Klinische Entwicklungspsychologie_V2_12102012

Vorlesung 2
GRUNDLAGEN
Überblick
• Genetische Faktoren
 Quantitative Genetik
 Molekulare Genetik
• Untersuchungsdesigns
•
School of Social and
Community Medicine
2
Genetische Faktoren
Davey-Smith et al., 2007
 Genetische Faktoren sind nicht korreliert mit sozioök
ökonomischem
i h
Status
St t (D
(Davey-Smith
S ith ett al.,
l 2007) und
d
daher nicht anfällig für Konfundierung.
 Psychologische,
Psychologische neurobiologische oder soziale Faktoren
dagegen können korreliert sein.
•
School of Social and
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3
Genom
Das Genom besteht aus 22
autosomen Chromosomen
und 2 GeschlechtsChromosomen, welche DNS
enthalten. Die DNS besteht
aus einzelnen ZuckerPhosphatbausteinen, die
entweder die Basen Adenin
(A), Cytosin (C), Guanin (G)
oder Thymin (T) enthalten
(Nukleotide).
Der menschliche
Chromosomensatz liegt in
doppelter Form vor.
•
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4
SNPs
Eine Form einer g
genetischer Variation sind „Singleg
Nucleotide-Polymorphisms“ (SNPs), d.h. einfache
Basenaustausche.
Mütterliches Chromosom
Heterozygoter
Genotyp eines
Indviduums:
C/T SNP
Väterliches Chromosom
http://science marshall edu
http://science.marshall.edu
•
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5
SNPs
Für
ü S
SNPs
s ssind
d ge
generell
e e 2 Allele
e e ((Ausprägungen)
usp ägu ge ) möglich,
ög c ,
z.B. die Basen C or T, welche kombiniert zu 2
homozygoten und einem heterozygoten Genotyp führen
können: Homozygote (CC), Heterozygote (CT),
Homozygote (TT)
Genotyp
N
Genotyp
Häufigkeit
CC (Homozygote)
1800
03
0.3
CT (Heterozygote)
3000
0.5
TT (Homozygote)
1200
0.2
Total
6000
Allel-Häufigkeit (C): (2x1800 + 3000)/12000 = 0.55
•
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6
SNPs
A/G SNP
C/T SNP
A
C
G
T
Haplotyp
p yp
•
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7
Copy-Number Variationen (CNV) und
Mutationen
• Copy-number variations (CNVs) sind eine Form der
strukturellen DNA Variation; das Genom besitzt in
Regionen mit CNVs eine untypische Anzahl an Kopien
bestimmter DNA Sektionen
• CNV umfassen relativ grosse DNA
DNA-regionen
regionen (1000 bp –
Mega bp)
• C
CNV u
umfassen
asse 12%
%a
aller
e DNA Variation
a a o
• Krankheitsverursachende Mutationen sind sehr selten
((Häufigkeit
g
<< 1%))
•
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8
Copy-Number Variationen (CNV) und
Mutationen
• Verschiedene Formen einschließlich
 Deletionen
 Duplikationen
 Inversionen
 Translokationen
• de novo Mutationen sind “neue” Mutationen, die nur im
Ki d aber
Kind
b nicht
i h iin d
den El
Eltern b
beobachtet
b h werden
d kö
können,
da sie nicht vererbt werden
•
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9
Deletion
•
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10
Quantitative Genetik
•
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11
Quantitative genetische Effekte
(Neale & Maes, 2004)
d – Additiver Effekt
h - Effekt des heterozygoten Genotypes
Regression
R
i des
d
genetischen Effekts auf
die Gendosis (d.h.
(d h die
Anzahl der Allelkopien)
Abweichung des heterozygoten Genotypes vom mittleren Effekt
m - Mittlerer Effekt beider homozygoter
yg
Genotypen
yp
Kopien eines SNP Allels
aa
•
Aa
AA
School of Social and
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Kopien des “Pseudo”-Allels A
12
Quantitative genetische Effekte
(Neale & Maes, 2004)
Dominanz beschreibt den
Grad
G d der
d Abweichung
Ab i h
des
d
genotypischen Effekts vom
additiven Effekt.
