Einfluss zweier Myokardprotektionsverfahren auf die perioperative
Werbung
Aus dem Zentrum für Operative Medizin der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. T. Wahlers Einfluss zweier Myokardprotektionsverfahren auf die perioperative Mortalität und Morbidität von Patienten mit langen Ischämiezeiten während herzchirurgischer Operationen: Vergleich von kalter Blutkardioplegie nach Buckberg versus warmer Blutkardioplegie nach Calafiore Inaugural-Dissertation zur Erlangung der zahnärztlichen Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Chang Wang-Merkelbach aus Changchun/China promoviert am 04. Mai 2011 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln 2011 Dekanin/Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Th. Krieg 1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. Th. Wahlers 2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. J. Müller-Ehmsen Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich die Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Dr. med. Oliver J. Liakopoulos Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht. Köln, 16. November 2010 Chang Wang-Merkelbach Die Krankengeschichten wurden von mir selbst erfasst. Die Auswertung wurde von mir und Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos durchgeführt. Danksagung Allen Beteiligten danke ich für die freundliche Unterstützung bei der Anfertigung dieser Arbeit und danke denen, die sich die Zeit dafür nehmen diese Arbeit durchzulesen. Besonders möchte ich mich bei Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos, dem Betreuer dieser Arbeit bedanken, denn Sie brachten mir sehr viel Geduld entgegen und sorgten mit wertvollen Ratschlägen für das Gelingen der Arbeit. Mein ganz großer Dank gilt • Herrn Prof. Dr. med. T. Wahlers für die Bereitstellung des Themas, • Herrn Dr. med. Oliver J. Liakopoulos und Herrn Privatdozent Dr. med. YeongHoon Choi für die freundliche Unterstützung und Betreuung dieser Studie, • Herrn Prof. Dr. G. Wassmer und Frau Verena Dlugay (IMSIE) für die statistische Betreuung, • Herrn Dr. Elmar W. Kuhn, Herrn Dr. med. dent. Peter Kram und Herrn Dr. med. Matthias Kreppel für das Korrekturlesen der Arbeit, • Herrn Dr. med. dent. Daratsianos, der mir immer mit hilfreichen Ratschlägen zur Seite stand, • Insbesondere danke ich auch meine Eltern für ihre Unterstützung und ihre Geduld herzlich. 1. Einleitung ............................................................................................................. 1 1.1 Extrakorporale Zirkulation .................................................................................. 1 1.2 Myokardprotektion mit kardioplegischen Lösungen ........................................... 3 1.2.1 Myokardprotektion mittels kalter Blutkardioplegie nach Buckberg .............. 4 1.2.2 Myokardprotektion mittels warmer Blutkardioplegie nach Calafiore ............ 6 1.3 Klinische Problematik ......................................................................................... 8 1.3.1 Grundlagen der myokardialen Ischämie während herzchirurgischer Operationen .......................................................................................................... 9 1.4 Ziel der Studie .................................................................................................. 11 2. Patienten und Methoden................................................................................... 12 2.1 Patientenkollektiv ............................................................................................. 12 2.2 Operationstechnik und Kardioprotektionsverfahren ......................................... 12 2.3 Kardioplegie-Gabe ........................................................................................... 13 2.3.1 Kalte Blutkardioplegie nach Buckberg ....................................................... 14 2.3.2 Warme Blutkardioplegie nach Calafiore .................................................... 14 2.4 Erhebung der Daten ......................................................................................... 15 2.5 Definition der klinischen Endpunkte ................................................................. 17 2.6 Bestimmung der laborchemischen Parameter ................................................. 18 2.7 Statistische Methoden ...................................................................................... 19 3. Ergebnisse ......................................................................................................... 20 3.1 Präoperative Daten .......................................................................................... 20 3.2 Intraoperative Daten ......................................................................................... 24 3.3 Klinische Endpunkte ......................................................................................... 29 3.4 Marker der myokardialen Schädigung.............................................................. 33 3.5 Regressionsanalyse ......................................................................................... 34 4. Diskussion ......................................................................................................... 38 4.1 Pathophysiologische Aspekte der Myokardprotektion und des IschämieReperfusionschadens............................................................................................. 40 4.2 Myokardprotektion mittels ICC versus IWC...................................................... 42 4.2.1 Diskussion der intraoperativen Ergebnisse ............................................... 43 4.2.2 Diskussion der perioperativen Myokardschädigung (PMI) ........................ 44 4.2.3 Diskussion der primären klinischen Endpunkte ......................................... 46 4.2.4 Diskussion der sekundären klinischen Endpunkte .................................... 50 4.3 Limitationen des Studienaufbaus und des Patientenkollektivs......................... 51 4.4 Schlussfolgerung .............................................................................................. 53 5. Zusammenfassung............................................................................................ 54 6. Literaturverzeichnis .......................................................................................... 56 7. Vorabveröffentlichung ...................................................................................... 68 8. Lebenslauf ......................................................................................................... 69 Abkürzungsverzeichnis ATP Adenosintriphosphat BMI Body-Mass-Index CABG Aortokoronare Bypassoperation CK Kreatinkinase CK-MB Kreatinkinase Isoform MB COPD chronisch-obstruktive Lungenerkrankung cTNT Kardiales Troponin T CPB Kardiopulmonaler Bypass ECMO Extrakorporale Membranoxygenierung EF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion EKG Elektrokardiogramm IABP Intraaortale Ballonpumpe ICC Intermittierende, kalte Blutkardioplegie nach Buckberg ICU Intensivstation IWC Intermittierende, warme Blutkardioplegie nach Calafiore LITA Arteria thoracica interna sinistra MACE major adverse cardiac events (Englisch) = schwerwiegende kardiale Komplikationen MI Myokardinfarkt PMI Perioperative Myokardschädigung POD Postoperativer Tag RITA Arteria thoracica interna dextra 1. Einleitung In Deutschland werden pro Jahr etwa 100 000 Herzoperationen mit einem deutlichen Schwerpunkt in der koronaren Bypass- und Klappenchirurgie durchgeführt [41, 50]. Die Mehrzahl der routinemäßig durchgeführten Herzoperationen (>90%) erfordert eine längere Unterbrechung der Koronardurchblutung, um den Eingriff erfolgreich zu gestalten. Physiologischerweise kann das gesunde Myokard eine komplette Unterbrechung der Durchblutung (totale Ischämie) für etwa 5 Minuten (Toleranzzeit) ohne irreversiblen Schaden sicher überstehen [30]. Die maximale Wiederbelebungszeit des Herzens, das heißt die Ischämiezeit, nach der wieder eine Restitutio ad Integrum erreicht werden kann, liegt zwischen 15-30 Minuten [30]. Die Verwendung der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) während der Herzoperation ermöglicht einen länger andauernden und sicheren Herzstillstand, indem sie die Funktion von Herz und Lunge während des Stillstands übernimmt und so den Körperkreislauf artifiziell aufrechterhält. Um das Herz während der Operation stillzulegen und den myokardialen Sauerstoffbedarf zu senken, erfolgt die Induktion und Aufrechterhaltung des Herzstillstandes mit Hilfe spezieller kardioplegischer Lösungen. Diese sogenannten Myokardprotektionsverfahren haben das Ziel, die Ischämietoleranz des Herzens während herzchirurgischer Eingriffe zur verlängern. 1.1 Extrakorporale Zirkulation Bereits 1885 wurde die Herz-Lungen-Maschine von Frey und Gruber [46] entworfen. Die Idee, den Blutkreislauf maschinell aufrecht zu erhalten und künstlich zu oxygenieren, kam in der Herzchirurgie erstmals durch Gibbon zum klinischen Einsatz [48]. Gibbon entwickelte im Jahre 1953 die erste Herz-Lungen-Maschine und legte somit den Grundstein für die Entwicklung der heutigen Herzchirurgie. Die modernen Herz-Lungen-Maschinen bestehen dabei aus mehreren Hauptkomponenten, wie dem Oxygenator (Lungenersatz), der Blutpumpe (Herzfunktionsersatz) und einem Wärmeaustauscher (Abbildung 1). 1 Abbildung 1. Aufbau der modernen Herz-Lungen-Maschine mit Membranoxygenator, Rollerpumpe und einem Wärmeaustauscher. Das Funktionsprinzip der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) während einer Herzoperation ist dabei weitgehend standardisiert. Das venöse, nicht oxygenierte Blut des Patienten wird aus der Vena cava superior und inferior beziehungsweise dem rechten Vorhof des Patienten über spezielle Kanülen in ein Schlauchsystem und schließlich in den Blutbehälter (Reservoir) der Herz-Lungen-Maschine (HLM) passiv abgeleitet (Gravitationskraft). Zuerst fließt das venöse Blut durch einen Membranoxygenator, der dem nicht oxygenierten Blut entlang eines physiologischen Gefälles Sauerstoff zuführt und ihm Kohlendioxid entzieht. Danach gelangt das oxygenierte Blut über eine Rollerpumpe oder Zentrifugalpumpe (künstliches Herz der HLM) in den Wärmeaustauscher, der die Blut- und somit die Körpertemperatur je nach Erfordernis der Operation reguliert: Abkühlung zu Beginn der Operation, Konstanthaltung während der Operation oder Aufwärmung am Ende der Operation. Der Wärmeaustauscher enthält Wasser, welches die blutumleitenden Röhren nach dem Gegenstromprinzip umfließt. Letztendlich wird das Blut über die Aorta ascendens, in selteneren Fällen auch über die Arteria femoralis oder axillaris dem Körperkreislauf des Patienten wieder zugeführt. Somit wird die Funktion des Herzens sowie der Lunge während der Operation durch die HLM vollständig und sicher ersetzt. 2 1.2 Myokardprotektion mit kardioplegischen Lösungen Das Konzept der Myokardprotektion mit Hilfe einer kardioplegischen Lösung wurde erstmals von Melrose und Mitarbeitern im Jahre 1955 beschrieben. Aufgrund zahlreicher Rückschläge und initialer Probleme wie Kardiotoxizität wurde die Erforschung von Kardioplegielösungen über mehrere Jahre nicht ernsthaft weiter verfolgt [80]. Erst Anfang der 70er Jahre wurde erneut von Hoelscher [53, 54], Spieckerman [20], Bretschneider [23, 24] und Kirsch [64] über die erfolgreiche Anwendung von kardioplegischer Lösung berichtet [86]. Dabei sprachen sich Gay und Ebert [47] um 1973 für einen Kalium-induzierten Herzstillstand aus. Die heutzutage erhältlichen, zahlreichen Kardioplegielösungen unterscheiden sich in vielen Aspekten und basieren entweder auf einer kristalloiden Elektrolytlösung oder auf dem Blut des Patienten, welches mit einem Elektrolytzusatz versetzt wird. Die häufigsten angewandten kristalloiden Lösungen sind die HTK-Lösung nach Bretschneider, die St. Thomas-Lösung und die Hamburg-Eppendorf-Lösung [51]. Einen Meilenstein in der Entwicklung der Blutkardioplegie wurde durch Gerald D. Buckberg in Los Angeles gesetzt, dessen Arbeitsgruppe 1979 die Anwendung der Blutkardioplegie als optimales Myokardprotektionsverfahren beschrieb [25]. Die Zumischung von Blut bedeutete eine Verbesserung des physiologischen Sauerstofftransports mit einer erhöhten Pufferkapazität für das Herz, welches letztendlich mit überlegenen experimentellen und klinischen Ergebnissen einherging [16, 56]. Das Grundprinzip der modernen Kardioplegieverfahren basiert hauptsächlich auf einem hyperkaliämisch-induzierten Herzstillstand. Die Zugabe von unphysiologisch hohen Kaliumkonzentrationen (Normwert 3,5-5,3 mmol/l; Kardioplegie 20-25 mmol/l) bewirkt eine Depolarisation der Zellmembran. Dies verhindert die intrakardiale Erregungsausbreitung und führt über die elektromechanische Entkopplung zum diastolischen Herzstillstand [97]. Bis heute wird die Frage der optimalen Myokardprotektion und der besten Kardioplegielösung in der Literatur kontrovers diskutiert. Im Laufe der Entwicklung von kardioplegischen Lösungen haben sich unterschiedliche Verfahren durchgesetzt, welche mehr oder weniger geeignet sind, den Ischämieschaden des Herzens während Herzoperationen zu limitieren. Dabei gibt es starke Unterschiede in der Zusammensetzung der Lösungen und in der Art der Applikation [69]. Bei der 3 Temperatur der applizierten Kardioplegielösungen werden generell drei Temperaturbereiche unterschieden: a) hypotherm (4-12 ºC), b) moderat hypotherm (28-34 ºC) und c) normotherm (35-37 ºC). Darüber hinaus unterscheiden sich die verschiedenen Ansätze durch die Applikationsweise der Kardioplegie, entweder antegrad über die Aortenwurzel in die beiden Koronarostien, retrograd über den Koronarsinus oder durch die Kombination beider Methoden [26, 68, 88]. Weiterhin können einige Kardioplegielösungen sowohl intermittierend, das heißt in einem vordefinierten Zeitintervall repetitiv (zum Beispiel alle 20 Minuten), als auch kontinuierlich verabreicht werden [2]. Allerdings führt die von einigen Chirurgen propagierte kontinuierliche Gabe der Kardioplegie zur Applikation großer Kardioplegie-Volumina mit entsprechender Hyperkaliämie und erhöhter Hämodilution von Patienten und bietet dem Operateur eine suboptimale Sicht auf das nicht mehr blutleere Operationsfeld. Aufgrund dieser Problematik hat sich das Konzept der intermittierenden Kardioplegiegabe weltweit in den meisten Herzzentren durchgesetzt. 1.2.1 Myokardprotektion mittels kalter Blutkardioplegie nach Buckberg Die Blutkardioplegie nach Buckberg ist ein intermittierendes, kaltes Myokardprotektionsverfahren, das durch eine Mischung von Patientenblut aus der Herz-Lungen-Maschine mit einer kristalloiden kardioplegischen Lösung im Verhältnis 4:1 (Blut : Lösung) hergestellt wird [26, 27]. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der Zusammensetzung der Blutkardioplegie nach Buckberg. Die intermittierende, kalte Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg ist gekennzeichnet durch: a) Hypothermie (4-6 ºC) der Kardioplegielösung zur kalten Induktion des Herzstillstandes und konsekutiver Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (>95% im Vergleich zum schlagenden Herzen), b) Zumischung von Zitrat zur Herabsetzung der myozytären Kalziumkonzentration, welche ein wesentlicher Faktor für den Ischämie-Reperfusionsschaden des Herzens ist („calcium-overload“), c) Anreicherung von Kaliumchlorid (20 mmol/l) zur Induktion und zuverlässigen Aufrechterhaltung des diastolischen Herzstillstandes, 4 d) Erhöhte Pufferkapazität aufgrund der Zumischung von Pufferbasen (Bikarbonat, Proteine, Phosphat) zu der physiologischen Pufferkapazität des Blutes. Letzteres wirkt einer Ischämie-bedingten Myokardazidose entgegen, da sie die anfallenden sauren Metabolite während der Ischämie- und Reperfusionsphase auffangen. Tabelle 1: Zusammensetzung der Blutkardioplegie nach Buckberg Mischungsverhältnis 4:1 (Patientenblut : Lösung) - Kaliumchlorid 34,91 mmol = 2,60g - Natriumchlorid 16,12 mmol = 0,94g - Trometamol 17,45 mmol = 2,11g - Natriumdihydrogenphosphat * 2 H2O 0,47 mmol = 0,07g - Citronensäure * 2 H2O 0,45 mmol = 0,10g - Natriumcitrat 2,60 mmol = 0,07g - Glukose-Monohydrat 92,42 mmol = 18,32g Die Gabe der ICC nach Buckberg erfolgt hierbei mittels eines standardisierten Aufbaus im Operationsaal. Dabei wird die Myokardprotektion nach Buckberg in drei Phasen aufgeteilt: 1. Die Induktion des Herzstillstandes 2. Die Erhaltung des Herzstillstandes 3. Die warme Reperfusion des Herzens In Phase 1 wird der Herzstillstand durch die Gabe eines 4-6 ºC kalten Kardioplegiegemisches (4:1 Verhältnis von Blut/Lösung) mit einer koronaren Flussrate von 200-300 ml/min für die Dauer von insgesamt 4-5 Minuten dem Herzen zugeführt. Die initiale Lösung besitzt eine hohe Kaliumkonzentration von 20-25 mmol/l, um einen schnellen Herzstillstand herbeizuführen. Nach erfolgtem Herzstillstand wird die Erhaltung desselben (Phase 2) durch eine intermittierende (repetitive) Gabe einer nun niedriger konzentrierten Kaliumlösung (8-10 mmol/l) nach jedem 15-20 Minutenintervall gewährleistet (Flussrate 200-250 ml/min). Diese ReInfusionen halten die Asystolie des Herzens aufrecht, schützen vor einer Wiedererwärmung des Myokards und schwemmen schädliche Stoffwechselprodukte, die während der Ischämiephase anfallen, effektiv aus. Die Applikation kann während 5 beider Phasen entweder antegrad über den Aortenbulbus, retrograd über einen in den Sinus Coronarius eingebrachten Katheter beziehungsweise über beide Wege kombiniert erfolgen. Generell sollte zum Schutz des Koronarendothels der Perfusionsdruck bei der antegraden Gabe 60 mmHg und bei der retrograden Gabe 40 mmHg nicht überschreiten. Basierend auf den Präferenzen des Chirurgen kann vor Beendigung des kardioplegischen Herzstillstandes das Myokard auf die unkontrollierte Reperfusion mittels einer speziellen Reperfusionslösung (kontrollierte Reperfusion) vorbereitet werden. Diese besteht aus einer nahezu normokaliämischen, hypokalziämischen Lösung, welche mit energiereichen Substraten (Glucose, Glutamat und Aspartat) angereichert ist, um das Herz auf die nachfolgende Reperfusionsphase nach Entfernung der Aortenabklemmung (Beendigung der Ischämiephase) vorzubereiten und den Reperfusionsschaden zu limitieren. 