Thieme: Molekulare Onkologie
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II Molekulare Onkologie Entstehung, Progression, klinische Aspekte Christoph Wagener Oliver Müller 3., komplett aktualisierte und erweiterte Auflage 360 Abbildungen 95 Tabellen Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York III Autoren: Prof. Dr. med. Christoph Wagener Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Klinische Chemie Martinistr. 52 20246 Hamburg Prof. Dr. rer. nat. Oliver Müller Fachhochschule Kaiserslautern Abteilung für Molekulare Onkologie Amerikastraße 1 66482 Zweibrücken Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. 1. Auflage 1995 erschienen unter dem Titel: Einführung in die molekulare Onkologie 2. Auflage 1999 © 2010 Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 70469 Stuttgart Deutschland Telefon: +49/(0)711/8931-0 Unsere Homepage: www.thieme.de Printed in Germany Zeichnungen: Karin Baum, Cyprus/Zypern nach Vorlagen der Autoren Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe Umschlagfotos: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus und PhotoDisc Inc. Satz: Hagedorn Kommunikation GmbH, Viernheim gesetzt aus 3B2 Druck: Grafisches Centrum Cuno, Calbe ISBN 978-3-13-103513-4 IV 123456 Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Vorwort Die „Molekulare Onkologie“ liegt in einer neuen Auflage vor. Seit der letzten Auflage sind mehr als zehn Jahre vergangen. In dieser Zeit hat sich das Wissen um die molekularen Grundlagen von Tumorerkrankungen enorm erweitert. Es war daher für einen einzelnen Autor nicht mehr möglich, das gesamte Feld zu überblicken. Wir haben uns daher entschlossen, das Buch gemeinsam zu verfassen. Das Manuskript entstand in einem intensiven und fruchtbaren Diskussionsprozess, und wir hoffen, dass uns eine einheitliche Linie gelungen ist. Gemessen daran, dass sich die Erkenntnisse zur molekularen Onkologie im letzten Jahrzehnt vervielfacht haben, wurde der Umfang des Buchs „nur“ um ein Drittel erweitert. Um den Inhalt zu begrenzen, mussten wir Schwerpunkte setzen und auf manche Aspekte verzichten. Der Leser möge uns den notwendigerweise subjektiven Blick nachsehen. Bösartige Tumoren stehen von Beginn an in einer dauernden Auseinandersetzung mit den Zellen und Geweben des Wirts. Dieser zentrale Aspekt kann experimentell nur in In-vivo-Modellen untersucht werden. In-vivo-Modelle sind auch unerlässlich für die präklinische Testung neuer molekularer Diagnose- und Therapieverfahren. Tiermodelle wurden daher verstärkt berücksichtigt und sind mit einem Maus-Symbol gekennzeichnet. Erkenntnisse der molekularen Onkologie halten verstärkt Einzug in die Klinik. Beispiele sind die Erfolge in der Therapie des Mammakarzinoms und der chronisch-myeloischen Leukämie und die damit verbundenen diagnostischen Anwendungen. Die enger werdende Verbindung zwischen Grundlagenwissenschaft und Klinik erfordert vom Grundlagenwissenschaftler ein Verständnis klinischer Aspekte und vom Kliniker ein Wissen um die molekularen Grundlagen neuer Diagnose- und Therapieverfahren. Wie aus dem Untertitel deutlich wird, möchte die „Molekulare Onkologie“ diesen Brückenschlag unterstützen und fördern. Entsprechend richtet sich das Buch an Studierende der Naturwissenschaften und Medizin sowie an Naturwissenschaftler/innen und Ärzte/Ärztinnen. Aber auch Wissenschaftsjournalisten und interessierte Laien mögen manche Anregung und Information finden. Klinische Anwendungen, die aus der molekularen Onkologie erwachsen sind, werden durch einen Äskulapstab gekennzeichnet. Viele komplexe Zusammenhänge konnten durch einzelne Abbildungen verständlich gemacht werden. Wenn allerdings eine Abfolge von Ereignissen dargestellt werden sollte, reichte eine einzelne Abbildung nicht aus. Daher eröffnen wir parallel ein Videoportal, über das Videos zu wichtigen Themen der molekularen Onkologie frei verfügbar sind (www.onkoview.com). Wir werden die Videosammlung in Zukunft sukzessive erweitern. Abschließend gilt es denjenigen zu danken, die zum Gelingen des Buchs beigetragen haben. Folgenden Kolleginnen und Kollegen danken wir für die Überlassung von Abbildungen: Patrick Derksen, Sonja Röhrs, Udo Schumacher und Ingrid Vetter. Unser besonderer Dank gilt auch den Pathologen Günter Klöppel, Kiel, Cornelius Kuhnen, Münster, und Hansjörg Schäfer, Hamburg. Für Anregungen und Korrekturen danken wir Rebecca Genteck, Christian Herrmann, Ingrid Hoffmann, Anette Langerak, Tobias Meyer, Sonja Sievers und Annica Vlad-Fiegen. Viele Abbildungen haben ihren Ursprung in Vorlagen, die wir in Vorlesungen verwendet haben. In diesem Zusammenhang muss Sabine Wuttke besondere Erwähnung finden. Julica Fischer danken wir dafür, dass sie die letzten Druckfehler ausgemerzt hat. Außerdem danken wir dem Georg Thieme Verlag, vor allem den Mitarbeitern Alexander Brands, Heike Tegude und