HIV und Lebererkrankungen

HIV und Lebererkrankungen
DGVS-Seminar Zertifikat „Hepatologie“, Modul I
Hartwig Klinker
Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg
Schwerpunkt Infektiologie
HIV-Infektion:
Risiko der Progression zu AIDS und Tod
D. L. Thomas, Hepatology 2006; 43: 221-229
CASCADE Collaboration: Lancet 2003; 362: 1267-1274
HIV und Lebererkrankungen
- ProblematikLeberbeteiligung bei opportunistischen
Infektionen i. R. einer AIDS-Erkrankung
Leberaffektionen durch antiretrovirale
Medikamente
HIV/HBV/HCV-Koinfektionen
Leberbeteiligung bei
opportunistischen Infektionen i. R. einer
AIDS-Erkrankung
Disseminierte Mykobakteriosen (Tbc-Komplex, MAI)
Disseminierte CMV-Infektion
„AIDS-Cholangiopathie“ (klinisch ähnlich einer PSC)
- in der Regel assoziiert mit
Kryptosopridien-,
Mikrosporidien- oder
CMV-Cholangitis
Leberaffektionen durch
antiretrovirale Medikamente
Asymptomatische
Transaminasenerhöhung
Asymptomatische
Hyperbilirubinämie
Hypersensitivitätsreaktion
Steatose/Steatohepatitis
AST/ALT > 5fach
erhöht
Anstieg des
Gesamtbilirubins,
Ikterus
Fieber, Exanthem,
Myalgien, Leberfermenterhöhung,
Allgemeinsymptome
Fettakkumulation
in der Leber
Häufigkeit
Ca. 10% bei
neuer ART
Ca. 30%
< 5%
unbekannt
Beteiligte
Medikamente
Alle
Atazanavir,
Indinavir
Abacavir,
Nevirapin
Nukleosidanaloga,
insbesondere
d4T + ddI
Leberveränderung
Befund
Mechanismen der Lebertoxizität durch
antiretrovirale Medikamente
M. Nunez, J Hepatol 2006, 44 (Suppl 1) 132-139
Hepatitis B, Hepatitis C, HIV-Infektion
- Prävalenz im Jahr 2004 -
350.000.000
170.000.000
45.000.000
Virushepatitis und HIV-Infektion
Epidemiologie in Deutschland
• Chronische Hepatitis B-Infektion: 300.000 - 500.000
• Chronische Hepatitis C-Infektion: 500.000 - 800.000
• HIV-Infektion: ca. 48.000
• AIDS: ca. 5.000
• Chronische Hepatitis B bei HIV-Infizierten: ca. 2.800
• Chronische Hepatitis C bei HIV-Infizierten: ca. 6.000
RKI 6.05
Hepatitis Koinfektionen
bei 123 konsekutiven Patienten mit HIV-Infektion
Med. Poliklinik, Würzburg, Schwerpunkt Hepatologie / Infektiologie
cHCV/
Z.n. HBV
11%
Z.n.HCV/
cHBV
2%
cHCV
16%
Z.n. HCV
3%
Z.n.HCV/
Z.n.HBV
4%
cHBV/
cHCV
4%
keine
26%
Z.n. HBV
27%
cHBV
9%
Klinker et al., 1998
Chronische Hepatitis B/C/D bei HIV-Infektion
- Problematik • Beeinflussung der Virushepatitis durch die HIV-Infektion
• Beeinflussung der HIV-Erkrankung durch die Virushepatitis
• Chronische Leberschädigung durch die Virushepatitis
Î Veränderung im Arzneimittelmetabolismus (Induktion, Inhibition)
• (Zusätzliche ) Leberschädigung durch antiretrovirale Medikation
• Interaktion antiviraler Medikamente
*
Chronische Virushepatitis
- Folgeerkrankungen Besonderheiten bei HIV-Koinfektion
*
Akute Hepatitis B/C
B: 5-10%
C: 60-80%
Chronische Hepatitis
Fibrose
Gesundes Lebergewebe
20%-30%
*
20-30Jahre
5%
Zirrhose
Leberzellkarzinom
HIV/HCV
HCV/HIV Koinfektion: geographische Verteilung
HCV-Infektionsrate bei HIV-infizierten Personen
Deutschland: 15%8
Frankreich: 36,4%14
Spanien: 42-69,2%6,7
Schweiz: 37.2%9
Thailand: 51%M, 4%F11
EuroSIDA Studie: 34%10
Brasilien:17,7%2
Australien: 13,1%12
USA: 16,1-33%3-5
Südafrika: 1%13
Argentinien: 88,3%1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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Weissenbacher, M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37 Suppl 5:S348-52.
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8.
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11.
