Herr Professor Martin Birkhäuser

Häufigste Todesursachen bei der Frau
Workshop Nr. 1
Hormonersatz Therapie
Einige Unterlagen
zu Nutzen und Risiken
M. Birkhäuser
Prof. emer. für Gynäkolog. Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Universität Bern
MB 2010
Nebenwirkungen von Oestrogenen
Hormonersatztherapie:
Synthetische Oestrogene (Bsp. das „Pillenoestrogen“ Ethinyl-Estradiol) sind hoch potent,
ihre Halbwertszeit verlängert sich gegenüber 17-beta-Oestradiol massiv.
Sie besitzen daher eine andere metabolische Wirkung, andere Nebenwirkungen und
sollen daher in der Postmenopause nicht eingesetzt werden.
Je nach Dosis und galenischer Form des verwendeten natürlichen
17-beta-Oestradiols können auch bei korrekter Anwendung von < 5 Jahren
folgende Nebenwirkungen auftreten:
Nebenwirkungen
und Risiken:
Allgemeines
 Gewichtsanstieg: minim (300-800, im Mittel 200g). In Vergleichsstudien
kein Unterschied zwischen substituierten und nicht substituierten Frauen.
 Mastodynien („Brustspannen“), in der Regel nur zu Beginn
 Thrombosen (bei entsprechender Veranlagung und bei peroraler Anwendung:
sog. hepatischer First-Pass-Effekt)
 bei peroraler Gabe: altersabhängige Zunahme des absoluten Risikos für
ischämische Schlaganfälle
(bei 50-59-jährigen Frauen 1 zusätzlicher Fall pro 10'000 Frauen pro Jahr, 1 Studie)
 Bei alleiniger Gestagengabe trotz erhaltenem Uterus (Kunstfehler!):
Endometrium-Karzinom
Nebenwirkungen von Gestagenen
Je nach Typus des verwendeten Gestagens können folgende
Nebenwirkungen auftreten (kein Klasseneffekt!):
Kopfschmerzen
Nausea
Schlafstörungen
bei mikronisiertem Progesteron Schläfrigkeit (nur bei
peroraler, nicht bei vaginaler Gabe)
 nur Gestagene mit androgener Partialwirkung: Akne




 selten: depressive Verstimmung, Nervosität, Schwindel
und Pruritus.
 sehr selten: allergische Reaktionen
MB 2011
Gewichtszunahme innert 3 Jahren
Placebo versus HRT
MB 2011
Bedeutung verschiedener Gestagene
und Oestrogene
Es gibt keinen Klasseneffekt, aber:
• Keine Studie kann mit einer Level-I-Evidenz auf
das relative Risiko schliessen, das beim Einsatz
verschiedener Gestagene eingegangen wird
• Verschiedene Oestrogene besitzen ein
vergleichbares mässiges dosis-abhängiges
erhöhtes Risiko (eine einzige Studie). Muss
bestätigt werden!
Nebenwirkungen von nicht-hormonalen
Alternativen zur Hormonersatztherapie
- Pflanzenextrakte wie Phytooestrogene (z.Bsp. Soyaprodukte) und CimicifugaPräparate können in leichteren Fällen klimakterischer Beschwerden bessern.
Die Langzeit-Effekte und Nebenwirkungen der in Pflanzen-Extrakte enthaltenen
oestrogenwirksamen Substanzen (Phytoestrogene) sind allerdings im einzelnen
nicht ausreichend untersucht, die dazu vorliegenden RCT’s widersprüchlich.
- pharmakologische nicht-hormonale Methoden vor allem
- SSRI (Serotonin-Re- Uptake-Hemmer)
- alpha-Blockern
- Gabapentin
Deren Wirkung ist aber in den wenigen zur Behandlung menopausaler Beschwerden
durchgeführten RCT’s widersprüchlich und ihre Langzeiteffekte sind nicht solide
belegt.
Psychopharmaka haben ihre eigene Indikation; sie sind primär nicht zur Behandlung
von Beschwerden geeignet, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind.
