einer nachfolgenden Kontrolle
mittels Siemens Magnetom 1.5 Tesla intraoperativem MRT Scanner mit integrierter
BrainLab VectorVision Neuronavigation.
Ein Carl Zeiss OPMI Pentero Operationsmikroskop mit Xenon weißem Licht sowie eine
blaue Quelle für die Fluoreszenz-Bildaufbereitung wurde mit Co-Registrierung im
BrainLab Vektor-Vision Neuronavigationssystem verwendet. Die verwendeten MRT
Sequenzen waren T1-gewichtete MPRAGE mit intravenöser Kontrastmittelverstärkung,
T2-gewichtete Sequenzen, und Diffusionssequenzen. Zusätzlich wurden MRT-Studien
in BOLD-Technik sowie Diffusion Tensor Imaging integriert.
Alle Tumore in dieser Serie wurden entsprechend der funktionellen Graduierung
gemäß Sawaya [92] klassifiziert: Grad I – in funktionell nicht eloquenten Hirnareale
gelegen, Grad II – in der Nachbarschaft funktionell eloquenter Hirnareale gelegen,
Grad III - innerhalb funktionell eloquenter Hirnareale gelegen (Abbildung 2). Zusätzlich
hatten alle Patienten eine präoperative funktionelle Diagnostik (fMRT und/oder MEG)
erhalten.
Gewebeproben wurden gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation von Tumoren des
ZNS [40] klassifiziert. Die histopathologische Begutachtung wurde durch einen
Neuropathologen durchgeführt und umfasste anaplastische Gliome (WHO III) sowie
Glioblastome (WHO IV).
Der Karnofsky Index (KI) war der primäre klinische Bewertungsfaktor. Alle Patienten
hatten einen präoperativen Index von ≥ 70%, wovon sich nur einer von 90 % auf 70 %
postoperativ verschlechterte. Ausschlusskriterien waren ein schlechter präoperativer
Karnofsky Index (< 70 %) oder eine vitale Abhängigkeit von gerinnungshemmender
Medikation wie Blutplättchen- oder Thrombozytenaggregationsshemmer.
26
Protokoll der Dualen Intraoperativen Visualisierung (DIV)
Die Tumorvolumetrie wurde unmittelbar vor der Operation durchgeführt. Die
Tumorresektion wurde dann mit dem 5-ALA Signal allein durchgeführt, wobei eine
vollständige Resektion durch das Fehlen eines sichtbaren Signals definiert war. Dieser
Abschluss wurde zu jeder Zeit durch den Operateur bestimmt. Funktionelle
Neuronavigationsdaten wurden periodisch projiziert, um unbeabsichtigten Schaden an
funktionell eloquenten Hirnarealen zu verhindern. Am Ende jeder Etappe der Resektion
wurde die Tumorhöhle sorgfältig inspiziert, um Tumorresiduen auszuschließen. Sobald
das 5-ALA Signal nicht mehr detektiert werden konnte, wurde eine iMRT-Untersuchung
durchgeführt. Im Falle, dass das durch die Einschätzung des Operateurs verifizierte
Ausmaß der Resektion erreicht war, wurde die Operation beendet. Sonst wurde das
restliche Tumorvolumen erneut segmentiert, und die Resektion gemäß der
Neuronavigation fortgesetzt. In allen Fällen wurde das 5-ALA Signal während der
Fortführung der Operation nach dem eine dünne Zwischenschicht gesundem
Hirnparenchyms entfernt wurde und/oder der Betrachtungswinkel hierdurch optimiert
werden konnte, erneut detektiert werden. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das
5-ALA
Signal
nicht
mehr
feststellbar
war
und
das
entsprechende
Fehlen
kontrastmittelanreichernden Tumorgewebes durch das iMRT bestätigt wurde. Das
durch das iMRT detektierte und zusätzlich resezierte Tumorgewebe wurde auch durch
einen Neuropathologen untersucht und die Infiltration durch Gliom-Zellen bestätigt. Im
Falle des fortbestehenden Nachweises von 5-ALA im durch die Neuronavigationsdaten
als funktionell eloquent angezeigten Hirnareale wurde die weitere Resektion in der
entsprechenden Richtung absichtlich angehalten.