Marion Holzer, für die gute und erfolgreiche Zusammenarbeit. Hamburg und Zweibrücken Prof. Dr. C. Wagener Prof. Dr. O. Müller V Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Filmverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XII Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII 1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1 1.2 1.3 Krebs – eine Volkskrankheit . . . . . . . . Krebs – Begriffsbestimmung . . . . . . . . Geschichte der molekularen Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Beiträge der molekularen Onkologie zur Diagnose und Therapie von Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1.4 2 Definition und Eigenschaften von Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 Begriffsbestimmung und Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unterschiede zwischen Normal- und Tumorgewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . In-vitro-Eigenschaften transformierter Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation der Zellzahl durch Zellteilung, Differenzierung und Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bösartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . Klonale Entstehung von Tumoren . . . . Ursprungszelle von Tumoren . . . . . . . . Tumorstammzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . Mehrstufige Entwicklung eines Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klonale Evolution von Tumoren . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3.1.3 4 7 3.1.4 8 3.1.5 8 9 9 3.1.6 10 10 11 11 13 3.1.7 15 16 18 3 Methoden der molekularen Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.1 3.1.1 Onkogenomik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Onkogene Retroviren . . . . . . . . . . . . . . Vermehrungszyklus eines Retrovirus . Merkmale onkogener Retroviren . . . . VI 3.1.2 19 20 21 21 3.1.8 3.2 3.2.1 3.2.2 Identifizierung von Onkogenen durch chronisch transformierende Retroviren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Identifizierung von Onkogenen in akut transformierenden Retroviren . . Gentransfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachweis von Onkogenen . . . . . . . . . . Nachweis von Tumorsuppressorgenen durch Transfektion . . . . . . . . . . . . . . . . . Chromosomenanomalien . . . . . . . . . . . Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genpolymorphismen und Haplotypen Definition und Nachweismethoden . . Bedeutung des Haplotyps . . . . . . . . . . Molekulargenetischer Nachweis von Gengewinn und Genverlust . . . . . CNV und allele Imbalance . . . . . . . . . . Verlust der Heterozygotie (LOH) . . . . . Comparative Genomic Hybridization (CGH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Paralleler Nachweis von LOH und variabler Kopienzahl . . . . . . . . . . . Tumorgene familiärer Krebssyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kopplungsanalysen . . . . . . . . . . . . . . . . Assoziationsstudien . . . . . . . . . . . . . . . . Sequenzierung des Tumorzellgenoms . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassische Sequenzierung nach Sanger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neue Sequenziermethoden . . . . . . . . . Sequenzierung durch Mikroarrays . . . Auswertung der Daten . . . . . . . . . . . . . Beispiele zur Sequenzierung des Tumorgenoms . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Genomik . . . . . . . . . . . . . . Genetische Manipulation von Zellen . In-vitro-Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . In-vivo-Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jenseits des Tumorgenoms . . . . . . . . . Nachweis der DNA-Methylierung . . . . PCR (qualitativ und quantitativ) . . . . . 22 23 25 25 26 27 27 30 31 31 33 34 34 35 36 37 37 37 38 39 39 39 40 41 41 41 41 43 43 48 49 51 Inhaltsverzeichnis 3.2.3 3.2.4 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 Mikroarrays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Analyse der differenziellen Genexpression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ChIP-auf-Chip-Array . . . . . . . . . . . . . . . Proteomics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Identifizierung und Quantifizierung von Proteinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phosphoproteomics . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretation komplexer Datensätze . Klassifikation von Tumoren . . . . . . . . . Signaturen und Pathways . . . . . . . . . . . caCORE – übergreifende Infrastruktur für Onkoinformatik . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 5.2.3 51 52 52 52 54 55 55 58 5.2.4 5.2.5 59 59 5.2.6 4 Ursachen der Tumorentstehung . . . . 61 4.1 Genetische Theorie der Tumorentstehung . . . . . . . . . . . . . . Normale Mutationsraten der DNA . . . Mutationsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spontane Veränderungen der DNA . . Punktmutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deletionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutagenese durch reaktive Sauerstoffspezies . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutagene und Karzinogene . . . . . . . . . Chemische Karzinogene . . . . . . . . . . . . Physikalische Karzinogene . . . . . . . . . . Biologische Karzinogene . . . . . . . . . . . Genetische Disposition . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1.1 4.1.2 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.4 61 62 62 63 63 64 66 67 69 71 73 74 76 5 Mechanismen der Tumorentstehung 77 5.1 5.1.1 5.1.2 5.2 5.2.1 Tumorgene – Begriffsbestimmung . . . Definition eines Tumorgens . . . . . . . . . Erkennung eines Tumorgens . . . . . . . . Onkogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mechanismen der Dysregulation von Proto-Onkogenen . . . . . . . . . . . . . . Ursachen von Genrearrangements und ihre Bedeutung für die Karzinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Translokation des MYC-Gens bei Burkitt-Lymphomen . . . . . . . . . . . . Rearrangements des TAL1-Gens . . . . . Hybridgene und Fusionsproteine . . . . BCR-ABL1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktivierung des RET-Onkogens durch Inversionen und Translokationen . . . . 5.2.2 77 77 78 78 5.3 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.5 5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.7 80 5.7.1 5.7.2 80 82 83 84 84 Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Amplifikation . . . . . . . . . . . . . . . . EGFR (ERBB) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ERBB2 (HER2/NEU) . . . . . . . . . . . . . . . . . MYC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . MDM2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Punktmutationen . . . . . . . . . . . . RAS-Gene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PIK3CA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . BRAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ERBB: somatische Aktivierung eines Onkogens durch Punktmutationen, Deletionen und Insertionen . . . . . . . . . Tumor-Dispositionsgene mit aktivierenden Mutationen . . . . . . . . . . RET – dominantes Dispositionsgen . . Weitere dominante Dispositionsgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . TP53-Gen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . . . Retinoblastom-Gen (RB1) – das erste klassische Tumorsuppressorgen . . . . . Gen der familiären adenomatösen Polyposis coli (APC) . . . . . . . . . . . . . . . . Brustkrebs-Dispositionsgene mit hoher und mittlerer Penetranz . . . . . . Weitere hereditäre Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . . . Nachweis von Suszeptibilitätsloci durch Assoziationsstudien . . . . . . . . . . Stufenmodell der Karzinogenese . . . . Anzahl der Tumorgene . . . . . . . . . . . . . Erforderliche Anzahl mutierter Tumorgene für die Entstehung des malignen Phänotyps . . . . . . . . . . . Zeitraum der Akkumulation von Mutationen in einem Tumor . . . . Sortierung von Tumorgenen . . . . . . . . DNA-Reparatursysteme und genomische Stabilität . . . . . . . . . . . . . . Basen-Exzisionssystem . . . . . . . . . . . . . Mismatch-Reparatursystem (MRS) . . . Erkennung und Reparatur von Basenfehlpaarungen durch das MRS . . . . . . Instabilität repetitiver DNA-Sequenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutationen von Genen des MRS bei Patienten mit HNPCC . . . . . . . . . . . 87 87 87 89 89 89 89 92 92 92 93 93 94 94 100 100 101 103 105 106 106 106 107 109 110 110 111 112 112 114 116 86 VII Inhaltsverzeichnis 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.8 5.8.1 5.8.2 Nukleotid-Exzisions-Reparatursystem (NER-System) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkennung und Reparatur von DNALäsionen durch das NER-System . . . . . Mutationen im NER-System bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination . . . . Reparatur von DNA-Schäden durch homologe Rekombination . . . . . Erkennung von DNA-Doppelstrangbrüchen . . . . . . . . . Prozessierung von einzelsträngiger DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ablauf der homologen Rekombination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signale zu p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionen der Tumorsuppressorproteine BRCA1 und BRCA2 . . . . . . . . . Dysregulation des Zellzyklus und die Antwort auf DNA-Schäden . . . . . . Reparatur von DNA-Brüchen durch End-End-Verbindung . . . . . . . . . . Telomere und Telomerase . . . . . . . . . . Verkürzung der Telomere bei der Replikation . . . . . . . . . . . . . . . . . Telomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 117 117 117 119 119 119 121 123 123 123 125 126 127 127 128 130 6 Transkription . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 6.1 6.2 Regulation der Transkription . . . . . . . . Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren . . . . . . . . . . . . . Homöodomän-Proteine . . . . . . . . . . . . Zinkfinger-Motive . . . . . . . . . . . . . . . . . Leucin-Zipper, Helix-Loop-Helix und basische DNA-Bindungsdomänen . . . . Weitere Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren . . . . . . . . . Transkriptionsregulierende Domänen von Transkriptionsfaktoren . . . . . . . . . Chromatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Struktur des Chromatins . . . . . . . . . . . Histone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA-Methylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.3 6.3.1 6.3.2 6.4 VIII 135 135 136 137 138 139 139 139 139 140 143 Struktur- und Funktionsveränderungen von Transkriptionsfaktoren in Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.1 Retinsäurerezeptor-Fusionsproteine bei akuter promyelozytärer Leukämie (APL, FAB M3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.2 Rearrangements der RUNX1- und CBFB-Gene bei akuten myeloischen und lymphatischen Leukämien . . . . . . 6.5.3 Rearrangements und Fehlregulation des MYC-Gens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.4 Mutationen des PAX5-Gens . . . . . . . . . 6.5.5 Rearrangements der TAL1- und LMO-2-Gene bei akuten T-Zell-Leukämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.6 Rearrangement des TLX1 (HOX11)-Gens bei T-Zell-ALL . . . . . . . . . 6.5.7 TCF3 (E2A)-Fusionsgene . . . . . . . . . . . . . E2A-PBX1-Fusionsprotein . . . . . . . . . . E2A-HLF-Fusionsprotein . . . . . . . . . . . . 6.5.8 Rearrangements des MLL-Gens und Histonmodifikationen bei myeloischen, lymphatischen und gemischtlinigen Leukämien . . . . . 6.5.9 Translokationen von Genen, die Transkriptionsfaktoren der ETS-Familie kodieren . . . . . . . . . . . 6.5.10 p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5.11 Mutationen von Regulatoren der Transkription in Mammaund kolorektalen Karzinomen . . . . . . . 6.5.12 Rearrangement des HMGA2-Gens . . . . 6.6 Epigenetische Veränderungen bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6.1 Reversion des malignen Phänotyps . . 6.6.2 Histon-Bindungsproteine und DNA-Methylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.7 microRNAs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.7.1 Synthese und Funktion . . . . . . . . . . . . . 6.7.2 Bedeutung von miRNAs für Tumorentstehung und -progression . . . . . . . . 6.8 Regulatorische Netzwerke der Transkription . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.9 Medizinische Anwendungen . . . . . . . . 6.9.1 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . RNA-Expressionsmuster . . . . . . . . . . . . DNA-Methylierung . . . . . . . . . . . . . . . . 6.9.2 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 146 146 148 151 152 153 153 154 154 154 156 157 158 159 159 161 161 165 165 167 170 172 172 172 173 174 174 Inhaltsverzeichnis 7 Die Tumorzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 7.1 7.2 7.2.1 Lebenswege einer Zelle . . . . . . . . . . . . Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cycline, cyclinabhängige Kinasen und deren Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . Checkpoints des Zellzyklus und DNA-Integrität . . . . . . . . . . . . . . . . Zellzyklusphase entscheidet über Reparatursystem . . . . . . . . . . . . . . Tumorproteine des Zellzyklus . . . . . . . Zelltod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unterschiede zwischen Apoptose und Nekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phasen der Apoptose im Überblick . . Extrinsischer Weg der Inititation . . . . Intrinsischer Weg der Initiation . . . . . Exekutionsphase . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phagozytose und Degradation . . . . . . . Mechanismen verringerter Apoptose in Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autophagie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autophagie und Tumorentstehung . . . Autophagie als Angriffspunkt einer gezielten therapeutischen Strategie . . Zelluläre Seneszenz . . . . . . . . . . . . . . . . Replikative Seneszenz . . . . . . . . . . . . . . Überwindung der replikativen Seneszenz in Tumorzellen . . . . . . . . . . Nicht replikative Seneszenz . . . . . . . . . Therapeutischer Angriffspunkt „Zelle“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA-Integrität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Synthese von DNA und deren Vorstufen . . . . . . . . . . . . . . . Zellzykluskinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mikrotubuli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.3 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.4 7.4.1 7.4.2 7.5 7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 177 177 178 180 181 181 182 182 183 184 185 187 188 188 189 189 190 192 192 195 196 197 198 199 8.1 Prinzipien der intrazellulären Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . Mechanismen der Signalweitergabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wichtige Proteindomänen für die Signalweitergabe . . . . . . . . . . . Mutierte Proteinfunktionen in Signalwegen von Tumoren . . . . . . . Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.3 8.2 8.4 8.5 8.5.1 8.5.2 193 193 194 Signalwege der Tumorentstehung . . 200 8.1.2 8.3.2 191 191 191 8 8.1.1 8.3 8.3.1 8.5.3 8.5.4 200 202 203 205 206 8.5.5 8.5.6 Tyrosinkinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) . . . . . Signale und Bindungsproteine der RTKs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Assoziation von TyrosinkinaseRezeptoren mit zytoplasmatischen Proteinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . EGF-Rezeptorfamilie . . . . . . . . . . . . . . . PDGF-Rezeptorfamilie . . . . . . . . . . . . . . Kit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Insulin-Rezeptorfamilie und Liganden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konstitutive Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinasen in Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie: Herceptin und andere Antikörper . . . . . . . . . . . . . Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen . . . . . . . Tyrosinkinasen der Src-Familie . . . . . . Abl und das Fusionsprotein BCR-Abl . Therapie: Kinase-Inhibitoren . . . . . . . G-Protein-gekoppelte Rezeptoren . . . . Signalwege in Tumoren . . . . . . . . . . . . MAPK-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . . . . MAPK-Signalweg in Tumoren . . . . . . . Ras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B-Raf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurofibromin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PI3K/AKT-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . Erste Schritte des PI3K/AKTSignalwegs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PI3-Kinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . AKT (Proteinkinase B) . . . . . . . . . . . . . . Hamartin und Tuberin . . . . . . . . . . . . . PTEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FOXO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WNT-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WNT-Signalweg in der Dickdarmschleimhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . APC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . β-Catenin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Axin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p53/Rb-Signalnetzwerk . . . . . . . . . . . . . Rb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenspiel von Rb und p53 . . . . . Inaktivierung von Rb und p53 durch virale Proteine . . . . . . . . . . . . . . . Onkolytische Virustherapie . . . . . . . . . TGF-β/SMAD-Signalweg . . . . . . . . . . . . TGF-β-Signalweg in Tumoren . . . . . . . SMAD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . JAK/STAT-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . . 207 207 209 210 211 213 214 214 216 217 219 220 222 223 225 226 227 229 230 234 235 235 235 237 239 240 241 241 243 246 246 249 251 252 252 257 264 266 267 267 269 269 269 IX Inhaltsverzeichnis 8.5.7 8.5.8 8.5.9 Hedgehog-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . Hedgehog-Signalweg in Tumoren . . . . Therapie: Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs . . . . . . . . . . . . . . Notch-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . . . . Notch-Signalweg in Tumoren . . . . . . . NF-κB-Signalweg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . NF-κB-Signalweg in Tumoren . . . . . . . Therapie: antiinflammatorische Wirkstoffe mit antineoplastischer Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 272 272 272 274 275 276 9.4.4 9.4.5 277 278 9 Maligne Progression: molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung . . . . . . . . . . 283 9.1 Organisation epithelialer Zellverbände . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Extrazelluläre Matrix . . . . . . . . . . . . . . . Basalmembran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interstitielles Bindegewebe . . . . . . . . . Aktinzytoskelett als intrinsischer Motor der Zellbewegung . . . . . . . . . . . Aktin und assoziierte Proteine . . . . . . Regulation der Zellmotilität durch Rho-GTPasen . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation von Rac durch Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) . Podosomen und Invadopodien . . . . . . Moleküle der Zell- und Substratadhäsion . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cadherine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Struktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation der Transkription . . . . . . . . Verlust der E-Cadherin-Funktion in menschlichen Karzinomen . . . . . . . E-Cadherin-Expression in menschlichen Tumoren, Tumorstadium und Prognose . . . . . . . . . . . . . Integrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Struktur und Bindungsspezifität . . . . . Regulation der Bindungsaktivität von Integrinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Assoziation von Integrinen mit dem Zytoskelett . . . . . . . . . . . . . . . Regulation und Signalübertragung . . . Expression von Integrinen, FAK und ILK in menschlichen Tumoren . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2 9.2.1 9.2.2 9.3 9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.4 9.4.1 9.4.2 X 9.4.3 9.5 9.5.1 283 284 285 286 287 287 9.5.2 9.5.3 290 292 292 292 293 293 294 295 295 297 297 297 9.6 9.7 9.7.1 9.7.2 9.7.3 10 298 299 300 301 301 Immunglobulin-Superfamilie . . . . . . . . Strukturelle Merkmale von Mitgliedern der ImmunglobulinSuperfamilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signaltransduktion durch CAMs der Ig-Superfamilie . . . . . . . . . . . . . . . . Veränderungen von Ig-CAMs in menschlichen Tumoren . . . . . . . . . . CD44 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glykane und Lectine . . . . . . . . . . . . . . . Glykane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lectine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . uPA-System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktion des uPA-Systems . . . . . . . . . . Expression von Komponenten des uPA-Systems in menschlichen Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Bedeutung von Komponenten des uPA-Systems . . . . . Kallikreine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Matrix-Metalloproteinasen und ADAMs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Matrix-Metalloproteinasen . . . . . . . . . ADAM und ADAMTS . . . . . . . . . . . . . . . Funktionen von MMPs und ADAMs . . Expression von MMPs und ADAMs in menschlichen Tumoren . . . . . . . . . . Inhibitoren von MMPs und ADAMs in der Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . Chemokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktion Hypoxie-induzierbarer Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutische Aspekte von HIFs . . . . Antioxidanzien zur Tumorprävention? . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 304 305 305 306 306 307 308 308 308 308 308 309 310 310 311 311 312 313 315 316 316 317 317 319 320 321 Mechanismen der malignen Progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 Stadien der malignen Progression . . . Histopathologische Einteilung von Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Tumorstroma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.1 Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.2 Einfluss der Umgebung auf die Tumorentstehung . . . . . . . . . . . 10.3.3 Verwundung und Entzündung . . . . . . 10.1 10.2 303 324 326 326 327 328 329 Inhaltsverzeichnis 10.3.4 Molekulare und zelluläre Grundlagen der Stromareaktion . . . . . . . . . . . . . . . . Extrazelluläre Matrix (ECM) . . . . . . . . Fibroblasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makrophagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.5 NF-κB – Mediator von Inflammation und Tumorprogression . . . . . . . . . . . . . 10.4 Invasives Wachstum . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.1 Hypoxie als Motor des invasiven Wachstums . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.2 Intrinsische und extrinsische Bedingungen der Zellmotilität . . . . . . 10.4.3 Formen der Migration von Tumorzellen im Bindegewebe . . . . . . . 10.4.4 Ursachen für die erhöhte Motilität von Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signatur der Y-Verzweigung von Aktinfilamenten in metastasierenden Tumoren . . . . . . . . . Phosphatidylinositol-3-Kinasen als zentrale Regulatoren der Zellmotilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GTPasen der Rho-Familie . . . . . . . . . . . Merlin und ERM-Proteine . . . . . . . . . . FAK (Focal Adhesion Kinase) und ILK (Integrin linked Kinase) . . . . . . . . . 10.4.5 Bedeutung von Adhäsionsmolekülen für Gewebestruktur und invasives Wachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E-Cadherin-Verlust und epithelialmesenchymale Transition . . . . . . . . . . Integrine und der Verlust des Kontakts zur ECM . . . . . . . . . . . . . . 10.4.6 Invasion des Bindegewebes . . . . . . . . . Methodische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . Zelladhäsionsmoleküle und Proteinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wachstumsfaktoren und Chemokine . 10.5 Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.1 Intravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.2 Lymphatische Metastasierung . . . . . . . 10.5.3 Anoikis und Amorphose . . . . . . . . . . . . 