1.2.2 Myokardprotektion mittels warmer Blutkardioplegie nach Calafiore Das Konzept der warmen Myokardprotektion geht zurück in die 80er Jahre und basiert auf den experimentellen und klinischen Erfahrungen der kontinuierlichen warmen Blutkardioplegie, die Lichtenstein und Salerno in den 80er und 90er Jahren publizierten [73-75]. Im Jahr 1982 berichteten Rosenkranz et al. über die warme Induktion des Herzstillstandes bei herzchirurgischen Patienten mittels normothermer Blutkardioplegie [94]. 1986 zeigten Teoh et al. in einer experimentellen Studie, dass die warme Blutkardioplegie ein wirksames Myokardprotektionsverfahren darstellt, das mit der kalten Blutkardioplegie vergleichbar war [104]. Basierend auf diesen Ergebnissen stellten Calafiore et al. im Jahre 1995 [32, 36] eine klinische Serie vor, welche die Sicherheit einer intermittierend und antegrad applizierten, warmen Blutkardioplegie (IWC) belegte. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer IWC einen verlässlichen myokardialen Schutz bietet und zudem die Myokardschäden durch die hypotherme Herzstilllegung verringert, was zu einer Verbesserung der postoperativen Funktion und Ergebnisse führte [31, 32]. Die ermutigenden Ergebnisse dieser kleinen, nicht-randomisierten Studie an 500 Patienten mit niedrigem Risikoprofil gaben Anlass für die schnelle klinische Aufnahme des IWC-Verfahrens, welches im nachfolgenden von zahlreichen Autoren als wirkungsvolle und sichere Methode zur Myokardprotektion beschrieben wurde [32, 6 38, 81, 105, 113]. Allerdings lässt die Verwendung der warmen Blutkardioplegie wesentliche Aspekte etablierter Myokardprotektionsverfahren, wie zum Beispiel der ICC nach Buckberg, unberücksichtigt. Die IWC nach Calafiore führt zu einem Herzstillstand allein auf Grund eines hohen Kalium- und Magnesiumgehalts (diastolischer Herzstillstand, Tabelle 2). Die Zugabe protektiver Substrate, Puffer, und der Schutz des Reperfusionsschaden Myokards (Zitratpuffer vor zur einem Senkung kalziumbedingten der Ischämie- myozytären Kalzium- konzentration) wird gänzlich missachtet. Darüber hinaus wird der Sauerstoffverbrauch des Herzens während des Stillstandes durch die normothermen Temperaturbedingungen nicht wesentlich abgesenkt. Tabelle 2: Zusammensetzung der warmen Blutkardioplegie nach Calafiore 1. Oxygeniertes Blut aus dem Oxygenator der Herz-Lungen-Maschine 2. 50 ml – Perfusorspritze mit o 30 ml Kaliumchlorid 14,9% o 10 ml Magnesiumsulfat 50% Der Vorteil der IWC-Methodik liegt jedoch in dem relativ einfachen und wesentlich kostengünstigeren Aufbau im Vergleich zu anderen Methoden wie der ICC nach Buckberg. Wie aus Abbildung 2 ersichtlich, führt eine Kardioplegiepumpe das mit Sauerstoff angereicherte Blut über ein standardisiertes Schlauchsystem der Aortenwurzel zu. Eine Spritzenpumpe (Perfusorspritze) ist an den arteriellen Schenkel des Schlauchsystems angeschlossen. Über diese wird dem Herzen das Kalium-Magnesiumgemisch in antegrader Richtung zugeführt. Der initiale Herzstillstand erfolgt mit einer Blutflussrate von 200-300 ml/min. Um eine Kaliumkonzentration von 18-20 mmol/l und eine Magnesiumkonzentration von 5 mmol/l zu erreichen, wird dem Blut aus der Spritzenpumpe Kalium und Magnesium mit einer Flussrate von 150 ml/Std. zugeführt. Eine zusätzliche Bolusinjektion von 3-4 ml ist möglich, falls ein sofortiger Herzstillstand nicht erzielt werden kann. Die Re-Infusion erfolgt gemäß des Calafiore-Protokolls [6, 33, 36] alle 15 Minuten oder nach jeder distalen Anastomose (nur bei Bypassoperationen). Die Flussrate der Spritzenpumpe wird bei jeder weiteren Kardioplegiegabe reduziert, um die Blut- 7 Kaliumkonzentration zu reduzieren (1. Re-Infusion 120 ml/Std., 2. Re-Infusion 90 ml/Std., 3. Re-Infusion 60 ml/Std.) Abbildung 2. Operativer Aufbau zur Applikation der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore. 1.3 Klinische Problematik Trotz der erfolgreichen klinischen Anwendung der unterschiedlichen Verfahren der Myokardprotektion, welche die Durchführung immer komplexerer Eingriffe am Herzen zulassen, ist kardioplegischen das Problem Herzstillstand des nicht Ischämie-Reperfusionsschadens vollständig gelöst. Insbesondere nach nach langanhaltenden Ischämiezeiten werden immer noch irreversible, myokardiale Schädigungen durch die Operationstechnik hervorgerufen [10, 43, 92]. Eine länger dauernde Ischämie des Myokards führt zu strukturellen Schäden der Myozyten mit Zellödem, Membraninstabilität und schließlich zum Zelltod. Dies wird insbesondere evident am schwer vorgeschädigten und chronisch kranken Herzen, das einer prolongierten Ischämiezeit ausgesetzt wird. 8 1.3.1 Grundlagen der myokardialen Ischämie während herzchirurgischer Operationen Das Herz benötigt Sauerstoff zur Energieerzeugung. Die Sauerstoffzufuhr über die Koronardurchblutung ermöglicht den Abbau des Laktats, der freien Fettsäuren, der Glukose und des Pyruvats. Der aerobe Stoffwechsel ist ein effektiver Prozess und erzeugt 38 Mol ATP pro Mol oxidierter Glukose. Im Zustand der Ischämie (zum Beispiel während eines Herzinfarktes oder während der Aortenabklemmung in der Herzchirurgie mit Unterbrechung der Koronardurchblutung) kommt es aufgrund des beschränkten Sauerstoffangebots zum anaeroben Abbau von Glykogen und Glukose. Dieser erbringt jedoch nur 2-3 Mol ATP pro Mol Glukose. Der Mangel an ATP wirkt sich auf die Kontraktilität des Myokards aus, und es kommt zu einer Beeinträchtigung der zellulären Integrität. Die Mangelversorgung des Herzmuskels führt zu einer Beeinträchtigung der kardialen Pumpfunktion, die über die Zeit der Wiederherstellung einer normalen Myokardperfusion hinausreicht (myokardiales „stunning“). Für eine adäquate Funktion der vielfältigen Stoffwechselprozesse ist ein geeignetes zelluläres Milieu erforderlich. Verschiebt sich der intramyozytäre pH-Wert zum Beispiel durch ischämiebedingte Laktatakkumulation, so werden wesentliche Enzymfunktionen inhibiert, die zu Erhaltung der integralen Zellfunktion benötigt werden. Darüber hinaus wirkt sich das Entstehen saurer Metabolite schädigend auf die Myozyten und Endothelzellen der Koronargefäße aus [86]. Somit entwickelt sich aufgrund einer zusätzlichen Endotheldysfunktion eine pathologische Veränderung des Gefäßtonus, die zu einer weiteren Minderperfusion des Myokards mit zusätzlichen Schädigungen der Myozyten führen kann. Bei Herzoperationen entwickelt sich bereits 15 bis 20 Minuten nach Aortenabklemmung unter normothermen Bedingungen im Myokard ein intrazelluläres und interstitielles Ödem. Dieses Ödem führt zur Kompression des subendokardialen Kapillarbettes mit Erhöhung des Koronarwiderstandes. Die Folge ist eine Minderdurchblutung der Herzinnenschichten während der Reperfusionsphase, die zur subendokardialen Ischämie, zur Nekrose und zum myokardialen Versagen führt („stone heart“). Eine abgemilderte Form der diastolischen und systolischen Dysfunktion des Herzens nach Ischämie und anschließender Reperfusion stellt das myokardiale „stunning“ dar. Es kommt häufig nach herzchirurgischen Operationen mit kardioplegischem Herzstillstand vor (bis zu 80-90%) und ist mit einer 9 frühpostoperativen Einschränkung der myokardialen Funktion und mit erhöhter Morbidität und Mortalität für die Patienten verbunden [19, 22]. Der kardioplegische Herzstillstand mit intermittierender, kalter Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg gilt seit der 90er Jahre weltweit als Goldstandard in der Herzchirurgie. Das Konzept der intermittierenden warmen Blutkardioplegie (IWC) wurde 1995 von Calafiore eingeführt [32, 36] und wird aufgrund des vereinfachten Aufbaus von vielen Herzzentren zunehmend eingesetzt. Bisherige Ergebnisse belegen, dass IWC eine sichere und effektive Alternative bei unkomplizierten Herzoperationen bietet, wie zum Beispiel bei der isolierten aortokoronaren Bypassoperation, bei der in der Regel kurze Ischämieintervalle notwendig sind [32, 38, 105, 113]. Dies belegte auch eine von unserer Arbeitgruppe publizierte Studie, die den Einfluss der IWC-Technik bei Patienten mit isolierten aortokoronaren Bypassoperation im Vergleich zur intermittierenden, kalten Blutkardioplegie (ICC) untersuchte [45]. Das einfache und kostengünstige IWC-Verfahren wurde somit schnell als alternatives Myokardprotektionsverfahren zur ICC bei gleichen klinischen Ergebnissen akzeptiert. Viele Studien belegen einen vergleichbaren Erfolg der IWC, solange die Aortenabklemmzeit unter 60 Minuten bleibt [2]. Durch zunehmend komplexere Eingriffe und den dadurch verbundenen längeren Ischämiezeiten an immer älter und multimorbid werdenden Patienten in der Herzchirurgie bestehen höhere Ansprüche an eine optimale Myokardprotektion [79]. Vergangene Studien haben gezeigt, dass lange Aortenabklemmzeiten durch eine erhöhte myokardiale Schädigung eine Zunahme der postoperativen Morbiditäts- und Mortalitätsraten bewirken [10, 43, 92]. Im Hinblick auf die Tatsache, dass die derzeitigen Kardioplegieverfahren immer noch suboptimale myokardiale Protektion bei prolongierten Phasen des Herzstillstandes gewährleisten, konnten Doenst et al. die Aortenabklemmzeit als unabhängigen Prädiktor für die Mortalität nach Herzoperationen identifizieren [43]. In seiner Studie demonstriert er einen linearen Anstieg der postoperativen Mortalität in Abhängigkeit von der Dauer der Aortenabklemmzeit. Es zeigte sich diesbezüglich eine Übereinstimmung mit Vanky et al., der die Dauer der Aortenabklemmzeit als einen hochsignifikanten Risikofaktor für eine erhöhte postoperative Mortalität und Morbidität ausmachte [110]. Hinsichtlich des erhöhten Alters, der zunehmenden Komorbidität der Patienten und der steigenden Zahl von Kombinations-, Re- und Notfalleingriffen in der Herzchirurgie ist 10 ein Vergleich dieser beiden modernen Myokardprotektionsverfahren von großer klinischer Bedeutung [39]. 1.4 Ziel der Studie Ziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss der intermittierenden, kalten Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg und der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore auf die postoperativen Morbidität und Mortalität nach herzchirurgischen Operationen mit prolongierter Aortenabklemmzeit zu vergleichen. Dabei sollen insbesondere folgende Fragen beantwortet werden: • Bietet die IWC bei Hoch-Risiko-Patienten mit prolongiertem Herzstillstand während herzchirurgischer Operationen (Ischämiezeit länger als 75 Minuten) klinisch vergleichbare Ergebnisse zur ICC in Hinsicht auf die perioperative Morbidität und die 30-Tage-Mortalität der Patienten? • Ist die postoperative Morbidität in Hinsicht auf die kardialen Komplikationsraten MACE (major adverse cardiac events: Herzinfarkt, kardiales Versagen, Herztod) bei beiden Myokardprotektionsverfahren nach erfolgter Herzoperation gleich? • Kommt es bei beiden Myokardprotektionsverfahren zu einer vergleichbaren enzymatisch gemessenen perioperativen Myokardschädigung (Troponin T/ CK-MB), welche als Indikator für eine ausreichende Myokardprotektion gilt, oder bietet ein Verfahren einen klinisch und laborchemisch messbaren Vorteil? • Beeinflusst eines der beiden Myokardprotektionsverfahren die Dauer des Intensivstations- und Krankenhausaufenthaltes? Zusammenfassend soll festgestellt werden, ob die IWC nach Calafiore als alternatives Verfahren zur ICC nach Buckberg bei Hoch-Risiko-Patienten und bei komplexen Herzeingriffen mit vergleichbaren klinischen Ergebnissen und Sicherheit wie bei Niedrig-Risiko-Patienten eingesetzt werden kann. 11 2. Patienten und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Von insgesamt 3527 Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2006 und dem 31. Juli 2008 einer kardiochirurgischen Operation an der Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie der Universität zu Köln unterzogen wurden, haben wir in unserer retrospektiven Studie die Patientenauswahl auf Operationen mit einer Aortenabklemmzeit ≥ 75 Minuten beschränkt. Der spezifische Grenzbereich für die Aortenabklemmzeit umfasst das obere Quintil des gesamten Patientenkollektivs (Median: 50 Minuten, Interquintil: 36-75 Minuten) und stellt somit eine Hoch-RisikoPatientengruppe dar. Insgesamt beanspruchten von den 3527 Patienten 15% (n=520) eine verlängerte Aortenabklemmzeit von über 75 Minuten. Die Patienten wurden nach der intraoperativ verwendeten Kardioplegiestrategie in zwei Gruppen eingeteilt. 280 Patienten (54%) erhielten eine intermittierende, kalte (4-6ºC) Blutkardioplegie (ICC) zur Myokardprotektion nach Buckberg. Bei den restlichen 240 Patienten (46%) wurde zum Erzielen des kardialen Stillstandes die intermittierende, warme (37ºC) Blutkardioplegie (IWC) nach Calafiore verwendet. Im Zeitraum der Untersuchung wurden 86% der kardiochirurgischen Eingriffe von sieben Senior-Operateuren (Chefarzt, Oberärzte), die restlichen 14% von Assistenzärzten in der Facharztausbildung durchgeführt. Patienten mit angeborenen Herzkrankheiten und Herztransplantationen wurden nicht in die Auswertung einbezogen. 2.2 Operationstechnik und Kardioprotektionsverfahren Die Operationstechnik und das postoperative Management waren bei allen Patienten standardisiert. Nach einer routinemäßigen anästhesiologischen Einleitung erfolgte der Zugang zum Herzen über eine mediane Sternotomie. Vor dem Anschluss an die extrakorporale Patienten. Die Zirkulation erfolgte extrakorporale die systematische Zirkulation wurde über Vollheparinisierung die der Standardzugänge angeschlossen. In der Regel erfolgte der arterielle Zustrom über die aszendierende Aorta. War die Aorta ascendens verkalkt oder aus anderen Gründen nicht kanülierbar 12 (Dissektion), wurden periphere Gefäße für den arteriellen Anschluss verwendet. Die venöse Drainage folgte über den rechten Vorhof oder die beiden Hohlvenen. Die Operation wurde routinemäßig im „partiellen Bypass“ durchgeführt, das heißt ein Teil des Blutes gelangte weiterhin über die Lungenstrombahn in den linken Ventrikel. Dabei kam eine „Zwei-Stufen-Kanülierungstechnik“ des rechten Vorhofs zur Anwendung. Die sogenannte Venenkanüle wurde hierfür über das rechte Herzohr eingebracht. Die beiden Hohlvenen wurden separat kanüliert, wenn die linke oder die rechte Herzseite eröffnet werden musste (zum Beispiel bei Mitralklappeneingriffen). Nach Beendigung des Eingriffes erfolgte die Entwöhnung von der extrakorporalen Zirkulation. Nach Reduktion des venösen Abflusses und Wiederbeatmung der Lungen sowie sorgfältiger Entlüftung der Koronararterien über die Aorta ascendens mittels einer Vent-Nadel konnte die Aortenklemme entfernt werden. Zur Antagonisierung der Heparinwirkung wurde Protaminhydrochlorid (Protamin 1000 Roche@, Hoffmann-La Roche, Grezach-Wyhlen, Deutschland) in einem Verhältnis von 1:1 in Bezug auf die initiale Heparindosis verabreicht. Der Sternum- und Wundverschluss erfolgte nach vorheriger Einlage einer Mediastinal- und/oder einer Thoraxdrainage. Zur postoperativen Überwachung wurden alle Patienten auf die herzchirurgische Intensivstation verlegt. 2.3 Kardioplegie-Gabe Die Herz-Lungen-Maschine wurde bei allen Patienten mit 1500 ml Ringer-LaktatLösung, 500 ml Oxypolygelatine (Gelifundol®, Biotest Oharma GmbH, Dreieich, Germany), 100 mmol Natriumbikarbonat und 2000 I.E. Heparin vorgefüllt. Anschließend wurden die Patienten an die Herz-Lungen-Maschine angeschlossen. Nach Abklemmen der Aorta ascendens wurde die jeweilige Myokard- protektionstechnik (Calafiore- versus Buckberg-Kardioplegie) angewendet. Die Entscheidung über die Art des Kardioplegieverfahrens und die Applikationsweise (antegrad, retrograd oder beides) zur Aufrechterhaltung des Herzstillstandes blieb dem Operateur überlassen. 