Ethik
Die Verwendung des intraoperativen MRTs wurde durch die lokale Ethikkommission
der Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg genehmigt. Es liegt eine
schriftliche Einwilligung von allen an der Studie beteiligten Teilnehmern vor. Die Studie
entspricht den aktuellen Gesetzen der Bundesrepublik Deutschland.
Statistische Methoden:
Die statistische Signifikanz wurde mit GraphPad Prism v5.02 berechnet. Ein p-Wert ≤
0,05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Der McNemar Test und der Student TTest wurden für die statistische Analyse verwendet.
27
Ergebnisse
Bei 36 Patienten blieb der postoperative KI unverändert. In einem Fall kam es zu einer
Verschlechterung des postoperativen KI von 20 %. Bei diesem Fall lag der Tumor
direkt an den Stammganglien und verursachte eine Hemiparese. Die Tumore waren
homogen verteilt und zeigten keine Seitenpräferenz (Abbildung 1). Das 5-ALA Signal
wurde in allen Fällen gut detektiert. Eine helle Fluoreszenz (rotes Signal) wurde als
resezierbarer Tumor angesehen. Trotz ausgezeichneter Visualisierung vitalen Tumors
war das Fluoreszenz-Signal in den Fällen nicht feststellbar, bei denen der
Betrachtungswinkel nicht ideal war oder in den Fällen, bei denen die Tumormasse
durch nichtpathologisches Gewebe (Abbildung 3B, C) bedeckt war. In 9 Fällen (24,3
%) entsprach die erste iMRT-Untersuchung dem Ausmaß der 5-ALA Resektion
(Abbildung 2).
Es zeichnete sich klar ab, dass im Vergleich zur herkömmlichen Neuronavigation das
5-ALA Signal wegen der genauen Auflösung bis auf zelluläre Ebene die Resektion
besonders an den Tumorgrenzen erleichterte. In 12 Fällen (32,4 %) jedoch hat die
iMRT-Untersuchung Tumorreste trotz des Eindrucks einer kompletten Resektion
gemäß dem 5-ALA Signal (Abbildung 3A) gezeigt. Während der weiteren Operation
entsprechend der erneuten Segmentierung der Neuronavigation (Abbildung 3B) war
das
5-ALA
Signal
nach
Resektion
der
zwischenliegenden
Schicht
des
nichtpathologischen Gewebes wie vorausgesehen (Abbildung 3C) wieder erkennbar.
Eine Resektion wurde in 16 Fällen wegen der Tumorinfiltration funktionell eloquenter
Hirnareale (Abbildung 4A) beabsichtigt unvollständig durchgeführt (43,3 %). In diesen
Fällen konnte ein schwaches 5-ALA Signal in der tiefe der Resektionshöhle noch
detektiert werden. Die entsprechende funktionelle Neuronavigation zeigte jedoch eine
Tumorinfiltration der Pyramidenbahn. Dies wurde durch eine iMRT-Untersuchung mit
einer unmittelbar darauffolgenden Visualisierung der entsprechenden Pyramidenbahn
zur Kompensation des Brain-Shifts durchgeführt (Abbildung 4C). Die inkompletten
Resektionen wurden somit ausschließlich zur Vermeidung sicherer postoperativer
neurologischer Defizite durchgeführt. In 56,7% der Fälle (100% aller beabsichtigten
makroskopisch totalen Resektionen) bestätigte jedoch die iMRT-Abschlusskontrolle die
vollständige 5-ALA gestützte Resektion.
Es wurden folgende prozedurale Sequenzen für die Studie festgelegt: das Ausmaß der
Resektion wurde durch 5-ALA bestimmt und die Ergebnisse durch das iMRT verifiziert,
hieraus ergaben sich insgesamt 64 operative Sequenzen. 24 dieser Sequenzen, die
28
eine vollständige Resektion gemäß dem 5-ALA Signal zeigten wurden durch das iMRT
bestätigt. 14 dieser Sequenzen, die eine vollständige Resektion gemäß dem 5-ALA
Signal zeigten wurden durch das iMRT nicht bestätigt, welcher Tumorreste zeigte. 29
dieser Sequenzen zeigten Resttumor sowohl gemäß 5-ALA als auch im iMRT. In der
statistischen Analyse, ergab die Anordnung dieser Sequenzen einen p-Wert = 0,0005
(McNemar) (Abbildung 5A). Dieses Ergebnis ließ annehmen, dass in der Kombination
beider Modalitäten eine Untergruppe existiert, die dadurch profitiert.
