Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen

Therapie entzündlich-rheumatischer
Erkrankungen
Numa Masina, Lugano
Adrian Forster, Klinik St. Katharinental, Diessenhofen
Nichtsteroidale Antirheumatika
Nichtsteroidale Antirheumatika
• Lange Halbwertszeit oder
retardierende Galenik
• Ansprechen individuell:
Verschiedene Substanzen
versuchen
Steroide
Basismedikamente
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Methotrexat
Leflunomid
Sulfasalazin
Antimalarika
Tetrazykline
Gold
Cyclosporin
Azathioprin
Tacrolimus
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Rituximab
Abatacept
Anakinra
Tocilizumab
(Arava®)
(Salazopyrin®)
(Plaquenil®, Resochin®)
(Minocin®)
(Tauredon®)
(Sandimmun®)
(Imurek®)
(Prograf®)
(Enbrel®)
(Remicade®)
(Humira®)
(MabThera®)
(Orencia®)
(Kineret®)
(Actemra®)
Herkömmliche Basismedikamente
Methotrexat
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase:
Hemmung der Nukleinsäuresynthese
(Purinsynthese) → Antientzündliche
Wirkung
• Hemmung der AICAR-Transformylase:
Adenosinfreisetzung → Antientzündliche
Wirkung
Pharmakokinetik/-dynamik
• Bioverfügbarkeit
•
•
•
•
Perorale Gabe: 20-90% (starke interindividuelle
Schwankungen)
Parenterale Gabe (sc., im., iv.): Fast 100%
Bindung zu ca. 50% an Albumin
Ausscheidung
Renal 80-90% und hepatobiiär 10-20%
Lange intrazelluläre Verweildauer als
Polyglutamat
Wirkungseintritt frühestens nach 4-6 Wo
Therapie möglichst parenteral
beginnen!
Perorale Gabe erst dann versuchen,
wenn parenteral eine suffiziente
Wirkung erzielt worden ist
Dosierung
• Beginn mit 7.5 bis 15 mg und
Steigerung in Wochenschritten um
+2.5 bis +5 mg (individuell) bis zur
Maximaldosis von 25 mg wöchentlich
• 1x wöchentliche Gabe:
Bestes Verhältnis von Wirkung zu
Nebenwirkungen
Dosis nicht auf mehrere Wochetage
verteilen!
(Hohe Letalität bei täglicher Einnahme)
Folsäuresupplemente
• Vorteile
• Bessere subjektive Verträglichkeit
(vor allem gastrointestinal)
• Weniger Hepatopathien
• Möglicherweise geringeres
kardiovaskuläres Risiko
• Nachteil
Diskrete Verringerung der MethotrexatWirkung
Folsäuresupplemente
• Folsäure
Folvite 1 mg 1 x 1-2 pro Tag oder
Acidum folicum 5 mg 1-3 x 1 pro
Woche
• Folinsäure
(Leucovorin): Nur bei Intoxikationen
oder in anderen Ausnahmefällen
Indikationen
• Rheumatoide Arthritis
• Kollagenosen
• Seronegative Spondarthropathien
• Juvenile idiopathische Arthritis
• Vaskulitiden
• Hautpsoriasis
Kontraindikationen
• Übermässiger Alkoholkonsum
• Lebererkrankungen (Hepatitis,
Leberzirrhose, Leberinsuffizienz)
• Knochenmarkserkrankungen
(Zytopenien)
• Konzeption (auch Männer),
Schwangerschaft und Stillen
• HIV-Infektion (relativ)
Methotrexat auch bei HBs-AntigenTrägern ohne Transaminasenerhöhung kontraindiziert!
Methotrexat mindestens 3 Monate vor
geplanter Schwangerschaft stoppen!
Vorsichtsmassnahmen
• Niereninsuffizienz (Dosis anpassen)
• Vorbestehende Lungenerkrankung
(fibrosierende Alveolitis bei rheumatoider
Arthritis)
• Begleittherapie nicht zu stark
immunsuppressiv
• Pausieren bei Infektverdacht (perioperativ
kein Pausieren erforderlich)
• Keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen
Begleittherapie nicht zu stark
immunsuppressiv:
• Nicht mehr als 1 zusätzliches
immunsuppressives Basismedikament
• Steroidtherapie möglichst tief dosieren
(Prednison < 20 mg/d)
• Bei starker Immunsuppression
Pneumocystis-carinii-Prophylaxe
Abklärungen vor Therapie
• Hb, MCV, Lc (inkl. Diff.) und Tc
• Kreatinin, Transaminasen, alkal.