13 2.3.1 Kalte Blutkardioplegie nach Buckberg Nach dem Abklemmen der Aorta erfolgte die Gabe der Buckberg-Kardioplegie (Dr. F. Köhler Chemie, Alsbach-Hähnlein, Deutschland) mittels eines standardisierten Aufbaus. Die Buckberg-Kardioplegie wurde durch die Mischung von Patientenblut aus der Herz-Lungen-Maschine mit einer kristalloiden kardioplegischen Lösung im Verhältnis 4:1 (Blut : Lösung) hergestellt [26]. Die kalte Induktion mit der 4-6ºC Lösung wurde mit einer Flussrate von 200-300 ml/min für die Dauer von insgesamt 4-5 Minuten durchgeführt. Die initiale Lösung wurde mit Kalium in einer Konzentration von 20 mmol/l angereichert. Die Erhaltung des Herzstillstandes war ermöglicht durch intermittierende, niedrigdosierte Kaliumgabe (8-10 mmol/l) mit kardioplegischer Reperfusion alle 15 bis 20 Minuten. Die Applikation erfolgt operationsabhängig entweder antegrad über den Aortenbulbus oder retrograd über einen in den Sinus Coronarius eingebrachten Katheter. Der Perfusionsdruck lag bei 60 mmHg für antegrade und bei 40 mmHg bei retrograder Kardioplegie-Gabe. Eine kontrollierte Reperfusion mittels warmer modifizierter Reperfusionslösung („hot-shot“) wurde nicht durchgeführt. Unabhängig vom angewendeten Kardioplegieverfahren erfolgte die warme Reperfusion durch unmodifiziertes Blut nach Entfernung der Aortenabklemmung. 2.3.2 Warme Blutkardioplegie nach Calafiore Zur Myokardprotektion mittels Blutkardioplegie nach Calafiore (Abbildung 2) wurde im Vergleich zu anderen Methoden ein relativ einfaches Setup benötigt. Die Kardioplegiepumpe führte das mit Sauerstoff angereicherte Blut der Aortenwurzel mittels eines standardisierten Schlauchsystems zu. Eine Spritzenpumpe war an die kardioplegische Zirkulation angeschlossen, über die dem Blut der Herz-LungenMaschine 30 ml 2-molare KCL- und MgSO4-Lösung zugeführt wurde. Der initiale Herzstillstand wurde bei einer Flussrate von 200-300 ml/min erzeugt. Eine zusätzliche Injektion von 3-4 ml wurde appliziert, wenn ein sofortiger Stillstand der elektromechanischen Aktivität des Herzens nicht erzielt werden konnte. Die Re-Infusion erfolgte alle 15 Minuten oder nach jeder distalen Anastomose. In Anlehnung an das Calafiore-Protokoll [6, 32, 36] wurde die Flussrate der 14 Spritzenpumpe bei jeder weiteren Kardioplegiegabe reduziert. Nach der ersten ReInfusion betrug die Flussrate 120 ml/Std., nach der zweiten 90 ml/Std. und danach 60 ml/Std. 2.4 Erhebung der Daten Die Namen und Geburtsdaten der Patienten wurden aus dem Operationsbuch der Klinik und Poliklinik für Herz- und Thoraxchirurgie der Universität zu Köln für alle 520 Patienten ermittelt. Nur die Patienten, bei denen im Zeitraum zwischen dem 1. Januar 2006 und dem 31. Juli 2008 eine herzchirurgischen Operation mit einer Aortenabklemmzeit länger als 75 Minuten vorgenommen wurde, wurden in die Auswertung eingeschlossen. Daraufhin wurden alle zugehörigen Patientenakten einschließlich der Operationsberichte aus dem Archiv der Universitätsklinik gesucht, alle unten angegebenen Merkmale erhoben und zur Beurteilung sowie zur statistischen Auswertung herangezogen. Darüber hinaus wurde in der elektronischen Patientendatenbank die elektronische Akte der Patienten eingesehen und ausgewertet. Anhand der Datenbank wurden die Patienten anonym unter Berücksichtigung aller datenschutzrechtlichen Bestimmungen nach dem verwendeten Blutkardioplegieverfahren kodiert. Die erfassten Daten wurden in demographische, präoperative Risikofaktoren, intra- und postoperative Daten und klinische Ergebnisse kategorisiert. Die erfassten präoperativen Patientendaten waren Alter, Geschlecht, Körpergröße und Körpergewicht, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF), Begleiterkrankungen (Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes, COPD, Vorhofflimmern, Hauptstammstenose > 50%, pulmonale Hypertonie, Niereninsuffizienz) und Vorerkrankungen (Anzahl der Gefäßerkrankungen, Schlaganfall /TIA). Ferner wurden Angaben über frühere kardial bedingte Dekompensationen und Myokardinfarkte innerhalb der letzten 6 Wochen erfasst. Darüberhinaus wurde die präoperative Medikation der Patienten registriert (ßBlocker, Thrombozytenaggregationshemmer und Katecholaminunterstützung). Anamnestische Daten beinhalteten Angaben über Dyspnoe oder pektanginöse Beschwerden und deren Charakter. Die Symptome wurden nach dem funktionellen Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) eingeteilt. Zur präoperativen Risikostratifizierung wurde der logistische EuroScore für alle Patienten berechnet. 15 Das EuroScore-System (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) sagt die Mortalität bei herzchirurgischen Eingriffen anhand von Risikofaktoren unter Verwendung von 17 Kriterien vorher. Der EuroScore ist ein objektives Risikoabschätzungs-System, das auf Daten von mehr als 19 000 Patienten aus 8 EULändern basiert [84]. Man unterscheidet den additiven und den logistischen EuroScore. Der additive EuroScore ist aus den Ergebnissen eines logistischen Regressionsmodells abgeleitet, in dem der Einfluss der 17 Risikofaktoren auf die Wahrscheinlichkeit eines Patienten, innerhalb von 30 Tagen zu versterben, modelliert wird. Dabei werden für jeden Risikofaktor Punkte vergeben. Die Summe der Punkte ergibt dann das geschätzte Risiko in Prozent, also die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 30 Tagen zu versterben. Je nach ermitteltem Euroscore werden Patienten gemäß Ihres präoperativen Risikoprofils in drei Gruppen eingeteilt: 1. Niedriges Risiko: (EuroScore 1–2), 2. Mittleres Risiko (EuroScore 3–5) 3. Hohes Risiko (EuroScore 6+). In der folgenden Übersicht sind die einbezogenen Risikofaktoren dargestellt: Der EuroScore identifiziert drei Typen von Risikofaktoren: 1 Patientenbezogene Risikofaktoren: Alter > 60 Jahren, Geschlecht, chronische pulmonale Krankheiten, extrakardiale Arteriopathie, neurologische Dysfunktion, vorangegangene Herzoperation, Serumkreatinin > 200 µmol·L-1, aktive Endokarditis, kritischer präoperativer Zustand. 2 Kardiale Faktoren: Instabile Angina, reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Myokardinfarkt, pulmonaler systolischer Druck > 60 mmHg. 3 Operationsabhängige Faktoren: Dringlichkeit, isolierte CABG, Operation an der thorakalen Aorta. Intraoperativ wurden die Operationsart, die Dauer der Operation, der extrakorporalen Zirkulation, der Aortenabklemmung und der Reperfusion erfasst. Ferner wurden Angaben über verabreichte Menge, Methode der Kardioplegiegabe und Art der Kardioplegielösung, die Anzahl der distalen Anastomosen sowie die Notwendigkeit der elektrischen Defibrillation aufgezeichnet. Außerdem wurde der Bedarf an Katecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin und Dobutamin) bei Entwöhnung des Patienten von der Herz-Lungen-Maschine registriert. Der Bedarf an 16 Kreislaufunterstützung (IABP und ECMO) wurde dokumentiert. Diese Daten wurden aus dem Operationsbericht und dem Anästhesieprotokoll entnommen. Die Menge des perioperativen Blutverlustes, der Verbrauch von Blutprodukten wie Erythrozytenkonzentraten, Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten wurde in der Anzahl der gegebenen Einheiten dokumentiert. Postoperativ wurden die Laborparameter (Kreatinin, CK, CK-MB und Troponin T) am Operationstag, am ersten, dritten und fünften postoperativen Tag sowie am Tag der Entlassung erfasst. Das Ausmaß des perioperativen myokardialen Ischämieschadens wurden durch die CK-MB und dem Troponin T ermittelt. Letztere Marker haben sich als wichtige Indikatoren einer PMI nach kardiochirurgischen Operationen erwiesen [8, 58, 106]. 2.5 Definition der klinischen Endpunkte Unter der 30-Tage-Mortalität wird das Versterben des Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Operation verstanden. Die Diagnose eines postoperativen Myokardinfarktes (PMI) wurde anhand folgender Kriterien und gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) gestellt: Kombination von (1) Anstieg der postoperativen Serum Kreatin-Kinase (CK)-MBKonzentration fünfmal größer als die obere Grenze des normalen Wertes (>120 U/L) mit einer CK-MB-Fraktion zwischen 6-25% der gesamten CK-Konzentration und (2) einem Anstieg der Troponin T-Konzentration größer als 1,5 mg/ml innerhalb von 72 Stunden nach der Operation [58, 106]. Ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien wurden registriert, falls es zu ventrikulären Tachykardien, Kammerflimmern oder Vorhofflimmern/–flattern kam. Ein kardialer Tod wurde verzeichnet, wenn er durch einen Myokardinfarkt, ventrikuläre Arrhythmien oder ein refraktäres Low-cardiac-output-Syndrom mit Bedarf an inotroper Unterstützung oder mechanischer Unterstützung (IABP oder ECMO) verursacht wurde, oder dieser durch eine Obduktion diagnostiziert wurde. Der Endpunkt MACE (major adverse cardiac events) wurde registriert, wenn eines der folgenden Ereignisse postoperativ eintrat: Kardiale Todesursache, postoperativer Myokardinfarkt (PMI), inotrope Unterstützung mit Adrenalin > 24 Stunden, 17 postoperative Notwendigkeit von IABP oder ECMO oder das Vorkommen ventrikulärer Arrhythmien. Ein akutes Nierenversagen wurde definiert als ein Anstieg des Serumkreatininspiegels über 2,0 mg/dl und/oder ein Anstieg von mindesten 0,7 mg/dl vom Ausgangswert vor der Operation und/oder der Notwendigkeit für eine Hämodialyse. Ein postoperativer Schlaganfall wurde registriert, wenn dies durch einen Neurologen oder durch radiologische Bildgebung (cCT,MRT) bestätigt wurde. Zusätzlich wurde die postoperative Ventilationsdauer, die Verweildauer auf der Intensivstation (ICU) und im Krankenhaus dokumentiert. Die Zeit-Grenzwerte für verlängerte Beatmungszeit (>24 Std.), Aufenthaltsdauer auf der ICU (>120 Std.), Klinikaufenthalt (>14 Tage) wurden anhand der oberen Quintile der jeweiligen Parameter, also > 80% der normalen Verteilung für jeden Parameter definiert. 2.6 Bestimmung der laborchemischen Parameter Im Jahre 2000 veröffentlichte die European Society of Cardiology und das American College of Cardiology einen gemeinsamen Konsensus über die klinische Definition des akuten Myokardinfarktes [3]. Diese wurde im Jahre 2007 von den Gesellschaften der European Society of Cardiology, dem American College of Cardiology, der American Heart Association und der World Heart Federation revidiert [5]. Der Kernpunkt der neuen universalen Definition für einen Myokardinfarkt war die Verwendung eines hochspezifischen und hochsensitiven Biomarkers, dem sogenannten kardialen Troponin. Zahlreiche Studien belegen die höhere Sensitivität des Troponin im Myokardinfarktes Vergleich [13, 55] zur oder CK-MB-Messung einer für myokardialen die Diagnose eines Schädigung nach herzchirurgischen Operationen [14, 58, 100]. Die Blutentnahmen zur Bestimmung der CK-MB und des kardialen Troponin T erfolgten routinemäßig präoperativ auf der Intensivstation, 24 Stunden nach der Operation und am 3. und 5. postoperativen Tag (POD). Alle Blutproben wurden im Institut für Klinische Chemie des Universitätsklinikums Köln (Direktor: Prof. med. Dr. Klaus Wielckens) analysiert. Die Markerbestimmung erfolgte mittels kommerzieller Analyseverfahren sowohl für die CK-MB (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany; obere Normalgrenze < 25 U/L bei 37ºC) als auch für das kardiale Troponin T (Elecsys-Troponin T, Roche Diagnostics; Messbereich 0,01-25 ng/ml). Der Troponin T Elecsys-Test verwendet 18 zwei monoklonale Antikörper, die spezifisch gegen kardiales Troponin T gerichtet sind. 2.7 Statistische Methoden Die gesammelten Daten wurden mithilfe des Statistikprogramms Microsoft Excel für die statistische Auswertung erhoben. Die Auswertung der gewonnenen Daten erfolgte unter Anwendung von kommerzieller Software (StatsDirect Ltd.,Cheshire, UK) und SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, US). Die statistische Auswertung wurde in Kooperation mit dem Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln (Prof. Dr. G. Wassmer) durchgeführt. Mit den erfassten, kategorisierten Daten wurde zunächst eine deskriptive Auswertung mit dem exakten Test nach Fisher durchgeführt und in Prozenten angegeben. Die quantitativen Variablen wurden auf Normalverteilung und Varianzgleichheit überprüft. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert (MW) und Standardabweichung (SD) dargestellt. Kontinuierliche Variabeln wurden mit dem ungepaarten t-Test verglichen, während nicht-parametrische Variablen mit dem Mann-Whitney U-Test verglichen wurden. Ein p-Wert < 0,05 galt als statistisch signifikant. Zur Identifikation von unabhängigen Prädiktoren für die 30-Tage-Mortalität, PMI, MACE und kardialen Tod wurde eine multivariate logistische Regressionsanalyse (siehe Appendix 1 im Anhang) angewendet. Im Rahmen der logistischen Regressionsanalyse wurden alle Variablen mit einem p-Wert <0,15 (univariate Regressionsanalyse) in ein binäres logistisches Regressionsmodel überführt. Innerhalb des Selektionsverfahrens der „backward elimination“ wurden nacheinander alle Variablen aus dem statistischen Modell entfernt, beginnend mit der Variable, die den geringsten Bezug zum klinischen Endpunkt aufwies. Auf diese Weise wurden nacheinander alle Variablen aus dem statistischen Modell entfernt, bis nur noch Variablen mit statistisch signifikanten Bezug zum Endpunkt im Modell enthalten waren (p<0,05). Quotenverhältnis Auf (odds der Basis ratio; OR) der für Regressionskoeffizienten die Prädiktoren wurde das einschließlich der dazugehörigen 95%-Konfidenzintervalle bestimmt. 19 3. Ergebnisse 3.1 Präoperative Daten Tabelle 3 zeigt die demographischen und präoperativen Daten der 520 Patienten nach Kardioplegieverfahren unterteilt, die einem kardialen Eingriff mit einer Aortenabklemmzeit größer als 75 Minuten unterzogen wurden. Hinsichtlich des Alters der Patienten, des Gewichtes, der Größe, des BMI-Wertes (Body-Mass-Index) und des Geschlechts gab es keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Das Durchschnittsalter der untersuchten 520 Patienten lag bei 67 ± 10 Jahren. In der ICC-Gruppe betrug das mittlere Alter 67 ± 12 Jahre. Das mittlere Alter in der IWC-Gruppe lag bei 68 ± 10 Jahren. Innerhalb der beiden Gruppen war die Geschlechtsverteilung gleich. 68% der Patienten waren männlichen und 32% weiblichen Geschlechts. Der durchschnittliche BMI aller Patienten betrug 27 ± 4 kg/m2. Der Anteil an adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m²) [111] lag in der ICCGruppe bei 21% und in der IWC-Gruppe bei 19%. Der Vergleich der präoperativen klinischen Daten ergab mit Ausnahme der Myokardinfarktrate und der Häufigkeit für das Vorliegen einer 3-Gefäß-Erkrankung keine signifikanten Unterschiede (p<0,05). 104 der Patienten hatten in der IWCGruppe (64%) eine 3-Gefäß-Erkrankung, in der ICC-Gruppe waren es hingegen 68 Patienten (47%; p=0,002; Abbildung 3). Im Rahmen der koronarangiographischen Untersuchung wurden das Vorhandensein und das Ausmaß einer koronaren Herzkrankheit bestimmt. Dabei wurde im Bereich des linken Hauptstammes eine Stenosierung von größer oder gleich 50% des Gefäßquerschnittes als risikorelevant definiert. Achtzehn Patienten (12%) aus der ICC-Gruppe und 11 Patienten (7%) aus der IWC-Gruppe wiesen eine relevante Hauptstammstenose auf (p=n.s.). Die ICCGruppe hatte mehr Patienten mit Vorhofflimmern (33% versus 27%) und mehr Patienten, bei denen eine Voroperation am Herzen erfolgt war (12% versus 9%; p=n.s.). Im Hinblick auf die Begleiterkrankungen bestanden geringe Unterschiede ohne statistische Signifikanz. Eine arterielle Hypertonie bestand bei 77% der ICCPatienten und 82% der IWC-Patienten. Eine Hyperlipidämie wiesen 49% der Patienten in der ICC-Gruppe versus 58% der Patienten in der IWC-Gruppe auf, während ein Diabetes mellitus bei annähernd gleich vielen Patienten (26% versus 27%) vorlag. 