Effekt
d – Additiver Effekt
h - Effekt des heterozygoten Genotypes
Abweichung des heterozygoten Genotypes from mittleren Effekt
m - Mittlerer Effekt beider homozygoter
yg
Genotypen
yp
Kopien eines SNP Allels
aa
•
Aa
AA
School of Social and
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Kopien des “Pseudo”-Allels A
13
Heritabilität (h2)
•
•
Maß
M ß für
fü die
di Erblichkeit
E bli hk i eines
i
Phänotyps
Phä
Basierend auf Anlage-Umwelt-Modellen (nature vs. nurture) und ihrer
Varianzzerlegung
g g
Phänotyp P
Genotyp G
2
2
•
2
Umwelt E
2
2
2 Heritabilität (im erweiterten Sinne): Proportion der phänotypischen
Varianz, die durch genetische Varianz erklärt wird, d.h. der Anteil der
V i ti zwischen
Variation
i h Individuen
I di id
einer
i
P
Population,
l ti
welcher
l h durch
d h
Genotypen bestimmt wird
•
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14
Heritabilität (h2)
2
2
2
•
2
2
2
2 ‐ Varianz additive genetischer Effekte; 2
‐ Varianz durch Dominanz‐Effekte; Heritabilität (im engeren Sinne): Proportion der phänotypischen
Varianz die durch die Varianz additiver genetischer Effekte erklärt
Varianz,
wird
(Visscher et al., 2008)
•
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15
Heritabilität (h2)
•
•
•
•
•
Heritabilitätsberechnungen
H i bili ä b
h
sind
i d auff Populationsniveau
P
l i
i
relevant,
l
nicht auf individuellem Niveau
Heritabilitätsbefunde sagen
g nichts über das g
genetische Potenzial
eines Organismus aus, sondern bestimmen den Anteil individueller
Unterschiede im aktuell bestehenden Potenzial, das durch die
Umwelt aktiviert wurde
Heritabilitätsberechnungen stellen Verhältnisse dar, die sowohl auf
genetischer wie auch auf Umweltvariabilität beruhen
Heritabilitätsberechnungen sind nicht konsistent über den
Entwicklungsverlauf, sondern beziehen sich auf eine bestimmte
Population
p
zu einem bestimmten Zeitpunkt
p
Dominanz-Effekte spielen nur eine untergeordnete Rolle
•
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16
Heritabilitätsberechnungen
Zwillingsstudien:
Untersuchungen zur phänotypischen Varianz mit dem ACE
M d l
Model
• Additi
Additive genetische
ti h Effekte
Eff kt (A)
• Gemeinsame Umwelteffekte (C)
• Spezifische
S
ifi h Umwelteffekte
U
l ff k (E)
•
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17
Zwillingsstudien
Grundannahmen für Untersuchungen an Zwillingen, welche
jeweils innerhalb derselben Familie aufwachsen:
• Monozygotische Zwillinge teilen 100% ihrer genetischen Varianz
sowie ihre gemeinsame Umgebung
Traitkorrelation:
• Di
Dizygotische
ti h Zwillinge
Z illi
t il 50% ihrer
teilen
ih genetischen
ti h Varianz
V i
sowie ihre gemeinsame Umgebung
Traitkorrelation:
1
2
•
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18
Zwillingsstudien
Klassisches Modell (Falconer Formel) zur Bestimmung der
“broad sense” Heritabilität:
Gesamter genetischer Effekt
•
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19
Zwillingsstudien
Modernes Model:
Pfad-Analyse (Path Analysis - Variance component model) zur
Varianzzerlegung
Korrelation in MZ und DZ
Zwillingen
Beobachteter Phänotyp P
Zwilling1
•
Zwilling 2
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(Neale & Maes, 2004)
20
MOLEKULARE GENETIK
•
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21
Genetische Diversität
Zwei
Z i Prozesse
P
beeinflussen
b i fl
die
di genetische
i h Diversität
Di
i ä einer
i
Population:
P
l i
1. Mutationen, d.h. die Erzeugung neuer genetischer Varianten
2 Rekombination,
2.
