Pathophysiologie der atopischen Dermatitis
Werbung
M E D I Z I N Natalija Novak Thomas Bieber Pathophysiologie der atopischen Dermatitis Neue Erkenntnisse und der Nutzen für die Praxis Zusammenfassung Die atopische Dermatitis (AD) ist eine komplexe, multifaktoriell bestimmte Erkrankung. Wichtige Konsequenz für die Praxis ist die Berücksichtigung genetischer Aspekte der Erkrankung, um frühzeitig Kinder mit erhöhtem Risiko zu erkennen und präventive Maßnahmen einzuleiten. Insbesondere die Beobachtungen zur intrinsischen Form der atopischen Dermatitis belegen, dass die AD zwar häufig mit Sensibilisierungen einhergeht, diese aber nicht zwingende Voraussetzung für die Manifestation der Erkrankung sind. Dies deutet auf weitere, bislang noch nicht vollständig identifizierte Auslöser der Erkrankung hin. Daher ist insbesondere die intrinsische Subgruppe von Patienten von großem Forschungsinteresse. Auch in Hinblick auf viele therapeutische Strategien, die von einer Prädominanz IgE-vermit- telter Mechanismen bei dieser Erkrankung ausgehen, haben sich in den letzten Jahren viele neue Aspekte ergeben, die zum Umdenken auffordern. Schlüsselwörter: Allergie, atopische Dermatitis, Immunglobulin, Molekularbiologie, Pathophysiologie Summary Pathophysiology of Atopic Dermatitis Atopic dermatitis represents a chronic inflammatory skin disease which results from complex interactions between genetic and environmental mechanisms. An important consequence for the daily clinical practice will be to characterize the genetic background underlying this disease finally. Especially the observations pertaining D ie atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung die in den zurückliegenden 30 Jahren einen dramatischen Inzidenzanstieg in der westlichen Welt erfahren hat, sodass mittlerweile nahezu 10 Prozent aller Kinder und etwa drei Prozent der Erwachsenen in den Industrieländern von dieser Erkrankung betroffen sind. In den letzten Jahren konnten wesentliche Fortschritte bei der Charakterisierung der genetischen, epidemiologischen und immunologischen Mechanismen erzielt werden, die dieser komplexen Erkrankung zugrunde liegen und die die Basis für effektive therapeutische Strategien bilden. Kaiser Augustus – ein Atopiker der Geschichte machte Eine der ältesten dokumentierten „atopischen“ Familienanamnesen führt fast 2000 Jahre zurück in das julisch-claudische Kaiserhaus (48). Hier waren minKlinik und Poliklinik für Dermatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. és sci. Thomas Bieber), Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn A 108 the intrinsic form of atopic dermatitis prove that although atopic dermatitis often goes along with sensitizations, sensitizations are not a necessary prerequisite for the manifestation of the disease. Therefore the group of intrinsic patients is of particular interest. Moreover, effective new treatment strategies for each subtype of atopic dermatitis might develop in the future. These could be quite different from most of the recent therapeutic strategies which are based on the concept of a predominance of IgE-mediated mechanisms. Altogether, future approaches in clinically oriented research will be needed to complete the understanding of this kind of disease and develop effective therapeutic strategies and prevention mechanisms in this ever challenging disease. Key words: allergy, atopic dermatitis, immunglobulin, molecular biology, pathophysiology schichtlich sondern auch aus dermatologischer Sicht außergewöhnlich und hat schon damals das Paradebeispiel eines klassischen Atopikers verkörpert, da er gleichzeitig an allergischer Rhino-Konjunktivitis, allergischem Asthma bronchiale und einer atopische Dermatitis, also dem Vollbild der so genannten atopischen Diathese gelitten hat. Eine Krankheit auf der Suche nach ihrem Namen destens drei miteinander verwandte Familienmitglieder Atopiker – einer davon war Kaiser Augustus. Das Wort Atopie selbst kommt von dem griechischen Wort Atopos und bedeutet so viel wie am falschen Ort oder außergewöhnlich. Atopie ist definiert als eine familiär gehäufte Bereitschaft zur Überempfindlichkeit der Haut und der Schleimhäute (75). Wie man den Aufzeichnungen über Kaiser Augustus entnehmen kann, war er nicht nur ge- Es existiert wohl keine andere dermatologische Erkrankung, für die ein ähnlich großes Repertoire an verschiedenen Namen geschaffen wurde, wie die atopische Dermatitis (20). Die Vielzahl der für die AD in den letzten Jahren verwendeten Namen spiegelt die laufende Veränderung im Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen dieser Erkrankung wider. Jedoch ließ die außerordentliche Komplexität der Er- Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N krankung sowie der rasante Zugewinn an Daten über den genetischen Hintergrund, die Epidemiologie, Pathophysiologie sowie die Klinik der atopische Dermatitis es bis heute nicht zu, einen alle zufriedenstellenden Konsensus in dieser Hinsicht zu schaffen. Die Chronologie der Namen, die in den letzten 100 Jahren für diese Entität geschaffen