ß- Blocker - MedUni Wien
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1 Block 11 Seminar Pharmakologie Pharmakotherapie Koronare Herzerkrankung Folgende Pharmakagruppen werden genau besprochen: Nitrovasodilatatoren ß-Adrenoceptor Antagonisten Calciumkanalblocker H. Todt, Pharmakologisches Institut; [email protected] 04-09 2 KORONARE HERZERKRANKUNG • Stabile Angina pectoris • Instabile Angina pectoris Akutes Koronarsyndrom • Akuter Myokardinfarkt Sonderformen: Vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) Stumme Ischämien Plötzlicher Herztod 3 PHARMAKOLOGISCHE THERAPIESTRATEGIEN BEI MYOKARDIALER ISCHÄMIE Myokardiale Ischämie - Mißverhältnis zwischen O2-Angebot und O2-Bedarf A. Erhöhung des O2 Angebots • Dilatation größerer Koronargefäße - Achtung! coronary steal bei Dilatation von Widerstandsgefäßen! • Reduktion der extravaskulären Komponente des Koronarwiderstandes - Senkung der myokardialen Wandspannung - Preload • Verbesserung der Koronardurchblutung in der Diastole - Verlängerung der Diastolendauer - Verringerung der Herzfrequenz • Beseitigung von Koronarspasmen • Verhinderung der Bildung von Thromben • Auflösung von Thromben • Erhöhung der O2 Sättigung (Verabreichung von O2 mit Atemmaske) B. Verringerung des O2 Bedarfs • Verringerung der Kontraktionskraft des Herzens - negativ inotrope Wirkung • Verringerung der intramyokardialen Wandspannung (Vor- und Nachlast) • Verringerung der Herzfrequenz 4 ANTIANGINÖS WIRKENDE PHARMAKA • Nitrovasodilatatoren, NO-Donator-Substanzen, "Nitrate" • ß-Adrenoceptor Antagonisten, "ß-Blocker" • Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" • If-Blocker • Ranolazin 5 NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE" NO = Stickstoffmonoxid: in Endothelzellen der Blutgefäße gebildet ("Endothelfunktion") 1. bei Diffusion in die glatte Muskulatur der Media → Relaxation → Dilatation der Gefäße (Aktivierung einer Guanylatcyclase > cGMP) 2. bei Diffusion in das Gefäßlumen → Hemmung der Thrombozytenaggregation (über G-Protein gekoppelte Rezeptoren > cGMP/cAMP) Signaltrasduktion: +Guanylatcyclase > ↑cGMP (in glatter Muskulatur und Thrombozyten) Atherosklerotische Plaques - Störung der Endothelfunktion 6 NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE" Setzen NO frei - enzymatisch oder nicht-enzymatisch (Selektivität für große Gefäße durch spezifische Ausstattung mit bioaktivierenden Enzymen: Aldehyddehydrogenase-2, Cytochrom-P450 Enzyme ) • Dilatation der großen Venen - venöses Pooling - Verringerung des enddiastolischen Volumens - Reduktion der Wandspannung - Verringerung der extravasalen Komponente des Koronarwiderstandes - Verringerung des O2 Bedarfs • Dilatation der großen (epikardialen) Koronargefäße • In höherer Dosierung: Dilatation der Widerstandsgefäße - Reduktion der Nachlast Hypotension (Unerwünscht bei Koronarer Herzerkrankung; Th. d . Herzinsuffizienz!) • Hemmung der Thrombozytenaggregation 7 NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE" Therapiestrategien: • Anfallskupierung - Verabreichung beim Angina pectoris Anfall lipophile Wirkstoffe - Sublingualtabletten/Zerbeißkapseln/Spray - Aufnahme über die Mundschleimhaut - gelangen sofort in den großen Kreislauf - schnelle Wirkung (Umgehung des hepatischen "first-pass") • Intravenöse Akutbehandlung bei instabiler Ap/Myokardinfarkt bzw. akuter Linksherzinsuffizienz • Intervalltherapie - Verabreichung "zwischen den Anfällen" - prophylaktische Gabe Tabletten/Retardkapseln/Depot-Pflaster Problem: Nitrattoleranz 8 Nitrattoleranz = Wirkverlust bei konstant hohem Blutspiegel (z.B. bei Intervalltherapie) Mögliche Ursachen: • Neurohumorale Gegenregulation durch Aktivierung des Sympathikus bzw. des ReninAngiotensin-Aldosteron Systems und Ausschüttung von Vasopressin/ADH • Produktion von Superoxid-Radikalen und Peroxinitrit > Hemmung der Aldehyddehydrogenase-2 (notwendig zur Biotransformation von Nitraten) und endothelialen Prostaglandin I-Synthase > Verringerte Synthese von vasodilatatorischem PGI2 sowie der löslichen Guanylcyclase. Zwischen den einzelnen Nitraten besteht Kreuztoleranz Verhinderung der Nitrattoleranz: Nitratfreies Intervall nach längstens 12 Stunden Folgende Pharmaka sollen die Entwicklung der Nitrattoleranz günstig beeinflussen: ACE-Hemmer Statine Antioxidantien (Vitamin C) Vasodilatierende ß-Blocker (III. Generation) Hydralazin 9 Nitrovasodilatatoren - Einzelne Wirkstoffe Nitroglycerin=Glyceroltrinitrat • schnelle Wirkung (~ 1 min bei sublingualer Verabreichung), kurze Wirkdauer (15-30min) • Sublingualtabletten, Zerbeißkapseln, Spray, Retardkapseln, Depot-Pflaster, Infusionslösung • ausgeprägter first-pass Effekt Isosorbiddinitrat (ISDN) • Sublingualtabletten, Spray, Tabletten, Retardtabletten, Infusionslösung • verzögerter Wirkeintritt (~ 5 min bei sublingualer Verabreichung), längere Wirkdauer (12h) • hepatische Biotransformation zu Isosorbidmononitrat (ISMN) 10 Isosorbidmononitrat (ISMN) • geringe Lipophilie - kaum über Mundschleimhaut resorbiert - nur zur Intervalltherapie • verzögerter Wirkeintritt (30 min), längere Wirkdauer (8-16h) Molsidomin • Direkte = nicht-enzymatische Freisetzung von NO geringere Toleranzentwicklung postuliert aber nie einwandfrei belegt • im Tierversuch kanzerogen (Nasentumore) • nur zur Intervalltherapie, i.v. bei instabiler Angina pectoris/akutem Myokardinfarkt 11 Nitrovasodilatatoren - Nebenwirkungen • Als Folge der Vasodilatation: Kopfschmerzen, Gesichtsrötung ("Flush"), Schwindel • Reflektorisch: Tachykardie > Erhöhung des O2 Verbrauchs → Verstärkung der pektanginösen Beschwerden ("paradoxe Nitratwirkung") • Methämoglobinämie (bei Überdosierung oder Glukose-6-phosphat-dehydrogenase Mangel) 12 Nitrovasodilatatoren - Kontraindikationen – schwere Anämie – akutes Kreislaufversagen (Schock oder hypotone Kollapszustände) – ausgeprägte Hypotonie (unter 90 mm Hg systolisch) – Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase – obstruktive Kardiomyopathien, vor allem bei Vorliegen einer Aorten- oder Mitralstenose oder einer konstriktiven Perikarditis; Perikardtamponade: Pharmaka, die den enddiastolischen Druck und damit die Vorlast senken können zu einer akuten Dekompensation führen – Erkrankungen, die mit erhöhtem intrakranialem Druck einhergehen – gleichzeitige Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, da es zu einem additiven blutdrucksenkenden Effekt kommen kann (↑↑cGMP infolge erhöhter Produktion – Nitrate - und verzögertem Abbau – PDE5-Hemmer). 13 Nitrovasodilatatoren - Interaktionen Hypotension bei gleichzeitiger Gabe anderer Vasodilatatoren, von Antihypertensiva, Calciumantagonisten, Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva, Alkohol, Sildenafil kommt es zu einer Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes. Nitroglycerin + Dihydroergotamin: Plasmaspiegelanstieg von Dihydroergotamin 14 Nicorandil • Kombination von Nitrovasodilatator und Kaliumkanalöffner (siehe Skriptum „Hypertonie“). Potenter Koronardilatator. • Intervalltherapie der koronaren