Die Grippeimpfung - Deutsches Ärzteblatt
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M E D I Z I N Ulrich Laufs1, 2 Michael Böhm1, 2 Die Grippeimpfung – eine kosteneffiziente Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit Zusammenfassung Die Impfung gegen Influenza reduziert die Häufigkeit respiratorischer Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit. Darüber hinaus ist die Grippeimpfung mit einer signifikanten Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit assoziiert. Experimentelle Untersuchungen liefern Hinweise auf vaskuläre Effekte des Influenza-A-Virus, deren Bedeutung für den Menschen in weiteren Untersuchungen noch belegt werden muss. Sekundäre Effekte im Rahmen einer Virusgrippe tragen wahrscheinlich wesentlich zu der erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit bei. Mehrere Beobachtungsstudien und eine kontrollierte prospektive Studie ergaben eine deutliche Verringerung der kardiovaskulären Sterblichkeit durch die Grippeimpfung, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem kardialem Risiko. Hieraus leitet sich ein erhebliches präventives Potenzial für alle Patienten mit chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ab. D ie Impfung gegen Influenza reduziert die Häufigkeit respiratorischer Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit. Darüber hinaus ist die Grippeimpfung mit einer signifikanten Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit assoziiert. Hieraus leitet sich ein erhebliches präventives Potenzial für alle Patienten mit chronischen HerzKreislauf-Erkrankungen ab. Ökonomische Analysen zeigen, dass die Grippeimpfung eine kosteneffiziente pharmakologische Maßnahme zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse sein könnte. Mit Influenza assoziierte Morbidität In Deutschland sterben jährlich rund 5 000 bis 7 000 Personen an den Folgen einer Influenza (1). Die Altersgruppe mit der höchsten Influenzaassoziierten Letalität umfasst die über 65-Jährigen (2). Nach den Angaben Die Grippeimpfung ist sicher und einfach durchzuführen. Ökonomische Analysen zeigen, dass die Grippeimpfung die kosteneffizienteste pharmakologische Maßnahme zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung darstellen könnte. Schlüsselwörter: Influenza, Schutzimpfung, koronare Herzkrankheit, Prävention, kardiovaskuläre Protektion, Kranheitskosten Summary Cost-effective prophylaxis against cardiovascular disease: vaccination against influenza Vaccination against influenza reduces upper respiratory tract illnesses and death from all causes. In addition, vaccination against influenza significantly reduces cardiovascular morbidity and mortality. Experimental studies der Arbeitsgemeinschaft Influenza unter der Federführung des Robert Koch-Instituts wird vermutet, dass in der Saison 2003/2004 etwa 1,1 bis 1,4 Millionen Konsultationen aufgrund akuter respiratorischer Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Influenzainfektion standen. Es wird geschätzt, dass im Jahr 2004 von der fünften bis zur zwölften Kalenderwoche zwischen 600 000 und 1 Million Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten ausgestellt und 14 000 bis 17 000 Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen wurden (3). In der Saison 2002/2003 waren sogar 4,5 bis 5 Millionen Infektionen zu verzeichnen. Mit der Grippeimpfung ist eine breit einsetzbare präventive Maßnahme verfügbar. Die Effektivität des Impfstoffs wird bei medizinischem Personal mit 88 Pro1 Klinik für Innere Medizin III (Direktor: Prof. Dr. med. Michael Böhm), Universitätsklinikum des Saarlandes 2 Institut für Präventive Medizin (Vorsitzender: Prof. Dr. med. Klaus W. Ruprecht, Prof. Dr. med. Michael Böhm), Universität des Saarlandes Jg. 102 Heft 40 7. Oktober 2005 Deutsches Ärzteblatt show direct effects of the influenza A virus on the vascular wall, however, the importance of these findings has to be confirmed in humans. Secondary effects of influenza infections are likely to contribute to the increased cardiovascular morbidity. Observational studies and a prospective controlled trial demonstrate a significant reduction of cardiovascular end points including mortality by vaccination against influenza, especially for patients at high vascular risk. These data identify a significant potential for cardiovascular prevention by a safe and simple measure. Economical analysis suggests that vaccination against influenza may represent the most cost effective pharmacologic intervention for the prevention of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Key words: influenza, vaccination, cardiovascular disease, prevention, cardiovascular protection, costs of disease zent für Influenza A und 89 Prozent für Influenza B angegeben (4). Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung zur Reduktion von Pneumonie und Sterblichkeit ist insbesondere bei älteren Personen eindeutig belegt (2, 5). In der Zeit von Influenzaepidemien werden signifikant mehr Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Indikation registriert (6). In den Wintermonaten erleiden mehr Menschen einen Myokardinfarkt als in den anderen Monaten. Akute respiratorische Infektionen erhöhen möglicherweise das Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (7). Etwa die Hälfte der Myokardinfarkte trifft Personen, deren koronare Erkrankung vorher unbekannt war. Etwa ein Drittel aller Myokardinfarkte verläuft asymptomatisch; darüber hinaus kann eine respiratorische Erkrankung die Symptome verschleiern. Daher stellt sich die Frage, ob eine Influenzaimpfung mit einer Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert ist. A 2715 M E D I Z I N Grippeimpfung und kardiovaskuläre Sterblichkeit Ergebnis wird von einigen kleineren Beobachtungsstudien gestützt: Die Grippeimpfung war mit einer 50-proNichol et al. untersuchten die Kranken- zentigen Reduktion des Risikos eines kassenunterlagen von über 65-Jährigen plötzlichen Herztodes sowie mit karin den USA. Sie analysierten die Daten dialen und zerebralen Reinfarkten asvon mehr als 140 000 Personen von soziiert (9–11). Diese Daten weisen 1998 bis 1999 und in einer zweiten Ko- darauf hin, dass Patienten mit kardiohorte von über 145 000 von 1999 bis vaskulären Erkrankungen besonders 2000 (8). Etwa die Hälfte der Kohor- von einer Grippeimpfung profitieren te war gegen Grippe geimpft. Die können. Geimpften wiesen im Durchschnitt eiDie bislang einzige prospektive Unne höhere kardiovaskuläre, respiratori- tersuchung zur kardiovaskulären Präsche, endokrinologische und neurologi- vention durch eine Grippeimpfung ist die FLUVACS-Studie (FLU Vaccination Acute Coronary Grafik 1 Syndromes Study) (12, 13). An dieser offenen, prospektiven und kontrollierten Studie nahmen 200 randomisierte Patienten mit akutem Myokardinfarkt teil. Weiterhin stellten sich 101 Patienten mit stabiler KHK und Indikation zu einer Angioplastie ohne Zeichen einer Myokardnekrose zur Verfügung. Die Patienten wurden zusätzlich zu einer medikamentösen und interventionellen Standardbehandlung in eine Gruppe mit und ohne Grippeimpfung randomisiert. Als primärer Endpunkt wurde der Tod aufgrund karRisikoreduktion bei Krankenhausaufnahme aufgrund kardiodiovaskulärer Ursachen defivaskulärer, zerebrovaskulärer Indikation und Pneumonie sowie Sterblichkeit bei Personen mit Grippeimpfung im Vergleich zu niert. Nach einem Jahr starben Nichtgeimpften in der Saison 1999–2000, Alter > 65 Jahre, n hieran 6 Prozent der Geimpf>145 000, p jeweils < 0,001 ten und 17 Prozent der Nichtgeimpften (RRR: 66 Prozent, Risikoreduktion durch Grippeimpfung p = 0,002) (Grafik 2). Von einer Grippeimpfung profitiersche Morbidität auf als die Nicht- ten vor allem Patienten mit MyokardinGeimpften. In beiden Beobachtungs- farkt (RRR: 81 Prozent, ARR: 17 Prozeiträumen waren in der geimpften zent). Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger Krankenhausaufnahmen aufgrund respiratorischer Erkrankun- Mögliche Mechanismen der gen (relative Risikoreduktion [RRR]: kardiovaskulären Protektion 30 Prozent, absolute Risikoreduktion durch die Grippeimpfung [ARR]: 0,3 Prozent) und eine deutlich verminderte Gesamtsterblichkeit zu Inflammatorische Prozesse, insbesonverzeichnen (RRR: 50 Prozent, ARR: 1 dere die Adhäsion, Invasion und AktiProzent). In beiden Zeitperioden wa- vierung von Leukozyten in der Geren Krankenhausaufnahmen wegen ei- fäßwand und die Modifikation von ner kardiovaskulären Erkrankung oder Low-density-Lipoproteinen spielen eieiner zerebrovaskulären Erkrankung ne wichtige Rolle in der Pathogenese signifikant reduziert (Grafik 1). Dieses der Arteriosklerose und möglicherwei- A 2716 Grafik 2 Risikoreduktion im Gesamtkollektiv (Patienten mit Myokardinfarkt und Patienten mit stabiler KHK und Angioplastie, n = 301): absolute Risikoreduktion (ARR) 11 Prozent, relative Risikoreduktion (RRR) 66 Prozent (KI: 0,17–0,71; p = 0,002); Risikoreduktion bei Patienten mit Myokardinfarkt, n = 200: ARR 17 Prozent, RRR 81 Prozent (KI: 0,07–0,53; p = 0,0002) Kardiovaskuläre Sterblichkeit in der FLUVACSStudie nach 1 Jahr se für die Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms (14). Daher liegt die Vermutung nahe, dass akute Infektionen an der Pathogenese vaskulärer Ereignisse kausal beteiligt sein könnten. Allerdings geben die publizierten Studien keine eindeutige Auskunft über die Häufigkeit von Grippeinfektionen bei Nicht-Geimpften mit kardiovaskulärem Ereignis. Experimentelle Daten und klinische Beobachtungsstudien weisen auf eine mögliche Rolle von Erregern wie Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae oder Porphyromonas gingivalis hin. Jedoch konnten große prospektive Interventionsstudien mit verschiedenen antibiotischen Regimen bislang keinen Effekt auf vaskuläre Endpunkte demonstrieren, eine antibiotische Behandlung als athero-präventive Maßnahme ist daher nicht indiziert. Ähnlich wie für die genannten Erreger konnte auch für das Influenza-A-Virus im Tiermodell gezeigt werden, dass die Infektion von ApoE-defizienten Mäusen zu einer Steigerung der vaskulären Inflammation und Progression der Arteriosklerose beiträgt (15). Aufgrund der klinischen Erfahrungen mit der Antibiotikatherapie ist jedoch nicht klar, ob Jg. 102 Heft 40 7. Oktober 2005 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N ´ Tabelle 1 Vergleichende Darstellung der ungefähren aktuellen Therapiekosten (Generikum) mit der Größenordnung der beschriebenen Risikoreduktion für kardiovaskulären Tod bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit Präparat (Dosis) Ungefähre Therapiekosten pro Tag (Euro) Ungefähre Therapiekosten pro Jahr (Euro) RRR (Prozent) ARR (Prozent) Dauer der Studie (Jahre) Ungefähre Kosten pro 1 % RRR pro Jahr (Euro) Influenzaimpfung 0,02 9 FLUVACS Eur Heart J 2004; 25: 25–31 66 11 1 0,14 ASS (100 mg) 0,035 12,8 SAPAT Lancet 1992; 340: 1421–25 34 4 4,2 1,55 Simvastatin (40 mg) 0,8 292 4S Lancet 1994; 344: 1383–89 30 3,5 5,4 52,5 Ramipril (10 mg) 0,5 182,5 HOPE N Eng