MB 2011
Menopause Rating Scale
(Mittelwert +/- SE):
Effekt einer HRT (E2/NETA)
Klimakterisches
Syndrom
1. Wallungen, Schwitzen
2. Herzbeschwerden
3. Schlafstörungen
4. depressive Verstimmung
Wirkung einer HET
auf das
klimakterische
Symdrom
5. Aengstlichkeit, Reizbarkeit
6. körperliche / geistige
Erschöpfung
vs Ausganswerte
7. sexuelle Probleme
8. Harnswegsbeschwerden
9. trockene Scheide
0 Monate (n = 37)
3 Monate (n = 31)
6 Monate (n = 21)
12 Monate (n = 16)
10. Glieder-/Gelenkschmerzen
M.B. 2010
Hormonersatztherapie:
Nutzen und Risiken
WHI: neu aufgetretene Krebserkrankungsfälle
Placebo
Invasives Mammakarzinom,
HRT-Anwenderinnen
Kolorektale Karzinome,
HRT-Anwenderinnen
Endometrium-Karzinom,
HRT-Anwenderinnen
Karzinome
allgemein
Alle Karzinome,
HRT-Anwenderinnen
(nicht-korr)
(korr)
Statement des Koordinators der
WHI Studie:
Hormonersatztherapie:
“The nurse’s study and ones like
it could be right and the
Women’s Health Initiative could
be wrong, or vice-versa”
Nutzen und Risiken
Brustkrebs
J. Rossouw, 2003 (first author of the first WHI paper)
Hormone und Mammakarzinom
Gängige Risikofaktoren für Mamma-Ca
Relatives Risiko
1. Schwangerschaft >30 Jahre
BMI > 35 vor der Menopause
BMI > 30 nach der Menopause
Alkohol mehr als 3 Einheiten/Tag
Hohe Zufuhr von gesättigten Fetten
Späte Menopause (5 Jahre)
Anwendung von COC
Verzehrt von ¼ Grapefruit/Tag
Anwendung von HET (≥ 5 Jahre)
(keine frühere HET)
Brustkrebs-Risiko bis zum Alter von 75 J unter 5 J. HET
1.48
0.70
1.48
1.38
2.00
1.14
1.12
1.20
1.09 (0.86-1.39)
Bei 2 Frauen auf 1000 HET-Anwenderinnen wurde
ein zusätzlicher Brustkrebs diagnostiziert
(79 statt 77 Fälle)
kumulatives Brustkrebs-Risiko
/ 1000 Frauen
Data partly from: Collaborative Group on Hormonal factors in Breast Cancer
Lancet 1997; 350: 1047
70
V. Beral et al. Lancet. 1997; 350: 1047-59
keine HET
5 Jahre einer HET
10 Jahre einer HET
60
50
40
30
20
Risiko eines Mamma-Ca:
Oestrogene allein
Uebergewicht
Alkohol
Sport
10
0
45
50
Alter (Jahre)
(Lancet, 350, 1997)
55
60
65
70
JAMA, Nov. 5. 1997 Vol 278, No. 17
JAMA, Feb. 18, 1998 Vol 279, No. 7
N. Engl. J .of Med. 1997 Vol 336, No. 18
IMS Guidelines for Women during the Climacteric
Multivariate relative risks (RRs) and 95% confidence
intervals (CIs) for breast cancer with current use
of unopposed estrogen
Risiko für Brustkrebs in der WHI
(Data from the Nurses’ Health Study: never users n = 3288;
users < 5 yrs n= 3255; 5-10 yrs n=5006; > 10 yrs n=4492)
2.27 (1.00-5.15)
0.77 0.59-1.01
1.70 (0.99-2.91)
0.72 (0.43-1.21)
0.72 (0.49-1.07)
1.09 (0.86-1.39)
1.24 (1.01-1.54)
JAMA 2003;289:3243–53.
HRT
Chen et al. Arch Intern Med. 2006;166:1027-1032
JAMA 2004;291:1701–12
WHI: Health Outcomes After Stopping CEE
Among Postmenopausal Women With Prior Hysterectomy
Einfluss einer
HRT (oben)
und einer
ERT (unten)
auf das Brustkrebsrisiko
ERT
Invasive breast cancer
(gemäss
Originaldaten
von 2006)
LaCroix et al., JAMA. 2011;305(13):1305-1314
Brustkrebs, HRT und Mortalität:
Breast Cancer Mortality with ERT/HRT Use:
Results in all studies are similar
Studie
Hunt et al, 1990
HRT oder
ERT
Keine
HRT/ERT
Rel. Risiko
95% CI
Anzahl Todesfälle durch
Mamma-CA
Henderson et al, 1991
Willis et al, 1996
WHI 2002
3 (0,01%)
2 (<0,01%)
NA
NA
Grodstein et al, 1997
Current Use
Past Use
Persson et al.