Herzerkrankung 15 ß-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTEN - "ß-BLOCKER" Agonisten des sympathischen Nervensystems: Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) agonistische Wirkungen: • α-Rezeptoren: Vasokonstriktion • ß1-Rezeptoren: positiv chrono-, ino-, dromotrop • ß2-Rezeptoren: Vasodilatation, Bronchodilatation ß-Blocker: kompetitive Nervensystems Antagonisten an ß-Rezeptoren des sympathischen Antagonisten: Rezeptoren werden besetzt ohne sie zu "aktivieren" (reine Antagonisten). Partielle Agonisten können einen Teil der Rezeptoren "aktivieren" = intrinsische Aktivität = partiell agonistische Aktivität. kompetitiv (competition=Wettstreit): Antagonist kann durch hohe Konzentration des Agonisten vom Rezeptor verdrängt werden und umgekehrt. 16 "ß-Blocker" - Pharmakodynamik Antagonismus an ß1-Rezeptoren: • Negativ ino-, chrono-, dromotrop - Verringerung des O2 Verbrauchs, Verlängerung der Diastolendauer • Verminderung der Reninfreisetzung in der Niere 17 Antagonismus an ß2-Rezeptoren: • Erhöhung des peripheren Widerstandes - (bei kurzzeitiger Anwendung, nach längerer Therapiedauer Normalisierung des peripheren Widerstandes, bei Hypertonikern auch Reduktion des peripheren Widerstandes). Bei extrem hohem Sympathikotonus kann der Antagonismus an ß2-Rezeptoren bei gleichzeitiger Aktivierung von α-Rezeptoren zu starkem Blutdruckanstieg führen! z.B. Phäochromozytom, Hypoglykämie! • Bronchokonstriktion • Hemmung der Glykogenolyse - Hypoglykämie bei Diabetikern • Hemmung der tokolytischen Wirkung von Katecholaminen (Schwangerschaft!) 18 Weitere Wirkungen der ß-Blocker: • Erhöhung der Blutfette (↑Triglyceride, ↓ HDL, ⊥ LDL) • Verminderter Einstrom von Kalium in die Skelettmuskulatur unter Belastung (→Hyperkaliämie bei Intoxikation) • Reduktion von Muskelzittern (Doping) • ZNS: Sedation, Verstärkung von Depressionen • In hohen (toxischen) Dosen: zusätzlich Block von spannungsabhängigen Ionenkanälen (vor allem Natriumkanäle; "membranstabilisierende Wirkung"): ↓Erregungsleitungsgeschwindigkeit im Herzen: Bradykardie, AV-Block, Arrhythmien. 19 Einteilung der "ß-Blocker" Nach Rezeptoraffinität: • Unselektiv (ß1=ß2): Propranolol, Timolol, Pindolol • ß1-selektive ß-Blocker: geringere Inzidenz an Bronchokonstrikion sowie weniger metabolische Nebenwirkungen Atenolol, Bisoprolol, Celiprolol ACHTUNG: keine ß2-selektiven bronchokonstriktorisch wirken! ß-Blocker in Anwendung - würden • ß-Blocker mit intrinsischer Aktivität (ISA, partiell agonistische Aktivität PAA): wirken bei geringem Sympatikotonus leicht agonistisch, bei hohem Sympathikotonus antagonistisch. Geringere Inzidenz von Bradykardie als Nebenwirkung. Pindolol, Oxprenolol, Acebutolol ß1-Antagonismus+ß2-Agonismus: Celiprolol (weniger Broncho- + Vasokonstriktion) • Kombinierte unselektive ß-Blocker + α1-Blocker: Carvedilol (Antihypertensivum, Th. d. Herzinsuffizienz, Labetalol (potentes Antihypertensivum) 20 Einteilung der "ß-Blocker" Nach pharmakokinetischen Gesichtspunkten: • lipophile ß-Blocker: hepatische Metabolisierung - Verzögerte Elimination bei Leberinsuffizienz Propranolol, Bisoprolol • hydrophile ß-Blocker: Niereninsuffizienz renale Ausscheidung - Verzögerte Elimination bei Atenolol, Sotalol • besonders kurz wirksam (~20 min): Esmolol (i.v.) - schnelle Hydrolyse durch Esterasen in Erythrozyten. 