20 Tabelle 3. Präoperative Daten der Patientengruppen (n=520) ICC (n=280) IWC (n=240) p-Wert Alter (Jahre) 67 ± 12 68 ± 10 0,187 Männlich 69% 68% 0,776 Gewicht (kg) 80 ± 17 78 ± 14 0,921 Größe (cm) 172 ± 9 172 ± 9 0,591 BMI > 30 kg/m2 21% 19% 0,742 Hypertonie 77% 82% 0,233 Hyperlipidämie 49% 58% 0,062 Diabetes mellitus 26% 27% 0,765 MI anamnestisch 12% 25% <0,001 Vorhofflimmern 33% 27% 0,212 3-Gefäß-KHK 47% 64% 0,002 HSST > 50% 12% 7% 0,119 COPD 14% 15% 0,803 NYHA Klasse III-IV 29% 23% 0,136 Pulmonale Hypertonie 12% 10% 0,399 Niereninsuffizienz 19% 17% 0,493 - Hämodialyse 2% 1% 0,460 Schlaganfall/ TIA 7% 8% 0,509 ß-Blocker 64% 68% 0,267 TAH (< 7 Tage) 23% 25% 0,606 LV-EF (%) 58 ± 16% 55 ± 17% 0,242 - EF < 50% 26% 29% 0,433 Re-Operation 12% 9% 0,313 Notfallmäßige Operation 10% 14% 0,219 Katecholamintherapie 8% 7% 0,870 EuroScore logistisch 8,4 ± 9,0 % 8,5 ± 8,8% 0,901 Präoperative Daten der Patientengruppen (n=520) aufgeteilt nach Art des Kardioplegieverfahrens bei prolongierter Aortenabklemmzeit. ICC (intermittierende kalte Kardioplegie) und IWC (intermittierende warme Kardioplegie). BMI = BodyMass-Index; MI = Myokardinfarkt; KHK = Koronare Herzkrankheit; LV-EF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; TAH = Thrombozytenaggregationshemmer; HSST = Haupstammstenose 21 Ebenfalls gab es keine Unterschiede an dem Patientenanteil, der an einer pulmonalen Hypertension, einem Schlaganfall oder einer Niereninsuffizienz erkrankt war, wobei 2% der Patienten aus der ICC-Gruppe und 1% aus der IWC-Gruppe präoperativ dialysepflichtig waren. Auch hinsichtlich der Medikamenteneinnahme waren keine signifikanten Unterschiede festzustellen. Jeweils 23% der ICC-Patienten und 25% der IWCPatienten haben Thrombozytenaggregationshemmer innerhalb von 7 Tagen präoperativ eingenommen. ß-Blocker nahmen 64% der ICC-Patienten und 68% der IWC-Patienten ein. Abbildung 3. Anteil der Patienten mit koronarer 3-Gefäßerkrankung. ICC = intermittierende, kalte Kardioplegie; IWC = intermittierende, warme Kardioplegie. 22 Abbildung 4. Anteil der Patienten mit präoperativem Myokardinfarkt, der nicht länger als 6 Wochen vor der Operation zurücklag. Hervorzuheben ist, dass 12% der ICC-Patienten und 25% der IWC-Patienten anamnestisch einen Myokardinfarkt erlitten hatten, der nicht länger als 6 Wochen vor der Operation zurücklag (p<0,001; Abbildung 4). Bei 28 Patienten (10%) der ICCGruppe und 33 (14%) der IWC-Gruppe war eine dringliche Operationsindikation gegeben. Es bestand statistisch kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kardioplegiegruppen. Bei Betrachtung der Patientenklassifikation ist zu betonen, dass 82 Patienten aus der ICC-Gruppe (29%) und 56 Patienten aus der IWC-Gruppe (23%) die Kriterien der NYHA III-IV erfüllten (p=0,135). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion wurde eingeteilt in normal (>50%), eingeschränkt (30-50%) und stark eingeschränkt (<30%). Sie lag im Mittel bei 58 ± 16% in der ICC-Gruppe und 55 ± 17% in der IWC-Gruppe. Eine Ejektionsfraktion < 50% war bei 73 Patienten der ICC-Gruppe (26%) und 70 Patienten der IWC-Gruppe (29%) vorzufinden (p=n.s.). Die Risikoklassifikation der Patienten durch den EuroScore betrug im Mittel 8,4 ± 9,0% und war in beiden Gruppen vergleichbar hoch. Das kalkulierte Mortalitätsrisiko von 8-9% spiegelt das Hoch-Risiko-Profil der Patientengruppen adäquat wieder. 23 3.2 Intraoperative Daten Tabelle 4 gibt die Art der Operationen und die intraoperativen Charakteristika beider Patientengruppen wieder. Insgesamt wurden in beiden Gruppen jeweils zu 40% isolierte Prozeduren und 60% Kombinationseingriffe durchgeführt. Isolierte CABG (aortokoronare Bypassoperationen) wurden öfters in der IWC-Gruppe durchgeführt (18 versus 47 Patienten in ICC versus IWC-Gruppe). In der ICC-Gruppe waren mehr Patienten, bei denen eine isolierte Aortenklappen-Operation durchgeführt wurde (56 versus 28 Patienten in der ICC versus IWC-Gruppe; Abbildung 5). Tabelle 4. Art der Operation bei den Patientengruppen (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) p-Wert Isolierte Prozeduren 40% 41% 0,858 - CABG 6% 20% <0,001 - Herzklappen 30% 18% 0,012 - Sonstige 4% 3% >0,999 Kombinationseingriff 60% 59% 0,858 - CABG & Herzklappen 40% 40% 0,929 - Zwei Herzklappen 9% 7% 0,415 - Drei Herzklappen 4% 6% 0,329 - andere 7% 6% 0,728 distale Anastomosen (N) 2,4 ± 1,0 2,9 ± 1,1 - LITA-Graft 81% 86% <0,001 0,217 CABG = aortokoronare Bypassoperation; LITA = Arteria thoracica interna sinistra Nahezu 50% der Patienten in beiden Gruppen erhielten entweder eine myokardiale Revaskularisation mit gleichzeitiger Klappen-Operation oder eine doppelte Klappenprozedur. Hinsichtlich der Operationsart ergaben sich zwischen den Kardioplegiegruppen keine wesentlichen Unterschiede (Abbildung 6). Ein doppelter 24 und dreifacher Herzklappeneingriff wurde in beiden Gruppen zu 8% beziehungsweise 5% durchgeführt. Abbildung 5. Verteilung der Operationsarten bei isolierten Prozeduren. Abbildung 6. Verteilung der Operationsarten bei Kombinationseingriffen. Die Anzahl der angelegten Bypassgrafts bei CABG-Operationen war in der IWCGruppe signifikant höher. Im Durchschnitt wurden in der ICC-Gruppe 2,4 ± 1,0 Bypässe und in der IWC-Gruppe 2,9 ± 1,1 Bypässe angelegt (p<0,001). In Hinblick 25 auf Operation an der thorakalen Aorta bei Dissektion (n=53) oder sonstige Operationen ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen. In Tabelle 5 sind die intraoperativen Daten der Patientengruppen aufgezeigt. Tabelle 5. Intraoperative Patientendaten (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) CPB-Zeit (min) 159 ± 55 154 ± 68 0,357 - >180 min 22% 18% 0,322 Aortenabklemmzeit (min) 102 ± 28 100 ± 27 0,381 - >115 min 18% 14% 0,223 Reperfusionszeit (min) 44 ± 34 46 ± 48 0,662 Kardioplegie-Zeit (min) 17 ± 13 10 ± 3 <0,001 28 ± 12 <0,001 Kardioplegie-Menge (ml) 929 ± 483 p-Wert Kardioplegie-Gabe - ante- oder retrograd 61% 88% <0,001 - beide 39% 12% <0,001 Defibrillation 55% 37% <0,001 - >2 Defibrillationen 18% 4% <0,001 Intraoperative Daten der Patientengruppen aufgeteilt nach intermittierender, kalter (ICC) und intermittierender, warmer (IWC) Blutkardioplegie. Bei der Gegenüberstellung der intraoperativen Daten fanden sich methodisch bedingte Unterschiede in Form einer längeren Dauer der extrakorporalen Zirkulation sowie ein größeres Gesamtvolumen der verabreichten Kardioplegielösung bei Patienten der ICC-Gruppe. Bei der ICC-Gruppe wurde verfahrensbedingt eine größere Menge an Kardioplegielösung appliziert (929 ± 488 ml) als in der IWCGruppe, in der nur 28 ± 10 ml kardioplegische Lösung benötigt wurde (p<0,001). Die Applikationszeit der Kardioplegie betrug in der ICC-Gruppe im Durchschnitt 17 Minuten im Vergleich zu 10 Minuten in der IWC-Gruppe und dementsprechend betrug 26 sie 17% beziehungsweise 10% der Aortenabklemmzeit, was der Ischämiezeit entspricht. Die Zeit des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) betrug für beide Gruppen etwa 156 ± 55 Minuten, wobei sie bei der ICC-Gruppe zu 22% der ICC Patienten und 18% der IWC Patienten länger als 180 Minuten betrug (Abbildung 7; Tabelle 5). Abbildung 7. Vergleich der intraoperativen CPB-, Aortenabklemm- und Reperfusionszeiten. Die durchschnittliche Aortenabklemmzeit betrug 101 ± 27 Minuten, und es bestand kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Ebenso zeigte es sich für die Reperfusionszeit, also den Zeitraum von Beginn der Koronarwiederdurchblutung bis zur Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine. Sie lag bei 45 Minuten in beiden Gruppen. Hinsichtlich der myokardialen Applikationswege der Kardioplegien waren Unterschiede in den Kardioplegiegruppen festzustellen. Die antegrade Gabe der Kardioplegie-Lösung wurde in 33% der ICC-Gruppe und 88% der IWC-Gruppe praktiziert. Die retrograde Gabe wurde in 28% der Fälle in der ICC-Gruppe durchgeführt, während sie in der IWC-Gruppe nie angewandt wurde. Die Applikation der Kardioplegie sowohl ante- als auch retrograd fand Anwendung bei 39% der ICCGruppe und 12% in der IWC-Gruppe (p< 0,001). 27 Nach Entfernung der Aortenklemme war die Notwendigkeit einer Defibrillation bei persistierendem Kammerflimmern oder -flattern während der Reperfusionszeit in der ICC-Gruppe mit 55% höher als in der IWC-Gruppe. In der IWC-Gruppe waren es 37% (p= 0,001; Abbildung 8). Insgesamt benötigten 18% der Patienten aus der ICCGruppe mehr als zwei elektrische Defibrillationen, bei den IWC-Patienten waren es dagegen nur 4% (Tabelle 5). Abbildung 8. Prozentualer Anteil an Patienten, die eine oder mehrere Defibrillation nach Entfernung der Aortenklemme und in der Reperfusionszeit benötigten. 28 3.3 Klinische Endpunkte Die 30-Tage-Mortalität des gesamten Patientenkollektivs betrug in dieser Studie 8,5% (44 der 520 Patienten) und stimmt somit fast mit der vorherberechneten Sterblichkeit der Patienten durch den logistischen EuroScore (8,4 ± 9,0%) überein (Tabelle 6). Tabelle 6. Postoperative Daten des Patientenkollektivs (n=520). Gruppen ICC (n=280) IWC (n=240) p-Wert 30-Tage-Mortalität 6% 11% 0,083 MACE 25% 37% 0,004 - Kardialer Tod 4% 9% 0,015 - PMI 6% 17% <0,001 - Inotrope Unterstützung>24 Std. 16% 20% 0,250 - IABP oder ECMO 7% 10% 0,329 - Ventrikuläre Arrhythmien 6% 6% >0,999 Supraventrikuläre Arrhythmien 41% 42% 0,858 Gesamter Blutverlust (ml) 802 ± 571 780 ± 729 0,797 Bluttransfusion 84% 76% 0,027 Schlaganfall 5% 3% 0,244 Niereninsuffizienz 34% 28% 0,210 - Hämodialyse 11% 9% 0,562 Beatmung (Stunde) 18 (14-25) 20 (14-27) 0,337 - >24 Stunden 29% 30% 0,845 ICU Aufenthalt (Tage) 2 (1-4) 2 (1-5) 0,485 - ICU > 5 Tage 30% 34% 0,345 Krankenhaus Aufenthalt (Tage) 11 (8-14) 10 (7-13) 0,005 - Krankenhaus > 14 Tage 15% 0,020 23% Postoperative klinische Ergebnisse aufgeteilt nach intermittierender, kalter (ICC) und intermittierender, warmer (IWC) Blutkardioplegiegruppe. MACE = major adverse cardiac events; PMI = postoperativer Myokardinfarkt; ECMO = extrakorporale Membranoxygenierung; ICU = Intensivstation. Bei Betrachtung der postoperativen Daten ist erkennbar, dass die 30-Tage-Mortalität in der ICC-Gruppe (6%) im Vergleich zur IWC-Gruppe niedriger war (11%; Abbildung 29 9). Eine Sub-Analyse ergab, dass die Haupttodesursache in der IWC-Gruppe (9% versus 4% in der ICC) überwiegend auf kardiale Ursachen zurückzuführen war (Abbildung 9). Abbildung 9. Anteil der Patienten, die innerhalb von 30 Tagen postoperativ verstorben waren. Aufgeführt wurde auch der Tod aufgrund einer kardialen Ursache. In Hinblick auf den zusammengesetzten klinischen Endpunkt für schwere postoperative kardiale Komplikation (MACE) konnte festgestellt werden, dass die ICC-Gruppe im Vergleich zu der IWC-Gruppe signifikant deutlich weniger MACE erlitten (Abbildung 10). In der ICC-Gruppe waren 25% der Patienten von einem MACE betroffen, während es bei der IWC-Gruppe 37% waren. Die häufigste Komplikation der MACE stellte dabei der PMI (perioperativer Myokardschaden) dar. Der perioperative Myokardschaden (Abbildung 11) betrug in der ICC-Gruppe 6% und war somit signifikant niedriger als in der IWC-Gruppe mit 17%. 30 Abbildung 10. Rate der schwerwiegenden kardialen Komplikationen in den beiden Kardioplegiegruppen (MACE). Abbildung 11. Anteil der Patienten mit perioperativem Myokardschaden (PMI) in den beiden Kardioplegiegruppen. Der Bedarf an Katecholaminen (Adrenalin oder Noradrenalin) für mehr als 24 Stunden war in beiden Gruppen vergleichbar (Tabelle 6). Ebenso gab es keine Unterschiede in Hinblick auf die Häufigkeit des Einsatzes einer mechanischer Kreislaufunterstützung mittels IABP und ECMO. Wegen eines Low-cardiac-outputSyndroms erhielten 23 Patienten der ICC-Gruppe (7%) und 25 Patienten der IWCGruppe (10%) eine IABP oder ECMO zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Kreislaufs. 31 Sowohl beim Auftreten von supraventrikulären als auch bei ventrikulären Arrhythmien konnte in beiden Kardioplegiegruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Die häufigste Komplikation war die supraventrikuläre Arrhythmie. Sie betrug in beiden Gruppen circa 41%. Das Vorkommen ventrikulärer Arrhythmien kam in beiden Gruppen jeweils zu 6% vor (Tabelle 6). Auch der postoperative Blutverlust über die Wunddrainagen war in beiden Gruppen vergleichbar. Allerdings erhielten signifikant mehr Patienten in der ICC-Gruppe Bluttransfusionen als in der IWC-Gruppe (84% versus 76%; Tabelle 6). Eine postoperative Niereninsuffizienz trat bei 34% der Patienten der ICC-Gruppe und bei 28% der IWC-Gruppe auf. Jeweils 11% der Patienten aus der ICC-Gruppe und 9% aus der IWC-Gruppe bedurften einer Hämodialyse. Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Die durchschnittliche Beatmungszeit betrug bei der ICC-Gruppe 18 Stunden und bei der IWC-Gruppe 20 Stunden. Die mittlere Aufenthaltsdauer beider Gruppen auf der Intensivstation (ICU) lag bei 2 Tagen (Tabelle 6). Die Patienten in der ICC-Gruppe wurden im Durchschnitt einen Tag später aus dem Krankenhaus entlassen (p<0,005). Der Anteil an Patienten, die mehr als 14 Tage im Krankenhaus verweilten, betrug für die ICC-Gruppe 23%, während es in der IWC-Gruppe nur 15% waren (Abbildung 12). Abbildung 12. Durchschnittliche Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation der beiden Gruppen in Tagen. 32 3.4 Marker der myokardialen Schädigung Die Ergebnisse der maximalen, perioperativen Freisetzung der myokardialen Ischämiemarker Troponin T und CK-MB sind in Abbildung 13 dargestellt. In der ICCGruppe lagen die Mittelwerte der maximalen, postoperativen Konzentrationen der Ischämiemarker niedriger als in der IWC-Gruppe. Der durchschnittliche postoperative Troponin T-Wert war in der IWC-Gruppe um 0,55 ng/ml höher als in der ICC-Gruppe (p=0,018). Ähnlich zum Troponin T-Wert war der mittlere CK-MB-Wert in der IWCGruppe um 27 U/L höher als in der ICC-Gruppe (p=0,016). Abbildung 13. Vergleich der maximalen CK-MB- (in U/L) und Troponin T- (in ng/ml) Freisetzung in den Kardioplegiegruppen. Dargestellt sind die durchschnittlichen Konzentrationen sowie das untere und obere Quartil. Weißer Balken = intermittierende, kalte Blutkardioplegie nach Buckberg (ICC); grauer Balken = intermittierende, warme Blutkardioplegie nach Calafiore (IWC). 33 3.5 Regressionsanalyse Um festzustellen, ob die zwei verwendeten Kardioplegieverfahren mit einer signifikanten Reduktion der klinischen Endpunkte assoziiert waren, wurde ein multivariates Regressionsmodel entwickelt. In der multivariaten Analyse wurden klinisch relevante Prädiktoren (siehe Appendix 1 im Anhang) für die Endpunkte 30Tage-Mortalität, PMI und MACE (major adverse cardiac events) untersucht. Die Ergebnisse sind graphisch in den Abbildungen 14 bis 17 mit dem dazugehörigen OR (odds Ratio), 95% Konfidenzintervall (CI) und Signifikanzniveau (p-Wert) dargestellt. Für die 30-Tage-Mortalität wurden neben einem logistischen EuroScore > 6% eine verlängerte Bypasszeit, eine präoperative Dialysepflichtigkeit und ein präoperatives NYHA Stadium III-IV als Prädiktoren festgestellt. Ebenso wurde die Anwendung der intermittierenden, warmen Kardioplegie, die mit einem 2,5-fach höheren Risiko für die 30-Tage-Mortalität verbunden war, als unabhängiger Prädiktor identifiziert (Abbildung 14). Abbildung 14. Unabhängige Prädiktoren für die 30-Tage-Mortalität. CPB = kardiopulmonaler Bypass; NYHA = New York Heart Association Klassifikation; OR = odds ratio; 95% CI = 95% Konfidenzintervall. Analog zur Mortalität wurden als signifkante Prädiktoren für das Auftreten eines kardialen Tods eine verlängerte Bypasszeit von über 180 Minuten, ein 34 fortgeschrittenes NYHA-Stadium und der logistische EuroScore > 6% identifiziert. Auch hier war die Anwendung der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie mit einem 3,6-fach höheren Risiko für den kardialen Tod vergesellschaftet (Abbildung 15). Abbildung 15. Unabhängige Prädiktoren für das Erleiden eines kardialen Todes. CPB = kardiopulmonaler Bypass, NYHA = New York Heart Association Klassifikation; OR = odds ratio; 95% CI = 95% Konfidenzintervall. Abbildung 16 stellt alle unabhängigen Prädiktoren mit einem signifikanten Einfluss für das Auftreten einer MACE dar. Eine CPB-Zeit länger als 180 Minuten war der stärkste Prädiktor mit einer OR von 2,98. Es folgten ein logistischer EuroScore größer als 6%, eine verlängerte Aortenabklemmzeit von über 115 Minuten, ein NYHAStadium III-IV und das Vorliegen einer koronaren 3-Gefäß-Erkrankung. Die Anwendung der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie nach Calafiore wies ein signifikantes, 1,9-faches Risiko für ein MACE aus (p<0,004). Ein protektiver Effekt konnte dem Vorliegen einer präoperativen Hyperlipidämie zugesprochen werden. Dies ist am ehesten dem kardioprotektiven Effekt einer routinemäßigen Statintherapie zuzuordnen. 35 Abbildung 16. Unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von MACE. CPB = kardiopulmonaler Bypass; NYHA = New York Heart Association Klassifikation; OR = odds ratio; 95% CI = 95% Konfidenzintervall. Abbildung 17 stellt die unabhängigen Prädiktoren für einen perioperativen Myokardinfarkt (PMI) dar. Die Anwendung der intermittierenden, warmen Blutkardioplegie war der stärkste, unabhängige Prädiktor für einen PMI und erhöhte das Risiko um das 3,5-fache. Ebenso war ein Patientenalter von mehr als 70 Jahren, ein Diabetes mellitus, das männliche Geschlecht und eine Bypasszeit länger als 180 Minuten prädiktiv für das Erleiden eines PMI. Die multivariate Regressionsanalyse zeigte, dass keines der verwendeten Kardioplegieverfahren mit einem erhöhten Risiko für inotrope medikamentöse Unterstützung länger als 24 Stunden, IABP oder ECMO, Arrhythmien, Schlaganfall, Niereninsuffizienz, Bedarf an Bluttransfusion, verlängerte Beatmungszeit oder ICUVerweildauer assoziiert war. 36 Abbildung 17. Unabhängige Prädiktoren für das Auftreten eines perioperativen Myokardinfarkts (PMI). CPB = kardiopulmonaler Bypass; NYHA = New York Heart Association Klassifikation; OR = odds ratio; 95% CI = 95% Konfidenzintervall. 