wurden, ist in der Tabelle dargestellt. Im nachfolgenden Beitrag wird durchgehend die Bezeichnung atopische Dermatitis gewählt. Klinisches Bild und verschiedene Facetten Das klinische Bild der AD ist oft klassisch: Es handelt sich dabei um eine chronisch entzündliche Hauterkrankung die typischerweise von heftigem Juckreiz begleitet wird und meist in der frühen Kindheit beginnt und bis in das Erwachsenenalter persistieren kann. Für die Diagnosestellung wichtig ist das Vorliegen stark juckender ekzematöser, manchmal auch lichenfizierter Läsionen in typischer Lokalisation (33). Zudem weisen die Patienten meist charakteristische Atopiestigmata (19), wie beispielsweise eine tiefe Furchung der Handlinien die auch „Ichthyosis- oder I-Hand“ genannt wird, halonierte periorbitale Regionen sowie eine doppelte Unterlidfalte nach Dennie-Morgan, eine Ausdünnung der Augenbrauen im seitlichen Bereich (Hertoghe-Zeichen), einen weißen Dermographismus und eine ausgeprägte Xerosis der Haut auf. Das klinische Bild der AD wandelt sich oft mit dem Lebensalter der Betroffenen. Das erste Zeichen ist der typische Milchschorf im Bereich des Gesichts und der Kopfhaut im Säuglingsalter, der seinen Namen durch die „nach verbrannter Milch“ aussehenden, gelblich-weißen, festhaftenden Krusten erhalten hat. Zudem sind Säuglinge und Kleinkinder meist im Kopf-, Gesichts- und Halsbereich von ekzematösen Hautveränderungen betroffen, die durch das ständige Kratzen exkoriiert und superinfiziert sein können (Abbildung a). Im Schulkindalter dominie- ren dann die klassischen Beugenekzeme in den Ellenbeugen-, Kniekehlenund Handgelenken (Abbildung b). Die AD kann in einigen Fällen bis ins Erwachsenenalter persistieren, als Spätmanifestation bei Erwachsenen erstmalig in Form eines dyshidrosiformen Handekzems auftreten oder sich auch als „head and neck“-Dermatitis manifestieren (Abbildung c). Das klinische Spektrum ist breit gefächert und reicht von Minimalvarianten wie der Pityriasis alba bis hin zu schweren erythrodermischen Formen, bei denen nahezu die gesamte Körperoberfläche befallen ist (33). Eine Übersicht über die klinischen Erscheinungsformen und Differenzialdiagnosen der AD ist in den Textkästen 1 und 2 dargestellt. Beim diagnostischen Vorgehen steht zunächst die Anamnese und das klinische Bild im Vordergrund sowie mögliche (Nahrungsmittel-) Allergien und Unverträglichkeiten in Kombination mit typischen Atopiestigmata. Im nächsten Schritt kann durch die Be´ Tabelle stimmung des Serum-IgE und allergenspezifischen IgE, der Prick-Testung, des Atopie-Patch-Tests oder bei Verdacht auf eine Kontaktsensibilisierung auch durch Epikutantestungen das Vorliegen möglicher Sensibilisierungen verifiziert werden (Grafik 1). Extrinsische und intrinsische Form Lange Zeit war man davon ausgegangen, dass Sensibilisierungen und Allergien wesentlicher Bestandteil der AD sind. Seit den Arbeiten von Wüthrich in den 1980er-Jahren wurde bekannt, dass bei etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten mit AD nach Bestimmung der allergen-spezifischen IgE und PrickTestung keine Sensibilisierungen auf Aero- und Nahrungsmittelallergene nachweisbar sind, obwohl diese Patienten ein völlig identisches klinisches Bild der Erkrankung aufweisen wie Patienten mit Sensibilisierungen. Ähnlich wie man es schon vom Asth- ´ Benennungen der atopischen Dermatitis Prurigo diathésique Besnier (1892) Névrodermite diffuse Brocq (1902) Prurigo Besnier Rasch (1903) Eczéma constitutionel Brocq (1927) Früh- und spätexsudatives Eczematoid Rost (1928) Eczema Infantum – Eczema flexurarum – Neurodermatitis disseminata and pruriginosa – Hay fever eczema / Asthma eczema – Neurodermitis Rost und Marchionini (1932) Atopic Dermatitis Wise und Sulzberger (1935) Endogenes Ekzem Korting (1954) Neurodermitis constitutionalis sive atopice Schnyder und Borelli (1967) Neurodermitis atopica sive constitutionalis Wuthrich (1983) Pures / gemischtes atopisches Ekzem Wuthrich (1989) Atopiforme Dermatitis Bos (1998) (2002) Extrinsisches / intrinsisches atopisches Ekzem Wuthrich (1989) IgE-mediiertes / Nicht IgE-mediiertes atopisches Ekzem – Allergic / non-allergic Atopic Eczema Dermatitis Syndrome Johansson (2001) Die hohe Anzahl und Vielfalt der verschiedenen Namen, die man im Laufe der Jahre für diese Entität geschaffen hat, spricht für die Unklarheit und die Vielzahl von Fragen, die die AD aufwirft. Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt A 109 M E D I Z I N ma und der Rhinitis kennt, unterscheidet man daher bei der AD eine mit Allergien und Sensibilisierungen einhergehende Form und eine ohne Allergien und Sensibilisierungen auftretende Variante der Erkrankung (10, 19, 23, 29, 30, 39, 41, 44, 52, 55, 67, 68). Diese Unterscheidung ist von hoher klinischer Bedeutung, da sie für die Betreuung und präventive Strategien bei Patienten mit AD relevant ist. Genetik und Epidemiologie Die AD hat in den letzten 30 bis 40 Jahren einen dramatischen Inzidenzanstieg in der westlichen Welt erfahren. Der Gipfel der Inzidenz liegt in den ersten drei Lebensmonaten. Eine positive Familienanamnese für AD nimmt einen hohen Stellenwert bei der Einschätzung des Erkrankungsrisikos ein. Mithilfe von epidemiologischen Studien konnte gezeigt werden, dass das Risiko für ein Kind an AD zu erkranken sich verdoppelt, wenn eines der Elternteile an AD erkrankt ist und sich verdreifacht, wenn beide Elternteile an AD leiden (1, 53). Diese und andere Hinweise auf einen hohen Einfluss genetischer Faktoren haben in den letzten Jahren zur Initiierung umfangreicher genetischer Studien dieser komplexen Erkrankung geführt. Neben einer Reihe von Kandidatengenen für die AD konnten kürzlich auch gemeinsame Kandidatengene der AD mit einer anderen chronisch entzündlichen Hauterkrankung der Psoriasis vulgaris nachgewiesen werden, die hauptsächlich auf Chromosom 1q21 und 17q25 lokalisiert sind. Dies ist der erste Hinweis auf eine mögliche gemeinsame genetische Prädisposition für chronisch entzündliche Hauterkrankungen von Patienten mit AD und Patienten mit Psoriasis. Hier könnten Genprodukte infrage kommen, die die Einwanderung bestimmter Entzündungszellen begünstigen oder für die (fehlerhafte) Kontrolle einer lokalen Entzündungsreaktion relevant sind. Als langfristige Konsequenz für die Praxis könnten Patienten mit hohem Risikoprofil für AD und atopische Erkrankungen schon in der frühen Kind- A 110 heit identifiziert werden, um durch frühzeitige prophylaktische Maßnahmen das Auftreten und den Schweregrad der Erkrankung vermindern zu können. Die Hygiene-Hypothese Die so genannte Hygiene-Hypothese ist die meist favorisierte Erklärung für den rasanten Inzidenzanstieg der AD (13, 60, 61). Diese Hypothese besagt, dass eine erhöhte Inzidenz der AD und anderer atopischen Erkrankungen im Zusammenhang mit einem höheren Lebensstandard sowie mit den hygienischen Verhältnissen in den Industriestaaten, bestehend aus steigendem Einsatz von Antibiotika und neuen Impfstrategien steht (69). Auch wird vermutet, dass die Reduzierung der Kinderzahl pro Ehepaar positiv mit dem Auftreten der AD korreliert. Sicher ist, dass ein wesentlicher Teil der Faktoren, die zu einer atopischen Erkrankung führen, bereits in der frühen Kindheit wirksam sind. Bestandteile von Bakterien können über verschiedene Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, beispielsweise die Toll-like-Rezeptoren (TLR) Immunantworten auslösen, die zur Produktion hoher Mengen von typischen Th1-Zytokinen wie Interferon-γ führen. Durch die Reduktion bakterieller und viraler Infektionskrankheiten in Kombination mit einer möglicherweise reduzierten Fähigkeit von Atopikern, die Th1-vermittelnden Signale über entsprechende Rezeptoren aufzunehmen, kommt es zu einer Abnahme des protektiven Effekts der Th1Immunantworten zugunsten der für atopische Erkrankungen charakteristischen Th2-Antworten. Dies kann zu einem Fortschreiten der Erkrankung führen (Grafik 2). Insbesondere die Mikroflora im Gastrointestinaltrakt der Kinder hat sich im Rahmen der Veränderung der Lebensgewohnheiten in der westlichen Welt dahingehend gewandelt, dass der protektive Effekt durch das Verschwinden bestimmter Bakterienstämme vermindert wurde. In Anlehnung an diese Theorie konnten in finnischen Studien durch Einnahme von Lactoba- cillus rhamnosus (ATCC 53103) von Müttern mit atopischen Erkrankungen in der Schwangerschaft und bei deren Kindern bis zum sechsten Lebensmonat eine signifikante Abnahme der AD-Inzidenz erzielt werden (27, 28). Man konnte nachweisen, dass durch die Zufuhr von Lactobacillus rhamnosus der Gehalt an antiinflammatorischen Zytokinen, wie „transforming growth factor“ (TGF)-β in der Muttermilch sowie Interleukin-10 (IL10) im Serum dieser Kinder gesteigert wird. Hierdurch kann insbesondere bei Kindern mit erhöhten Serum-IgEWerten ein protektiver Effekt hinsichtlich der Manifestation einer AD erzielt werden (50). Als Konsequenz für die Praxis setzt man daher große Hoffnung auf die frühzeitige Identifizierung von Risikokindern durch die Charakterisierung prädiktiver Faktoren im Nabelschnurblut. Dies könnte eine Aussage über das Risiko des Kindes, später an einer atopischen Dermatitis zu erkranken, ermöglichen. Bei diesen Kindern könnte der positive Einfluss von Th1-Immunantworten gezielt, beispielsweise durch den Einsatz von Probiotika, unterstützt werden (4). Einfluss von Umweltfaktoren Aufschluss über die hohe Bedeutung von Umweltfaktoren bei der Entwicklung der extrinsischen und intrinsischen Form der AD haben epidemiologische Untersuchungen von Patienten aus der ehemaligen DDR und BRD erbracht. Im Anschluss an den Fall der Mauer im Jahr 1989 war die Anzahl der AD-Patienten, die an der intrinsischen Form litten, in Ostdeutschland höher als in Westdeutschland. Im Verlauf der nächsten Jahre nahm die Zahl der Patienten mit intrinsischer AD in Ostdeutschland zugunsten der extrinsischen Variante ab (54). Diese Daten weisen klar auf den Einfluss der Angleichung des Lebensstils, das heißt die Veränderung von Lebensgewohnheiten und anderen bisher nicht identifizierten Umweltfaktoren als wichtige Parameter bei der Entstehung der extrinsischen und intrinsischen Variante der AD hin. Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N Weitere Hinweise erbrachten Verlaufsstudien mit Kindern, die an AD erkrankt waren. Man konnte nachweisen, dass bei Kindern, die zunächst von der intrinsischen Form der AD betroffen waren und keine Sensibilisierungen aufwiesen, sich im Verlauf von fünf bis zehn Jahren größtenteils Sensibilisierungen entwickelten und somit die initiale intrinsische Form der AD in eine extrinsische Form überging. Dies bedeutet, dass die intrinsische Variante der AD die ursprüngliche Form der Erkrankung darstellt, die bei 70 bis 80 Prozent der Patienten in Abhängigkeit von bestimmten Genkonstellationen sowie Umwelteinflüssen in die extrinsische Variante übergehen kann. a Vor- und Nachteile des Stillens Die Vor- und Nachteile des Stillens von Risikokindern sind in den letzten Jahren sehr kontrovers diskutiert worden, da sowohl positive als auch negative Effekte auf die Entwicklung der atopischen Dermatitis bei gestillten Kindern nachweisbar waren (16, 56, 69). In einigen Studien wurde ein protektiver Effekt der Muttermilch für Kinder von Eltern mit atopischen Erkrankungen nachgewiesen, sodass auf der Basis dieser Studien das Stillen von Risikokindern für mindestens drei Monate befürwortet werden kann. Vermutlich führen unter anderem antientzündliche, tolerogene Zytokine, die in hohen Mengen in der Muttermilch vorhanden sind, über die Produktion von IgA zu einem protektiven Einfluss auf die Entwicklung der AD (26). Bei Risikokindern hat sich zudem die allergenarme Ernährung der Mutter in der Schwangerschaft und Stillzeit als günstig herausgestellt und ist daher in Einzelfällen empfehlenswert. Nahrungsmittelallergene Es konnte in der Vergangenheit nachgewiesen werden, dass bei 40 Prozent der Kinder mit mittelschwerer bis schwerer AD Nahrungsmittelallergene eine Verschlimmerung der Erkran- A 112 c b Abbildung: a) Im Kleinkindalter sind die Hautläsionen, die oft nässend und superinfiziert sind, häufig im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert; b) im Kindergarten- und Schulalter kommt es zu den klassischen, meist eher trockenen Beugenekzemen. c) Im Erwachsenenalter können sowohl Beugenekzeme, als auch die hier typische Kopf-Hals-Dermatitis auftreten. kung bewirken können (7). Zu den häufigsten Nahrungsmittelallergenen zählen Eier, Milch, Weizen, Soja, Erdnuss und einige Fischarten. Um den Verdacht einer Nahrungsmittelallergie zu bestätigen, sollte daher in begründeten Fällen zunächst eine Bestimmung des allergenspezifischen IgE und darüber hinaus auch Prick-Tests/BabyPrick-Tests durchgeführt werden. Sowohl orale Provokationen als auch Auslassdiäten können zur Verifizierung und Klärung der Fragestellung hinzugezogen werden. Zudem hat als ergänzendes diagnostisches Verfahren hier der Atopie-Patch-Test auf Nahrungsmittelallergene in den letzten Jahren einen hohen Stellenwert gewonnen (38). Die diagnostische Sicherung einer solchen Nahrungsmittelallergie durch mehrere der hier genannten Verfahren sollte exzessiven Diätversuchen auf alleinigen Verdacht, die letztendlich nur zu einer Mangel- oder Unterversorgung führen, vorgezogen werden. Wichtig ist auch zu berücksichtigen, dass die klinische Symptomatik durch Sensibilisierungen auf Ei, Milch, Soja und Weizen häufig im weiteren Verlauf bei vielen Kindern sehr oft verschwindet, während Sensibilisierungen auf Fisch oder Erdnuss noch lange klinisch persistieren können. Aeroallergene Auch Aeroallergene, wie beispielsweise Tierhaare, Hausstaub aber auch Pollen und Gräser nehmen als Triggerfaktor der AD einen hohen Stellenwert ein (62, 64). Auch hier hat sich neben der Bestimmung der allergenspezifischen IgE und der Prick-Testung zur weiteren allergologischen Abklärung der Atopie-Patch-Test bewährt, bei dem Aeroallergene nach dem Prinzip des Epikutantests auf den Rücken aufgebracht werden und nach Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N zwei bis drei Tagen abgelesen werden (49). Bei klarem anamnestischen Zusammenhang zwischen der Allergenexposition und der Verschlechterung des Hautzustandes sowie nachweisbarer Sensibilisierung, hat sich die Allergenreduktion durch entsprechende Maßnahmen, wie die Verwendung von allergen- und milbendichten Bettbezügen zur Reduktion der nächtlichen Allergenbelastung durch Hausstaubmilben, bewährt (43). Für eine Untergruppe von Kindern mit AD, die bereits nachweisbare Typ1-Sensibilisierungen auf Aeroallergene haben und bei denen aufgrund einer positiven Familienanamnese ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Asthma bronchiale besteht, konnte in der „early treatment of the atopic child study“ (ETAC) ein signifikant verringertes Auftreten von Asthma durch die frühzeitige Prophylaxe mit einer antiallergischen Therapie in Form des Antihistaminikums Zeterizin erzielt werden (9). Immunologische Mechanismen stützt. Diese Zytokinen aktivieren in hohem Maße dendritische Zellen und stimulieren die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Haut, wie beispielsweise T-Zellen (17, 47, 59). Daher