Phosphatase und Albumin
• HBV- und HCV-Serologie
• Thoraxröntgenaufnahme
• Fakultativ: Ec-Folsäure, Vit. B12, Ferritin,
HIV-Serologie, Mantoux-Probe,
Lufu mit CO-Diff.kapazität
Impfungen vor Therapie
• Pneumokokken
• Influenza (jährlich)
Ueberwachung während Therapie
Hb, Lc, Tc und Transaminasen
• Bis 2. Monat nach Erreichen der
Enddosierung: 2-wöchentlich
• Ab 3. Monat nach Erreichen der
Enddosierung: 2-3-monatlich
Ueberwachung während Therapie
MCV und Kreatinin
• Bis 2. Monat nach Erreichen der
Enddosierung: monatlich
• Ab 3. Monat nach Erreichen der
Enddosierung: 2-3-monatlich
Albumin
• 6-monatlich
Nebenwirkungen
Meist dosisabhängig
• Nausea, Oberbauchbeschwerden,
Diarrhoe
• Haarausfall
• Stomatitis
• Unspezifische neuropsychische
Symptome
• Erhöhte Infektneigung
• Zunahme der Rheumaknotenbildung
Nebenwirkungen
Hepatopathie:
Wiederholte Transaminasenerhöhungen
oder Albuminabfall:
Leberbiopsie zu erwägen
Regelmässige Kontrollen von Transaminasen und Albumin stets normal:
Auch bei langjähriger Therapie weder
Leberversagen noch Leberzirrhose zu
befürchten
Nebenwirkungen
Zytopenien (am häufigsten Leukopenie
und megaloblastäre Anämie)
Eine leichte Lymphopenie (sehr häufig) ist
Ausdruck der gewünschten Wirkung
Nebenwirkungen
Methotrexat-Pneumonitis:
• Symptome der HypersensitivitätsPneumonitis (idiosynkratisch):
Belastungsdyspnoe, unproduktiver
Husten und (später) Fieber
• Eine normale Thoraxröngenaufnahme
schliesst eine Hypersensitivitäts-Pneumonitis aus
• Bei Verdacht auf Pneumonitis oder Pneumonie immer Erreger suchen inkl. BAL
Interaktionen
Knochenmarksdepression
durch zusätzliche Gabe von
Folsäureantagonisten
(z. B. Co-Trimoxazol)
Interaktionen
Kaum von klinischer Relevanz:
• Salizylate und andere sich an Albumin
bindende Substanzen verdrängen
Methotrexat aus der Albuminbindung und
erhöhen dadurch die Serumkonzentration
• Antimalarika vermindern die intestinale
Resorption von Methotrexat po.
• Antibiotika erhöhen die intestinale
Resorption von Methotrexat po.
Leflunomid
®
(Arava )
Leflunomid (Arava®)
O
NH C
F3 C
H3C
O
N
Dihydrooratatdehydrogenase-Hemmer
Leflunomid
• Erste 3 Tage 100 mg/d (Ladedosis),
anschliessend 20 mg/d
• Wirksamkeit und Verträglichkeit mit
durchschnittlich dosiertem Methotrexat
vergleichbar
• Enterohepatischer Kreislauf
→ Lange Eliminationshalbwertszeit
von 15-18 Tagen
Leflunomid
Nebenwirkungen:
- Gastrointestinal (Diarrhoe)
- Alopezie (immer reversibel)
- Hepatisch (Transaminasenerhöhung)
- Zytopenien (selten)
Sulfasalazin
®
(Salazopyrin EN)
Sulfasalazin
• Beginn mit 500 mg pro Tag
Steigerung in Wochenschritten um 500 mg
pro Tag bis 2 x 1 g pro Tag
• Geringere Wirkung als Methotrexat und
Leflunomid, schlechter antierosiver Effekt
• Nicht immunsuppressiv
• Kann mit Methotrexat oder Leflunomid
kombiniert werden
Sulfasalazin
Nebenwirkungen:
- Gastrointestinal (Dyspepsie, Nausea)
- Schwindel, Kopfweh
- Kutan (makulopapulös, urtikariell)
- Hämolyse, Agranulozytose
TNF-Hemmer
TNF-Hemmer
Etanercept
(Enbrel®)
Infliximab
(Remicade®)
Adalimumab
(Humira®)
rein humaner
Antikörper
Struktur
Fusionsprotein chimärer Antikörper
Applikation
subkutan
Dosierung
50 mg
3-5 mg/kg Wochen 40 mg
alle (1-) 2
1 x pro Woche 0, 2 und 6, dann
Wochen
alle 6-8 Wochen
subkutan
intravenös:
Infusionen über 2h
TNF-Hemmung mit Etanercept
aktivierter
Makrophage
Etanercept
Zielzelle
mit Infliximab und Adalimumab
aktivierter
Makrophage
Infliximab und
Adalimumab
Zielzelle
TNF-Hemmer: Indikationen in der
Rheumatologie
• Rheumatoide Arthritis
• Seronegative Spondarthropathien
• Juvenile idiopathische Arthritis
• M. Behçet
Rheumatoide Arthritis
TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:
Rasche Reduktion der artikulären
Entzündungsaktivität
Ansprechen (ACR20) in %
80
60
40
Etanercept 2 x 25 mg/Woche sc.