1996
102
NA
0,5
0,4-0,6
Nurses Health
Study 1997
85
246
0,76
0,56-1,02
Willis et al
1996
585
884
0,84
0,75-0,94
Sellers et al, 1997
Rodriguez et al, 2001
Current Use
Past Use
0.1
MB 2010
0.96 (95% CI, 0.75-1.22)
0.90 (95% CI, 0.73-1.12)
1.06 (95% CI, 0.87-1.30)
1.18 (95% CI, 0.95-1.48)
1.42 (95% CI, 1.13-1.77; p for trend 0.001)
The risk of ER+/PR+ breast cancers was noted to be statistically
significant after 15 years of current use.
(RR, 1.48; 95% CI, 1.05-2.07)
0.94 (0.56-1.60)
HRT
ERT
< 5 years
5 - 9.9 years
10 - 14.9 years
15 - 19.9 years
≥ 20 years
0.5
1.0
2.0
Relative Risk of Mortality (95% CI)
10.0
NA= Nicht untersucht
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-333.
Persson, I, et al. Int J Cancer. 1996; 67:327-332
Grodstein, F, et al. N Engl J Med 1997; 336:1769-75
Willis, D, et al. Cancer causes Controll. 1996; 7:449-457
MB 2010
HET/EET
und
Brustkrebs
US Breast Cancer registration rates as a
percentage of 1975 - 1979 average– whites
WHI
Abfall nach
2002?
Nein!
by courtesy of
Prof. Richard Farmer, 2007
Breast Cancer
death ratesDeath
- whites Rates - Whites
USUSBreast
Cancer
by courtesy of
Prof. Richard Farmer, 2007
Death from Breast Cancer (England)
Women aged 50-64 years
Deaths from Breast Cancer (England) – Women age 50-64 years
by courtesy of
Prof. Richard Farmer, 2007
25-54
55-64
65-74
75+
Breast
Cancer
Screening
(England)
Breast Cancer
Screening Programme
(England) Programme
– Women age 50-64 years
Women age 50-64 years
by courtesy of
Prof. Richard Farmer, 2007
Unterschiede bei Trends der Brustkrebs-Mortalität zwischen 30 europäischen Ländern: retrospektive Trendanalyse der WHO-Mortalitäts-Databasis
Autier Ph, Bonilo M, LaVecchia C et al. BMJ 2010;341:c3620
Daten nach 2002: äusserst widersprüchlich und multifaktoriell:
Brustkrebs, Mortalitätsrate (Schweiz)
- anderes Screening-Verhalten ohne HRT
- höherer BMI (Anstieg seit 1990)?
- hormoneller Einfluss?
- andere Lebensführung?
- Ernährung?
MB 2010
MB 2011
Statement des Koordinators der
WHI Studie:
“The nurse’s study and ones like
it could be right and the
Women’s Health Initiative could
be wrong, or vice-versa”
MB 2010
J. Rossouw, 2003 (first author of the first WHI paper)
HRT nach der Menopause und koronare Herzkrankheit (KHK)
Hormonersatztherapie:
Nutzen und Risiken
VTE: Verabreichungsweg und Gestagen
ESTHER-Studie
OR
95% CI
4.2
0.9
1.5-11.6
0.4-2.1
Mikronisiertes
Progesteron
0.7
0.3-1.9
Pregnane
0.9
0.4-2.3
Norpregnane
3.9
1.5-10.0
Frauen mit bekannter KHK wurden ausgeschlossen
50-59 Jahre
60 + Jahre
Vaskuläres
Risiko
Galenik /
GESTAGEN
Oral
Transdermal
Nurses’ Health Study 1976-2000
Timing des Hormonbeginns in Bezug auf das Alter:
Risiko eines akuten koronaren Ereignisses
Risiko von cerebro-vaskulären
Insulten (CVI) unter CEE+MPA
Keine signifikante Risiko-Zunahme für CVI
in der WHI-Studie
(Alters-Kohorte 50 - 59 Jahre)
CEE + P
HR 1.46 (0.43-1.56)
(Wassertheil – Smoller et al, JAMA 2003)
CEE allein
Canonico M et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group.