Um diese Untergruppe zu identifizieren, wurden die Tumore entsprechend der
präoperativ erworbenen funktionellen Daten gemäß der lokalisationsabhängigen
funktionellen Graduierung klassifiziert. Tumore in funktionell nicht eloquenten Arealen
wurden als Grad I funktionell definiert (frontale, temporo-polare, rechts parietookzipitale Läsionen). Der funktionelle Grad II wurde als Tumorlokalisation in der
Nachbarschaft funktionell eloquenter Areale definiert (in der Nähe des motorischen
oder sensorischen Cortex, des Sulcus calcarinus, der Sprachzentren, des Corpus
callosum, des Nucleus dentatus). Der funktionelle Grad III wurde als Tumorlokalisation
in einem funktionell eloquenten Hirnareal definiert (motorisches oder sensorisches
Cortex,
Sehzentrum,
Sprachzentren,
Capsula
interna,
basale
Ganglien,
Hypothalamus / Thalamus, Gyrus dentatus).
Das Ausmaß jeder Resektion wurde individuell als Prozentsatz des vorausgegangenen
Tumorvolumens ausgerechnet. Interessanterweise konnte in der funktionellen Grad I
Untergruppe kein Unterschied identifiziert werden (Abbildung 5A). Die beabsichtigte
100 % Resektion war durch eine Operation mit 5-ALA allein erreicht, welche durch das
iMRT bestätigt wurde. Patienten, die zu der funktionellen Grad II Gruppe gehörten,
profitierten
signifikant
vom
DIV
Verfahren.
5-ALA
allein
erreichte
ein
Resektionsausmaß von 71,7 % (± 7,285 sem). Die zusätzliche Verwendung des iMRT
steigerte das Ausmaß der Resektion signifikant auf 100 % (p-Wert < 0,002, Student tTest). Diese Daten zeigen, dass das DIV Verfahren die maximale Tumorresektion
erleichtert und hierbei die Entwickelung neuer neurologischer Defizite verhindert,
insbesondere bei Patienten mit funktionellen Grad II Tumoren. In der funktionellen
Grad III Untergruppe zeigte sich das iMRT in Kombination mit funktioneller
Neuronavigation der 5-ALA-gestützten Resektion signifikant überlegen. Die primäre
Operation mit dem 5-ALA-Signal allein - ohne mindestens die Unterstützung der
funktionellen Daten - konnte wegen der Gefahr der Schädigung funktionell eloquenter
Hirnareale nicht durchgeführt werden. Die Ergebnisse der Tumorresektion gemäß der
5-ALA Technik allein waren 57,6 % (± 6,01 sem), wohingegen eine weitere
29
Tumorresektion bis zu 71,2 % (± 5,257 sem) durch die zusätzliche Verwendung des
iMRT erreicht werden konnte. Der Unterschied im Ausmaß der Resektion war mit
einem p-Wert von p < 0,0003 (Student t-Test) statistisch signifikant.
30
Diskussion
Das Ideal einer kompletten Resektion ohne postoperative neurologische Ausfälle bleibt
eine Herausforderung in der chirurgischen Neuroonkologie [46]. Es ist bekannt, dass
das Ausmaß der Zytoreduktion eine wichtige Rolle für das Gesamtüberleben spielt
[48], am wahrscheinlichsten, weil eine reduzierte Tumormasse die Effektivität von
adjuvanten Therapien steigert [7, 108]. Jedoch stellen die Visualisierung und die
intraoperative Unterscheidung zwischen gesundem und pathologischem Gewebe noch
ein signifikantes Hindernis im Erreichen des Ziels einer makroskopisch kompletten
Resektion dar. Die zwei gut untersuchten und etablierten Methoden für die
Tumorvisualisierung, 5-ALA als ein biochemischer Marker und das iMRT als eine
morphologische Methode, wurden vorher unabhängig verwendet. Das iMRT erlaubt
eine Einschätzung des Resektionsausmaßes in Echtzeit und ermöglicht dadurch eine
zusätzliche Zytoreduktion während desselben Verfahrens in etwa 40 % der
Operationen [69]. Das iMRT stellt deshalb eine sofortige Qualitätskontrolle zur
Verfügung, mit zusätzlicher Kompensation potentieller Fehler durch Brain-Shift beim
Aktualisieren der Daten der Neuronavigation mit intraoperativen bildgebenden Daten –
einschließlich der Möglichkeit beteiligte Nervenbahnen erneut zu berechnen und
darzustellen. Hierdurch erhöht die Verwendung des iMRT die Radikalität in der GliomChirurgie ohne die Morbidität zu erhöhen [68]. Jedoch ist das iMRT noch auf
neurochirurgische Spezialzentren eingeschränkt und vertritt kein neurochirurgisches
Standartverfahren. Dies ist von besonderer Wichtigkeit, da eine steigende Anzahl
neurochirurgischer Teams 5-ALA als Standartverfahren nutzen.