10.5.4 Muster der hämatogenen Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.5 Molekulare und zelluläre Mechanismen der Arretierung von Tumorzellen in der Blutbahn . . . . 10.5.6 Interaktion von Tumorzellen mit Adhäsionsmolekülen des Endothels . . 10.5.7 Thrombosierung der Endstrombahn . 330 331 331 332 335 336 336 337 337 338 338 338 339 340 340 341 342 342 346 347 347 348 350 351 351 352 353 354 10.5.8 Intravaskuläres Wachstum oder Extravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.9 „Seed and Soil“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.10 Ineffizienz der hämatogenen Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.11 Die metastatische Nische . . . . . . . . . . . 10.5.12 Die metastasierende Zelle . . . . . . . . . . Modell der Evolution metastatischer Zellklone . . . . . . . . . . . Die metastaseninitiierende Tumorzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Angiogenese und Lymphangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.1 Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.2 Zelluläre Grundlagen von Angiogenese und Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.3 Bedeutung von Endothelzellen für die Nische von Gewebs- und Tumorstammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.4 Regulation der Angiogenese . . . . . . . . VEGF/VEGF-Rezeptorachse . . . . . . . . . Angiopoietin/Tie2-Achse . . . . . . . . . . . EPH/Ephrin-System . . . . . . . . . . . . . . . . PDGF-B/PDGF-Rezeptor-β-Achse . . . . Fibroblasten-Wachstumsfaktoren . . . Integrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteinasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6.5 Klinische Hinweise auf die Bedeutung der Angiogenese und der Lymphangiogenese für das Wachstum solider Tumoren . . . . . . . . . 10.6.6 Therapeutische Ansätze zur Hemmung der Blutzufuhr zu Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verminderung der Tumormasse durch Unterbindung der Blutzufuhr . Hemmung der Tumorangiogenese . . . 10.6.7 Lymphangiogenese und lymphatische Metastasierung . . . . . . . 10.6.8 Klinische Anwendung von Angiogenesehemmern . . . . . . . . . . . . . Therapeutischen Anwendungen . . . . . Biomarker der Angiogenese . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 360 362 364 364 364 365 366 366 367 367 369 369 370 371 372 373 373 374 374 375 376 376 378 382 383 383 384 384 356 356 358 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391 XI Filmverzeichnis Link zu den Filmen: www.onkoview.com Thematischer Bezug zum Buch: Kap. 2.10 Klonale Evolution von Tumoren Video: „Klonale Evolution von Tumoren“ Kap. 6.5 Struktur- und Funktionsveränderungen von Transkriptionsfaktoren in Tumoren Video: „Molekulare Wirkungsmechanismen von p53 in der Onkogenese“ Kap. 6.6 Epigenetische Veränderungen bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren Video: „Molekulare Wirkungsmechanismen des PML-RARα-Fusionsproteins bei Promyelozyten-Leukämie“ Kap. 7.3 Zelltod Video: „Die Apoptose“ Kap. 8.3 Tyrosinkinasen Video: „Onkogene Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen“ Kap. 8.5 Signalwege in Tumoren Video: „Der MAP-Kinase (MAPK)-Signalweg“ Video: „Der PI3K/AKT-Signalweg“ Video: „Das Tumorsuppressorprotein PTEN“ Video: „Proteinkinase C“ Video: „Der WNT-Signalweg in der normalen und in der Tumorzelle“ XII Kap. 9.5 Proteinasen Video: „Beeinflussung der Tumorprogression durch Proteinasen mit Metalloproteinasedomänen“ Kap. 10.3 Tumorstroma Video: „Kommunikation von Tumorzellen mit ihrer Umgebung“ Kap. 10.4 Invasives Wachstum Video: „Beeinflussung der Tumorprogression durch Proteinasen mit Metalloproteinasedomänen“ Kap. 10.5 Metastasierung Video: „Der metastatische Thrombus“ Video: „Circulus vitiosus der Ausbildung osteoklastischer Metastasen des Mammakarzinoms“ Hinweis: Die Sammlung der Filme wird sukzessive erweitert. Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 53BP 5-FU ABL ACD ADAM Ago AIDS AKT AKT8 ALL ALV AML Ang AP APAF APC APL APRE ARF ARP ASCO ASO ASS ASV AT ATG ATM ATR ATRA ATRIP p53 binding Protein (p53 bindendes Protein) 5-Fluorouracil ABL-Proto-Onkogen, homolog zum Abelson-Mäuseleukämievirus-Gen Adrenocortical Dysplasia Homologue (adrenocorticales Dysplasie-Homolog) a Disintegrin and Metalloproteinase Argonaut Acquired Immunodeficiency Syndrome (erworbenes Immundefizienzsyndrom) zelluläres Homolog des transformierenden viralen Onkogens v-Akt; identisch mit PKB acute transforming Retrovirus 8 (akut transformierendes Retrovirus aus T-Zell-Lymphom der AKR-Maus) akute lymphatische Leukämie avian Leukaemia Virus (Vogel-Leukämievirus) akute myeloische Leukämie Angiopoietin apurinic oder apyrimidic Apoptosis activating Factor (Apoptose aktivierender Faktor) adenomatöse Polyposis Coli akute Promyelozyten-Leukämie acute-Phase Response Element (Akutphase-Antwortelement) alternate Reading Frame (alternativer Leserahmen) Actin-related Protein American