Extrinsisches Asthma im Erwachsenenalter
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Definition Asthma bronchiale Asthma bronchiale Chronisch entzündliche Veränderung der Atemwege, bei der verschiedene Zellen eine Rolle spielen: Mastzellen, Eosiniphile, T-Lymphozyten. Diese Entzündung verursacht wiederkehrende Episoden von Atemnot, Husten, Giemen und Brummen. Die Entzündung führt zu einer bronchialen Hyperreagibilität gegenüber verschiedenen Stimuli. Aus Global Strategy for Asthma Management, NIH, NHLBI Joachim Bargon, St. Elisabethen Krankenhaus Frankfurt Bronchoskopien (von G. Jelke) Die Symptome des Asthma bronchiale Normal Asthma Asthma Engegefühl nächtliches Erwachen Giemen häufig ß2-Mimetika COPD Atemnot • Entzündung • Entzündung • Bronchospasmus • Hypersekretion Warum nimmt Asthma zu? • • • • Tabak Haustiere Hausstaubmilbe Umweltverschmutzung • Lebenstil • unbekannt Atemnot unter Belastung Husten Risikofaktoren für die Entwicklung von Asthma • Positive Familienanamnese • Geringes oder hohes Geburtsgewicht • Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft • Rauchen der Eltern • Übergewicht als Kind 1 Was schützt vor Asthma HygieneTheoriePathophysiologie Asthma • Geschwister • Aufwachsen in ländlicher Gegend • Früher Kontakt zu anderen Kindern (Krippe) Hygienetheorie Ergebnisse der AIRE Studie • 50,1% mit Symptomen tagsüber • 30,5% mit Schlafstörungen mind. 1 x pro Woche • 57,2% berichten von Husten, Giemen, Engegefühl in der Brust, Kurzatmigkeit • 11,0% suchten im vergangenen Jahr die Notaufnahme auf • 63,6% benutzten Bedarfsmedikation im letzten Monat • 47,1% berichteten von Einschränkungen bei Sport • 23% berichteten von Einschränkungen bei der Berufswahl Rabe 2000, INSPIRE Studie Ziele der Asthmatherapie Eine Asthma real-life Studie Eine Umfrage an 3415 Asthmapatienten 84% der Asthmatiker hatten im vergangenen Jahr variable Asthmasymptome • Keine chronischen Beschwerden • Keine Asthmaanfälle • Keine Notfallaufnahmen oder-besuche 74% der Patienten nehmen täglich SABA, trotz regelmäßig verordneter ICS • Minimaler Gebrauch von Bedarfsmedikation (kurzwirksamesr ß2-Agonist) 73% der Asthmatiker möchten eine Behandlung, die schnell Luft verschafft 66% der Patienten nehmen ihre Medikation, wenn es notwendig ist • Normale körperliche Belastbarkeit • Erhalt der Lungenfunktion auf möglichst normalem Niveau • Minimale (besser keine) Nebenwirkungen durch die Therapie Mod.. nach Partridge et al. BMC Pulmonary Medicine 2006; 6: 13 Nach GINA 2 Neue deutsche Asthma-Leitlinie 2005 „Bestmö Bestmögliche Asthmakontrolle“ Asthmakontrolle“ wurde in die Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Asthma aufgenommen Herausgegeben von - Deutsche Atemwegsliga e.V. - Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Schweregradeinteilung bei Asthma SCHWEREGRAD SYMPTOME TAG NACHT 4 Persistierend Ständig häufig schwer 3 Täglich <1x pro Persistierend Woche mittelgradig 2 Persistierend < 1x tägl >2x pro leicht Monat 1 < 2x pro < 2x pro Intermittierend Woche Monat Lungenfunktion FEV1% SOLL <60 >60<80 >80 >80 Lungenfunktion schweres Asthma 3 Testung der unspezifischen bronchiale