Rekombination d.h.
d h die Vermischung existierender Muster
genetischer Information auf einem Haplotyp
Genetische Variationen hängen zusätzlich von weiteren Faktoren ab,
z. B. genetischer Drift oder Selektion
•
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22
Mutation und Rekombination
Chromosomen in einer
Population
Ursprungsmutation
U
t ti auff einem
i
Chromosom
•
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23
Mutation und Rekombination
Individuum mit Ursprungsmutation
Nachkomme des Individuums mit
Ursprungsmutation
Haplotypen sind “Mosaike”
Zeitt
Population erkrankter
Individuen, in der die
Häufigkeit der kausalen
Mutation ansteigt
(Common Disease Common
Variant Hypothesis)
Population gesunder
Individuen
•
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24
Mutation und Rekombination
Indirekte genetische Assoziation
Die Kombination von Allelen
um den kausalen SNP
reflektiert den
ursprünglichen Haplotyp
Benachbarter neutraler Marker
W h Assoziation
Wahre
A
i ti
1. Die genetische Variante ist krankheitsverursachend (kausal)
2 Die
2.
Di genetische
ti h V
Variante
i t iistt iin “li
“linkage
k
di
disequilibrium”,
ilib i ” d.h.
d h kkorreliert
li t mit
it
der kausalen Mutation, da sie sich auf demselben ursprünglichen
Haplotyp befindet
•
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25
Mutation und Rekombination
•
•
•
Die
Di kausale
k
l Mutation
M
i und
d andere
d
genetische
i h Varianten
V i
korrelieren
k
li
miteinander, da sie sich auf einem Ursprungshaplotyp befinden
(ancestral haplotype); sie segregieren auf diesem Haplotyp in der
Population, d.h. werden von Eltern auf ihre Kinder weitergegeben
Durch Rekombination wird dieser Haplotyp in vielen
aufeinanderfolgenden Generationen zerbrochen
Je näher sich zwei genetische Varianten auf einem Haplotyp
befinden, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie durch
R k bi ti getrennt
Rekombination
t
t werden;
d
d
der ursprüngliche
ü li h Haplotyp
H l t wird
id
somit kleiner und die Anzahl korrelierter Marker geringer
•
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26
Quantifizierung von LD
Die Quantifizierung von LD erfolgt durch die Quantifizierung von Allelund Haplotyp-Häufigkeiten
Haplotyp Häufigkeiten
Erwartet
Beobachtet
SNP A
p
(1-p)
q
pq
q(1-p)
1-q
p(1-q)
(1-p)(1-q)
′
SNP B
SNP B
SNP A
π11
/
2
•
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1
p
(1-p)
q
π11
π12
1-q
π21
π22
pq
Devlin & Risch, 1995
1
27
Gene als Risikofaktoren
Genetische Assoziation
Kategorischer
Phänotyp
(Erkrankung zz.B.
B
(Erkrankung,
Schizophrenie)
Allele
Genotypen
Haplotypen
Kontinuierlicher
Phänotyp (Trait; z.B.
Intelligenz)
•
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28
Auswahl genetischer Marker
((Kruglyak,
g y , 2008))
Untersuchung von “Tags”: SNPs, die für die
Genotypisierung ausgewählt werden
werden, repräsentieren einen
möglichst großen Anteil der genetischen Information der
verbleibenden (nicht-genotypisierten SNPs) auf dem
Genom d.h.
Genom,
d h sie sind in “LD” .
•
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29
Komplexe Traits
Psychologische
syc o og sc e Verhaltensweisen
e a te s e se ssind
d komplexe
o pe e
genetische Traits:
•
•
•
•
•
Es gelten keine einfachen Mendel’schen Vererbungsregeln
Genetische Heterogenität
 Lokus-Heterogenität (z.B. verschiedene Gene)
 Allel-Heterogenität
Allel Heterogenität (z
(z.B.