J Med 2000; 342: 145–53 22 3,8 5 41,5 Studie RRR, relative Risikoreduktion;ARR, absolute Risikoreduktion; ASS,Acetylsalicylsäure die histologischen Befunde der vaskulären Veränderungen im Rahmen einer massiven experimentellen Infektion bei Mäusen auf den Menschen übertragbar sind. Weitere Studien haben ergeben, dass eine Infektion mit Influenza die antiinflammatorische Wirkung von HDL-Cholesterin aufhebt und die Infiltration der Gefäßwand mit Makrophagen steigert (16–18). Neben der Hypothese einer direkten vaskulären Wirkung des Virus sind sekundäre kardiovaskuläre Effekte im Rahmen einer Grippe zu beobachten. Eine Influenzainfektion ist mit erhöhten Katecholaminspiegeln und Tachykardie, Dehydratation und Hämokonzentration sowie Hypoxämie assoziiert (19). Es ist wahrscheinlich, dass die Kombination dieser Faktoren wesentlich zu der kardiovaskulären Morbidität während der Grippe beiträgt. Kostenanalyse Die erforderliche medikamentöse Kombinationstherapie der koronaren Herzerkrankung ist aufgrund ihrer hohen Prävalenz von herausragender gesundheitsökonomischer Bedeutung. Die Prävalenz der KHK in Deutschland beträgt etwa vier Prozent, somit ist von etwa 3,2 Millionen Erkrankten auszugehen (20, 21). Als Hinweis für die Häufigkeit einer symptomatischen stabilen KHK kann die im Jahr 2003 verordnete Zahl von circa 2,4 Millionen definierter Tagesdosen (DDD) eines Nitratpräparates pro Tag herangezogen werden (22). Aufgrund der de- A 2718 mographischen Entwicklung ist in Zukunft von einem weiteren Anstieg sowohl der KHK- als auch der Grippemorbidität auszugehen (23). Der Influenzaimpfstoff kostete Ende 2004 weniger als zehn Euro. In der Tabelle sind beispielhaft die Tagestherapiekosten von als Generika erhältlichen Wirkstoffen dargestellt, die zur Behandlung von Patienten mit chronischer KHK eingesetzt werden. Es liegen bisher keine direkten vergleichenden Studien vor, und die aufgeführten Untersuchungen unterscheiden sich erheblich in Bezug auf das untersuchte Kollektiv und ihr Design. Dennoch bleibt festzuhalten, dass selbst wenn sich auch nur ein Teil der Ergebnisse der FLUVACSStudie und der epidemiologischen Untersuchungen in weiteren Studien bestätigen sollte, die Grippeimpfung die mit großem Abstand kosteneffizienteste pharmakologische präventive Maßnahme zur Behandlung von Patienten mit KHK darstellt und die kardiovaskuläre Sterblichkeit reduziert. Die Grippeimpfung bleibt in kardiovaskulären Leitlinien und Fachbüchern unerwähnt. Die vorliegenden Daten lassen es jedoch empfehlenswert erscheinen, alle kardiologischen Patienten gegen Influenza zu impfen. In den USA werden aktuell nur etwa 30 Prozent der Patienten mit koronarer Herzkrankheit gegen Grippe geimpft, in Deutschland dürfte die Impfrate kaum besser sein (24). Die ständige Impfkommission empfiehlt die Grippeimpfung als Standardimpfung für alle Personen über 60 Jahre sowie als Indikationsimpfung für alle Patienten mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens, insbesondere chronischer HerzKreislauf-Erkrankungen (25). In der FLUVACS-Studie haben Patienten mit Myokardinfarkt und Patienten mit KHK und Indikation zur Koronarangioplastie von der Grippeimpfung profitiert (12). Darüber hinaus erscheint es sinnvoll, auch alle Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion oder hämodynamisch wirksamen Herzvitien zu impfen, allerdings wurden hierzu bislang keine detaillierten Studien publiziert. Weiterhin sollten alle geimpft werden, die als mögliche Infektionsquelle für Risikopatienten infrage kommen, also insbesondere ärztliches und nichtärztliches Personal (25). Die Impfung erfolgt jährlich im Herbst mit den aktuellen