37 4. Diskussion Seit über 50 Jahren stellt die Anwendung der Herz-Lungen-Maschine mit Stilllegung der Herzaktion durch eine kardioplegische Lösung eine operative Routinemaßnahme in der Herzchirurgie dar [49]. Unter Myokardprotektion versteht man zusätzliche Strategien, die das Ziel haben, das Herz während der unterbrochenen Koronarperfusion zu schützen, um eine perioperative myokardiale Schädigung zu verhindern. Seither gibt es intensive Bestrebungen, ein optimales Myokardprotektionsverfahren zu etablieren. Eine Vielzahl unterschiedlicher Strategien zur Myokardprotektion wurden im Laufe der Zeit entwickelt. Dies spiegelt sich in der enormen Anzahl der experimentellen und klinischen Studien über die Myokardprotektion wieder, die seit 1971 über 13 000 Publikationen zählt und stetig zunimmt [18]. Die intermittierende, kalte Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg ist seit ihrer Vorstellung in den neunziger Jahren weltweit eine etablierte und wissenschaftlich fundierte Strategie zur Myokardprotektion. Im Gegensatz hierzu stellt die etwas modernere und von Calafiore entwickelte intermittierende warme Blutkardioplegie (IWC) eine einfache und kostengünstigere Alternative dar, die inzwischen in vielen europäischen Herzzentren praktiziert wird. Zahlreiche experimentelle und klinische Studien zeigten vergleichbare Ergebnisse mit beiden Kardioplegieverfahren in Hinsicht auf die Myokardprotektion und den klinischen Verlauf der Patienten, insbesondere bei herzchirurgischen Patienten mit niedrigem perioperativen Risikoprofil [35, 45, 107]. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss der ICC nach Buckberg und der IWC nach Calafiore auf die postoperativen Morbidität und Mortalität nach herzchirurgischen Operationen mit prolongierter Aortenabklemmzeit von über 75 Minuten zu vergleichen. Es sollte untersucht werden, ob die IWC als alternatives Verfahren zur ICC bei Hoch-Risiko-Patienten und während komplexer Herzeingriffe mit vergleichbaren klinischen Ergebnissen und Sicherheit wie bei Niedrig-RisikoPatienten angewandt werden kann. Unsere Studie konnte zeigen, dass die 30-Tage-Mortalität in der IWC-Gruppe mit 11% höher war als in der ICC-Gruppe, bei der die Mortalität 6% betrug. Ebenfalls erlitten Patienten in der ICC-Gruppe einen erhöhten perioperativen Myokardschaden im Sinne einer suboptimalen Myokardprotektion. Die Rate der PMI betrug 17% in der 38 IWC-Gruppe und 6% in der ICC-Gruppe, welches statistisch signifikant höher war. Dies spiegelte sich auch in der maximalen Erhöhung der perioperativen Marker für eine Myokardschädigung wieder. Die postoperativ maximale gemessene Troponin Tund CK-MB-Freisetzung war bei den Patienten in der ICC-Gruppe niedriger als bei den Patienten der IWC-Gruppe. In Übereinstimmung hierzu verstarben 9% der Patienten in der IWC-Gruppe an einer kardialen Ursache, während es in der ICCGruppe 4% der Patienten waren. Darüber hinaus konnten wir demonstrieren, dass Patienten, die eine Myokardprotektion mittels IWC erhielten, im Vergleich zu der ICC Gruppe postoperativ signifikant häufiger ein schwerwiegendes kardiales Ereignis (MACE) erlitten (37% versus 25%). Um potentielle unabhängige Prädiktoren für die vordefinierten klinischen Endpunkte 30-Tage-Mortalität, kardialer Tod, PMI und MACE zu identifizieren, untersuchten wir klinisch relevante perioperative Variablen im Rahmen einer multivariaten Regressionsanalyse. Unser Regressionsmodell ergab, dass die Anwendung der IWC im Vergleich zur ICC als ein starker unabhängiger Prädiktor sowohl für die 30-TageMortalität (OR: 2,4) als auch für den Tod aus kardialen Gründen (OR: 3,6), PMI (OR: 3,5) und MACE (OR: 1,9) in unserem untersuchten Patientenkollektiv war. Zusammenfassend können wir in unserem untersuchten Hoch-Risiko-Patientenkollektiv eine überlegene Myokardprotektion mittels ICC im Vergleich zu IWC feststellen, die zu einer Verminderung der perioperativen Myokardschädigung führt und sich konsekutiv in einer signifikanten Verbesserung des postoperativen, klinischen Verlaufs der Patienten niederschlägt. Letzteres wurde insbesondere durch eine Reduktion der 30-Tage-Mortalität und des Auftretens von schwerwiegenden kardialen Komplikationen untermauert. Im Gegensatz zu den Unterschieden in den klinischen Endpunkten zwischen den beiden Myokardprotektionsverfahren war intraoperativ bei der IWC Gruppe nach Wiederherstellung der Koronarperfusion die Notwendigkeit zur Defibrillation bei persistierendem Kammerflimmern mit 37% deutlich geringer als in der ICC Gruppe. Hier mussten 55% der Patienten defibrilliert werden, wobei 18% der Patienten mehr als zwei elektrische Defibrillationsversuche benötigten um in einen stabilen Herzrhythmus konvertiert zu werden; bei den IWC-Patienten waren es dagegen nur 4%. Unterschiede ergaben sich auch in der Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Der 39 Anteil an Patienten, die mehr als 14 Tage im Krankenhaus verweilten, betrug für die ICC-Gruppe 23%, während es in der IWC-Gruppe nur 15% waren. Beide Gruppen unterschieden sich nicht in Bezug auf postoperative Komplikationen wie dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern), Schlaganfällen und Nierenversagen. 4.1 Pathophysiologische Aspekte der Myokardprotektion und des IschämieReperfusionschadens Eine inadäquate Myokardprotektion mit konsekutiver Erhöhung des myokardialen Schadens stellt einen der Hauptgründe für eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität bei herzchirurgischen Patienten dar [15]. Dieser sogenannte IschämieReperfusionsschaden des Herzens kommt zum einen durch die Art und Dauer der Ischämieperiode (Stilllegung der Koronarperfusion) und zum anderen durch das nachfolgende Reperfusionsintervall (Wiederherstellung der Koronardurchblutung) nach erfolgter Herzoperation zustande. Das Herz benötigt Sauerstoff zur Energieerzeugung. Die Sauerstoffzufuhr ermöglicht den Abbau des akkumulierten Laktats, der freien Fettsäuren, der Glukose und des Pyruvats. Der aerobe Stoffwechsel ist ein effektiver Prozess und erzeugt 38 Mol ATP pro Mol oxidierter Glukose. Bei routinemäßigen herzchirurgischen Eingriffen mit Anwendung der HLM und Aortenabklemmung, also Unterbrechung der Myokardperfusion, kommt es infolge der Ischämie und aufgrund des beschränkten Sauerstoffangebots zum anaeroben Abbau von Glykogen und Glukose. Dieser Abbau erbringt jedoch nur 2-3 Mol ATP pro metabolisiertem Mol Glukose. Der Mangel an ATP wirkt sich nicht nur negativ auf die Kontraktilität des Myokards aus, sondern führt darüber hinaus zu einer Beeinträchtigung der zellulären Integrität. Für ein Funktionieren der vielfältigen Stoffwechselprozesse ist ein geeignetes zelluläres Milieu erforderlich. Verschiebt sich der pH-Wert in den azidotischen Bereich, zum Beispiel durch Laktatanhäufung, so werden wichtige Enzymfunktionen inhibiert, die zu vielfältigen Veränderungen der Zellfunktion führen. Darüber hinaus wirken sich die entstehenden sauren Metabolite schädigend auf die Endothelzellen der Koronargefäße aus [86]. Eine länger andauernde Ischämie des Myokards führt zu strukturellen Schäden der Myozyten mit Zellödem, Membraninstabilität und schließlich zum Zelltod. Bereits 15 bis 20 Minuten nach Aortenabklemmung 40 entwickelt sich unter normothermen Bedingungen im Myokard ein intrazelluläres und interstitielles Ödem. Dieses Ödem führt zur Kompression des subendokardialen Kapillarbettes mit Erhöhung des Koronarwiderstandes. Die Folge ist eine Minderdurchblutung der Herzinnenschichten während der Reperfusionsphase, die zur subendokardialen Ischämie und zur Nekrose mit myokardialem Versagen führt. Bei Wiederherstellung der Durchblutung nach einer Ischämie ist der Herzmuskel nicht in der Lage, seine kontraktile Funktion direkt und uneingeschränkt wieder aufzunehmen. Grund hierfür ist neben einem Kalzium getriggerten Sensibiltätsverlust der Myofilamente unter anderem auch eine Störung der mitochondrialen Funktion. Experimentelle Untersuchungen konnten einen Defekt im Elekronentransport der mitochondrialen Atmungskette nach Einsetzen der Reperfusion nachweisen [62, 112]. Kurze Ischämiephasen des Myokards können nach erfolgter Reperfusion die kontraktile Funktion des Herzens längerfristig einschränken, auch wenn keine irreversiblen Zellschäden entstanden sind [115]. Unter dem Begriff des myokardialen „stunning“ versteht man eine reversible diastolische und systolische kontraktile Dysfunktion der Myozyten nach einem Ischämieintervall ohne strukturellem Myokardzellschaden (Myozytennekrose). Die während der Ischämie bestehende enge Beziehung zwischen reduzierter myokardialer Durchblutung und Funktion ist während der Reperfusion aufgehoben, da einerseits die Durchblutung vollständig wiederhergestellt ist, andererseits die kontraktile Funktion aber eingeschränkt bleibt („Perfusions-Kontraktions-Mismatch“). Die Zeit, mit der sich die kontraktile Funktion nach Reperfusion erholt, ist allerdings vom Schweregrad und der Dauer der Minderperfusion während der vorausgehenden Ischämie abhängig [77]. Trotz der Weiterentwicklung und der erfolgreichen Anwendung der unterschiedlichen Myokardprotektionverfahren in der klinischen Praxis, welche die Durchführung immer komplexerer Eingriffe am Herzen zulassen, ist das Problem des IschämieReperfusionsschadens nach kardioplegischem Herzstillstand weiterhin nicht vollständig gelöst. Insbesondere nach länger anhaltenden Ischämiezeiten werden immer noch reversible und irreversible myokardiale Zellschäden durch die Operationstechnik hervorgerufen, die zu einer transienten oder permanenten Verschlechterung der postoperativen Herzfunktion der Patienten führen können [10, 43, 60]. Dies wird insbesondere evident bei der stetig steigenden Zahl von herzchirurgischen Patienten mit schwer vorgeschädigten und chronisch erkrankten 41 Herzen, die aufgrund ihres präoperativen Risikoprofils (KHK, Kombinationseingriffe) einer prolongierten Ischämiezeit ausgesetzt werden müssen. Im Hinblick auf die Tatsache, dass die derzeitigen Kardioplegieverfahren immer noch eine suboptimale myokardiale Protektion bei prolongierten Phasen des Herzstillstandes gewährleisten [43], haben Doenst et al. in einer groß angelegten retrospektiven Studie demonstrieren können, dass die Dauer der Aortenabklemmung (Ischämiezeit) ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität von Patienten nach Herzoperationen ist. Übereinstimmend hierzu konnte Vanky et al. [110] in einer weiteren klinischen Studie die Aortenabklemmzeit als einen statistisch hochsignifikanten Risikofaktor für die postoperative Mortalität und Morbidität von herzchirurgischen Patienten identifizieren. Übereinstimmend damit ist die Erkenntnis, dass die myokardiale Protektion insbesondere bei Hochrisikopatienten inadäquat ist [39]. Hinsichtlich des steigenden Alters der Patienten, schwerwiegenderer Komorbiditäten, höheren Zahlen von Re- und Notfalleingriffen wurde ein Vergleich dieser beiden Protektionsverfahren bei Hochrisikopatienten oder bei prolongierter Aortenabklemmzeit für notwendig erklärt [39]. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit zu überprüfen, ob die Anwendung der intermittierenden, warmen beziehungsweise kalten Blutkardioplegieverfahren die gleiche Myokardprotektion bei Patienten mit verlängerter intraoperativer Aortenabklemmzeit gewährleistet. Denn neben der Dauer der Aortenabklemmung, also dem „Kampf des Herzchirurgen gegen die Uhr“, spielt die Effizienz der Myokardprotektion eine wesentliche Rolle [87]. 4.2 Myokardprotektion mittels ICC versus IWC Das Konzept der warmen Blutkardioplegie (IWC) zur Myokardprotektion geht zurück in die 80er Jahre. Ihre Theorie basiert auf den Erfahrungen der kontinuierlichen warmen Blutkardioplegie, die Lichtenstein und Salerno publiziert hatten [74-76]. Im Jahr 1982 berichteten Rosenkranz et al. über die warme Induktion des Herzstillstandes mit normothermer Blutkardioplegie [95]. Vier Jahre später zeigten Teoh et al. durch eine experimentelle Studie, dass die warme Blutkardioplegie ein wirksames Myokardprotektionsverfahren darstellt [104]. Calafiore et al. demonstrierten, dass die intermittierend und antegrad applizierte Blutkardioplegie einen verlässlichen myokardialen Schutz bietet und zudem den Operationserfolg 42 verbessert [31, 32]. Zahlreiche Autoren haben aufgrund ihrer Ergebnisse die warme Blutkardioplegie als wirkungsvolle und sichere Methode zur Myokardprotektion beschrieben [32, 38, 81, 105, 113]. Minatoya und Kollegen haben zeigen können, dass die IWC bei einer Aortenabklemmzeit von 30 Minuten mit guten klinischen Resultaten assoziiert war [82]. Analog dazu berichteten Franke und Kollegen sogar über bessere Ergebnisse mittels IWC gegenüber der ICC hinsichtlich eines Myokardschadens und dem postoperativen Katecholaminbedarf bei Patientengruppen mit niedrigem Risikoprofil und kurzen Aortenabklemmzeiten von durchschnittlich 50 Minuten [45]. Im Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe von elektiven Koronarpatienten, die intermittierende kalte Blutkardioplegie erhalten hatten, fanden Calafiore et al. eine niedrigere Mortalität sowie einen geringeren Katecholaminbedarf bei Patienten mit Anwendung der IWC [33]. Allerdings war das „sichere“ Ischämieintervall bei Anwendung von warmer Blutkardioplegie nach Calafiore insbesondere für Hochrisikopatienten mit prolongierter Ischämiezeit unbekannt. 4.2.1 Diskussion der intraoperativen Ergebnisse In Übereinstimmung mit Kupferschmidt et al. [60] und Skarysz et al [101]. gab es in unserer Studie intraoperativ in der IWC-Gruppe häufiger eine spontane Rückkehr zum Sinusrhythmus nach der Aortenabklemmung. In der ICC-Gruppe bedurften 55% der Patienten einer einmaligen und 18% einer mehr als zweimaligen Defibrillation. In der IWC-Gruppe waren es hingegen nur 37% beziehungsweise 4%. Diese Beobachtung steht in Einklang mit den Untersuchungsergebnissen von anderen Studien. Nagaoka et al. verglichen 32 Patienten, die einer routinemäßigen Aortenklappenersatzoperation unterzogen wurden. Sie fanden in der IWC-Gruppe signifikant mehr Patienten, die aufgrund eines spontanen Sinusrhythmus keine Defibrillation nach Wiederherstellung der Koronarperfusion benötigten als in der hypothermen Gruppe [83]. Pelletier verglich 200 Patienten mit warmer und kalter intermittierenden Blutkardioplegie. Er fand eine spontane Rückkehr in den Sinusrhythmus bei 88% der IWC-Patienten, jedoch nur bei 70% der ICC-Patienten [90]. Die Anzahl der intraoperativen Defibrillation in der ICC-Gruppe war auch bei anderen Untersuchungen signifikant höher [57, 91]. Hirose fand heraus, dass 40% der Kaltgruppe nach Entfernen der Aortenklemme defibrilliert werden mussten, während es in der IWC-Gruppe nur 8% waren [52]. 43 Als Erklärung für diese Ergebnisse zugunsten der IWC könnte eine bessere Myokardprotektion durch die IWC postuliert werden. Allerdings liegt wissenschaftlich eher das Fehlen der Myokardhypothermie, insbesondere zu Beginn der Reperfusionsphase und der Magnesiumzusatz der IWC als Begründung nahe [32, 91, 114]. Hypotherme Herzen neigen zur Entwicklung von Kammerflimmern nach Eröffnung der Aortenabklemmung [33, 78] . Es kommt mit sinkenden Temperaturen zu einer deutlichen Steigerung der Schwelle zum Kammerflimmern [12]. Ferner kann die Verwendung von Magnesium als zusätzliche Komponente der warmen Kardioplegie [33] als weitere Erklärung für diese Beobachtung herangezogen werden [36]. Die Zugabe von Magnesium in der Kardioplegielösung basiert auf dem Konzept, dass Magnesium kardioprotektiv während der Ischämie und der Reperfusion wirkt, da es als natürlicher Reperfusionsschaden Kalziumantagonist abmildert [7, den 37]. Kalzium-getriggerten Magnesium blockiert Ischämie- den L-Typ- Kalziumkanal, reduziert den Kalziumeinstrom und damit auch den Energiebedarf des Herzens [59]. Yeatman et al. zeigte, dass eine Magnesiumtherapie nach koronararteriellem Bypass mit weniger intra- und postoperativen supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien einher ging [114]. Obwohl die Rückkehr zum Sinus- rhythmus als ein weicher Indikator für die Qualität der erfolgten Myokardprotektion darstellt, demonstrieren unsere Ergebnisse bei den wesentlich sensitiveren Parameter der Myokardprotektion, inklusive der enzymatischen Marker für einen Myokardzellschaden und PMI, eine signifikante Überlegenheit zu Gunsten der ICC Gruppe. 