Circulation 2007; 115: 820-2
HR 1.09 (0.59 – 2.21)
(Hendrix et al, Circulation 2006)
MB 2011
ERT/HRT und thrombo-embolisches
Risiko: Bedeutung des Alters
Eine perorale HRT erhöht das thrombo-embolische Risiko minim, vor allem bei Vorliegen von
genetischer oder erworbener Thrombophilie, und
v. a. während des ersten Jahres einer ERT/HRT.
(Alter 50-59: 2 zusätzliche Fälle / Jahr per
10’000 Frauen)
Eine niedrig-dosierte transdermale HRT scheint
das thrombo-embolische Risiko nicht zu erhöhen.
Cushman M. et al., JAMA 2004 Oct 6; 292 (13): 1573-80)
MB 2011
Kardio-vaskuläres System
Merke für die Praxis:
Bei jungen gesunden postmenopausalen Frauen
darf bei gegebener klinischer Indikation eine HET
ohne Angst begonnen werden, das kardiovaskuläre Riosiko zu erhöhen.
Der Beginn einer HET innert 10 Jahren nach der
Menopause oder im Alter von < 60 Jahren ist nicht
mit einem erhöhten Risiko von koronaren Herzkrankheiten verbunden.
Updated practical recommendations for hormone replacement therapy.
Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108–123
Frakturenrisiko in der WHI Studie
HET/EET
Zusätzlicher
Nutzen:
Vermindertes
Frakturrisiko
Hazard ratio
Estrogen + Gestagen
Gabe
Hazard ratio
Estrogen-Monotherapie
Schenkelhals
0.67 (0.47–0.96)*
0.61 (0.41–0.91)*
Wirbelkörper
0.65 (0.46–0.92)*
0.62 (0.42–0.93)*
Total
0.76 (0.69–0.83)*
0.70 (0.63–0.79)*
* signifikant
Adapted from JAMA 2003;290:1729 and JAMA 2004;291:1701
HRT nach der Menopause und koronare Herzkrankheit (KHK)
Nurses’ Health Study 1976-2000
Timing des Hormonbeginns in Bezug auf das Alter:
Risiko eines akuten koronaren Ereignisses
Frauen mit bekannter KHK wurden ausgeschlossen
50-59 Jahre
60 + Jahre
VTE: Verabreichungsweg und Gestagen
ESTHER-Studie
Galenik /
GESTAGEN
Oral
Transdermal
OR
95% CI
4.2
0.9
1.5-11.6
0.4-2.1
Mikronisiertes
Progesteron
0.7
0.3-1.9
Pregnane
0.9
0.4-2.3
Norpregnane
3.9
1.5-10.0
Canonico M et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group.
Circulation 2007; 115: 820-2
MB 2011
Kardio-vaskuläres System
Merke für die Praxis:
Bei jungen gesunden postmenopausalen Frauen
darf bei gegebener klinischer Indikation eine HET
ohne Angst begonnen werden, das kardiovaskuläre Riosiko zu erhöhen.
Der Beginn einer HET innert 10 Jahren nach der
Menopause oder im Alter von < 60 Jahren ist nicht
mit einem erhöhten Risiko von koronaren Herzkrankheiten verbunden.
Updated practical recommendations for hormone replacement therapy.
Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108–123
Klimakterisches
Syndrom
Wirkung einer HET
auf
Haut und
Mucosa
Hautdicke bei Frauen mit 100mg Estradiol-Implantaten
Klimakterisches Syndrom
Günstige Wirkung einer HET auf:
n = 40
1.00
•
•


0.95
*
***
* = p<0.05
*** = p<0.001

0.85
•
•
Months of treatment
0
2
4
6
8
10
Hautatrophie
uro-genitale Atrophie
 Dysurie
 „sterile“ Zystitis
 Inkontinenz
 Dyspareunie
Trockene Nasen/Mundschleimhaut
Conjunctivitis sicca
12
MB 2010
(M. Birkhäuser, adapted from: Brincat M et al Obstet Gynecol 1987)
Depressive Symptome bei Frauen mit HET
Klimakterisches
Syndrom
Wirkung einer HET
auf
Angstzustände
und Depression
mit Wallungen
ohne Wallungen
Klimakterisches
Syndrom
Wirkung einer HET
auf
Gelenk- und
Muskelschmerzen
MB 2010
M.A. Hlatky et al., JAMA 287: 591-597, 2002

0.90
***
(HERS Trial)
Skin thickness (mm)
1.05
Klimakterisches
Syndrom
Wirkung einer HET
auf
Kognition und
Demenz
MB 2010
The Cache County Memory Study