Einzeln
betrachtet
erhöhen
beide
Methoden
signifikant
die
Erfolgsrate
der
makroskopisch kompletten Resektion im Vergleich zu der klassischen Gliom-Chirurgie
[70, 24]. Das 5-ALA Verfahren basiert auf biochemischen Reaktionen mit einem
erhöhten Zellauflösungsvermögen in Tumorzellen und ergibt einen ausgezeichneten
Überblick am Resektionsrand [104]. Eine Studie, die ein multimodales Verfahren in der
Gliom-Chirurgie mit Analyse der Beziehung zwischen 5-ALA Signal und dem Ausmaß
und
der
Ausprägung
der
Kontrastmittelanreicherung
in
präoperativen
MRT
Neuronavigationssequenzen untersuchte, zeigte eine hohe positive Korrelation [84].
Trotz vorher existierender Ausschlusskriterien wird der Neurochirurg, der sich für das
5-ALA Verfahren entscheidet, noch mit mehreren Hürden konfrontiert, die eine
komplette Resektion verhindern.
31
Unsere Studie bestätigt die Tatsache, dass die Effektivität der 5-ALA-gestützten
Operation völlig von der direkten Visualisierung fluoreszierender Areale abhängig ist.
Bei der Verwendung von 5-ALA allein, ist sogar eine dünne Zwischenschicht
nichtpathologischen Gewebes – oder ein Blickwinkel ohne direkte Sicht – ausreichend,
um zum falschen Eindruck einer kompletten Tumorentfernung zu führen [24].
Außerdem konnte die 5-ALA-gestützte Operation ohne funktionelle Daten –
insbesondere in der Nachbarschaft von funktionell eloquenten Hirnareale – auf eine
erhöhte Radikalität auf Kosten der erhöhten Gefahr von postoperativen neurologischen
Defiziten hinauslaufen. Die darauffolgende Verschlechterung der Lebensqualität würde
dann zu einer Verkürzung der Überlebenszeit führen.
Es ist wichtig, an dieser Stelle zu erwähnen, dass eine andere bedeutende
neurochirurgische Technik, nämlich das intraoperative funktionelle Mapping von
funktionell eloquenten Arealen zur tumorchirurgischen Behandlung auch angewendet
werden kann [17, 13, 86]. Diese Form der Operation ist nicht weitverbreitet – viele
Zentren bevorzugen die präoperative Visualisierung funktionell eloquenter Hirnareale
mit
Durchführung
der
Operationen
auf
der
Grundlage
dieser
funktionellen
Neuronavigation ohne intraoperative Stimulation [69, 68, 70]. Das konnte im Prinzip als
ein Nachteil unserer Studie betrachtet werden, weil sie sich an den funktionell
eloquenten Hirnarealen mit iMRT ohne Wachoperationen orientiert. Es sollte in einer
getrennten Studie untersucht werden, ob die Kombination von 5-ALA, iMRT und
intraoperativem funktionellen Mapping zu einer noch weiteren Erhöhung der Radikalität
der Resektion bei funktionellen Grad II und III Tumoren führen könnte. Tatsache bleibt,
dass neben ihren bedeutenden individuellen Vorteilen alle diese Techniken auch
bedeutende Nachteile haben – da sich diese Studie nur auf 5-ALA und das iMRT
konzentriert, sind die entsprechenden Vorteile und Nachteile dieser zwei Techniken
erwähnt worden.