Impfstämmen für die kommende Saison. Fazit Epidemiologische Daten belegen übereinstimmend eine signifikante, konsistente und zeitliche Korrelation der Virusgrippe mit kardiovaskulären Ereignissen. Experimentelle Untersuchungen liefern Hinweise auf vaskuläre Effekte des Influenza-A-Virus, deren Bedeutung für den Menschen allerdings in weiteren Untersuchungen belegt werden muss. Sekundäre Effekte im Rahmen einer Virusgrippe tragen wahrscheinlich wesentlich zu der kardiovaskulären Sterblichkeit bei. Zahlreiche Beobachtungsstudien und eine prospektive Studie demonstrieren eine Jg. 102 Heft 40 7. Oktober 2005 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N deutliche Verringerung der kardiovaskulären Sterblichkeit durch die Grippeimpfung, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem kardialen Risiko. Die Grippeimpfung ist sicher und einfach durchzuführen. Möglicherweise stellt die Impfung die kosteneffizienteste pharmakologische Maßnahme zur kardiovaskulären Prävention dar. Die Grippeimpfung sollte daher Eingang in die kardiologische Routine finden und fester Bestandteil der Versorgung kardiologischer Patienten werden. Manuskript eingereicht: 3. 3. 2005, revidierte Fassung angenommen: 29. 4. 2005 Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. ❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2715–2719 [Heft 40] Literatur 1. Läer S: Grippe – Aktuelles zur Impfung, Therapie und Prophylaxe. Arzneiverordnung in der Praxis. 2003; 30: 9–10. 2. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Bridges CB, Cox NJ, Fukuda K: Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004; 292: 1333–40. 3. Robert Koch-Institut: Saisonabschlussbericht der Arbeitsgemeinschaft Influenza 2003/2004.www influenza.rki.de/agi 2004. 4. Wilde JA, McMillan JA, Serwint J et al.: Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. 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[...] Gegen 12 Uhr vermeinte die Patientinn einige Stösse in dem Ellbogen des rechten Arms, die sie aber nicht schmerzten; dann einen merklichen Zug vom Kopfe, von der Schulter und dem Arme der rechten Seite hinunter bis zu den Fingern zu empfinden. An den Beinen schmerzten allein die Stellen, wo die Magneten lagen, gleich der Wärme von einer etwas entfernten Feuerkohle. Nach 1 Uhr verlohr sich dieses Gefühl. [...] Um 3 Uhr [nachmittags] einen etwas brennenden Zug vom Kopfe,die rechte Seite hinunter,...und gleich nach diesem Zuge einen geschwinden Ausbruch des Schweisses über den ganzen Körper, wobey sie eine gemässigte Wärme [2] empfand. [...] Um 6 Uhr wurde noch ein Magnet um den Knöchel des linken Arms gebunden, und einer in die Herzgrube [3] gehängt. Etwa eine halbe Stunde nachher glaubte die Kranke, mehrer Hitze zu spüren.“ Johann Christoph Unzer: Beschreibung eines mit den künstlichen Magneten angestellten Versuchs. Hamburg 1775, Seite 10 f. – Unzer (1746–1809) war Arzt und Gymnasialprofessor für Naturkunde in Altona, der mit so genannten mineralischen Magneten experimentierte. Er erregte Aufmerksamkeit in der Entstehungszeit des „animalischen Magnetismus“, der im selben Jahr wie die zitierte Schrift von Franz Anton Mesmer begründet wurde. – [1] Die Anordnung erinnert an die klassische Extremitätenableitung des EKG nach Einthoven, wo je eine Elektrode am rechten und linken Arm sowie am linken Bein angelegt wird. [2] Die Empfindung eines Wärmestromes gehört zu den typischen subjektiven Wahrnehmungen des Heilmagnetismus einschließlich des Mesmerismus und späteren Hypnotismus. [3] Die „Grube“ unterhalb des Herzens im Rippenbogenbereich („Hypochondrium“). Jg. 102 Heft 40 7. Oktober 2005 Deutsches Ärzteblatt A 2719