Hyperreagibilität Asthma bronchiale Klassifikation Allergisches Asthma (extrinsisch) Nicht-allergische Asthma (intrinsisch) Belastungs-Asthma NSAR-induziertes Asthma Pneumologische Anamnese • • • • Dyspnoe Husten Sputum Engegefühl in der Brust • Andere Erkrankungen • Rauchen (packyears) • Infektionen • Schnarchen, Apnoe , Tagesmüdigkeit • Alkohol, Drogen • Medikation Allergologische Anamnese • • • • • Beruf Symptome wann (weniger am Wochenende?) Haus und Umgebung Hobbies Wann genau Symptome (Tagebuch) © Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst Im Prinzenpalais/Burgstraße 33175 Bad Lippspringe 4 Unterscheidung des verschiedenen Formen • • • • Anamnese Allergietestung Labor Provokationstests ASTHMA HEUTE Allergen Asthma früher Makrophage Mastzelle Th2 Zelle Mucus-Plug Neutrophile Eosinophile Epithelial shedding Nervale Aktivierung Subepitheliale Fibrose Plasmaaustritt Oedem Mucus Vasodilatation Hypersekretion Neue Gefässe Hyperplasie Aktivierung sens. Nerven Cholinerge Reflex Bronchokonstriktion Hypertrophie/Hyperplasie 5 Entzündung bei Asthma Akute Entzündung Steroid wirkung chronische Entzündung Strukturelle Veränderungen ZEIT Nach Barnes P. Epithelschäden 6 Asthma: Früh- und Spätreaktion Immunreaktion in Richtung Th1 und TH2-Zellen Regulatorische T-Lymphocyten bei Asthma • Natürlich vorkommende (nTreg) and adaptive (aTreg) T-Zellen • Entscheidende immunoregulatorische Zellen die in der Lage sind, die Th1- und Th2-vemittelte adaptive Immunantwort zu unterdrücken Treg Zellen Interaktionen Therapie • Ohne Einbeziehung und Mitarbeit des Patienten ist jeder Versuch einer adäquaten Asthmatherapie zum Scheitern verurteilt • Die Therapie des Asthma bronchiale ist nicht schwer! 7 Therapie des Asthma bronchiale Reliever Inhalation - welches System? Controllers Inhalative β2-Sympathmomimetika Inh. Corticosteroide Inh. langwirksame β2-Sympathomimetika Inh. DNCG Orale LeukotrienAntagonisten Orale Theophylline Oral Corticosteroide Schweregrade Asthma GINA 2006 Peak Flow Aktionsplan bei Asthma 80-100% des Bestwertes OK 50-80% Achtung <50% Notfall ß2-Sympathomimetika 8 Diffusion - mikrokinetik - model of inhaled ß2- agonists Short acting ß2-agonists hydrophil fast response Short time of action salmeterol formoterol lipophil Slow response Long time of action hydrophil und lipophil Fast response long time of action Inh. Corticosteroid bei Asthma modifiziert nach Anderson G et al. Eur Respir J 1994; 7: 569-578 Einfluß einer inhalativen Steroidtherapie auf die Schleimhaut vor Therapie zerstörtes Flimmerepithel erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhaut vermehrte Entzündungszellen Bs497b nach inhalativer Steroidtherapie Regenerierung des Flimmerepithels Abdichtung der Schleimhaut Rückgang der Entzündungszellen permissiver Effekt nach L.A. Laitinen et al., J. Allergy Clin. 90 (1992) 32-42 Zur Auswahl Kombinationspräparate • Jede Komponente trägt zur beabsichtigten Wirkung bei • Die Komponenten passen bezüglich Wirkungseintritt, -dauer und Dosierungsintervall zueinander • Mengenverhältnis der Komponenten wirksam und unbedenklich Kombination langwirksames ß2Sympathomimetikum