4.2.2 Diskussion der perioperativen Myokardschädigung (PMI) Eine inadäquate Myokardprotektion während herzchirurgischer Eingriffe verursacht eine Myokardzellschädigung, die zu einer postoperativen Freisetzung von enzymatischen Markern führt [1, 9, 21, 102, 109]. Da eine geringe Erhöhung, insbesondere der CK-MB und des kardialen Troponin T auch nach unkomplizierten Herzeingriffen üblicherweise aufgrund des chirurgischen Traumas zu beobachten ist, gelten für die Diagnose eines relevanten Myokardinfarktes (PMI) nach herzchirurgischen Eingriffen gemäß der aktuellen Leitlinien der ESC und AHA speziell angepasste Werte [4, 8, 58, 106]. Hier wird ein PMI als die Kombination von (1) Serum CK-MB-Konzentration fünfmal größer als die obere Grenze des normalen 44 Wertes (>120 U/L) mit CK-MB-Fraktion zwischen 6-25% und (2) die Erhöhung des Troponin T-Wertes größer als 1,5 mg/ml innerhalb von 72 Stunden nach der Operation definiert. Basierend auf diesen Leitlinien wurde die Freisetzung der CK-MB und Troponin T und die Diagnose des PMI in der vorliegenden Arbeit definiert. Aufgrund der hohen Spezifität gilt das kardiale Troponin T als kardiosensitiverer Marker als die CK-MB und hat die höchste prognostische Aussagekraft nach herzchirurgischen Eingriffen [58, 85]. Trotzdem gelten sowohl der quantitative Anstieg der CK-MB und des Troponin T als auch die Diagnose eines PMI allgemein als unabhängiger Prädiktor für eine erhöhte kardiale Morbidität und Mortalität nach herzchirurgischen Eingriffen [65, 99]. Klinische Studien belegen den Zusammenhang zwischen dem postoperativen Serum CK-MB-Spiegel und der postoperativen Mortalität bei Patienten nach koronarer Bypassoperation [40, 66]. Costa und Klatte et al. fanden eine Übereinstimmung zwischen der postoperativen CK-MB-Freisetzung und dem Auftreten eines Myokardinfarktes, einer linksventrikulären kontraktilen Dysfunktion oder eines postoperativen Todes nach koronararteriellem Bypass [34, 40, 93, 95]. Ebenso zeigte Kathiresan et al. einen signifikanten Zusammenhang zwischen der postoperativen Troponin T-Konzentration und der Mortalität nach herzchirurgischen Eingriffen [63]. Januzzi und Kollegen belegten ferner, dass eine unzureichende myokardiale Protektion mit einem erhöhten Troponin T-Anstieg konsekutiv zu einem Anstieg der kardialen Morbidität und Mortalität führt [42, 58]. Der prädiktive Wert der postoperativen Troponin T-Freisetzung für den Langzeit-verlauf von Patienten nach Herzeingriffen ist in zwei weiteren Studien mit bis zu 28 Monaten Nachuntersuchungszeit gezeigt worden [72, 89]. Die enge Assoziation zwischen inadäquater Myokardprotektion mit Erhöhung der postoperativen Ischämiemarkerfreisetzung und der konsekutiven Erhöhung der postoperative Morbidität und Mortalität wird durch die Ergebnisse unserer Studie weiter belegt. In Übereinstimmung mit den bekannten Studien war die maximale postoperative Konzentration der CK-MB und des kardialen Troponin T in der IWC Gruppe signifikant höher als in der in der ICC-Gruppe. Die mittlere CK-MB und Troponin T-Konzentration lagen in der IWC-Gruppe um 25 U/L beziehungsweise 0,3ng/ml höher als in der ICC-Gruppe. Insgesamt erfüllten 6% der ICC Patienten und 17% der IWC Patienten die ESC/AHA Kriterien für die Diagnose eines perioperativen 45 Myokardinfarktes. In der IWC Gruppe erlitten mehr Patienten einen kardialen Tod oder MACE [58, 106]. Ferner muss man bei der Evaluation der zwei angewandten Myokard- protektionsverfahren in unserer Studie die Dauer der Aortenabklemmzeit, das heisst das Ischämieintervall, berücksichtigen [42]. Dieses war in beiden Gruppen nahezu identisch und betrug 100 Minuten. In diesem Zusammenhang sind die Ergebnisse der Studie von Knothe et al. von Interesse, bei der einen positiven und signifikanten Zusammenhang zwischen der Dauer der Aortenabklemmung und den maximalen Troponin T-Freisetzung gezeigt wurde [67]. In einer vergleichbaren Studie von Källner et al. an 70 koronarchirurgischen Patienten verdoppelte sich die Troponin TKonzentrationen bei Patienten mit langen Aortenabklemmzeiten (>40 Minuten) im Vergleich zu Patienten, die einem kurzen Ischämieintervall unterzogen wurden (<30 Minuten) [61]. Unsere Beobachtungen führen zur Erkenntnis, dass die ICC als Myokardprotektionverfahren bei Hochrisikopatienten, die einer komplexen Herzoperation mit verlängertem Ischämieintervall ausgesetzt werden müssen, der IWC eindeutig überlegen ist. Diese Schlussfolgerung wird zusätzlich durch eine Studie von Poling et al. untermauert [91]. Diese Arbeitsgruppe bewertete mittels intramyokardialer Mikrodialyse das Ausmaß der myokardialen Schädigung während koronarerterieller Bypassoperation mit Anwendung von warmer oder kalter Blutkardioplegie. Vergleichbar zu unseren Daten fand er einen signifikant höheren Myokardschaden im Sinne einer höheren perioperativen CK-MB-Freisetzung nach Herzprotektion mit warmer Blutkardioplegie, welche im Vergleich zur ICC zusätzlich mit einem erhöhten oxidativen Stress und Laktatfreisetzung assoziiert war. 4.2.3 Diskussion der primären klinischen Endpunkte Unsere Studie ergab als wichtigstes Ergebnis einen deutlichen Unterschied in Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität zwischen den beiden Gruppen. Während in der ICC-Gruppe 18 Patienten (6%) innerhalb von 30 Tagen postoperativ verstarben, waren es in der IWC-Gruppe 26 Patienten (11%). Eine weiterführende Sub-GruppenAnalyse zeigte, dass die Todesursache in der IWC-Gruppe (9% versus 4%) überwiegend auf kardiale Ursachen zurückzuführen war. Passend hierzu konnte in Hinblick auf die postoperativen schwerwiegenden kardialen Komplikationen (MACE) 46 eine 32% relative Risikoreduktion in der ICC-Gruppe im Vergleich zu der IWC-Gruppe festgestellt werden. In der ICC-Gruppe traten die MACE zu 25% auf, während es bei der IWC-Gruppe 37% waren. Die Rate der PMI betrug 17% in der IWC-Gruppe und 6% in der ICC-Gruppe entsprechend einer 2,8-fachen Erhöhung. Die zugrundeliegende Ursachen für die bemerkenswerten Unterschiede zwischen den beiden Kardioplegieverfahren in Bezug auf die klinischen Endpunkte sind multifaktoriell bedingt. Als wesentliche Ursachen werden die Zusammensetzung und Temperatur der Kardioplegielösung in Verbindung mit dem erhöhten Risikoprofil unserer Patientenkohorte mit prolongierten Ischämiezeiten (>75 Minuten) angesehen. Die ICC nach Buckberg ist ein intermittierendes, kaltes Myokardprotektionsverfahren, welches durch eine Mischung von Patientenblut aus der Herz-Lungen-Maschine mit einer kristalloiden kardioplegischen Lösung im Verhältnis 4:1 (Blut:Lösung) hergestellt wird [26]. Sie wird hypotherm (4-6°C) appliziert und reduziert den myokardialen Sauerstoffverbrauch um 90% im Vergleich zum schlagenden Herzen. Die Signifikanz der Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs in kardialen Ischämiephase wurde von zahlreichen Studien bereits erwähnt [2, 91, 96]. Der Vorteil der Hypothermie ist eine Abnahme der Stoffwechselaktivität. Es wurde gezeigt, dass der Sauerstoffverbrauch eines normothermen, asystolen Herzens von 6–8 ml O2/100 g/min auf 0,6–1,5 ml O2/100 g/min reduziert wird [29, 70]. Die applizierte Lösung senkt durch die Zugabe von Zitrat die myozytäre Kalzium-konzentration, welche ein wesentlicher Faktor für den Ischämie-Reperfusionsschadendes Herzens ist („calciumoverload“). Ferner beinhaltet die applizierte Lösung eine erhöhte Pufferkapazität aufgrund der Zumischung von Pufferbasen (Bikarbonat, Proteine und Phosphat). Letzteres wirkt einer Ischämie-bedingten Myokardazidose entgegen, da der Puffer die anfallenden sauren Metabolite während der Ischämie- und Reperfusionsphase auffängt. Diese myokardialen wissenschaftlichen Grundprinzipien Ischämie-Reperfusionschadens zur begründen Verhinderung die Effektivität des und Sicherheit der ICC insbesondere bei herzchirurgischen Patienten mit hohem Risikoprofil, wie bei reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion, Myokardhypertrophie oder akuten Herzinfarkt. Aus diesen Gründen wird die ICC nach Buckberg weltweit als Standardverfahren zur Myokardprotektion in der Herzchirurgie eingesetzt [26, 28]. 47 Im Gegensatz zur ICC vernachlässigt die Verwendung der warmen Blutkardioplegie nach Calafiore wesentliche Aspekte der etablierten Prinzipien der Myokardprotektion. Die IWC nach Calafiore führt zu einem Herzstillstand allein auf Grund eines hohen Kalium- und Magnesiumgehalts. Die Zuführung und der Schutz des Myokards vor einem kalziumbedingten Ischämie-Reperfusionsschaden werden gänzlich missachtet. Darüber hinaus wird der Sauerstoffverbrauch des Herzens während des Stillstandes durch die normothermen Temperaturbedingungen nicht wesentlich abgesenkt [6, 33, 36, 81]. Letzteres bewirkt gemäß der Untersuchung von Landymore und Kollegen eine erhöhte myokardiale Sauerstoffschuld und Azidose infolge einer vermehrten Laktatakkumulation in der IWC-Gruppe, die deutlich höher war als bei der ICC [71]. Auch Poling et al. fanden heraus, dass die myokardiale Laktatkonzentration nach Aortenabklemmung in der warmen Kardioplegiegruppe im Vergleich zu der kalten Gruppe signifikant höher war [91]. In einem Vergleich von verschiedenen Temperaturstufen (9º C versus 37º C) konnten Cohen et al. demonstrieren, dass sowohl die myokardiale Laktatakkumulation als auch der myokardiale Sauerstoffverbrauch linear zur Temperatur ansteigt [39]. Trotz dieser Daten stufen zahlreiche Autoren aufgrund ihrer guten klinischen Erfahrungen die IWC bei Patienten mit kurzen intraoperativen Aortenabklemmzeiten (30-50 Minuten) als sichere Methode zur Myokardprotektion ein [45, 82]. Im Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe von elektiven Koronarpatienten konnten Calafiore et al. als Einzige zeigen, dass die IWC im Vergleich ICC mit einer niedrigeren postoperative Mortalität und Morbidität bewirkt [33]. Bemerkenswert dabei ist jedoch, dass Hochrisikopatienten von der Studie ausgeschlossen waren. Im Widerspruch zu den oben genannten Studien, welche alle herzchirurgische Patienten mit einem niedrigen Risikoprofil untersuchten (isolierte Herzoperationen, EuroScore 0-5%, kurze Aortenabklemmzeiten), werden die klinischen Unterschiede durch das hohe Risikoprofil unserer Patientengruppe (mittlerer EuroScore von 8,5%) mit einer durchschnittlichen Ischämiezeit von circa 100 Minuten akzentuiert [32, 38, 81, 105, 113]. Im Jahresbericht der DGTHG vom Jahre 2006 wurde für isolierte aortokoronare Bypssoperationen und Klappenoperationen aller Herzzentren Deutschlands eine mittlere Mortalitätsrate von 3,1% und 4,9% ermittelt [50]. Unsere Studienkohorte dagegen umfasste Hoch-Risiko-Patienten mit komplexen Herzerkrankungen bei denen 60% einen Kombinationseingriff mit prolongierter Aortenabklemmzeit unterzogen werden mussten. Dies begründet die durchschnittliche 30-Tage48 Mortalitätsrate von 8-9% in unserem Patientenkollektiv, welche dem präoperativ errechneten logistischen EuroScore sehr nahe kommt. Lange Aortenabklemmzeiten führen zu einer Zunahme der myokardialen Schädigung und sind mit einer Erhöhung der postoperativen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet [2, 10, 43, 92]. Ali et al. konnten zeigen, dass die klinischen Ergebnisse der beiden Myokardprotektionsverfahren bei Operationen mit kurzer Aortenabklemmzeit vergleichbar war [2]. Erst bei längerer Aortenabklemmzeit von über 90 Minuten zeigten sich wesentliche klinische Unterschiede zwischen der kalten und warmen Blutkardioplegie zugunsten der ICC. Die warme Blutkardioplegie war in der Studie signifikant häufiger mit einem postoperativen Low-cardiac-output-Syndrom und Veränderungen assoziiert. Aortenabklemmzeit Die Dauer der ischämie-relevanten gilt als EKG ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität und Morbidität nach Herzoperationen [43, 110]. Aus diesem Grunde spielt die Auswahl des optimalen Myokard- protektionsverfahrens für diese Hochrisikogruppe eine maßgebliche Rolle an deren postoperativem Verlauf. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung der IWC im Vergleich zur ICC bei dieser Patientenkohorte mit einer vermehrten perioperativen myokardialen Schädigung und einer Erhöhung der 30-Tage-Mortalität, des PMI, des Herztods und der MACE assoziiert ist. Um über den Mittelwertvergleich hinaus zwischen den Kardioplegiegruppen Aufschluss über die klinische Relevanz unserer Beobachtung zu erlangen, untersuchten wir mit Hilfe eines logistischen Regressionsmodells den prädiktiven Wert von klinisch relevanten Variablen auf vordefinierte klinische Endpunkte. Die multivariate Analyse identifizierte neben anderen bekannten Kovariaten die Anwendung der IWC als unabhängigen Prädiktor für alle schwerwiegenden klinischen Endpunkte, inklusive der 30-Tage-Mortalität, dem kardialen Tod, dem PMI und der MACE-Rate. Die gewonnenen Erkenntnisse aus dieser Studie legen somit die Überlegenheit der ICC als Blutkardioplegieverfahren in dem untersuchten Patientengut mit hohem perioperativen Risiko und verlängerter Aortenabklemmzeit nahe. Somit sollte das ICC-Verfahren zur routinemäßigen Myokardprotektion bei diesem Hoch-Risiko-Patientenkollektiv dem IWC Verfahren vorgezogen werden. Analog dazu konnten Ascione et al. bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie infolge einer Aortenklappenstenose eine suboptimale Myokardprotektion mit Erhöhung der Marker der myokardialen Schädigung mittels warmer Blutkardioplegie feststellen [6]. Auch Suleiman et al. konnten demonstrieren, 49 dass die myokardiale Protektion von hypertrophierten Herzen mittels intermittierender, warmer Blutkardioplegie unzureichend ist [103]. Die Autoren folgerten aus ihren Daten, dass die Anwendung der kalten Blutkardioplegie bei hypertrophierten Herzen, die besonders vulnerabel auf oxidativen Stress reagieren, der warmen Myokardprotektion vorzuziehen ist. 4.2.4 Diskussion der sekundären klinischen Endpunkte Im Gegensatz zu den Ergebnissen anderer Studien, die über eine erhöhte Blutungsrate aufgrund der Körperhypothermie nach ICC berichteten, war der perioperative Blutverlust in beiden Gruppen unserer Studie nicht signifikant unterschiedlich [17, 57]. Ebenfalls über weniger Blutungskomplikationen nach warmer Blutkardioplegie berichteten Uchida et al. und Baron et al. bei ihren klinischen Untersuchungen [11, 108]. Der Blutverlust betrug in der ICC-Gruppe durchschnittlich 802 ml und in der IWC Gruppe 780 ml. Ein höherer Blutverlust nach hypothermem kardiopulmonalem Bypass konnte somit in unserer Studie nicht belegt werden. Eine Erklärung für den höheren Bedarf an Bluttransfusion in der ICC-Gruppe könnte in der höheren Hämodilution des Kardioplegieverfahrens gesucht werden. In der ICCGruppe wurden durchschnittlich 929 ± 482 ml kardioplegische Lösung intra-operativ appliziert, während in der IWC-Gruppe 28 ± 12ml verabreicht wurden. Die deutliche geringere Volumenzufuhr durch die IWC im Vergleich zum Buckberg-Verfahren hat zum Vorteil, dass die IWC keine nennenswerten Hämodilution bewirkt und somit zu einem reduzierten Transfusionsbedarf führt. Während die höhere Bluttransfusionsrate durch eine vermehrte Hämodilution erklärt werden kann, bleibt der Grund für den längeren Krankenhausaufenthalt der ICC Patienten ungeklärt. Insbesondere die Auswertung der relevanten perioperativen Parameter, die eine mögliche Bedeutung für eine verlängerte Verweildauer in der Klinik haben, lieferte keine eindeutige Erklärung für den Umstand, dass der Krankenhausaufenthalt von über 14 Tagen in der ICC-Gruppe mit 23% der Patienten signifikant länger war. Im Gegensatz dazu waren es nur 15% in der IWC-Gruppe mit einem Aufenthalt von über 14 Tagen. Eine mögliche Erklärung für den längeren Krankenhausaufenthalt der ICC-Gruppe könnte der höhere Anteil an Patienten mit Klappenersatzoperationen sein, der eine längerfristige effektive orale Antikoagulationstherapie mit Marcumar benötigte. Bei den isolierten Prozeduren 50 erhielten in der ICC-Gruppe 30% der Patienten einen Eingriff an der Herzklappe, während es in der IWC-Gruppe 18% der Patienten waren. Die übrigen sekundären Endpunkte der Studie unterschieden sich zwischen den beiden Kardioplegieverfahren nicht signifikant (Tabelle 6). 