B verschiedene Allel
Allel-Variationen
Variationen innerhalb
eines Gens)
Polygenetisch (d.h. ein Gesamteffekt vieler genetischer Faktoren)
Epigenetische Mechanismen (Parent-of-origin effects)
Epistatische Mechanismen (Gen x Gen Interaktionen, Gen x Umwelt
Interaktionen)
•
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30
Genotyp – Phänotyp Assoziationen
Die Identifizierung von Genotyp – Phänotyp Assoziationen
ist erschwert durch:
•
•
•
•
Phänokopien (der untersuchte Phänotyp hat verschiedene
Ursachen, z.B. genetische versus Umweltflüsse rufen identische
Phänotypen hervor)
Pleiotropische Effekte (der genetische Effekt kann zu verschiedenen
Phänotypen führen)
Unvollständige Penetranz (die genetische Variante führt nur bedingt
zur Ausprägung des Phänotyps)
Variable Expression
•
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31
STUDIENDESIGN
•
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32
Assoziationsstudien (Phänotyp-Fokus)
(Phänotyp Fokus)
1. “Case-Control” Studie (CCS) :
Qualitativer (kategorischer) Phänotyp:
Kli i h di
Klinisch-diagnostischer
ti h A
Ansatz,
t kkategorialer
t
i l A
Ansatz
t
2. Kohort Studie (KS):
Quantitativer Phänotyp: Dimensionaler Ansatz
•
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33
Assoziationsstudien
Hä
äufigkeit
Selektionskriterium
Ausprägung eines Phänotyps
“Controls”
“Cases”
Population (Kohorte)
•
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34
Vergleich CCS vs KS
•
•
•
•
•
•
CCS: Auswahl erkrankter Individuen basiert auf einem
“Krankheitsstatus” und kann daher selektiv sein (z.B.
Überlebensrate);
); KS: Repräsentiert
p
eine Population
p
CCS: Optimal für seltene Erkrankungen; KS: Optimal für
kontinuierliche Traits
CCS Retrospektiv
CCS:
R t
kti und
d nicht-zufällig;
i ht fälli KS:
KS Prospektiv
P
kti
CCS/KS: Untersuchung unabhängiger Individuen
CCS: Die Kontrollgruppe sollte “gematcht”
gematcht sein (Alter
(Alter, Geschlecht
Geschlecht,
ethnischer Hintergrund); KS: Keine Kontrollgruppe erforderlich
CCS: Untersuchung multipler ätiologischer Faktoren für eine
ausgewählte
ählt Erkrankung/Phänotyp;
Ek k
/Phä t
KS Untersuchung
KS:
U t
h
verschiedener Phänotypen möglich
•
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35
Studiendesign: Zeitaspekt
Querschnittstudie versus Längsschnittstudie
Petermann Niebank
Petermann,
Niebank, Scheithauer (2003)
•
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36
Studiendesign
Querschnittstudie
• Einmalige
Ei
li Untersuchung
U t
h
einer
i
bestimmten
b ti
t Stichprobe/Population
Sti h b /P
l ti
• Teilnehmer haben meistens ein unterschiedliches Alter
Längsschnittstudie
• Aufschlüsselung zeitlicher Zusammenhänge durch wiederholte
Untersuchung einer bestimmten Stichprobe/Population
• Teilnehmer sind auf einer ähnlichen Altersstufe
 Prospektiv (Datenerhebung vor dem Eintreten des
Untersuchungsereignisses): Geburtskohorte, Hoch-RisikoStichprobe,
p
, Stichprobe
p
der allgemeinen
g
Population
p
 Retrospektiv (Datenerhebung nach dem Eintreten des
Untersuchungsereignisses, z.B. im Erwachsenenalter)
•
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37
Vorteile prospektiver Längsschnittstudien I
Scheithauer et al. (2000)
•
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38
Vorteile prospektiver Längsschnittstudien II
Scheithauer et al. (2000)
•
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39
Vorteile prospektiver Längsschnittstudien III
Scheithauer et al. (2000)
•
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40