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Quaranta, JF, et al. J Med Virol 1994;42:29-32
Fortschreiten der HCV-Erkrankung
bei HIV-Koinfektion
% IDUs mit Entwicklung einer Zirrhose in 15 Jahren HCV-Infektion
40%
30%
25,0%
20%
10%
0%
6,5%
HCV
HIV/HCV
Rockstroh et al. Am J Gastroenterol1996;91:2563
Sanchez-Quijano et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:949
Soto et al. J Hepatol 1997;26:1
Martin et al. Gastroenterol 1989;97:1559
Eyster et al. AIDS Res Hum Retrovirol 1993;6:602
Progression zur Zirrhose
1.00
4682 patients
Hazard function
0.83
0.67
180 HIV-HCV
701 Alcohol
0.50
812 HBV
382 Hemochromatosis
0.33
2313 HCV
0.17
93 Steatosis BMI>25
200 PBC
0.00
0
20
40
Age in years
60
80
Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65
Hepatitis C und Progression der HIV-Erkrankung:
John Hopkins HIV observational cohort (n=1955)
M. S. Sulkowski et al. JAMA 2002;288:199-206
Hepatotoxizität unter ART
Autor
N
ART
HCV
CD4
Rate Prädiktoren
Rodriguez1
132
PI-basiert
62%
324
11%
HCV, Alk.
Sulkowski2
211
PI-basiert
51%
109
12%
HCV, ↑CD4
Saves3
1249
2 NRTIs
44%
234
6%
HCV, HBV
den Brinker4
394
PI-basiert
22%
150
18%
HCV, HBV
Martínez5
610
NVP-basiert 51%
279
9.7%
HCV, ALT
Núñez6
222
ART
337
9%
HCV, Alter,
40%
Alk.
1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256.
4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895.
2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115.
5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.
Warum Hepatitis C bei HIV-Infizierten behandeln?
• HIV-Infektion verschlechtert den Verlauf der HCV-Infektion.
• höheres Risiko der Leberzirrhoseentwicklung bei HIV/HCVDoppelinfektion
• Verbesserte HIV-Therapie erhöht die Wahrscheinlichkeit,
Komplikationen der Hepatitis C zu „erleben“.
• Höheres Risiko für Hepatotoxizität unter HAART bei Hepatitis
C-Infektion
Therapie der chronischen Hepatitis C
- Beurteilung des Behandlungserfolges -
Therapieziel:
Normalisierung der Leberfermente, HCV-RNA-Elimination (Plasma)
SR (Sustained response):
GPT normal/HCV-RNA negativ ½ Jahr nach Therapieende
BAusheilung
…..auch bei HIV-Koinfektion!
Peginterferon (40kDa) alfa-2a/Ribavirin im Vergleich zu
Peginterferon alfa 2a Monotherapie und Interferon alfa
2b/Ribavirin bei HCV-Monoinfektion
Dauerhaftes Ansprechen
56%
% der Patienten
60%
45%
40%
n = 444
30%
20%
GT 2/3
76%
n = 453
GT 1
46%
n = 224
0%
PEG-IFN α-2a
+ Placebo
IFN α-2b
+ RBV
PEG-IFN α-2a
+ RBV
Fried MW et al., N Engl J Med 2002; 975-982
Therapie mit PEG-IFN plus Ribavirin bei
HIV-HCV-Koinfizierten Patienten
Neg. HCV-RNA
Studie
n
12-24 W
%
GT
Th.-Abb.
SR
%
1,4
%
2,3
%
%
Gölz
25
36
20
?
?
32
Perez-Olmeda
68
50
35
24
52
15
Rockstroh
55
46
27
19
60
20
Hopkins
16
45
?