Der Vorteil von iMRT als ein anatomisches Werkzeug liegt in der Fähigkeit mit einem
3-dimensionalen Plan ohne die Notwendigkeit einer direkten Visualisierung arbeiten zu
können. Die Limitierung liegt in der Schwierigkeit in der genauen Identifikation von
Tumorrändern, welche bei einer zunehmenden Nähe zu den funktionell eloquenten
Hirnarealen an Relevanz entsprechend zunimmt. Außerdem ist das iMRT eine so
genannte Offlinemethode, weil seine Anwendung die Unterbrechung der laufenden
Operation notwendig macht, um die Ergebnisse bewerten zu können. Als eine Echtzeit
Online-Methode hilft das 5-ALA-Signal pathologisches Gewebe zu identifizieren, das
sonst vom bloßen Auge während der Resektion selbst nicht sichtbar sein würde [108].
32
Bei der Bewertung der 5-ALA-gestützten Resektion in Kombination mit dem iMRT kann
interpretiert werden, dass die angewandte Kombinationsmethode eine ausgezeichnete
Synergie beider Methoden zeigt. Obwohl keine Methode unfehlbar ist, ergänzen sie
sich untereinander, um genauere und radikalere Resektionen zu erreichen. In der
Untergruppe der funktionellen Grad I Tumore konnte, wie erwartet, kein statistischer
Unterschied gezeigt werden: Eine 100-%-Tumor-Resektion, wie durch das iMRT
bestätigt, konnte unabhängig ohne weitere Hilfsmittel für die 5-ALA gestützte Operation
allein erreicht werden. Dies ist auch eine logische Konsequenz, dass funktionelle Grad
I Tumoren makroskopisch vollständig nur mit 5-ALA reseziert werden können [92].
Unsere Studie hat sich auf Tumore der Untergruppe des funktionellen Grades II [92]
konzentriert (d. h. in der Nachbarschaft funktionell eloquenten Hirnareale), in der die
Verwirklichung einer theoretisch möglichen makroskopisch kompletten Resektion ohne
neue postoperative neurologische Defizite – sonst sehr schwierig mit irgendeiner der
Modalitäten allein – durch die Kombination von 5-ALA und iMRT technisch möglich
wäre. Das Ausmaß der Tumorresektion wurde von 71,7 % auf 100 % signifikant erhöht.
Im Falle der funktionellen Grad III Tumore ist eine makroskopisch komplette
Entfernung, ohne neurologische Defizite zu verursachen, natürlich derzeit nicht
möglich. Obwohl die Kombination beider Verfahren für diese funktionelle Gruppe mit
der logischen Entwicklung dieser Studie nicht unbedingt zusammenhängend ist,
erlaubt unser Studienprotokoll einen indirekten Vergleich zwischen 5-ALA und iMRT
durch diese Gruppe. Die Verwendung von 5-ALA allein könnte hier fatale Folgen für
das neurologische Ergebnis der betroffenen Patienten haben. Deshalb muss diese
Technik allein in der Form eine weitere Unterstützung durch irgendeine andere
funktionelle Technik erfahren – in der Form von funktioneller Neuronavigation oder
intraoperativem funktionellen Mapping. In unserem Fall, wurde 5-ALA mit funktioneller
Neuronavigation kombiniert, durch die eine 57,6-%-Tumorresektion erreicht werden
konnte. Durch die zusätzliche Integration des iMRT, der die intraoperative
Aktualisierung der Neuronavigation ermöglicht hatte, konnte das Ausmaß der
Resektion signifikant auf 71,2 % erhöht werden.