Effekt von HET auf das Risiko für
M. Alzheimer
Zandi et al., JAMA 2002; 228;
2123-2129
Klimakterisches
Syndrom
Wirkung einer HET
auf
die Lebensqualität
nach der Menopause
Die Lebensqualität nach der Menopause
hängt ab von:








allg. Gesundheit, Lebensführung
körperliche Funktionen und Integritität
mentale Gesundheit vor der Menopause
psychische / emotionale Stabilität
vor der Menopause
positive Partnerschaft (einschliesslich
befriedigendes Sexualleben)
Erziehung/Ausbildung, Beruf
Religion, kulturelle Umgebung
soziale Integration vor der Menopause
M.B. 2010
Lebensqualität nach der Menopause
-
ohne HRT:
Score 87
mit HRT:
Score 105
Kontrollen :
Score 105
(prämenopausal)
grösste Verbesserung unter HRT bei:
Angstgefühl, Vitalität, Selbstkontrolle, Schlaf,
Wohlbefinden, soziale Isolierung, Sexualität
Lebensqualität nach der Menopause:
Transdermale HRT versus sympt. TT
Resultat nach 6
Monaten
(Wirksamkeit)
Sehr gut
Gut
Mittel
Schlecht
(Wiklund et al., Am. J. Obstet.Gynecol., 1993, 168: 824-830)
Lower estrogen levels are associated with
increased prevalence of sexual problems
Hormonersatztherapie:
n = 93; significance not reported
Mortalität
M. Birkhäuser 2008
(adapted from Sarrel PM. J Women‘s Health Gend Based Medicine 2000; 9: S25-32
and Sarrel PM. Obstet Gynecol 1990; 75: S26-30)
WHI: HET und Mortalität aller Ursachen
Totale Mortalität im Zusammenhang mit Hormonbehandlung bei jüngeren und älteren Frauen
Eine Meta-Analyse
WHI Studie: Komb. Analyse CEE / CEE + MPA v. Placebo
• Altersgruppe 50-59 Jahre
– 30% vermindertes Risiko der totalen Mortalität
(10 auf 10’000 weniger Todesfälle)
– signifikant bei p < 0.05, n.s. bei p < 0.01
23 Studien, mit 39’049 Teilnehmerinnen, beobachtet über 191’340 Patient.-Jahre
Odds ratio für die totale Mortalität
* Statistisch signifikant
< 60 Jahre
*
0.68 (CI, 0.48–0.96)
• Altersgruppe 70-79 Jahre
– 16 zusätzliche Todesfälle per 10000 Frauen
> 60 Jahre
1.03 (CI, 0.91– 1.16)
Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy
and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA
2007;297:1465–77
M. Birkhäuser 2010
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
(M. Birkhäuser 2010, adapted from Salpeter SR et al. J Gen Intern Med 2006;21:363–6)
Hormonersatztherapie:
Nutzen und Risiken
Schlussfolgerungen
Es bleibt:
Hauptindikation für HRT



vorzeitige/frühe Menopause (obligatorisch)
Klimakterisches Syndrom
erniedrigte Lebensqualität
als Folge eines Oestrogenmangels.
Für diese Indikationen sind Hormone immer noch
die wirksamste verfügbare Behandlung.
Bei symptomatischen Frauen kann ein positiver
Effekt auf die Lebensqualität erwartet werden.
MB 2010
Brustkrebs
Grundregeln



Die MENOPAUSE ist ein natürliches
Geschehen im Leben jeder Frau
Die MENOPAUSE als solche muss
nicht behandelt werden.
Jede Behandlung, hormonal oder
nicht, verlangt eine klare Indikation
und eine individualisierte Evaluation
der Nutzen-/Risiko-Bilanz.
Merke für die Praxis:
Das absolute Risiko der Diagnosestellung
eines Brustkrebses unter HET ist gemäss
der WHI bis zu 7 Jahre nach Therapiebeginn nicht erhöht.
Updated practical recommendations for hormone replacement therapy.
Birkhäuser et al. CLIMACTERIC 2008;11:108–123
M. Birkhäuser 2010
Altergruppe 50-59 Jahre:
Die Zeit seit der Menopause
ist essentiell für das kardiovaskuläre Risiko!
Es gibt ein
„Window of Opportunity“
M.B. 2010
Danke für
Ihre
Aufmerksamkeit!