0
62
6
Cargnel
32
56
34
20
80
25
APRICOT
289
40
29
62
12
RIBAVIC
208
27
17
47
38
ACTG 5071
68
27
14
73
12
41
APRICOT: Results (ITT)
Virologic response
Sustained virologic response
(Week 72; HCV RNA <50 IU/mL)
p=0.0001
40%
40
30
20
p=0.0084
20%
10
50
40
n=289
0
IFN α-2a
+RBV
n=285
36% 38%
peg-IFN α-2a
+pbo
n=286
peg-IFN α-2a
+RBV
n=289
0
n=
29%
27%
30
10
n=286
64%
62%
57%
20% 21%
20
12%
n=285
End of treatment (Wk 48)
SVR (Wk 72)
60
Response (%)
50
Response (%)
70
p=0.0001
60
14%
8% 7%
GT1 GT2&3 GT1 GT2&3 GT1 GT2&3
175
90
171
89
176
95
IFN α-2a
+RBV
peg-IFN α-2a
+pbo
peg-IFN α-2a
+RBV
Torriani FJ, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #112
Faktoren für geringere Responseraten bei
HCV/HIV-Konifektion
Immundefizienz (<350/µl)
Höherer Fibrosegrad
Häufiger begleitende Steatose (Alkohol, NRT)
Höhere HCV-RNA
Niedrigere initiale HCV-RNA-Clearance unter HCV-Therapie
Höhere Relapserate nach Therapieende
Höhere Therapieabbruchrate wegen Nebenwirkungen
Compliance
Aussagekraft
des frühen virologischen Ansprechens*
IFN alfa-2a
+ Riba
(N = 285)
PEG-IFN alfa-2a
+ Placebo
(N = 286)
PEG-IFN alfa-2a
+ Riba
(N = 289)
100
100
100
100
100
100
98
98
100
30
28
30
37
33
41
56
45
70
Negative
Vorhersagbarkeit
Alle Patienten (%)
Genotyp 1 (%)
Genotypen 2 & 3 (%)
Positive
Vorhersagbarkeit
Alle Patienten (%)
Genotyp 1 (%)
Genotypen 2 & 3 (%)
*Definiert als Abfall der HCV RNA <50 IU/mL oder um mind. 2 log-Stufen bis Wo 12
Medianveränderungen von der Null-Linie
bei CD4+ - Anzahl*
Medianveränderungen von der NullLinie bei CD4+-Anzahl (Zellen/μL)
IFN alfa-2a 3 MIU + Ribavirin 800 mg (n = 174)
PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Placebo (n = 196)
PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Ribavirin 800 mg (n = 217)
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
-120
-140
-160
BL0 4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
Verlauf (Wochen)
* Patienten, die über 48 Wochen therapiert wurden
Mittlere Änderung ab Null-Linie bei HIV- RNA
Veränderung bei Log10 HIV RNA
Patienten mit nachweisbarer HIV RNA bei Beginn (Null-Linie)*
IFN alfa-2a 3 MIU + Ribavirin 800 mg (n = 64)
PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Placebo (n = 78)
PEG-IFN alfa-2a 180 μg + Ribavirin 800 mg (n = 89)
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
BL
4
8
12
24
36
Verlauf (Wochen)
48
52
60
72
* Patienten, die über 48 Wochen therapiert wurden
Chronische Hepatitis C bei HIV-Koinfektion
Risiko einer hepatischen Dekompensation im Rahmen einer
Interferon/Ribavirin-Therapie
S. Mauss et al., AIDS 2004; 18: F21-25
Botschaften der aktuellen HCV/HIV-Studien
• Bereits bei Therapiebeginn normale Ribavirin-Dosierung verwenden1
– Standard 1.000 - 1200 mg/Tag (GT 1,4), 800 mg/d (GT 2,3)
• Wird keine 2 log10 Reduktion der HCV-Viruslast an Woche 12 erreicht,
ist ein anhaltendes Ansprechen unter Fortführung der Therapie zu
nahezu 100% ausgeschlossen1
• Trotz eines virologischen Versagens der HCV-Therapie ist eine
histologische Verbesserung möglich
– 1/3 VNR zeigen eine histologische Verbesserung1
• Alle HCV-Genotypen sollten über 48 Wochen behandelt werden1−5
• Die Gabe von ddI (insbesondere in Verbindung mit d4T) ist während
einer Therapie mit Ribavirin zu vermeiden4
1. Chung R, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #110; 2. Gries J-M, et al. ibid, #136LB; 3. Torriani FJ, et al. ibid, #112;
4. Perronne C, et al. ibid, 117LB; 5. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/chronichepc/index.htm
Indikationen und Algorithmus zur Therapie der
chronischen Hepatitis C bei HIV-Koinfektion
Hepatitis C:
Anti-HCV +; HCV-RNA +; GPT erhöht; Fibrose ≥ F1
HIV-Infektion
CD4 > 350/µl; HIV-RNA < 50.000/ml
CD4 < 350/µl:Therapie zurückhaltend/unter engmaschiger Kontrolle
Kein DDI!
CD4 100-200/µl: zunächst HAART
Bestimmung des HCV-Genotyps/der HCV-Viruslast
Basistherapie 12 Wochen wie bei HCV-Mono-Infizierten:
(2a: 180 µg/Wo; 2b: 1,5 µg/kgKG/Wo) PEG-IFN +
Ribavirin 800-1200mg /d
Bestimmung der Viruslast in Woche 12
Abfall > 2 log
AZT/ D4T:
Kein Ansprechen
engmaschiges
Therapie-Fortführung bis Woche 48
Monitoring!