besteht eine wichtige Säule der Therapie der AD in der effektiven und konsequenten Basispflege der Haut mit rückfettenden und rehydrierenden Maßnahmen zur Stärkung der Hautbarriere der Patienten, beispielsweise mit hypoallergenen, harnstoffhaltigen Externa. Es ist wichtig zu beachten, dass die AD-Patienten aufgrund der reduzierten Hautbarriere eine erhöhte Anfälligkeit für Kontaktsensibilisierungen aufweisen. Daher sollten Duftstoffe und Konservierungsstoffe in den Hautpflegepräparaten möglichst vermieden werden. Textkasten 1 Klinische Merkmale Essenzielle Merkmale Pruritus Beugenekzeme und Ekzeme an den Extremitätenstreckseiten sowie Gesicht Chronisch rezidivierende Dermatitis Häufig assoziierte Merkmale Reduzierte Hautbarriere und intrinsischer Defekt der Keratinozyten Positive Familienanamnese für Atopie Die Hautbarriere, die an der Grenzfläche zur Umwelt für eine effektive Abwehr zuständig ist, ist bei AD-Patienten gestört (40). Eine veränderte Zusammensetzung der Ceramide, zellulärer Matrixproteine und Enzyme soll diesem Phänomen zugrunde liegen. Als Konsequenz ergibt sich eine ausgeprägte Hauttrockenheit (Xerosis), ein gesteigerter transepidermaler Wasserverlust und eine Verschiebung des pH-Werts in den alkalischen Bereich (36). Ob nun diese Veränderungen sekundär im Rahmen der lokalen Entzündungsreaktion auftreten oder auch primär als Ausdruck eines intrinsischen Defektes der Keratinozyten zu interpretieren sind, bleibt noch ungeklärt. Gleichwohl wird die Möglichkeit eines intrinsischen Defektes der Keratinozyten durch Beobachtungen einer vermehrten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen unter- Hautinfektionen A 114 Xerosis / Lichenifizierung Unspezifische Ekzeme an den Händen und Füßen Erhöhtes Serum-IgE Positiver Haut-Prick-Test Beginn in der Kindheit Andere Merkmale Ichthyosis Palmare Hyperlinearität Kertosis pilaris Pityriasis alba Mamillenekzem Weißer Dermographismus Dennie Morgan intraorbitale Lidfalte Periorbitale Verschattung Hertoghe Zeichen Gesichtserythem / Gesichtsblässe Katarakt/Keratokonus Das klinische Bild der atopischen Dermatitis ist sehr breitgefächert, wobei klar definierte diagnostische Kriterien zugrunde gelegt werden. IgE-tragende dendritische Zellen Die vermeintlich paradoxe Situation des Patienten mit AD, der überwiegend an IgE-vermittelter allergischer Reaktionen wie der allergischen Rhinitis aber auch an ekzematösen, zellulär vermittelten chronisch entzündlichen Reaktion der Haut erkrankt, wurde pathophysiologisch lange Zeit nicht in Einklang gebracht. Als jedoch 1986 erstmals IgE-tragende dendritische Zellen in der Haut von Patienten mit AD beobachtet wurden (44), konnten diese als das fehlende Bindeglied identifiziert werden. Dendritische Zellen (DZ) sind hoch spezialisierte antigenpräsentierende Zellen, die im Immunsystem eine wichtige Rolle einnehmen. Einige Jahre später wurde der hochaffine IgE-Rezeptor (FcεRI) als IgE-bindende Struktur auf DZ in der Epidermis bei der AD identifiziert. Hierbei konnten zwei wesentliche epidermale DZ-Typen, die den hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) auf ihrer Zelloberfläche tragen, in der läsionalen Haut bei ADPatienten näher charakterisiert werden. Die klassischen Langerhanszellen (LZ) sind auch in normaler, nichtentzündlicher Haut zu finden. Nur in der Haut der AD-Patienten exprimieren Langerhanszellen FcεRI in hohen Mengen (6). Die zweite wichtige DZ-Population, die nur in entzündlich veränderter, läsionaler Haut gefunden werden kann, sind die inflammatorischen dendritischen epidermalen Zellen (IDEC), die die höchste FcεRI-Expression in der Haut aufweisen. IDEC sind in normaler Haut gesunder Patienten und in nichtläsionaler Haut der AD-Patienten nicht zu finden. IDEC werden in der akuten Phase der AD aus zirkulierenden oder dermalen Vorläufern rekrutiert (71). Während die Menge zirkulierender IDEC-Vorläufer im Blut im akuten Schub der AD abnimmt, steigen diese Vorläufer nach der Abheilung der Hautveränderungen im Blut aufgrund der nachlassenden Rekrutierung dieser Zellen wieder an. Es wird vermutet, dass Allergene, die aufgrund der reduzierten Hautbarriere der AD-Patienten vermehrt in die Epidermis eindringen können, über IgE-Moleküle tragende Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N DZ aufgenommen werden können. Nach Antigenprozessierung werden die Allergene dann spezifischen T-Zellen präsentiert, was zu einer weiteren Steigerung der Entzündungsreaktion und zur Auswanderung der DZ in die regionalen Lymphknoten führt. Bedeutung der T-Zellen als Effektorzellen Antigenspezifische aktivierte T-Zellen sind in den Hautläsionen von Patienten mit AD nachgewiesen worden (37), wobei sie durch die Expression des „cutaneous T-cell antigen“ (CLA) organspezifische Signale zur Einwanderung in die Haut erhalten können (3). Dabei produzieren diese kutanen T-Zellen hohe Mengen der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13, die in der akuten Th2-dominierten Phase der AD vorherrschen (2). Auch der Chemokinrezeptor CCR10 und das mit der Haut assoziierte Chemokin