Society of Clinical Oncology allelspezifisches Oligonukleotid Acetylsalicylsäure avian Sarkoma Virus (Vogel-Sarkomvirus) Ataxia telangiectasia Autophagy ataxia-telangiectasia mutated (mutiert bei Ataxia telangiectasia) Ataxia Telangiectasia and Rad3 related all-trans retinoic Acid (all-trans-Retinsäure) ATR interacting Protein BAC BAD BCR BER bHLH BMP BPDE bacterial artificial Chromosome Bcl-2 Antagonist of Cell Death Breakpoint-Cluster-Region Basenexzisionsreparatur basisches Helix-Loop-Helix-Motiv Bone morphogenetic Protein Benzo(a)pyren-7,8-dihydrodiol9,10-Epoxid BRCA Breast Cancer BRCT BRCA1 carboxyterminal bZIP basisches Leucin-Zipper-Motiv CA Carboanhydrase CA Carcinoma CAF Cancer associated Fibroblast CAM Cell Adhesion Molecule CAM-DR Cell Adhesion-mediated Drug Resistance (zelladhäsionsvermittelte Resistenz gegen Chemotherapeutika) cAMP cyclic Adenosine Monophosphate (zyklisches Adenosinmonophosphat) CAM-RR Cell Adhesion-mediated Radioresistance (zelladhäsionsvermittelte Strahlenresistenz) CAP College of American Pathologists CARD Caspase recruiting Domain (caspaserekrutierende Domäne) Caspase Cysteinyl-Aspartate-cleaving Proteinase (Cysteinyl-Aspartatspaltende Proteinase) CBF Core binding Factor CBP CREB binding Protein (CREB bindendes Protein) CCL C-C Chemokine Ligand CCR C-C Chemokine Ligand Receptor CD95L Cluster of Differentiation 95 Ligand (Fas-Ligand) CDK Cyclin dependent Kinase (cyclinabhängige Kinase) CDKN Cyclin dependent Kinase Inhibitor (Inhibitor der cyclinabhängigen Kinase) C-Domäne konstante (constant) Domäne CEA carcinoembryonales Antigen CEACAM carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule ces Cell Death Specification XIII Abkürzungsverzeichnis CGH ChIP CHK CHRPE cIAP CIN CIN Cip CIS CIS CK cM CML CMV CNV c-onc Cox-2 CR CRD Cre CREB cs CSF CSK DAG DAPK DD del DGCR DH DHFR DHR Dkk DLBCL Dll DM DMBA DMH DMNA XIV comparative genomic Hybridization (vergleichende Genomhybridisierung) Chromatin-Immunpräzipitation Checkpoint-Kinase congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium (erbliche Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels) cytosolic Inhibitor of Apoptosis (cytosolischer Inhibitor der Apoptose) cervikale intraepitheliale Neoplasie chromosomale Instabilität CDK-interacting Protein Carcinoma-in-Situ common Integration Site (häufige Integrationsstelle) Casein-Kinase Centimorgan chronisch-myeloische Leukämie Cytomegalovirus (Zytomegalievirus) Copy Number Variation (Variation der Kopienanzahl) cellular Oncogene (zelluläres Onkogen) Cyclooxygenase cysteinreich Carbohydrate Recognition Domain (Kohlenhydrat-Erkennungsdomäne) causes Recombination (verursacht Rekombination) cAMP Response Element binding Protein (cAMP Antwortelement bindendes Protein) catalytic Subunit Colony stimulating Factor c-Src-Kinase Diacylglycerol Death-associated Protein Kinase Death Domain Deletion DiGeorge Syndrome critical Region DBL-Homologie Dihydrofolat-Reduktase Dock-Homologie-Region Dickkopf diffuse large B-Cell Lymphoma (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom) Delta-like (Delta-ähnlich) double minute („doppeltwinzig“) Di-Methyl-Benz(a)Anthrazen differential Methylation Hybridisation (differenzielle Methylierungshybridisierung) Dimethylnitrosamin DNA-DR DNA-Damage Response (Antwort auf DNA-Schäden) DNA-PK DNA-dependent Proteinkinase (DNA-abhängige Proteinkinase) DNMT DNA-Methyltransferase DOCK Dedicator of Cytokinesis DPC deleted in Pancreatic Carcinoma DSB DNA-Doppelstrangbruch DSG Daughter Strand Gap (Lücke im Tochterstrang) DTC disseminated Tumour Cells (disseminierte Tumorzellen) DVL Dishevelled („zerzaust“) E2F Transkriptionsfaktor, der den E2Promotor des Adenovirus aktiviert, Bezeichnung für Familie der E2F-homologen Transkriptionsfaktoren ECM extracellular Matrix (extrazelluläre Matrix) eEF2K eukaryonte Elongationsfaktor 2-Kinase EGF epidermal Growth Factor (epidermaler Wachstumsfaktor) EGFR epidermal Growth Factor Receptor (epidermaler WachstumsfaktorRezeptor) EMT epithelial-mesenchymale Transition env Envelope (retrovirale für Hüllproteine kodierende Gengruppe) EPH Erythropoietin producing human hepatocellular Carcinoma (Erythropoetin produzierendes humanes hepatozelluläres Karzinom) Ephrin EPH Family Receptor interacting Protein (Protein, das mit einem Rezeptor der EPH-Familie interagiert) ERG ETS-related Gene ERK extrazellulär regulierte MAP Kinase ERM Ezrin, Radixin, Moesin ES embryonale Stammzelle E-Selectin endotheliales Selectin ETV ETS Translocation Variant (ETS-Translokationsvariante) EVI ecotropic Virus Integration Site EWS Ewing Sarcoma Exo Exonuklease FADD Fas associated Death Domain FAK focal Adhesion Kinase (fokale Adhäsionskinase) F-Aktin filamentöses Aktin FAP familiäre adenomatöse Polyposis Coli FAT focal Adhesion Targeting Fc-Rezeptor-IIB FcRIIB FDA Food and Drug Administration