Therapieziel überdenken oder abbrechen
Int. Consensus Panel AIDS 2004; 18:1-12; Rockstroh et al. EurJMedRes 2004;9,304-308
HIV/HBV
HBV-HIV-Koinfektion:
Leberassoziierte Mortalität
DT Dietrich: Topics in HIV Medicine 2003; 11: 16-19
nach: Thio et al.: Lancet 2002; 360: 1921-1926
Hepatitis B - Infektion bei
Patienten mit HIV -Infektion
-Verlauf der akuten HepatitisHomosexuelle Männer
HIV-AK +
(n=31)
Ikterische Erkrankung
Chronischer Verlauf
CD4-Zellen bei chron. Verlauf
CD4-Zellen bei Ausheilung
HIV-AK (n=46)
3/31 (10%) 11/46 (24%)
7/31 (23%) 2/46 (4%)
352 ± 33 /µl
547 ± 51
N. Bodsworth, J.Infect.Dis. 1991,163:1138-1140
Hepatitis B - Infektion bei
Patienten mit HIV - Infektion
- Verlauf der chronischen HepatitisHIV-AK neg
Alter (Jahre)
Dauer d. HBV-Infektion (Mon)
Alkoholabusus (%)
ALT (U/l)
HBV-DNA (pg/ml)
HAI-Score
(n = 67)
35± 8
36± 37
9
188± 127
86
7,4± 3,2
HIV-AK pos.
(n=65)
35 ± 8
31 ± 35
6
103 ± 76*
200 **
8,1 ± 3,9
* p = 0,001
** p = 0,01
Colin, Hepatology 1999; 29:1306-1310
Chronische Hepatitis B
-Therapieoptionen Prinzipien:
• Immunmodulation/-stimulation/Fibrosehemmung/
antiviral: Interferon alpha → Chance „Ausheilung“
• Falsche Basenbausteine: Nukleosidanaloga
→ Viruskontrolle, Replikationsverminderung
•
*Lamivudin, Adefovir, Entecavir,* Tenofovir,*Emtricitabine
* HBV- und HIV-Wirksamkeit!
Therapie der chronischen Hepatitis B
Standard I: alfa-Interferon 7x5-6 Mio IU/Woche für 4-6 Monate
PEG-Interferon α-2a 1x180 µg/Woche für 48 Wochen
Günstige Faktoren für ein Therapieansprechen:
•
•
•
•
•
•
•
Niedrige Viruslast
Hohe Leberfermente
Deutliche Inflammation in der Histologie
Nachweis von HBeAg
Weibliches Geschlecht
Infektion im Erwachsenen-Alter
Kompensierte Lebererkrankung
Interferon alfa-Therapie der chronischen
Hepatitis B bei Patienten mit HIV-Infektion
Quelle
Patienten(n)
Therapiedauer (Wo)
CD4+-Zellen (/µl) Ansprechen (n)
McDonald 1987
14
24
?
0
Hoofnagle 1988
8
16
?
2
16
24
?
0
6
12
?
0
Marcellin 1993
10
24
Wong 1995
12
12
Di Martino 1996
5
24
340-553
2
Zylberberg 1996
25
24
480±234
9
Di Martino 2000
26
24
295 (13-800)
4
Brook, McDon. 1989
Brook, Chan 1989
397±268
?
2
1
122
20 (16,4%)
56
15 (26,8%)
Hepatitis B - Koinfektion bei HIV-Infektion
- Therapie Interferon alfa
Nukleosidanaloga
PROS
- Ausheilung der HBV-Infektion möglich
- Begrenzte Therapiedauer
- Resistenzentwicklung zu vernachlässigen
PROS
- Gute Verträglichkeit
- Auch bei fortgeschrittener
Lebererkrankung/HIV-Infektion möglich
CONS
CONS
- Nebenwirkungsprofil
- Nicht bei dekompensierter
Lebererkrankung/HIV-Infektion
- reduzierte Ansprechrate bei:
neonataler HBV-Infektion
Precore Mutanten
normaler ALT
Immundefekt
- Therapiedauer
- Resistenzentwicklung
- Reaktivierung nach Therapieende
Lamivudin, Adefovir,
Tenofovir, Emtricitabine,
Entecavir…….
Therapie der chronischen Hepatitis B
- Nukleosidanaloga -
Resistenzentwicklung
Problem:
(N263T,
rtA161V)
Resistenz-Inzidenz (%)
80
66%
60
53%
Adefovir
Lamivudin
(YMDD)
38%
40
24%
18%
20
0%
1.6%
3.9%
0
Jahr 1
Jahr 2
Jahr 3
Jahr 4
Qi X. et al. J. Hepatology 2004;40 Suppl.1, 20,75
Lai, C. L. et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687-696
Therapie der chronischen Hepatitis B bei
Patienten mit HIV-Infektion
V. Soriano, et al., AIDS 2005; 19: 221-240