CCL27 sind in den Prozess der T-Zell-Einwanderung in die entzündliche Haut, den man als „T-cell homing“ bezeichnet, beteiligt (21). Da diese Einwanderung von TZellen in der Initialphase der AD eine bedeutende Rolle für die Entstehung der Entzündungsreaktion spielt, bietet dieser Mechanismus einen günstigen Ansatzpunkt neuer therapeutischer Strategien. Hierbei soll versucht werden, durch gezielte Blockierung der Interaktion von Chemokinen und deren Liganden auf den T-Zellen die Rekrutierung von T-Zellen in die Haut zu blockieren. Ein ähnlicher Mechanismus scheint bestimmten UV-Therapien der AD zugrunde zu liegen, da hierbei durch eine erfolgreiche Therapie die Anzahl der T-Zellen mit einem Chemokinrezeptor in den Hautläsionen reduziert wird (66). Zytokinprofil in der Haut Bei sensibilisierten Patienten, bei denen bestimmte Allergene (Aeroallergene oder Nahrungsmittelallergene) klinisch relevant sind, löst deren Applikation auf die Haut im Rahmen des Atopie-Patch-Tests eine ekzematöse Hautläsion aus (18). Bei diesem Test A 116 wurden auch erstmals molekularbiologische Analysen in der frühen Phase der Hautläsionen möglich und ergaben deutliche Hinweise auf einen biphasischen Charakter der AD. Dabei konnte in den ersten 24 Stunden nach Allergenkontakt eine Immunantwort vom Th2-Typ und IL-4-, IL-5- und IL13-produzierende T-Zellen nachgewiesen werden. Gleichzeitig nimmt die Zahl der IgE-beladenen dendritischen Zellen, wie LZ und IDEC zu. Nach 48 bis 72 Stunden kommt es jedoch zu einer Umwandlung der initialen Th2-Immunantwort in eine Immunantwort vom Th1-Typ, bei der Interferonproduzierende T-Zellen dominieren. Man vermutet, dass dieser Wechsel durch die Interleukin-12-Produktion einwandernder Eosinophile und IDEC gefördert wird. Zudem konnte auch klar gezeigt werden, dass es sich bei der AD nicht, wie lange Zeit angenommen, um eine Th2-Erkrankung handelt, sondern um eine biphasische Krankheit, bei der zunächst eine Th2- und im weiteren Verlauf eine Th1-dominierte Immunantwort vorherrscht. Die von T-Zellen über Fas-Liganden vermittelte Apoptose von Keratinozyten führt zum Verlust wichtiger Zelladhäsionsmoleküle, sodass die Keratinozyten sich aus dem Zellverband lösen. Infolge dieses Phänomens entsteht die histologisch für akute ekzematöse Hauterkrankungen charakteristische Spongiose. Zudem werden durch den Zelltod der Keratinozyten potenzielle Autoallergene freigesetzt. Botenstoffe Interleukin-16 (IL-16) (15), Eotaxin aber auch „macrophagederived chemokine“ (MDC), „thymus and activation regulated chemokine“ (TARC) (24, 25), „regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted“ (RANTES) (24) sowie das lösliche CD30-Molekül (sCD30) als Zeichen der verstärkten Krankheitsaktivität im Blut nachweisbar (14). Diese Stoffe können im akuten Schub Textkasten 2 Differenzialdiagnosen Chronische Dermatosen Seborrhoische Dermatitis Kontaktdermatitis Nummuläres Ekzem Psoriasis Ichthyosis Kongenitale Erkrankungen Netherton-Syndrom (Ichthyosis linearis circumflexa, Trichorrhexis und atopische Dermatitis) Familiäre Keratosis pilaris Infektiöse Erkrankungen Skabies HIV-assoziierte Dermatosen Dermatophyteninfektionen Bösartige Erkrankungen T-Zell-Lymphome (Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom) Letter-Siwe-Erkrankung Immunologische Erkrankungen Dermatitis herpetiformis Pemphigus foliaceus Graft versus host disease Dermatomyositis Serologische Marker und Krankheitsmonitoring Immundefizienzen Auch im Blut der AD-Patienten finden sich charakteristische, krankheitsspezifische Veränderungen, die teilweise mit der Krankheitsaktivität korrelieren, wie eine Eosinophilie, verlängerte Überlebenszeit der Eosinophilen und die Erhöhung des „eosinophilic cationic protein“ (ECP). Neben einem erhöhten Spiegel an Th2-Zytokinen wie IL-4, IL-5 und IL-13 einerseits und einer erniedrigten Konzentration des Th1-Zytokins IFN-γ, sind bei vielen AD-Patienten im akuten Schub hohe Mengen der chemotaktisch wirksamen Wiskott-Aldrich-Syndrom Kombinierte Immundefizienz Hyper-IgE-Syndrom DiGeorge-Syndrom (kongenitale Thymusaplasie) Metabolische Erkrankungen Zinkmangel-Syndrom Vitamin-B6- oder Niacin-Mangel Phenylketonurie Die AD bietet eine Fülle von differenzialdiagnostischen Erwägungen, die insbesondere deswegen wichtig zu berücksichtigen sind, weil die AD auch Bestandteil von komplexen Syndromen sein kann. Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N im Wesentlichen die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Haut vermitteln. Hieraus ergibt sich für die Praxis die Möglichkeit, zukünftig den Anstieg dieser Faktoren als Indikator für einen bevorstehenden Schub im Sinne eines Monitoring zur frühzeitigen therapeutischen Intervention zu nutzen. Zudem könnte man mit neutralisierenden Antikörpern das Anfluten dieser löslichen Mediatoren und die nachfolgende Rekrutierung von Entzündungszellen in die Haut inaktivieren, um einem neuen Ausbruch der Erkrankung entgegenzuwirken. Neuroimmunologische Faktoren Einer der wichtigsten Provokationsfaktoren der AD, der immer wieder anamnestisch als Auslöser akuter Schübe identifiziert werden kann, sind emotionale Faktoren und Stress. Obwohl die genauen Interaktionen des Immunsystems der Haut bei der AD mit dem Nervensystem nicht exakt charakterisiert sind, vermutet man, dass diese Mechanismen durch neuroimmunologische Faktoren wie Neuropeptide, die in den epidermalen Nerven in direkter Nähe zu dendritischen Zellen gefunden werden können, eine bedeutende Rolle spielen (45, 63). Manche Neuropeptide, wie das „calcitonin-gene related peptide“ (CGPR) oder das „proopiomelanocortin-derived hormone“ (α-MSH), welches von Keratinozyten produziert wird, können gegenregulatorische, anti-entzündliche Mechanismen in der Haut in die Wege leiten (57). Vermutlich begünstigt der Wegfall der teilweise zu einer Toleranz führenden Einflüsse dieser Neuropeptide in Kombination mit zusätzlichen, die allergisch entzündlichen Reaktionen fördernden Effekte bestimmter Neuropeptide den Ausbruch der AD. Die psychosomatische Mitbetreuung der Patienten und Strategien zur Stressund Krankheitsbewältigung sowie Neurodermitis-Schulungen von Betroffenen und deren Familien wirken sich daher positiv auf den Krankheitsverlauf aus und können in Form von Aufenthalten in entsprechenden Kur- A 118 sensibilisiert sich gegen diese Enterotoxine und produziert allergenspezifische IgE-Antikörper, wie beispielsweise Staphylococcus-aureus-Enterotoxin A, (SEA), Enterotoxin B, (SEB), Enterotoxin C (SEC), Enterotoxin D (SED) oder „toxic-shock-syndrometoxin“-1 (TSST-1) (34). Es konnte nachgewiesen werden, dass die Menge des gebildeten allergenspezifischen IgE gegen Staphylococcus aureus Im Mutterleib dominieren während der Schwangerschaft und in der frühen Kindheit Immunantworten vom Th2-Typ. Durch direkt mit der Krankheitsakdie Reduktion des Th1-prägenden Einflusses, der durch bakteritivität der AD korreliert. elle und virale Infektionen vermittelt wird, kommt es in der Das besondere an SuperKindheit zu einer Manifestation der Th2-Dominanz im Immunantigenen ist, dass sie regusystem dieser Kinder. Dies begünstigt das Fortschreiten atopilär über allergenspezifische scher Erkrankungen, die in bestimmten Lebensphasen als atopische Dermatitis, allergische Rhinitis und Asthma auftreten IgE-vermittelte Internalisiekönnen. rung und den Weg der Prozessierung in der entsprechenDarstellung verschiedener pathophysiologisch relevanden extrazellulär lokalisierter Parameter ten Proteindomäne der MHCII-Moleküle (MHC, „major kliniken, die auf das Krankheitsbild histocompatibility complex“) an Tausgerichtet sind, umgesetzt werden. Zellen präsentiert werden können, Hier haben auch autogenes Training, was eine antigenspezifischen T-Zelldas Erlernen von weiteren Entspan- proliferation ermöglicht. Ferner könnungstechniken und die Akupunktur nen diese Superantigene aber auch ihren Stellenwert. den MHC-II-T-Zell-Komplex überbrücken und bestimmte T-Zellen auf direktem Wege unabhängig von ihrer Antigenspezifität in außerordentlich Mikrobielle Einflüsse kräftigem Maße stimulieren. Zudem besteht der Verdacht, dass SuperanStellenwert der Superantigene tigene einen Beitrag zur SteroidreDie Haut und auch die Nasenhöhlen sistenz einiger AD-Patienten beitrader AD-Patienten sind häufig mit Sta- gen, weil sie in der Lage sind, Glucophylococcus aureus besiedelt, die eine corticoid-Rezeptoren so zu verändern, Dichte von bis zu 1 Million/cm2 Haut dass diese ihre Bindungsfähigkeit verannehmen können. Der Juckreiz und lieren. das häufige Kratzen führen bei den Patienten dazu, dass die Bakterien über extrazelluläre Matrixproteine Rolle von und so genannte Adhesine in die Pityrosporum ovale Epidermis eindringen können. Adhesine und damit auch eine hohe Anzahl Auch der Hefepilz Pityrosporum ovavon Bakterien sind insbesondere in le (Malessazia furfur), welcher häufig Hautarealen zu finden, in denen ein auf der Haut der AD-Patienten nachtypisches Th2-Mikromilieu mit den weisbar ist, spielt eine wichtige Rolle Th2-Zytokinen IL-4, IL-5 und IL-13 als Triggerfaktor der Hautläsionen. Insbesondere bei Patienten mit der vorherrscht. Von großer pathophysiologischer „head-and neck“-Form kann allerRelevanz bei der AD ist Staphylococ- genspezifisches IgE gegen Pityrocus aureus, weil dieses Bakterium in sporum ovale und in einigen Fällen hohen Mengen Enterotoxine produ- auch ein positiver Prick-Test oder ziert (58). Ein Teil der AD-Patienten Atopie-Patch-Test auf Pityrosprorum Grafik 1 Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt M E D I Z I N ovale nachgewiesen werden (22). Auch allergenspezifisches IgE gegen Candida albicans ist bei einem Teil der Patienten detektierbar. Diese Beobachtungen liefern die Begründung, warum durch eine gezielte antimikrobielle Therapie, wie der Anwendung von lokalen Antiseptika, antibiotischer oder in Einzelfällen sogar systemischer antifungistatischer Therapie beispielsweise mit Ketoconazol, eine Verbesserung des klinischen Bildes erzielt werden kann und diese antimikrobiellen Strategien oft Bestandteil einer erfolgreichen Therapie sind. Grafik 2 Stellenwert von Virusinfektionen Auch