Wie in früheren Studien gezeigt, ist die Reduktion der Tumormasse zur Zunahme der
Wirksamkeit
der
kombinierten
adjuvanten
Radiochemotherapie
[116]
direkt
proportional. Studien zeigen, dass eine zunehmende Radikalität in der Tumorresektion
ohne postoperative neurologische Ausfälle einen positiven Einfluss auf das Überleben
durch eine verlängerte Zeit zum Tumorrezidiv oder Progress, sowie das Erzielen
besserer Ergebnisse im Aufrechterhalten einer besseren Lebensqualität als durch die
33
Verlängerung der Zeit zu neurologischen Ausfälle definiert [124, 108, 34, 109, 127]. Die
Wahrscheinlichkeit, postoperative neurologische Defizite zu entwickeln, ist bei der
Gliom-Resektion in der Nachbarschaft funktionell eloquenter Hirnareale besonders
hoch, wo die Chancen einer makroskopisch kompletten Entfernung im Allgemeinen viel
niedriger als in stillen Arealen ist. Durch das DIV-Verfahren haben wir eine
makroskopisch komplette Resektion in 57 % der Fälle (100 % der beabsichtigten Fälle)
erreicht. Unvollständige Resektionen wurden in 43 % der Fälle absichtlich
durchgeführt, dennoch wurden relevante Zytoreduktionen erreichend, ohne neue
postoperative neurologische Defizite zu verursachen. Eine weitere Studie hat
verschiedene Intensitäten der 5-ALA Fluoreszenz durch histopathologische Methode
analysiert [19]. Es wurde gezeigt, dass beide, starke (hellrote) sowie schwache (rosa)
Fluoreszenz, sicherer Tumor mit mehr als 97 % positivem prädiktiven Wert identifiziert.
Außerdem war die schwache Fluoreszenz in postoperativen MRT-Untersuchungen
[106] größtenteils nicht sichtbar, darauf hinweisend, dass diese Tumorzonen außerhalb
der visualisierbaren kontrastmittelanreichernden Areale liegen. Diese Tatsache stellt
den limitierenden Faktor operativer Techniken dar, die die Einschätzung von Tumorrest
mittels Kontrastmittelanreicherung im MRT allein durchführen. Da es sich hierbei um
ein makroskopisches Verfahren handelt, bleiben Zelltransformationszonen und
invasive Grenzen unentdeckt. 5-ALA scheint in diesem Zusammenhang überlegen zu
sein, weil er die Identifikation und Unterscheidung dieser besonderen Zellzonen erlaubt
mit dem natürlichen Vorteil diese dem Neurochirurgen sichtbar zu machen um eine
gründlichere Resektion zu ermöglichen. Entsprechend zeigen die Daten unserer Studie
zusammenfassend,
dass
die
intraoperative
Evaluation
des
Ausmaßes
der
fluoreszenzgestützten Resektion eine signifikant höhere Anzahl von makroskopisch
kompletten
Entfernungen
erlaubt,
ohne
postoperative
neurologische
Defizite
insbesondere in der Nachbarschaft funktionell eloquenter Hirnareale zu verursachen.
Das volle Potenzial der 5-ALA-gestützten Resektion (mit funktioneller Neuronavigation
bei funktionellen Grad II und III Tumoren [92]) kann durch die zusätzliche Verwendung
des iMRT im Rahmen einer Dualen Intraoperativen Visualisierung erreicht werden. Die
Optimierung
der
iMRT-gestützten
Resektion
unter
Zuhilfenahme
der
5-ALA-
Fluoreszenz und der quantitativen metabolischen spektralen Analyse sollte in künftigen
Studien noch weiter bewertet werden.
34
Schlussfolgerung
Trotz intensiver, interdisziplinärer Forschungsanstrengungen weltweit sind maligne
Gliome
bis
heute
eine
Behandlungsprotokolle
nichtheilbare
konzentrieren
Erkrankung
sich
daher
des
auf
ZNS.