20
Methotrexat 1 x 18 mg/Woche po.
0
0
2
4
6
8
10
Monate
(Bathon JM et al. N Engl J Med 2000; 343: 1586-93)
12
medianes CRP (mg/l)
TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:
Sehr rasche Reduktion der
systemischen Entzündungsaktivität
30
20
Infusionen mit
Infliximab 3 mg/kg
zusätzlich zu
Methotrexat
10
Wochen
(Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000; 343: 1594-602)
Gelenkdestruktion bei
rheumatoider Arthritis
1
2
3
TNF-Hemmer bei rheumatoider Arthritis:
Gute antierosive Wirkung
Änderung Röntgen-Score
12
Methotrexat
Adalimumab
Adalimumab + Methotrexat
10
10.4
8
*
6
5.7
4
*
2
†
5.5
†
3.0
1.9
1.3
0
0
1
2
Jahr
†P
*P < 0.001 vs MTX
< 0.001 vs MTX oder ADAL
(Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 26-37)
Arteriosklerose
bei rheumatoider Arthritis gehäuft
(Del Rincon I et al. Arthritis Rheum 2001; 12: 2737-45)
Arteriosklerose
bei rheumatoider Arthritis gehäuft
Kardiovaskuläre Ereignisse bei
rheumatoider Arthritis im Vergleich
zur Normalbevölkerung
3-4× häufiger
(Del Rincon I et al. Arthritis Rheum 2001; 12: 2737-45)
Entstehung der Arteriosklerose
Funktionsstörung
des Endothels
GTN induced dilatation (%)
Flow mediated dilatation (%)
TNF-Hemmer normalisieren die
endotheliale Funktion bei RA
5
4
*
3
2
1
0
Control
RA
RA
TNF
16
12
8
4
0
Control
(Hürlimann D et al. Circulation 2002; 106: 2184-7)
RA
RA
TNF
Inzidenz von Myokardinfarkten bei
Patienten mit RA unter TNF-Hemmern
(95% CI)
TNF responders vs.
TNF non-responders
5
5
1
1
Increased
Risk
IRR** of MI
patients receiving anti-TNFs vs.
pts receiving DMARDS
Decreased
Risk
0.1
Kremer
(Unadjusted)
Dixon †
0.1
Jacobsson*
Dixon †
0.36 (0.19-0.69)
† Adjusted
for age, sex, disease severity, BMI, social
deprivation, smoking history, comorbidity, and
baseline drug use.
*Age and Sex adjusted
**Incidence Rate Ratio
(Jacobsson LT et al. J Rheumatol 2005;32:1213
Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56:2905
Kremer et al. EULAR 2006. Abstract FRI0074)
Spondarthropathien
Spondarthropathien
• M. Bechterew (Spondylitis ankylosans)
• Psoriasisarthritis
• Reaktive Arthritis (M. Reiter)
• Enteropathische Arthritiden
(entzündliche Darmerkrankungen)
• Undifferenzierte seronegative
Spondarthropathie
MRI vor und
nach TNF-Hemmer
35-jähriger Patient
M. Bechterew seit 6 Jahren
Psoriasisarthritis
TNF-Hemmer bei Psoriasis vulgaris
Woche 0
Woche 10
(Chaudhari U et al. Lancet 2001; 357: 1842-7)
TNF-Hemmer bei Spondarthropathien
• Erstmals gute Suppression der
Entzündungsaktivität an der Wirbelsäule
und an den Sehnenansätzen
• Gute Kontrolle der peripheren artikulären
und der humoralen Entzündungsaktivität
• Gute Wirkung auf Psoriasis vulgaris
TNF-Hemmer:
Verträglichkeit
TNF-Hemmer: Gute Verträglichkeit
• Etanercept (Enbrel®) und
Adalimumab (Humira®):
Leichte Hautreaktionen an Einstichstelle
bei etwa 30%
• Infliximab (Remicade®):
Infusionsreaktionen (Flush, Dyspnoe und
thorakaler Druck)
bei etwa 5%
TNF-Hemmer: Probleme
TNF-Hemmer: Probleme
• Infekte:
– Infektneigung erhöht
Infektverläufe schwerer/atypisch
– Opportunistische Infekte
– Reaktivierung latenter Infekte (Tbc!)