21 Einteilung der "ß-Blocker" nach "Generationen" • 1. Generation klassische nicht-selektive ß-Blocker • 2. Generation ß1-selektive ß-Blocker • 3. Generation ß-Blocker mit vasodilatatorischen Eigenschaften 22 ß-Blocker der 3. Generation Celiprolol (selektiver ß1-Antagonismus + partieller ß2-Agonismus) Nebivolol (selektiver ß1-Antagonismus + NO vermittelte Vasodilatation) Carvedilol (nicht-selektiver ß-Blocker + α1-Blocker) Carteolol (nicht-selektiver ß-Blocker + partieller ß2-Agonismus) Mögliche Vorteile der ß-Blocker der 3. Generation • Erhöhung der Insulinsensitivität • Verbessertes Lipidprofil (Erhöhung von HDL, Verminderung von LDL) • keine Bronchokonstriktion und sexuelle Dysfunktion • Verminderung des peripheren Widerstands • Verhinderung von Koronarspasmen 23 ß-Blocker mit zusätzlicher Wirkung auf Ionenkanäle • ß-Antagonismus + Block von Na+-Känalen Block: Propafenon (Antiarrhythmikum der Klasse Ic) • ß-Antagonismus + Block von K+ Kanälen: Sotalol (Antiarrhythmikum der Klasse III) 24 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" – Nebenwirkungen • Bronchokonstriktion • Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen • Bradykardie, AV-Block • Hypoglykämie bei Diabetes • Verschleierung hypoglykämischer Symptome bei Diabetes • sexuelle Funktionsstörungen • Auslösung oder Verschlechterung einer Psoriasis • Muskelschwäche und -krämpfe (bis zu myasthenieähnlichen Verschlechterung einer bestehenden Myasthenie) • gastrointestinale Störungen • ZNS: Sedation, Kopfschmerz, Schwindel Zustandsbildern, 25 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Nebenwirkungen Rebound Phänomen: Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber endogenen Catecholaminen bzw exogenen ß-Mimetika infolge Up-Regulation der Rezeptoren → Symptome der Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie → Angina pectoris Anfall/Infarkt! Daher bei Absetzen nach längerer Therapie mit ß-Blockern: über mehrere Tage ausschleichende Dosierung! 26 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen • Koronare Herzerkrankung - Intervalltherapie • Arterielle Hypertonie - Verringerung des peripheren Widerstands erst nach längerer Therapiedauer • Akuter Myokardinfarkt - möchlichst frühzeitige Therapie bei hämodynamischer Stabilität (ß-Bl. ohne ISA, kurz wirksame ß-Blocker – Esmolol i.v. da auf Bradykardie und/oder Blutdruckabfall schnell reagiert werden kann) - Mortalitätssenkung! • Reinfarktprophylaxe - Sekundärprävention - Mortalitätssenkung • Herzinsuffizienz - Mortalitätssenkung - Testdosis - niedrige Anfangsdosis - langsame Dosissteigerung • Arrhythmien - supraventrikuläre Tachykardien Extrasystolen; ventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle); ventrikuläre 27 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen • Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie • hyperkinetisches Herzsyndrom • Phäochromozytom (gleichzeitige α-Blockade) • Hyperthyreose • Tremor (nicht-selektive Blocker) • Angstzustände • Glaukom (Timolol lokal - ↓ Kammerwasserproduktion) • Migräneprophylaxe • portale Hypertension bei Oesophagusvarizen 28 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Kontraindikationen • Bradykardie/ AV-Block • nichtkompensierte Herzinsuffizienz • obstruktive Atemwegserkrankung • Hypotonie/Schock • Vasospasmen (vasospastische Angina, periphere Durchblutungstörung - M. Raynaud) relativ: • Diabetes mellitus • Schwangerschaft - Gefahr von Wehenauslösung, Hypoglykämie → nur ß1-selektive Blocker fetaler Bradykardie, fetale 29 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Interaktionen Gleichzeitige Gabe von Mögliche Reaktionen