die
Die
aktuellen
Verlängerung
der
Überlebenszeit und auf die Verbesserung und Erhaltung der Lebensqualität. Der
aktuelle Goldstandard in der Behandlung von malignen Gliomen besteht aus einem
Zyklus von primärer Tumorchirurgie mit dem Ziel einer maximal möglichen Resektion
ohne postoperative neurologische Statusverschlechterung zu verursachen, die von
einer kombinierten Radiochemotherapie und anschließend einer Fortsetzung der
Chemotherapie allein gefolgt wird. Obwohl der neurochirurgische Aspekt eine
entscheidende Rolle spielt und zahlreiche Studien zeigen, dass eine Resektion von
mehr als 98 % des Tumorvolumens mit der maximalen möglichen Lebenserwartung
assoziiert sind, sollte äußerste Vorsicht bei der Tumorresektion zur Vermeidung
postoperativer neurologischer Verschlechterungen ausgeübt werden. In diesem
Zusammenhang haben Fortschritte der operativen Techniken einschließlich der
verbesserten Integration der Visualisierung der Hirnfunktion die Definition der sicheren
makroskopisch kompletten Resektion objektiviert und damit vergleichbar gemacht. Die
Ergebnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass der subjektive intraoperative
Eindruck des Neurochirurgen allein als eine akzeptable Determinante des Ausmaßes
der Resektion nicht mehr genügen kann. Dies muss heutzutage objektiviert und zum
maximal möglichen Ausmaß verbessert werden. Die Erhöhung der Genauigkeit muss
durch die obligatorische Verwendung der modernsten Visualisierungstechnologien
erreicht werden. Im Sinne des Patienten gehören deswegen die Tage der alleinigen
Weißlicht-Mikrochirurgie entsprechend der Vergangenheit an. Zukünftig wird die
Integration von intraoperativen Visualisierungstechniken bald Standardpraxis in der
chirurgischen Neuroonkologie werden.
35
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iMRT – intraoperatives MRT
fMRT – funktionelles MRT
5-ALA – 5-Aminolävulinsäure
GBM – Glioblastom (Glioblastoma multiforme)
ZNS – Zentralnervöses System
52
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June
2009,
ISBN: 9781607950011

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Samii M; J Neurosurg. 2011 May;114(5):1209-15

Buchkapitel
“Chapter
25
Selenium
and
Selenoproteins
in
Neuroprotection and Neuronal Cell Death; Savaskan NE, N. Hore,
Eyüpoglu
IY; Springer Series in Translational Stroke Research,
Springer Science+Business Media, LLC 2012
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IY, Hore N,
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PLoS One 7, e44885 (2012)
53
Anhang
Abbildung 1 [40] – Dargestellt sind die in die Studie eingeschlossenen Patientendaten
mit
Alter,
Geschlecht,
klinischen
Symptomen,
Tumorlokalisation,
maximale
Tumorabmessungen, dem prä- und postoperativen Karnofsky Index und der
neurohistopathologischen Diagnose entsprechend der aktuellen WHO Klassifikation.
Bei allen Patienten bestand bildmorphologisch der Verdacht auf ein malignes Gliom
(WHO Grad III und IV).
54
Abbildung 2 [40] – Tabelle der entsprechenden operativen Daten mit Tumorvolumen
und postoperativem Outcome. Das Tumorvolumen wurde in cm 2 angegeben. Die
funktionelle Tumorlokalisation (fg abgekürzt) wurde mittels präoperativem MRT
bestimmt und gemäß Sawaya klassifiziert [92]. Die Operation wurde primär
entsprechend des 5-ALA Signals durchgeführt. Nachdem kein 5-ALA Signal mehr
detektierbar
war,
wurde
eine
korrespondierende
MRT-Resektionskontrolle
durchgeführt. Das Resttumorvolumen nach jeder MRT-Kontrolle ist in Klammern
angegeben. Die grüne Farbe wurde verwendet, um eine komplette Resektion
entsprechend beider Modalitäten bereits bei der ersten iMRT-Kontrolle darzustellen.
Gelb wurde verwendet, um eine komplette Resektion darzustellen, welche nach
mehreren MRT-Kontrollen erreicht wurde. Rot wurde verwendet, um eine beabsichtigte
inkomplette Tumorresektion darzustellen.
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Abbildung 3 [40] – Das Duale Intraoperative Visualisierungsverfahren und die
korrespondierende
anatomische
Sicht.
Anhand
56
eines
typischen
Falls
eines
funktionellen Grad II Tumors wird demonstriert, dass bei Verwendung des 5-ALA
Signals allein, Tumorreste schnell übersehen werden können. Dieses Problem wird bei
der zusätzlichen Anwendung des iMRT beseitigt. A) die erste MRT-Untersuchung
durchgeführt nach nicht mehr detektierbarem 5-ALA Signal, zeigte ein verbleibendes
kontrastmittelanreicherndes Areal (mit Pfeile markiert). B) Die Tumorresektion wurde
nach Resegmentierung und Aktualisierung der Neuronavigation fortgeführt. C)
Während der Resektion der Zwischenschicht nicht pathologischen Gewebes kam das
5-ALA Signal erneut zur Darstellung (mit Pfeile markiert) und stimmte mit dem
resegmentierten kontrastmittelanreichernden Areal überein.