und Corticosteroid • Vorteile: • Verbesserung der Verlaufsparameter bei Asthma • Compliance verbessert – nur ein Medikament – subjektiv Effektivität eines Medikamentes • keine zusätzlichen Nebenwirkungen • Kosten 9 Synergistischter Effekt von langwirksamem ß2-Sympathimometikum und Corticosteroid Kortikosteroid Formoterol/Salmeterol Synergistischter Effekt von langwirksamem ß2-Sympathimometikum und Corticosteroid Budesonide Formoterol ß2 adrenoceptor ß2-Rezeptor ↑ cyclic AMP + Glukokortikoid Receptor Antiinflammatorischer Effekt Glucocorticoid receptor Bronchodilatation mRNA Nucleus Effekt von Kortikosteroiden auf ß2-Rezeptoren Effekt von Formoterol und Salmeterol auf GlukokorticoidRezeptoren Pro fixe Kombinationstherapie • Sicherheitsprofil – LABA nur mit ICS kombiniert inhalierbar – (nationale Leitlinie und GINA) – Risiko der alleinigen LABA Einnahme mit dem Risiko der erhöhten Mortalität wird ausgeschaltet ( Nelson et al, Chest 2006) Zwei unterschiedliche Therapieprinzipien Symbicort® Symptome Symptome Viani® Zeit protein ↑ PKA MAPK GRE Steroid-responsive gene Asthmatherapie mit Kombinationspräparaten Dauertherapie Bedarfstherapie • Patient soll mit Therapie beschwerdefrei sein • Reduktionen und Erhöhung der Dosis werden vom Arzt angeordnet • Patient nimmt Medikament nach Symptomatik und entscheidet selbst, wieviel er braucht Asthmatherapie nationale Leitlinie • Effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung der Kombination • Bei völliger Kontrolle unter niedrigster Dosierung alleinige Gabe von ICS möglich Zeit 10 Symbicort SMART® Erhaltungs- und Bedarfstherapie in einem Inhalator Symbicort® Maintenance And Reliever Therapy Das Konzept • Symbicort SMART® : Asthma - Management mit nur einem Inhalator Leukotriene bei Asthma bronchiale • Leukotriene • Mediatoren der asthmatischen Entzündungsreaktion • Antagonisierung durch • Basistherapie: Regelmäßige Inhalation einer konstanten Symbicort®160/4,5-Dosis – Beeinflussung der 5-Lipoxygenase – Blockade der Wirkung am Rezeptor • Bedarfstherapie: Inhalation weiterer Symbicort®160/4,5 - Dosen (bis maximal insgesamt 12 Inhalationen pro Tag) • Kein zusätzlicher Inhalator zur Akutmedikation Leukotrienrezeptor-Antagonisten bei Asthma bronchiale Nachgewiesener klinischer Effekt • Asthmasymptome vermindert • Lungenfunktion verbessert • Lebensqualität gesteigert Zur Auswahl Leukotrienantagonisten einziger in Deutschland verfügbarer: Montelukast (Singulair) Vorteil • orale Einmalgabe • kein Steroid! • wenig bis keine Nebenwirkungen Nachteil • geringe antientzündliche Potenz • Wirkung auf Langzeit verlauf noch nicht validiert Indikationen für Leukotrienantagonisten • Anstrengungsasthma • ASS-induziertes Asthma • Asthma Schweregrad 2 und 3 11 Leukotrienrezeptor-Antagonisten bei Asthma bronchiale • Herabsetzung der bronchialen Hyperreagibilität • reduziert Eosinophile im Sputum • Verbesserung der mukoziliären Clearance • Muskelzellproliferation (Tierversuch) • Reduktion von NO in Atemluft Können wir die TH2-Immunreaktion von Allergikern in eine TH1 verändern? (Hyposensibilisierung) Impfstoffe als Immunmodulatoren Allergenextrakte für eine Immuntherapie Spezifische Immuntherapie (SIT) Zusammenhang all. Rhinitis und Asthma SIT • Beobachtung über 23 Jahre: 10,5% der Rhinitiker hatten Asthma, 3,6 der Probanden ohne Asthma (Corren 1997) • 25-48% der all. Rhinitiker haben bronchiale Hyperreagibilität • Bronchiale Hyperreagibiltät durch topische nasale Corticosteroide besserbar. 