Antiarrhythmika Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ (cave i.v.Gabe), Digitalisglykoside, Paraympathomimetika Hypotonie, Bradykardie AV-Block. Asystolie (Verapamil, Diltiazem) (Die pos. inotrope Wirkung von Digitalis wird nicht beeinflußt.) Nitrate, andere Antihypertensiva (besonders vom Typ des Guanethidin, Reserpin, ∝-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin) Hypotonie und/oder Bradykardie (Patientenüberwachung erforderlich) Clonidin Hypertensive Krise beim Absetzen von Clonidin, wenn nicht einige Tage zuvor auch Propranolol abgesetzt wurde ZNS-wirksame Arzneimittel (z.B. Hypnotika, Tranquilizer, tri-/tetrazykl. Antidepressiva, Neuroleptika), Alkohol Hypotonie 30 Narkotika Kardiodepression Lidocain i.v. Wirkungsverstärkung von Lidocain eventuell bis zu Intoxikation Sympathomimetika mit α- und ßmimetischer Wirkung α-mimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessiver Bradykardie bis eventuell Herzstillstand Ergotamin Die gefäßverengende Wirkung von Ergotamin ist zu beachten ß-Mimetika Antagonisierung der ß-blockierenden Wirkung Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin) Eingeschränkte antihypertensive Wirkung Xanthinhältige Präparate (Amino-, Theophyllin) Gegenseitige (pharmakodynamische) Wirkungsabschwächung, aber auch verstärkte Theophyllin-Wirkung möglich (reduzierte Theophyllin Clearance) 31 Orale Antidiabetika, Insulin Verstärkung einer Hypoglykämie und Maskierung der Hypoglykämiesymptome (Tachykardie) durch Propranolol Curareartige Muskelrelaxantien Verstärkte neuromuskuläre Blockade 32 CALCIUMKANALBLOCKER, "CALCIUMANTAGONISTEN" Block sogenannter L-type ("large, long lasting current") – Ca2+ -Kanäle: Kanäle öffnen während der Herzaktion → Calciumeinstrom in die Herzmuskelzellen → Freisetzung von Ca aus dem sarkoplasmatischen Retikulum → Aktivierung der kontraktilen Elemente → Kontraktion. Analoger Mechanismus in der glatten Muskulatur der Gefäße. Im spezifischen Erregungsbildungs-, Erregungsleitungssystem des Herzens: Calciumeinstrom führt zur Membranumladung ("Depolarisation") im Sinusknoten und AVKnoten → Impulsfortleitung, Refraktärität. 33 CALCIUMKANALBLOCKER, "CALCIUMANTAGONISTEN" • Wirkung am Herzen: negativ chronotrop (Verlängerung der Refraktärzeiten im Sinus/AV-Knoten) negativ dromotrop (Sinus/AV-Knoten) negativ inotrop → Verlängerung der Diastolendauer, Verringerung des O2 Verbrauchs • Wirkung an Gefäßen: Dilatation der großen Koronargefäße und der Widerstandsgefäße → cave: coronary steal Keine Wirkung am venösen System 34 Einteilung der Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" • Nifedipin-Typ (Dihydropyridine) potente Vasodilatation, kaum Herzwirkung Gefahr der reflektorischen Tachykardie → ↑O2 Verbrauch → Angina pectoris Anfall (Betrifft vor allem schnell anflutende Präparate) - keine Indikation bei instabiler Angina pectoris nur geringe negativ inotrope Wirkung Nifedipin starke hepatische Metabolisierung (cave Leberinsuffizienz) - kurze Wirkdauer (4-6h), retardiert 8-12h infolge kurzer Wirkdauer hohe Inzidenz von reflektorischer Tachykardie, insbesonders bei Kombination mit Nitraten längere Wirkdauer: Amlodipin, Felodipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nitrendipin 35 Nifedipin Nebenwirkungen: • reflektorische Tachykardie • Kopfschmerz, Flush, Knöchelödeme (durch Vasodilatation) Indikationen: • arterielle Hypertonie • stabile Angina pectoris, vasospastische Angina (Prinzmetal Angina) – Anfallskupierung (Sublingualspray) sowie Intervalltherapie • Raynaud Syndrom • Nimodipin soll Selektivität für Gehirngefäße besitzen - Indikation bei zerebralen Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung. Kontraindikationen: • Hypotension/Schock • instabile Angina pectoris • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, stenosierende Herzvitien (Gefahr der Dekompensation und verminderter Koronarperfusion durch Blutdruckabfall) • Vorsicht bei Herzinsuffizienz • Schwangerschaft (teratogen) 36 Einteilung der Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" • Diltiazem-Typ (Benzothiazepine), Verapamil-Typ (Phenylalkylamine) Vasodilatation + Herzwirkung Vorteil: negativ chronotop - geringere Wahrscheinlichkeit reflektorischer Tachykardie Nachteil: geringere vasodilatatorische Potenz starke hepatische Metabolisierung (cave: Leberinsuffizienz) Verapamil, Diltiazem Nebenwirkungen • Bradykardie, AV-Block • Verschlechterung einer Herzinsuffizienz • Hypotension, Kopfschmerzen, Schwindel • Obstipation 37 Verapamil, Diltiazem Indikationen • supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle) • Angina pectoris • Hypertonie • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Kontraindikation • Herzinsuffizienz • AV-Block • Sick Sinus Syndrom • Vorhofflattern/flimmern bei Präexzitationssyndrom 38 Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" - Interaktionen Nifedipin-Typ Hypotonie bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen blutdrucksenkenden Pharmaka Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert daher Gefahr von pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Inhibitoren bzw. Induktoren. Nifedipin + Digoxin: Plasmaspiegelanstieg von Digoxin Nifedipin+ Chinidin: Plasmaspiegelabfall von Chinidin Nifedipin + Rifampicin: Plasmaspiegelabfall von Nifedipin Nifedipin + Diltiazem: Plasmaspiegelabfall von Nifedipin 39 Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" - Interaktionen Verapamil-Typ, Verapamil-Typ Verapamiltyp/Diltiazemtyp + ß-Blocker: Bradykardie/AV Block Verapamil + Cimetidin: Anstieg der Plasmaspiegel von Verapamil. Verapamil wird über CYP3A4 metabolisiert daher Gefahr von pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Inhibitoren bzw. Induktoren Verapamil + Muskelrelaxantien: Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxantien), kann verstärkt werden. Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Midazolam, Chinidin, Prazosin, Theophyllin und von bestimmten Beta-Rezeptorenblockern (Propranolol, Metoprolol und Atenolol). 40 If-Blocker Ivabradin Selektive Senkung der Sinusfrequenz durch Block des If-Stroms (HCN Kanäle – siehe Seminar Antiarrhythmika). IND.: Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhythmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeitfür Betablocker vorliegt. NW: Phosphene (verstärkte Helligkeit in einem Gesichtsfeldteil), verschwommenes Sehen KI: Bradykardie, AV-Block 3. Grades, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuff. NYHA III-IV, Langes QT-Syndrom, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern WW: Andere herzfrequenzsenkende Pharmaka, CYP3A4-Hemmer, QT-verlängernde Pharmaka 41 Ranolazin Indikation: Orale Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung der stabilen Angina pectoris bei Patienten, die durch antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) unzulänglich kontrolliert werden oder diese nicht tolerieren. Wirkmechanismus: Weitgehend ungeklärt. Es wird eine Hemmwirkung auf den „späten Natriumeinstrom“ in die Herzmuskelzellen postuliert. Der „späte Natriumeinstrom“ fließt während der Plateauphase des Aktionspotentials und soll zu einer Überladung der Zellen mit Na+ Ionen führen. Über den sarkolemmalen Na+/Ca2+ Austauscher resultiert eine erhöhte intrazelluläre Ca2+ Konzentration, die dann über eine erhöhter Wandspannung zu einer Steigerung des Koronarwiderstands führt. Verstärkung des „späten Natriumeinstroms“ ist bei Myokardischämie und Herzinsuffizienz beschrieben. Pharmakokinetik Orale Bioverfügbarkeit 30-50%. 