4.3 Limitationen des Studienaufbaus und des Patientenkollektivs Die Haupteinschränkung der vorliegenden Untersuchung ist das retrospektive Studiendesign. Der retrospektive Ansatz ist offensichtlich unzureichend, um eine definitive Empfehlung für oder gegen ein Myokardprotektionsverfahren zu formulieren. Obwohl unser multivariates Regressionsmodell viele potenzielle Faktoren berücksichtigt, kann der Einfluss von anderen, nicht-messbaren Kovariaten nicht hinreichend ausgeschlossen werden. Darüber hinaus kann argumentiert werden, dass die Einbeziehung von Patienten, die einem weiten Spektrum an herzchirurgischen Prozeduren von unterschiedlichen Operateuren unterzogen wurden, die Vergleichbarkeit der Gruppen limitiert. Dagegen spricht allerdings, dass weder der Applikationsweg der Kardioplegie, die Erfahrung der Operateure noch der Typ der Operation als unabhängiger Prädiktor für die untersuchten klinischen Endpunkte identifiziert werden konnte. Ferner glauben wir, dass unser gemischtes Patientenkollektiv die Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse fördert, da sie mehr die alltägliche klinische Praxis in einem größeren Herzzentrum mit mehreren Operateuren reflektiert. Neben der Blutkardioplegielösung gibt es weitere Faktoren, die einen Einfluss auf eine Myokardschädigung ausgeübt haben könnten: die kumulative Periode der Kardiolegiegabezeit, ausgedrückt in Prozent der Aortenabklemmzeit, war bei der IWC-Gruppe kürzer als bei der IWC-Gruppe (10% versus 17% der Aortenabklemmzeit). Man könnte somit annehmen, dass die myokardiale Schädigung in der IWC-Gruppe durch eine längere Ischämiezeit gegenüber der ICC-Gruppe verursacht wurde. Obwohl Calafiore et al. demonstrierten, dass die intermittierende Gabe der warmen Blutkardioplegie für 12% der gesamten Aortenabklemmzeit eine sichere, zuverlässige und effektive Myokardprotektion gewährleistet, liegt die Annahme nahe, dass die längeren ischämischen Intervalle in der IWC-Gruppe im Vergleich zu der ICC-Gruppe zu schlechteren Ergebnissen beigetragen haben könnte. Studien belegen, dass eine unterbrochene koronare Durchblutung in Normothermie bei einer 51 verlängerten Aortenabklemmzeit als nicht sicher einzustufen ist [2]. Zu diesem Resultat kamen auch Ericsson et al. in, denn sie beschrieben die IWC in ihrer Untersuchung sogar bei einer Kardioplegiegabe von 17% der Aortenabklemmzeit als „inadäquat“ [44]. Lichtenstein et al. zeigten in ihren Untersuchungen, dass die Verwendung von IWC bei einer Ischämiezeit länger als 13 Minuten zu einer gesteigerten Mortalität und einer höheren Inzidenzrate von postoperativem Lowoutput-Syndrom führt [74]. Weitere Gründe für die schlechteren klinischen Ergebnisse in der IWC-Gruppe könnten darin liegen, dass in der IWC-Gruppe mehr Patienten mit ausgedehnter koronarer Herzerkrankung vertreten waren, die anamnestisch schon einen Myokardinfarkt erlitten hatten (25% versus 12% in der ICC). Daher wurden mehr isolierte CABG Eingriffe in der ICC-Gruppe durchgeführt (20% versus 6% in der IWC), was eine gesteigerte Freisetzung der Ischämiemarker Troponin T und CK-MB mitbewirkt haben könnte. Andererseits wurde in der ICC-Gruppe häufiger eine isolierte Aortenklappenoperation durchgeführt (30% versus 18% in der IWC). Die besonders hohe Vulnerabilität des hypertrophierten Myokards auf ein Ischämieereignis ist belegt [9] und muss somit auch bei der Limitation in Betracht gezogen werden. Dennoch konnten wir in unserem logistischen Regressionsmodel dem Operationstyp keinen relevanten Effekt zuweisen. Vermutlich haben diese Kovariaten einen nebensächlichen Effekt auf die analysierten klinischen Endpunkte unserer Studie. 52 4.4 Schlussfolgerung Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war es, den Einfluss der ICC nach Buckberg versus der IWC nach Calafiore auf die postoperativen Morbidität und Mortalität von Patienten nach herzchirurgischen Operationen mit prolongierter Aortenabklemmzeit zu vergleichen. Zusammenfassend können wir in unserem HochRisiko-Patientenkollektiv eine bessere Myokardprotektion mittels ICC im Vergleich zur IWC feststellen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung der IWC im Vergleich zur ICC bei dieser Patientenkohorte mit einer vermehrten perioperativen myokardialen Schädigung und einer Erhöhung der 30-Tage-Mortalität, des PMI, des Herztodes und der MACE assoziiert ist. Unter Berücksichtigung der Limitationen unserer Studie lässt sich somit schlussfolgern, dass das ICC-Verfahren zur routinemäßigen Myokardprotektion bei diesem Hoch-Risiko-Patientenkollektiv dem IWC-Verfahren vorgezogen werden sollte. Es bleibt ferner abzuwarten, ob zukünftige randomisierte, kontrollierte Studien die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen. 53 5. Zusammenfassung Die Myokardprotektion mittels kardioplegischer Lösung wird seit der Einführung der Herz-Lungen-Maschine in die Herzchirurgie kontrovers diskutiert [48]. Die Qualität des Myokardschutzes während der Herzoperation bleibt bis heute einer der limitierenden Faktoren, die den Erfolg eines komplizierten Eingriffs am Herzen unter Anwendung der Herz-Lungen-Maschine wesentlich mitbestimmt [98]. Die intermittierende, kalte Blutkardioplegie (ICC) nach Buckberg und die modernere intermittierende, warme Blutkardioplegie nach Calafiore (IWC) sind zwei in der alltäglichen Praxis konkurrierende Myokardprotektionsverfahren mit vergleichbar guten klinischen Ergebnissen bei Patienten mit niedrigem perioperativen Risiko [35, 45, 90, 107]. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der ICC versus der IWC auf die postoperative Morbidität und Mortalität bei herzchirurgischen HochRisiko-Patienten mit prolongierter intraoperativer Aortenabklemmzeit zu vergleichen. Ziel der vorliegenden Studie war es zu überprüfen, ob die IWC nach Calafiore als alternatives Verfahren zur ICC nach Buckberg bei Hoch-Risiko-Patienten mit vergleichbaren klinischen Ergebnissen wie bei Niedrig-Risiko-Patienten, angewandt werden kann. Hierzu wurden insgesamt 520 Patienten (ICC: n=280 versus IWC: n=240) mit einem durchschnittlichen logistischen EuroScore von 8,5% retrospektiv untersucht, die einer herzchirurgischen Operation mit einer Aortenabklemmzeit von länger als 75 Minuten unterzogen wurden. Die demographischen Daten beider Gruppen waren vergleichbar. Intraoperativ benötigten die Patienten in der ICC-Gruppe signifikant mehr Defibrillationen nach Reperfusion und hatten einen höheren postoperativen Bedarf an Bluttransfusionen (p<0,05). Zwischen den beiden Kardioplegiegruppen ergab sich ein signifikanter Unterschied in Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität. Diese betrug in der ICC-Gruppe 6% und war somit signifikant niedriger im Vergleich zur IWC-Gruppe, bei der sie 11% betrug (p<0,05). Weitere Sub-Analysen ergaben, dass die kardialen Todesursachen in der ICC-Gruppe niedriger als in der IWC-Gruppe waren (4% versus 9%; p<0,05). Die Anwendung der ICC reduzierte das Auftreten von schweren kardialen Komplikationen (MACE-Rate) im Vergleich zur IWC (25% versus 37%; p<0,05) und erniedrigte die postoperative Myokardinfarktrate (6% versus 17%; p<0,05). Die postoperative Freisetzung der myokardialen Ischämiemarker CK-MB und Troponin T waren in der IWC-Gruppe im Vergleich zu der ICC-Gruppe signifikant erhöht (p<0,05). In der multivariaten Analyse konnte die Anwendung der IWC als unabhängiger Prädiktor für die 30-Tage-Mortalität (OR: 2,42; 95%CI: 1,04-5,05), den kardialen Tod (OR: 3,57; 95%CI: 1,49-8,85), den PMI (OR: 1,87; 95%CI: 1,22-2,87) und die MACE-Rate (OR: 3,46; 95%CI: 1,86-6,41) identifiziert werden. Basierend auf den Ergebnissen der vorliegenden Studie können wir schlussfolgern, dass die Blutkardioplegie nach Buckberg (ICC) bei Hoch-Risiko-Patienten, die einem komplexen Herzeingriff mit verlängerter Aortenabklemmzeit unterzogen werden, das bessere Myokardprotektionsverfahren im Vergleich zur intermittierenden, warmen Blutkardioplegie nach Calafiore darstellt. 54 Appendix 1. Verwendete Variablen für das Regressionsmodell Geschlecht (männlich, weiblich), Alter zum Operationszeitpunkt (>70 Jahre), BodyMass-Index (>30kg/m2), Hauptstammstenose >50%, anamnestischer Myokardinfarkt, koronare 3-Gefäß-Erkrankung, Hypertension, präoperative NYHA-Klasse inotrope Hyperlipidämie, (COPD), III-IV, mellitus, Re-Operation, linksventrikuläre Unterstützung, Diabetes präoperative Notfalloperation, Vorhofflimmern, chronische Niereninsuffizienz, pulmonale Ejektionsfraktion arterielle obstruktive Schlaganfall, <50%, Hypertension, Lungenerkrankung ß-Blocker-Therapie, medikamentöse Antikoagulation, logistischer EuroScore >6%, LITA-Graft, Anzahl der gesamten Grafts ≥3, CABG, Klappenoperation, Eingriff an der thorakalen Aorta, kombinierte Operation, Art der Kardioplegie-Lösug (ICC oder IWC), Methode der Applikation der Kardioplegie (antegrad, retrograd oder beides), Aortenabklemmzeit >115 Minuten (oberes Quintil), CPB-Zeit >180 Minuten (oberes Quintil), perioperative Bluttransfusion, Fachkenntnis des Operateurs (Oberarzt, Facharzt, Arzt in Weiterbildung). 55 6. Literaturverzeichnis 1. Abdelmeguid AE, Whitlow PL, Sapp SK, Ellis SG und Topol EJ (1995). Longterm outcome of transient, uncomplicated in-laboratory coronary artery closure. Circulation. 91(11): 2733-41. 2. Ali IM und Kinley CE (1994). The safety of intermittent warm blood cardioplegia. Eur J Cardiothorac Surg. 8(10): 554-6. 3. Alpert JS, Thygesen K, Antman E und Bassand JP (2000). Myocardial infarction redefined - a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 36(3): 959-69. 4. Alpert JS, Thygesen K, Jaffe A und White HD (2008). The universal definition of myocardial infarction: a consensus document: ischaemic heart disease. Heart. 94(10): 1335-41. 5. Alpert JS, Thygesen K, White HD und Jaffe AS (2008). Implications of the universal definition of myocardial infarction. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 5(11): 678-9. 6. Ascione R, Caputo M, Gomes WJ, Lotto AA, Bryan AJ, Angelini GD und Suleiman MS (2002). Myocardial injury in hypertrophic hearts of patients undergoing aortic valve surgery using cold or warm blood cardioplegia. Eur J Cardiothorac Surg. 21(3): 440-6. 7. Ataka K, Chen D, McCully J, Levitsky S und Feinberg H (1993). Magnesium cardioplegia prevents accumulation of cytosolic calcium in the ischemic myocardium. J Mol Cell Cardiol. 25(12): 1387-90. 8. Babuin L und Jaffe AS (2005). Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury. CMAJ. 173(10): 1191-202. 9. Babuin L, Vasile VC, Rio Perez JA, Alegria JR, Chai HS, Afessa B und Jaffe AS (2008). Elevated cardiac troponin is an independent risk factor for shortand long-term mortality in medical intensive care unit patients. Crit Care Med. 36(3): 759-65. 10. Bar-El Y, Adler Z, Kophit A, Kertzman V, Sawaed S, Ross A, Cohen O und Milo S (1999). Myocardial protection in operations requiring more than 2 h of aortic cross-clamping. Eur J Cardiothorac Surg. 15(3): 271-5. 56 11. Baron O, Roussel JC, Delaroche O, Peron S und Duveau D (2003). Prospective clinical and biological comparison of three blood cardioplegia techniques in low-risk CABG patients: better is worse than good enough. Cardiovasc Surg. 11(6): 489-95. 12. Benk C, Schlensak C und Doenst T (2006). Aspekte zur praktischen Anwendung von Hypothermie in der Herzchirurgie. In: P Feindt, F Harig und M Weyand (ed). Empfehlungen zum Einsatz und zur Verwendung der HerzLungen-Maschine. Darmstadt: Steinkopff Verlag, p. 147-163. 13. Benoit MO, Paris M, Silleran J, Fiemeyer A und Moatti N (2001). Cardiac troponin I: its contribution to the diagnosis of perioperative myocardial infarction and various complications of cardiac surgery. Crit Care Med. 29(10): 1880-6. 14. Bertinchant JP, Ledermann B, Schmutz L, Pezzano M, Jamaleddin N, Cade S, Winum PF und Polge A (2007). Diagnostic and prognostic significance of CKMB, troponins, CRP, BNP and/or NT-proBNP in coronary angioplasty. Elevation mechanisms and clinical implications. Arch Mal Coeur Vaiss. 100(11): 925-33. 15. Beyersdorf F (2005). Intraoperative Myokardprotektion zur Verhinderung von Ischämie- und Reperfusionsschäden bei herzchirurgischen Eingriffen. In: RJ Tschaut (ed). Extrakorporale Zirkulation in Theorie und Praxis. Lengerich: Pabst Science Publishers. 16. Bing OH, LaRaia PJ, Franklin A, Stoughton J und Weintraub RM (1984). Mechanism of myocardial protection during blood-potassium cardioplegia: a comparison of crystalloid red cell and methemoglobin solutions. Circulation. 70(3 Pt 2): I84-90. 17. Birdi I, Izzat MB, Bryan AJ und Angelini GD (1996). Normothermic techniques during open heart operations. Ann Thorac Surg. 61(5): 1573-80. 18. Bolli R, Becker L, Gross G, Mentzer R, Jr., Balshaw D und Lathrop DA (2004). Myocardial protection at a crossroads: the need for translation into clinical therapy. Circ Res. 95(2): 125-34. 19. Bolli R, Hartley CJ, Chelly JE, Patel BS, Rabinovitz RS, Jeroudi MO, Roberts R und Noon G (1990). An accurate, nontraumatic ultrasonic method to monitor myocardial wall thickening in patients undergoing cardiac surgery. J Am Coll Cardiol. 15(5): 1055-65. 57 20. Bonhoeffer K und Standfuss K (1964). The Determination of Small Oxygen Consumption Values of the Hypothermic Heart in Dogs with the Help of a Continuous Measurement of Oxygen Pressure in a Hemoglobin-Free Coronary Perfusate. Langenbecks Arch Klin Chir Ver Dtsch Z Chir. 308: 703-7. 21. Bonnefoy E, Filley S, Kirkorian G, Guidollet J, Roriz R, Robin J und Touboul P (1998). Troponin I, troponin T, or creatine kinase-MB to detect perioperative myocardial damage after coronary artery bypass surgery. Chest. 114(2): 4826. 22. Breisblatt WM, Stein KL, Wolfe CJ, Follansbee WP, Capozzi J, Armitage JM und Hardesty RL (1990). Acute myocardial dysfunction and recovery: a common occurrence after coronary bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 15(6): 1261-9. 23. Bretschneider HJ (1964). Survival Time and Recuperative Time of the Heart in Normothermia and Hypothermia. Verh Dtsch Ges Kreislaufforsch. 30: 11-34. 24. Bretschneider HJ, Hubner G, Knoll D, Lohr B, Nordbeck H und Spieckermann PG (1975). Myocardial resistance and tolerance to ischemia: physiological and biochemical basis. J Cardiovasc Surg (Torino). 16(3): 241-60. 25. Buckberg GD (1979). A proposed "solution" to the cardioplegic controversy. J Thorac Cardiovasc Surg. 77(6): 803-15. 26. Buckberg GD (1989). Antegrade/retrograde blood cardioplegia to ensure cardioplegic distribution: operative techniques and objectives. J Card Surg. 4(3): 216-38. 27. Buckberg GD (1993). Myocardial protection: an overview. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 5(2): 98-106. 28. Buckberg GD (1995). Update on current techniques of myocardial protection. Ann Thorac Surg. 60(3): 805-14. 29. Buckberg GD, Brazier JR, Nelson RL, Goldstein SM, McConnell DH und Cooper N (1977). Studies of the effects of hypothermia on regional myocardial blood flow and metabolism during cardiopulmonary bypass. I. The adequately perfused beating, fibrillating, and arrested heart. J Thorac Cardiovasc Surg. 73(1): 87-94. 30. Büttner R und Thomas C (2003). Allgemeine Pathologie. 3. Edition. Stuttgart: Schattauer Verlag. 58 31. Calafiore AM, Teodori G, Bosco G, Di Giammarco G, Vitolla G, Fino C und Contini M (1996). Intermittent antegrade warm blood cardioplegia in aortic valve replacement. J Card Surg. 11(5): 348-54. 32. Calafiore AM, Teodori G, Di Giammarco G, Bosco G, Mezzetti A, Lapenna D und Verna AM (1994). Intermittent antegrade cardioplegia: warm blood vs cold crystalloid. A clinical study. J Cardiovasc Surg (Torino). 35(6 Suppl 1): 179-84. 33. Calafiore AM, Teodori G, Mezzetti A, Bosco G, Verna AM, Di Giammarco G und Lapenna D (1995). Intermittent antegrade warm blood cardioplegia. Ann Thorac Surg. 59(2): 398-402. 34. Califf RM, Abdelmeguid AE, Kuntz RE, Popma JJ, Davidson CJ, Cohen EA, Kleiman NS, Mahaffey KW, Topol EJ, Pepine CJ, Lipicky RJ, Granger CB, Harrington RA, Tardiff BE, Crenshaw BS, Bauman RP, Zuckerman BD, Chaitman BR, Bittl JA und Ohman EM (1998). Myonecrosis after revascularization procedures. J Am Coll Cardiol. 31(2): 241-51. 35. Caputo M, Ascione R, Angelini GD, Suleiman MS und Bryan AJ (1998). The end of the cold era: from intermittent cold to intermittent warm blood cardioplegia. Eur J Cardiothorac Surg. 14(5): 467-75. 36. Caputo M, Bryan AJ, Calafiore AM, Suleiman MS und Angelini GD (1998). Intermittent antegrade hyperkalaemic warm blood cardioplegia supplemented with magnesium prevents myocardial substrate derangement in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 14(6): 596-601. 37. Casalino S, Tesler UF, Novelli E, Stelian E, Renzi L, Alessi C, Lanzillo G, Cerin G und Diena M (2008). The efficacy and safety of extending the ischemic time with a modified cardioplegic technique for coronary artery surgery. J Card Surg. 23(5): 444-9. 38. Christakis GT, Lichtenstein SV, Buth KJ, Fremes SE, Weisel RD und Naylor CD (1997). The influence of risk on the results of warm heart surgery: a substudy of a randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg. 11(3): 515-20. 39. Cohen G, Borger MA, Weisel RD und Rao V (1999). Intraoperative myocardial protection: current trends and future perspectives. Ann Thorac Surg. 68(5): 1995-2001. 