12 Voraussetzungen für eine SIT bei Asthma • Nachweis einer IgE-vermittelten Erkrankung • Gesicherter Zusammenhang zwischen Sensibilisierung und Asthmasymptomen SIT bei Asthma - Indikationen Erfolgsrate umso höher je: • jünger der Patient • Erkrankungsdauer kurz • Symptomatik auf wenige Allergene beschränkt • leichtes bis mittelschweres Asthma WHO • FEV1 > 70% pred. (unter Therapie) • Symptome nicht adäquat unter Kontrolle durch Allergievermeidung und Therapie • nasale und bronchiale Symptome • Wunsch, keine Dauertherapie zu erhalten • Asthma-Therapie verursacht Nebenwirkungen Ziel einer SIT bei Asthma • Reduktion der Begleitmedikation • Reduktion der unspezifischen bronchialen Hyperreagibilität • Reduktion der Krankenhauseinsweisungen und Exzerbationen • Reduktion der Notfallmedikation • Reduktion der Basismedikation • Reduktion der Kosten 13 Langfristige Kostenreduktion bei all. Asthma durch SIT Empfehlungen der SIT bei Asthma 1 International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma • Verschreibung durch Spezialisten • Patienten mit polyvalenter Sensibilisierung haben geringere Erfolgrate als Monosensibilisierte • Patienten mit nicht-allergischem Asthma haben keinen Benefit • Effizient bei Kindern und jungen Erwachsenen (bei älteren Patienten geringe Erfolgsrate Nach Büchner et.al, All. J.1995 Empfehlungen der SIT bei Asthma 2 Offene Fragen zur SIT bei Asthma International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma • Patient muss zum Zeitpunkt der SIT asymptomatisch sein (Reaktionen am häufigsten bei Asthmatikern mit schwerer Obstruktion) • FEV1 (unter Therapie) >70% pred. Neue Therapien für Asthma • • • • • • • Omalizumab IgE-AK Anti IL-5 Rolipram (PDE4-selektiver Antagonist) Selektive Steroide (Transkriptionsaktivatoren) Anti CD4 Anti IL-4 Anti-IL-5 2005 ? ? ? ? ? • Monovalente Allergie besser zu therapieren als polyvalente? • Monokomponenten-Therapie besser als multiple Allergene? • Optimale Dauer der SIT? • Kosteneffizienz gegenüber Pharmakotherapie? Neue Therapien für Asthma • FTY720: Sphingosin-1-phophat (S1P)- Rezeptor Antagonist • S1P produziert in Thrombozyten und Leukozyten • S1P verhindert Migration von Immunzellen und Cytokinfreisetzung • FTY710 blockiert Austritt von Lymphozyten aus LK und Milz und vermindert so Anzahl periphere Lymphoyten 14 FTY720 Ansatzpunkte für neue Therapien • Oraler Einsatz in Studien zur Immunsuppression bei Transplntationen und T-Zell vermittelten Immunerkrankungen • Lokale Gabe in die Lunge bei Mäusen vermindert die Th2-abhängige eosinophile Entzündung (durch Retention der Lymphozyten in den LK) Zur Auswahl Zur Auswahl Zur Auswahl 15 Mastzelle Zur Auswahl Zur Auswahl Was passiert noch bei Asthma Zur Auswahl Zur Auswahl Zur Auswahl Zur Auswahl 16 Zur Auswahl Zur Auswahl Zur Auswahl