• Induktion von Autoimmunerkrankungen:
Demyelinisierende Erkrankungen,
Psoriasis und lupusähnliche Syndrome
• Herzinsuffizienz
• Hohe Kosten
Schwere Infekte bei Schweizer
Patienten mit rheumatoider Arthritis
• 4.7 schwere Infekte pro 100 Behandlungsjahre (43 Infekte pro 921 Jahre)
• Häufigste Lokalisationen: Lunge (16),
Skelett (8), Haut und Weichteile (8)
• 7 Septikämien
• Erreger: S. aureus (11), Enterokokken (3),
Str. pneumoniae (2), E. coli (2), Klebsiella
pneumoniae (2), S. lugdunensis (3),
L. pneumophila (2), M. tuberculosis (2),
P. carinii (2)
(Forster A et al. Arthritis Rheum 48(suppl): 328; 2003)
TNF-Hemmer: Opportunistische Infekte
• Tuberkulose
• Listeriose
• Pneumocystis-carinii-Pneumonie
• Histoplasmose
• Aspergillose
• Schwere Candidiasis
(Hochberg MC et al. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 819-36)
TNF-Hemmer: Tuberkulose
• Häufig extrapulmonal und disseminiert
• Fast immer Reaktivierungen
Lungentuberkulose ohne
Infliximab: Granulome
Lungentuberkulose unter
Infliximab: Keine Granulome
(Keane J et al. N Engl J Med 345: 1098-104; 2001)
Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor
Anti-TNF-Therapie
• Infektanamnese (cave Tuberkulose,
Auslandaufenthalte)
• HIV- und Hepatitisserologie
• Parodontitis: Zähne sanieren
• Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln
• Impfungen
• Tuberkulose-Screening
Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor
Anti-TNF-Therapie
• Infektanamnese (cave Tuberkulose,
Auslandaufenthalte)
• HIV- und Hepatitisserologie
• Parodontitis: Zähne sanieren
• Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln
• Impfungen
• Tuberkulose-Screening
Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor
Anti-TNF-Therapie
• Infektanamnese (cave Tuberkulose,
Auslandaufenthalte)
• HIV- und Hepatitisserologie
• Parodontitis: Zähne sanieren
• Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln
• Impfungen
• Tuberkulose-Screening
Impfungen unter TNF-Hemmern
• Influenza
• Pneumokokken
• Keine Lebendimpfstoffe
(Polio oral, Typhus, Cholera, Varizellen, Masern, Gelbfieber, BCG)
Infekte: Vorsichtsmassnahmen vor
Anti-TNF-Therapie
• Infektanamnese (cave Tuberkulose,
Auslandaufenthalte)
• HIV- und Hepatitisserologie
• Parodontitis: Zähne sanieren
• Hautläsionen (cave Ulzera) behandeln
• Impfungen
• Tuberkulose-Screening
Infektprophylaxe:
Pausieren bei Operationen
TNF-Hemmer
Optimaler Zeitpunkt
Etanercept
1-2 Woche nach Injektion
Adalimumab
3-4 Wochen nach Injektion
Infliximab
4-6 Wochen nach Infusion
Nächste Injektion/Infusion erst nach
gesicherter Wundheilung
Infektverdacht: Massnahmen
Stoppen der Immunsuppressiva
• CRP normal:
Verlaufsbeobachtung
• CRP angestiegen:
Hospitalisation, wenn Infektfokus
unklar oder iv-Therapie/Überwachung sinnvoll
TNF-Blocker: Demyelinisierung
(Mohan N et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9)
TNF-Blocker: Demyelinisierung
• Sehr selten, meist im ersten Therapiejahr
• Klinisches Bild der MS ähnlich: Am häufigsten Paraesthesien und Sehstörungen
• Eine vorbestehende MS kann aktiviert
werden
• Vorsichtsmassnahmen:
Anamnese und Neurostatus vor Therapie
(Mohan N et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9)
TNF-Blocker:
Lupusähnliche Syndrome
• Auftreten von ANA (38 → 48%) und Anti-dsDNAAntikörpern (0 → 17%)
aber: Anti-dsDNA fast immer nur IgM-Isotypen
• Sehr selten lupusähnliche Syndrome; jeweils
prompte vollständige Rückbildung
• Cave: Einsatz von TNF-Blockern bei Autoimmunerkrankungen mit B-Zell-Stimulation
(Shakoor et al. Lancet 2002; 359: 579-80.