40. Costa MA, Carere RG, Lichtenstein SV, Foley DP, de Valk V, Lindenboom W, Roose PC, van Geldorp TR, Macaya C, Castanon JL, Fernandez-Avilez F, 59 Gonzales JH, Heyer G, Unger F und Serruys PW (2001). Incidence, predictors, and significance of abnormal cardiac enzyme rise in patients treated with bypass surgery in the arterial revascularization therapies study (ARTS). Circulation. 104(22): 2689-93. 41. Cremer J. SJ, Fraund S., Schöneich F., Böning A. (2005). Stand der minimalinvasiven Herzchirurgie. Deutsches Ärzteblatt. 2005 / 102 (16) A1137. 42. Croal BL, Hillis GS, Gibson PH, Fazal MT, El-Shafei H, Gibson G, Jeffrey RR, Buchan KG, West D und Cuthbertson BH (2006). Relationship between postoperative cardiac troponin I levels and outcome of cardiac surgery. Circulation. 114(14): 1468-75. 43. Doenst T, Borger MA, Weisel RD, Yau TM, Maganti M und Rao V (2008). Relation between aortic cross-clamp time and mortality--not as straightforward as expected. Eur J Cardiothorac Surg. 33(4): 660-5. 44. Ericsson AB, Kawakami T und Vaage J (1999). Intermittent warm blood cardioplegia does not provide adequate myocardial resuscitation after global ischaemia. Eur J Cardiothorac Surg. 16(2): 233-9. 45. Franke UF, Korsch S, Wittwer T, Albes JM, Wippermann J, Kaluza M, Rahmanian PB und Wahlers T (2003). Intermittent antegrade warm myocardial protection compared to intermittent cold blood cardioplegia in elective coronary surgery - do we have to change? Eur J Cardiothorac Surg. 23(3): 341-6. 46. Frey M GM (1885). Untersuchungen über den Stoffwechsel isolierter Organe. Ein Respirations-Apparat für isolierte Organe. Virchow's Arch Physiol. 9: 519532. 47. Gay WA, Jr. und Ebert PA (1973). Functional, metabolic, and morphologic effects of potassium-induced cardioplegia. Surgery. 74(2): 284-90. 48. Gibbon JH, Jr. (1954). Application of a mechanical heart and lung apparatus to cardiac surgery. Minn Med. 37(3): 171-85. 49. Grimm M, Zimpfer D, Czerny M, Kilo J, Haider D und Wolner E (2002). Stellenwert der Herz-Lungen-Maschine in der modernen Bypasschirurgie. Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology. 9 (1) 25-29. 50. Gummert JF, Funkat A, Beckmann A, Schiller W, Hekmat K, Ernst M und Haverich A (2008). Cardiac surgery in Germany during 2007: a report on 60 behalf of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery. Thorac Cardiovasc Surg. 56(6): 328-36. 51. Hearse DJ, Stewart DA und Braimbridge MV (1976). Cellular protection during myocardial ischemia: the development and characterization of a procedure for the induction of reversible ischemic arrest. Circulation. 54(2): 193-202. 52. Hirose M, Hirose Y, Gamou M, Harigae M und Fujiwara C (1999). The efficiency of intermittent antegrade warm blood cardioplegia. Masui. 48(1): 4852. 53. Hoelscher B (1967). Studies by electron microscopy on the effects of magnesium chloride-procaine amide or potassium citrate on the myocardium in induced cardiac arrest. J Cardiovasc Surg (Torino). 8(2): 163-6. 54. Hoelscher B, Just OH und Merker HJ (1961). Studies by electron microscope on various forms of induced cardiac arrest in dog and rabbit. Surgery. 49: 4929. 55. Holmvang L, Jurlander B, Rasmussen C, Thiis JJ, Grande P und Clemmensen P (2002). Use of biochemical markers of infarction for diagnosing perioperative myocardial infarction and early graft occlusion after coronary artery bypass surgery. Chest. 121(1): 103-11. 56. Ibrahim MF, Venn GE, Young CP und Chambers DJ (1999). A clinical comparative study between crystalloid and blood-based St Thomas' hospital cardioplegic solution. Eur J Cardiothorac Surg. 15(1): 75-83. 57. Inaoka M und Kawaharada N (1999). Clinical study of warm heart surgery in emergent coronary artery bypass grafting. Kyobu Geka. 52(8 Suppl): 702-6. 58. Januzzi JL, Lewandrowski K, MacGillivray TE, Newell JB, Kathiresan S, Servoss SJ und Lee-Lewandrowski E (2002). A comparison of cardiac troponin T and creatine kinase-MB for patient evaluation after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol. 39(9): 1518-23. 59. Jennings RB und Reimer KA (1991). The cell biology of acute myocardial ischemia. Annu Rev Med. 42: 225-46. 60. Just S, Kupferschmidt M, Müller T und Schubel B (2002). Calaflore- vs. Buckberg-Blutkardioplegie in der elektiven koronaren Bypasschirurgie. Kardiotechnik. 11(3): 72. 61 61. Kallner G, Lindblom D, Forssell G und Kallner A (1994). Myocardial release of troponin T after coronary bypass surgery. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 28(2): 67-72. 62. Kane JJ, Murphy ML, Bissett JK, deSoyza N, Doherty JE und Straub KD (1975). Mitochondrial function, oxygen extraction, epicardial S-T segment changes and tritiated digoxin distribution after reperfusion of ischemic myocardium. Am J Cardiol. 36(2): 218-24. 63. Kathiresan S, Servoss SJ, Newell JB, Trani D, MacGillivray TE, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E und Januzzi JL, Jr. (2004). Cardiac troponin T elevation after coronary artery bypass grafting is associated with increased one-year mortality. Am J Cardiol. 94(7): 879-81. 64. Kirsch U, Rodewald G und Kalmar P (1972). Induced ischemic arrest. Clinical experience with cardioplegia in open-heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 63(1): 121-30. 65. Kjekshus JK und Sobel BE (1970). Depressed myocardial creatine phosphokinase activity following experimental myocardial infarction in rabbit. Circ Res. 27(3): 403-14. 66. Klatte K, Chaitman BR, Theroux P, Gavard JA, Stocke K, Boyce S, Bartels C, Keller B und Jessel A (2001). Increased mortality after coronary artery bypass graft surgery is associated with increased levels of postoperative creatine kinase-myocardial band isoenzyme release: results from the GUARDIAN trial. J Am Coll Cardiol. 38(4): 1070-7. 67. Knothe C, Boldt J, Zickmann B, Ballesteros M, Haufler G, Bruns F und Hempelmann G (1993). Cardiac protection in heart surgery interventions by preventive drug administration before extracorporeal circulation. Studies with troponin T as a parameter for perioperative myocardial damage. Herz. 18(6): 379-86. 68. Kouerinis IA, Manopoulos CG, Zografos GC, Apostolakis EI, Tsilimingas NB, Argiriou ME, Gorgoulis VG, Dedeilias PG, Tsoukas A, Bolos K und Tsangaris SG (2006). Retrograde cardioplegia in CABG: is it really useful? The microcirculation and a capillary unit model. Med Sci Monit. 12(11): RA265-8. 69. Krukenkamp IB (1993). Cold and warm blood cardioplegia. Scand J Thorac Cardiovasc Surg Suppl. 41: 45-53. 62 70. Landymore RW und Marble AE (1990). Effect of hypothermia and cardioplegia on intramyocardial voltage and myocardial oxygen consumption. Can J Surg. 33(1): 45-8. 71. Landymore RW, Marble AE, Eng P, MacAulay MA und Fris J (1992). Myocardial oxygen consumption and lactate production during antegrade warm blood cardioplegia. Eur J Cardiothorac Surg. 6(7): 372-6; discussion 376. 72. Lehrke S, Steen H, Sievers HH, Peters H, Opitz A, Muller-Bardorff M, Wiegand UK, Katus HA und Giannitsis E (2004). Cardiac troponin T for prediction of short- and long-term morbidity and mortality after elective open heart surgery. Clin Chem. 50(9): 1560-7. 73. Lichtenstein SV, Abel JG, Panos A, Slutsky AS und Salerno TA (1991). Warm heart surgery: experience with long cross-clamp times. Ann Thorac Surg. 52(4): 1009-13. 74. Lichtenstein SV, Ashe KA, el Dalati H, Cusimano RJ, Panos A und Slutsky AS (1991). Warm heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 101(2): 269-74. 75. Lichtenstein SV, Fremes SE, Abel JG, Christakis GT und Salerno TA (1991). Technical aspects of warm heart surgery. J Card Surg. 6(2): 278-85. 76. Lichtenstein SV, Naylor CD, Feindel CM, Sykora K, Abel JG, Slutsky AS, Mazer CD, Christakis GT, Goldman BS und Fremes SE (1995). Intermittent warm blood cardioplegia. Warm Heart Investigators. Circulation. 92(9 Suppl): II341-6. 77. Lowenstein CJ (2007). Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med. 357(23): 2409; author reply 2409-10. 78. Mauney MC und Kron IL (1995). The physiologic basis of warm cardioplegia. Ann Thorac Surg. 60(3): 819-23. 79. Mentzer RM, Jr. (2003). Does size matter? What is your infarct rate after coronary artery bypass grafting? J Thorac Cardiovasc Surg. 126(2): 326-8. 80. Mentzer RM, Jr., Lasley RD, Jessel A und Karmazyn M (2003). Intracellular sodium hydrogen exchange inhibition and clinical myocardial protection. Ann Thorac Surg. 75(2): S700-8. 81. Mezzetti A, Calafiore AM, Lapenna D, Deslauriers R, Tian G, Salerno TA, Verna AM, Bosco G, Pierdomenico SD und Caccurullo F (1995). Intermittent antegrade warm cardioplegia reduces oxidative stress and improves 63 metabolism of the ischemic-reperfused human myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 109(4): 787-95. 82. Minatoya K, Okabayashi H, Shimada I, Tanabe A, Nishina T, Nandate K und Kunihiro M (2000). Intermittent antegrade warm blood cardioplegia for CABG: extended interval of cardioplegia. Ann Thorac Surg. 69(1): 74-6. 83. Nagaoka H, Innami R, Hirooka K, Ohnuki M, Funakoshi N und Fujiwara A (1994). Myocardial protection during aortic valve replacement: effectiveness of continuous warm blood cardioplegia. Kyobu Geka. 47(7): 518-22. 84. Nashef SA, Roques F, Michel P, Gauducheau E, Lemeshow S und Salamon R (1999). European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE). Eur J Cardiothorac Surg. 16(1): 9-13. 85. Neumeier D, Prellwitz W, Sandel P und Knedel M (1978). Studies of activity kinetic of isoenzyme CK-MB in serum after myocardial infarction (author's transl). Klin Wochenschr. 56(9): 449-56. 86. Nicholas T. Kouchoukos DBD, Robert B. Karp (2003). Kirklin / Barratt-Boyes Cardiac Surgery. Verlag: Elsevier LTD, Oxford. 87. Onorati F, Renzulli A, De Feo M, Santarpino G, Gregorio R, Biondi A, Cerasuolo F und Cotrufo M (2003). Does antegrade blood cardioplegia alone provide adequate myocardial protection in patients with left main stem disease? J Thorac Cardiovasc Surg. 126(5): 1345-51. 88. Partington MT, Acar C, Buckberg GD und Julia PL (1989). Studies of retrograde cardioplegia. II. Advantages of antegrade/retrograde cardioplegia to optimize distribution in jeopardized myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 97(4): 613-22. 89. Peivandi AA, Dahm M, Opfermann UT, Peetz D, Doerr F, Loos A und Oelert H (2004). Comparison of cardiac troponin I versus T and creatine kinase MB after coronary artery bypass grafting in patients with and without perioperative myocardial infarction. Herz. 29(7): 658-64. 90. Pelletier LC, Carrier M, Leclerc Y, Cartier R, Wesolowska E und Solymoss BC (1994). Intermittent antegrade warm versus cold blood cardioplegia: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg. 58(1): 41-8; discussion 48-9. 91. Poling J, Rees W, Mantovani V, Klaus S, Bahlmann L, Ziaukas V, Hubner N und Warnecke H (2006). Evaluation of myocardial metabolism with 64 microdialysis during bypass surgery with cold blood- or Calafiore cardioplegia. Eur J Cardiothorac Surg. 30(4): 597-603. 92. Rady MY, Ryan T und Starr NJ (1998). Perioperative determinants of morbidity and mortality in elderly patients undergoing cardiac surgery. Crit Care Med. 26(2): 225-35. 93. Ramsay J, Shernan S, Fitch J, Finnegan P, Todaro T, Filloon T und Nussmeier NA (2005). Increased creatine kinase MB level predicts postoperative mortality after cardiac surgery independent of new Q waves. J Thorac Cardiovasc Surg. 129(2): 300-6. 94. Rosenkranz ER, Okamoto F, Buckberg GD, Robertson JM, Vinten-Johansen J und Bugyi HI (1986). Safety of prolonged aortic clamping with blood cardioplegia. III. Aspartate enrichment of glutamate-blood cardioplegia in energy-depleted hearts after ischemic and reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 91(3): 428-35. 95. Rosenkranz ER, Vinten-Johansen J, Buckberg GD, Okamoto F, Edwards H und Bugyi H (1982). Benefits of normothermic induction of blood cardioplegia in energy-depleted hearts, with maintenance of arrest by multidose cold blood cardioplegic infusions. J Thorac Cardiovasc Surg. 84(5): 667-77. 96. Runge M, Hughes P, Peter Gotze J, Petersen RH und Steinbruchel DA (2006). Evaluation of myocardial metabolism with microdialysis after protection with cold blood- or cold crystalloid cardioplegia. A porcine model. Scand Cardiovasc J. 40(3): 186-93. 97. Schmid C (2006). Techniken der extrakorporalen Zirkulation. In: P Feindt, F Harig und M Weyand (ed). Empfehlungen zum Einsatz und zur Verwendung der Herz-Lungen-Maschine. Darmstadt: Steinkopff Verlag p. 309-315. 98. Seybold-Epting W (1981). Kardioplegie-Myokardschutz während extrakorporaler Zirkulation. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. 99. Shell WE, Kjekshus JK und Sobel BE (1971). Quantitative assessment of the extent of myocardial infarction in the conscious dog by means of analysis of serial changes in serum creatine phosphokinase activity. J Clin Invest. 50(12): 2614-25. 100. Simeone F, Biagioli B, Dolci A, Favilli R, Totaro P, Marullo A, Giomarelli PP und Toscano M (1999). The diagnostic and prognostic value of cardiac Troponin T in bypass surgery. J Cardiovasc Surg (Torino). 40(2): 211-6. 65 101. Skarysz J, Krejca M, Szmagala P, Ulczok R und Bochenek A (2006). Antegrade warm blood cardioplegia versus cold blood cardioplegia in normothermia in the coronary artery bypass grafting procedures. Troponine I release as a marker of periopertive myocardial ischemia. Pol Merkur Lekarski. 20(119): 539-42. 102. Steuer J, Horte LG, Lindahl B und Stahle E (2002). Impact of perioperative myocardial injury on early and long-term outcome after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J. 23(15): 1219-27. 103. Suleiman MS, Caputo M, Ascione R, Bryan AJ, Lucchetti V, Gomes WJ und Angelini GD (1998). Metabolic differences between hearts of patients with aortic valve disease and hearts of patients with ischaemic disease. J Mol Cell Cardiol. 30(11): 2519-23. 104. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, Fremes SE, Mickle DA, Romaschin AD, Harding RS, Ivanov J, Madonik MM, Ross IM und et al. (1986). Accelerated myocardial metabolic recovery with terminal warm blood cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg. 91(6): 888-95. 105. The Warm Heart Investigators (1994). Randomised trial of normothermic versus hypothermic coronary bypass surgery. . Lancet. 343(8897): 559-63. 106. Thygesen K, Alpert JS und White HD (2007). Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 28(20): 2525-38. 107. Tulner SA, Klautz RJ, Engbers FH, Bax JJ, Baan J, van der Wall EE, Dion RA und Steendijk P (2005). Left ventricular function and chronotropic responses after normothermic cardiopulmonary bypass with intermittent antegrade warm blood cardioplegia in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg. 27(4): 599-605. 108. Uchida N und Kawaue Y (1995). Coronary revascularization with arterial graft alone by normothermic cardiopulmonary bypass and warm blood cardioplegia. Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 43(9): 1595-9. 109. Van der Laarse A, Dijkshoorn NJ, Hollaar L und Caspers T (1980). The (iso)enzyme activities of lactate dehydrogenase, alpha-hydroxybutyrate dehydrogenase, creatine kinase and aspartate aminotransferase in human myocardial biopsies and autopsies. Clin Chim Acta. 104(3): 381-91. 66 110. Vanky FB, Hakanson E, Tamas E und Svedjeholm R (2006). Risk factors for postoperative heart failure in patients operated on for aortic stenosis. Ann Thorac Surg. 81(4): 1297-304. 111. Weisell RC (2002). Body mass index as an indicator of obesity. Asia Pac J Clin Nutr. 11 Suppl 8: 681-4. 112. Wood JM, Hanley HG, Entman ML, Hartley CJ, Swain JA, Busch U, Chang CH, Lewis RM, Morgan WJ und Schwartz A (1979). Biochemical and morphological correlates of acute experimental myocardial ischemia in the dog. IV. Energy mechanisms during very early ischemia. Circ Res. 44(1): 5261. 113. Yau TM, Ikonomidis JS, Weisel RD, Mickle DA, Ivanov J, Mohabeer MK, Tumiati L, Carson S und Liu P (1993). Ventricular function after normothermic versus hypothermic cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg. 105(5): 833-43; discussion 843-4. 114. Yeatman M, Caputo M, Narayan P, Lotto AA, Ascione R, Bryan AJ und Angelini GD (2002). Magnesium-supplemented warm blood cardioplegia in patients undergoing coronary artery revascularization. Ann Thorac Surg. 73(1): 112-8. 115. Yellon DM und Hausenloy DJ (2007). Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med. 357(11): 1121-35. 67 7. Vorabveröffentlichung Liakopoulos OJ, Kuhn EW, Choi YH, Chang W, Wittwer T, Madershahian N, Wassmer G, Wahlers T. Myocardial protection in cardiac surgery patients requiring prolonged aortic cross-clamp times: a single-center evaluation of clinical outcomes comparing two blood cardioplegic strategies. J Cardiothoracic Surgery. 51(6): 895905. 68 Lebenslauf Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht. 69