Zur Auswahl SYMBICORTⓇ Einer für alles Bronchospasmolyse antientzündliche Wirkung Wirkverstärkung Glatte Bronchialmuskulatur Mastzellen Eosinophile protektiver Effekt Macrophagen TH2-Zellen Mastzelle Compliance Zur Auswahl 17 Synergistische Wirkung von Formoterol und Budesonid COMBAT - Studie (COMBination in AdulTs) Erhöhung der Rezeptordichte + 56 % Run in Formoterol Budesonid Symbicort® 2 x 2 160/4,5 µg Budesonid Formoterol 2 x 2 200 µg 2x2 6 µg Budesonid 2 x 2 200 µg n=362 + 25 % 12 Wochen Verstärkung der antientzündlichen Wirkung modifiziert nach Mak et al. J Clin Invest 1995; 96: 99-106 und Zetterström et al. Eur Resp J 2001; 18: 262-268 COMBAT: morgendlicher PEF Zetterström et al. Eur Respir J 2001; 18: 262-268 Verbesserung des morgendlichen PEF morgendl. PEF 390 (L/min) 400 PEF (l/min) n = 467 SYMBICORT® 390 80/4,5 2x1 380 380 p = 0.002 370 370 Budesonid 360 360 350 -10 350 200 µg 2x1 Synergieeffekt halbiert die Steroiddosis 0 10 20 30 40 Symbicort® Budesonid + Formoterol Budesonid 50 60 70 80 90 Tage -10 0 Zetterström et al. Eur Respir J 2001; 18: 262-268 Effekt der Glukokortikoide auf ß2-Rezeptoren ß2-Rezeptor Budesonid 10 20 30 40 50 60 Tage nach Randomisierung 70 80 90 modifiziert nach Lalloo et al., Eur. Respir. J. 5 2001; Vol.163 , A863 Effekt der ß2-Mimetika auf die Glukokortikoid-Rezeptoren Glukokortikoid (Budesonid) ß2-Mimetikum (Formoterol) Zellmembran GlukokortikoidRezeptor ru Aktivie ng Zellmembran GlukokortikoidRezeptor Zellkern ß2-Rezeptor Steroidwirkung mRNS mRNS ng des Aktivieru oidik rt ko ko Glu rs Rezepto Zellkern DNS Steroidwirkung Dilatation der Bronchialmuskulatur mRNS DNS Bindungsstelle Bindungsstelle modifiziert nach Taylor u. Hancox, Thorax 2000; 55: 595-602 modifiziert nach Taylor u. Hancox, Thorax 2000; 55: 595-602 18 Wirkung von inhalativen Kortikoiden bei Asthma bronchiale Zelluläre Effekte von Kortikoiden Strukturzellen Entzündungszellen Epithelzellen Eosinophile Epithelabschilferung ↓ Zytokine ↓ Mediatoren ↓ Anzahl T-Lymphocyten Endothelzellen ↓ Zytokine Kortikoide Mastzellen ↓ Leckagen Bronchialmuskulatur ↓ Anzahl ↓ Zytokine Eos Makrophagen ↓ ↓ Zytokine ß2-Rezeptoren Schleimbildung vor Therapie nach Budesonid Therapie ↓ Mucussekretion Dendritische Zellen ↓ Anzahl modifiziert nach Laitinen L et al., J Allergy Clin Immunol 1992; 10: 32-42 Diffusions - Mikrokinetik - Modell inhalativer ß2- Mimetika kurzwirkende ß2-Mimetika hydrophil schneller Wirkeintritt kurze Wirkdauer Salmeterol Formoterol lipophil langsamer Wirkeintritt lange Wirkdauer hydrophil und lipophil schneller Wirkeintritt lange Wirkdauer Dosis-Wirkungsbeziehung von ß2-Mimetika am menschlichen Bronchus Relaxation (%) 100 max. Relaxation unter Formoterol Δ Effektivität 50 max. Relaxation unter Salmeterol log mol/l 0 0 -10 -9 Formoterol modifiziert nach Anderson G et al. Eur Respir J 1994; 7: 569-578 -8 -7 Salmeterol -6 -5 Terbutalin modifiziert nach Källström B et al. Br J Pharmacol 1994; 113: 687-692 Lungenfunktion nach 3 Minuten ΔFEV1 (%) 25 20 15 10 5 0 Formoterol Salbutamol Turbohaler® Salmeterol Diskhaler® Placebo modifiziert nach Politiek et al. Eur Resp J 1999; 13: 988-992 19