95% metabolisiert (hauptsächlich durch CYP3A4 – cave Interaktionen!), 5% unverändert im Harn ausgeschieden. 42 Nebenwirkungen Häufig gastrointestinal (Obstipation, Erbrechen) und neurologisch (Kopfschmerzen, Schwindel); QTc-Verlängerung durch Block des IKr Stroms (hERG Kanal) möglich. Kontraindikationenen: Unverträglichkeit, Leber-/Niereninsuffizienz; cave gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern sowie Blockern des IKr-Stroms (hERG Blocker)! 43 THERAPIE DES AKUTEN KORONARSYNDROMS (ALLGEMEIN) • • • • • • • • • O2 : Ventilations-Perfusionsstörungen können zu Hypoxämie führen Acetylsalicylsäure (250 mg i.v. oder 2 x 100 mg oral) Clopidogrel (300 mg loading dose + 75 mg/d; 600 mg bei geplanter PCI) Analgesie: Morphin (3-5mg i.v.; UAW: Vagotonus → Bradykardie, Hypotonie; Nausea, Emesis: zusätzl. Metoclopramid = Antiemetikum) oder andere Opiate (Fentanyl, Piritramid, Pethidin; ungünstig: Pentazozin: Blutdruckanstieg,) ev. Sedierung (Diazepam) ß-Blocker - haben auch analgetischen Effekt (Esmolol i.v.) Antikoagulation (NMH, UFH, Fondaparinux, Bivalirudin – jeweils abhängig von Folgestrategie) keine i.m. Injektionen, da Kontraindikation für Lyse und CK Erhöhung (Diagnostik) Glyceroltrinitrat – nur bei stabilem Blutdruck 0.4-0.8 mg s.l. oder 1-3 mg/h i.v. Volumensubsitution bei niedrigem Blutdruck – z.B. Hydroxyäthylstärke i.v. 44 THERAPIE DES AKUTEN KORONARSYNDROMS MIT ST-ELEVATION (STEMI) AKUTER MYOKARDINFARKT • Prähospitale Thrombolyse (Fibrinolytika) innerhalb von 1-2 Stunden nach Schmerzbeginn sinnvoll und falls Verzögerung einer Akutintervention mit Ballondilatation >60 min betragen würde • Thrombolyse innerhalb der ersten 6 Stunden nach Schmerzbeginn, falls keine Akutintervention mit Ballondilatation möglich ist oder bei Transfer >90 Minuten „door (vom ersten Krankenhaus) to balloon time“ anfallen würden • Begleitantikoagulation mit low molecular weight Heparin oder unfraktioniertem H • Heparin (UFH) • Clopidogrel 300mg loading dose (Alter <75a) • PCI (Percutaneous coronaray intervention – Ballondilatation + Stentimplantation – sg. „drug-eluting stents“ sind mit proliferationshemmenden Substanzen beschichtet, die die Re-okklusion des Gefäßes verhindern sollen. Durch die verzögerte Endothelialisierung kann es aber vermehrt zu Stent-Thrombosen kommen). Dabei Verabreichung von GPIIb/IIIa-Antagonisten i.v. PCI ist der Thrombolyse überlegen, allerdings häufig nicht verfügbar. 45 • ß- Blocker - 15% Mortalitätsreduktion • ACE-Hemmer - Reduktion von ventrikulärem Remodeling • Magnesium (?) - Hypomagnesiämie sollte korrigiert werden Arrhythmien: • keine Routine - Prophlaxe! • Einzelne Extasystolen: ß-Blocker • Anhaltende ventrikuläre Arrhythmien: Lidocain i.v., Amiodaron i.v. 46 MYOKARDINFARKT - SEKUNDÄRPROPHYLAXE • ß-Blocker • ACE-Hemmer (bes. bei linksventrikulärer Dysfunktion) • Acetylsalicylsäure und/oder Clopidogrel (Kombi. Nach Implantation von „drug-eluting stents“) • HMG-CoenzymA-Reduktasehemmer (Cholesterinsynthesehemmer; CSE Hemmer)