57
58
Abbildung 4 [40] – Fluoreszenzgestützte Tumorlokalisation und Visualisierung
funktionell eloquenter Hirnareale. Demonstriert wird der gleiche Fall wie in Abbildung 3.
Es zeigt sich, dass bei Verwendung des 5-ALA Signals allein, die Gefahr eine
Schädigung funktionell relevanter Hirnareale potentiell gegeben ist, was konsekutiv zu
postoperativen Defiziten führen würde. A) Nach Resektion des Großteils des Tumors
ist ein schwaches 5-ALA Signal noch zu erkennen (mit Pfeile markiert). Die
korrespondierende Neuronavigation jedoch zeigt, dass die Pyramidenbahn bereits
erreicht war (mit Pfeile markiert) und eine weitere Resektion zu einer postoperativen
neurologischen Verschlechterung führen würde. C) Die korrespondierende MRTKontrolle
bestätigte
die
enge
Nachbarschaft
Pyramidenbahn (in Pink dargestellt)
59
der
Resektionsgrenze
an
die
Abbildung 5 [40] – Das Duale Intraoperative Visualisierungsverfahren bei Patienten
mit unterschiedlichen Tumorgraden. A) Das Ausmaß der Resektion wurde durch 5-ALA
bestimmt und die Ergebnisse durch das iMRT verifiziert. Dies wurde als eine Sequenz
60
der Prozedur definiert. 21 Sequenzen, die eine komplette Resektion gemäß 5-ALA
zeigten wurden durch das iMRT bestätigt (komplett 5-ALA: ja, komplett MRT: ja –
grüne Stange, erste Säule). 14 Sequenzen, die eine komplette Resektion gemäß 5ALA zeigten wurden durch das iMRT nicht bestätigt, welches residualen Tumor
detektierte (komplett 5-ALA: ja, komplett MRT: nein – grüne Stange, zweite Säule). 29
Sequenzen zeigten residualen Tumor gemäß sowohl 5-ALA als auch dem iMRT
(komplett 5-ALA: nein, komplett MRT: nein – blaue Stange, zweite Säule). Die
Reihenfolge dieser Sequenzen ergab einen p-Wert = 0,0005 (McNemar). B) Die
funktionelle Tumorlokalisation wurde nach Sawaya [92] klassifiziert. Tumore in
funktionell nicht eloquenten Hirnarealen wurden als funktioneller Grad I bezeichnet (als
I gekennzeichnet). Tumore in der Nachbarschaft funktionell eloquenter Hirnareale
wurden als funktioneller Grad II bezeichnet (als II gekennzeichnet). Tumore innerhalb
funktionell eloquenter Hirnareale wurden als funktioneller Grad III bezeichnet (als III
oben markiert). Das Ausmaß der Resektion wurde als Prozentsatz des bisherigen
Tumorvolumens errechnet. In der Untergruppe 1 wurde die beabsichtigte 100 %
Resektion durch die 5-ALA-gestützte Operation allein erreicht. In der Untergruppe II
konnte mit 5-ALA allein eine Tumorresektion von 71,7 % erreicht werden (± 7,285
sem), wohingegen die zusätzliche Verwendung des iMRT die Tumorresektion
signifikant auf 100 % erhöhte (p-Wert ≤ 0,002; Student t-Test). Die Untergruppe 3
zeigte einen signifikanten Unterschied im Ausmaß der Tumorresektion. Mit 5-ALA
allein konnte eine Tumorresektion von 57,6 % (± 6,01 sem) erreicht werden,
wohingegen eine weitere Tumorresektion bis zu 71,2 % (±5,257 sem) durch die
zusätzliche Verwendung des iMRT erreicht werden konnte.
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Danksagung
I. Y. Eyüpoglu for Friendship and Mentorship
N. E. Savaskan for Support and Encouragement
M. Buchfelder and R. Fahlbusch for Training and Mentorship
M. Samii and A. Samii for Training/Friendship and Opportunity
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