Charles et al. Arthritis Rheum 2000; 43: 2383-90)
Missbildungen unter Anti-TNF-Therapie
FDA-Datenbank bis 12/05:
• 41 Kinder (22 Etanercept, 19 Infliximab)
• 37 % > 1 Missbildung
• 59 % ≥ 1 VACTERL-Missbildung
• 59 % ohne zusätzliche Medikation
(Carter JD A et al. Abstract 667, ACR meeting 2007)
Indikation für TNF-Hemmer
Ungenügende Wirksamkeit oder Unverträglichkeit
herkömmlicher Therapien
merz
h
c
S
k ti o n
me
u
o
d
t
e
p
R
m
i ns y
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m
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g
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ll
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A
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eller S
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Besse
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k
stru
g
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Verhi
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Infekt
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u
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m
Autoi
sten
o
k
s
g
d lu n
n
a
h
e
B
n
Koste
n
Nutze
(Hochberg MC et al. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 819-36)
TNF-Hemmer: Therapieoptimierung
• Dosissteigerung/Wechsel des TNFHemmers
• Dosissteigerung/Wechsel des begleitenden immunsuppressiven Basismedikaments (Methotrexat, Arava®)
• Zugabe von nicht immunsuppressiven
Basismedikamenten (Plaquenil®,
Salazopyrin® und Tauredon®)
Weitere Biologicals
• Rituximab (MabThera®):
Anti-CD20-Antikörper
• Abatacept (Orencia®):
CTLA4-Immunglobulin-Fusionsprotein
• Tocilizumab (Actemra®):
Anti-Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper
Einwandern der Entzündungszellen
Pannus im MRI
Pannus mikroskopisch
Je früher der Therapiebeginn,
desto besser das Ansprechen
Anteil mit Ansprechen
80%
TJC
SJC
BSR
Global Pat.
Global Arzt
HAQ
Schmerz
70%
60%
50%
40%
30%
0-1 1-2
2-5
5-10
(Anderson JJ et al. Arthritis Rheum 43: 22-29; 2000)
>10 Jahre
Rasche Gelenkzerstörung
70-jährige Patientin
2 Jahre
Rasche Gelenkzerstörung
70-jährige Patientin
2 Jahre
Arthrose
Je früher der Therapiebeginn,
• desto besser das Ansprechen
• desto weniger Gelenkschäden
Therapiebeginn
so früh wie
möglich
Differentialdiagnose
• Konnektivitiden: System. Lupus
erythematodes, Mischkollagenose, SjögrenSyndrom, system. Sklerose und
Dermatomyositis/Polymyositis
• Auch Overlap-Syndrome möglich,
z. B.
RA und SLE (”Rhupus”)
• Seronegative Spondarthropathien:
Psoriasisarthritis, Spondylitis ankylosans,
reaktive Arthritis, enteropathische Arthritis
Differentialdiagnose
• Konnektivitiden: System. Lupus
erythematodes, Mischkollagenose, SjögrenSyndrom, system. Sklerose und
Dermatomyositis/Polymyositis
• Auch Overlap-Syndrome möglich,
z. B.
RA und SLE (”Rhupus”)
• Seronegative Spondarthropathien:
Psoriasisarthritis, Spondylitis ankylosans,
reaktive Arthritis, enteropathische Arthritis
Differentialdiagnose
• Polymyalgia rheumatica und
Riesenzellarteriitis
• Andere Vaskulitiden, z. B. ANCAassoziierte Vaskulitiden
• Virale Infekte: z. B. Parvovirus-B19,
HIV, HBV und HCV
Differentialdiagnose
• Bakterielle Infekte: Lyme-Arthritis
(Borrelia burgdorferi), M. Whipple
(Tropheryma whipplei), septische
Arthritis
• Kristallarthritiden: PyrophosphatAblagerungserkrankung (pseudorheumatoide Form) und Gicht
• Malignome: Paraneoplastische Arthritis
Gelenkpunktion
Differentialdiagnose
• Bakterielle Infekte: Lyme-Arthritis
(Borrelia burgdorferi), M. Whipple
(Tropheryma whipplei), septische
Arthritis
• Kristallarthritiden: PyrophosphatAblagerungserkrankung (pseudorheumatoide Form) und Gicht
• Malignome: Paraneoplastische Arthritis
Danke