in Bezug auf Virusinfektionen besteht bei Patienten mit einer atopischen Dermatitis eine erhöhte AnfälligAuf der Basis einer genetischen Prädisposition entwickelt sich keit. Dies erklärt das begünunter dem Einfluss von Allergenen und Umweltfaktoren zunächst ein reines Ekzem, welches in Hinblick auf eine positistigte Entstehen von Mollusve Familienanamnese und bei Atopiestigmata und in Abhänken oder Verrucae vulgares gigkeit des klinischen Bildes als atopisches Ekzem diagnostiaber auch die Entwicklung ziert werden kann. Mithilfe weiterer diagnostischer Maßnaheines Eczema herpeticatum men wie der Bestimmung des Gesamt-IgE, allergenspezifischer bei einigen Patienten. Das IgE, Haut-Prick-Testungen sowie Atopie-Patch-Tests kann dann zwischen der reinen, intrinsischen Form und der gemischten, Eczema herpeticatum stellt mit Sensibilisierungen einhergehenden extrinsischen Form der eine wichtige Komplikation AD differenziert werden. der AD dar. Hierbei kommt es meist infolge eines Herpes Postnataler Wechsel der T-Helferzellen Th2/Th1 simplex labialis zu einer disseminierten Aussaat multipler, einzeln stehender, ausgestanzter Produktion von Typ-1-Interferonen Hautläsionen auf dem Gesicht und zur Abwehr von viralen Infektionen dem gesamten Körper unter Ver- zuständig. schlechterung des AllgemeinzustanEin Grund für die generell erhöhdes und häufig in Verbindung mit Fie- te Anfälligkeit von Patienten mit atober. pischer Dermatitis für SuperinfektioEine mögliche Ursache dieser ver- nen durch mikrobielle sowie virale minderten Abwehr von Virusinfekten Einflüsse ist der kürzlich in der Haut kann neben der insuffizienten Haut- dieser Patienten nachgewiesene Manbarriere und dem charakteristischen gel an Defensinen, die Bestandteil des Mikromilieu in der Haut ein kürzlich angeborenen Immunsystems sind und nachgewiesener Mangel an plasmazy- für eine zügige und effektive Abwehr toiden dendritischen Zellen in der von eindringenden mikrobiellen ProHaut der AD-Patienten sein (73). Die teinen zuständig sind. Durch den fehplasmazytoiden dendritischen Zellen lerhaften Schutzmantel der Haut in bilden eine Untergruppe der DZ und Kombination mit einem Defizit an nasind im Wesentlichen für die effektive türlichen Abwehrmechanismen durch Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt Defensine bei hoher mikrobieller Besiedlungsdichte können daher mikrobielle Superinfektionen eine dramatische Verschlechterung des Krankeitsverlaufs bewirken (42). Autoallergene Eine Autoreaktivität gegenüber IgE wurde schon seit langem bei der AD vermutet. Zusammen mit Analysen von Allergenen, die große Ähnlichkeiten mit humanen Proteinen aufweisen, hat dies zu der Hypothese geführt, dass auch Autoimmunreaktionen bei der AD eine Rolle spielen. Inzwischen konnte eine Reihe von IgE-reaktiven Autoantigenen identifiziert werden, die hauptsächlich intrazelluläre Proteine darstellen. Zu diesen zählen humane Antigene, die mit Inhalations- und Nahrungsmittelallergenen kreuzreagieren, Atopie-assoziierte Autoantigene (ARA) sowie strukturell modifizierte Autoantigene, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Es wird vermutet, dass durch das heftige Kratzen und den dadurch erzeugten mechanische Schaden diese Autoallergene aus dem Zellinneren freigesetzt werden und dann ihrerseits Mastzellen, autoreaktive T-Zellen und möglicherweise auch dendritische Zellen aktivieren können (65). Dies würde bedeuten, dass bei der AD allergisch entzündliche Reaktionen zunächst durch exogene Antigene induziert werden und dann durch Triggerfaktoren wie endogene Autoantigene aufrechterhalten werden können, sodass es zu einem Circulus vitiosus kommt. Ein rein hypothetisches, aber durchaus denkbare Szenario besteht darin, dass die AD zunächst beim Kleinkind als nichtallergisches, intrinsisches Ekzem beginnt, sich dann bei den meisten Patienten in die extrinsische, mit exogenen Allergenen einhergehende Form umwandelt. Im weiteren Verlauf entwickelt sich durch die chronisch rezidivierenden allergisch entzündlichen Vorgänge eine autoallergische Reaktion im Sinne einer Art Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich von Autoallergenen dominiert wird. A 119 M E D I Z I N Moderne Therapie Nachdem seit mehr als 50 Jahren die topische Therapie mit Corticosteroiden und in schweren Fällen auch die systemische Steroidtherapie Mittel der Wahl bei der Behandlung der AD ist, konnte trotz der Weiterentwicklung der topischen Steroide, der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zur Vermeidung von Nebenwirkungen und Langzeitschäden und der Aufklärung der Patienten über den richtigen Umgang mit diesen Präparaten die Angst vor der Medikation mit Steroiden nicht vollständig beseitigt werden und stellt nach wie vor ein großes Problem bei der Langzeitbehandlung der AD dar. Die Einführung der so genannten topischen Immunmodulatoren (TIM), zu denen man die Wirkstoffe Tacrolimus (FK506) und Pimecrolimus zählt, welche seit dem letztem Jahr in Salben und in Form einer Creme in Deutschland erhältlich sind, haben zu substanziellen Verbesserungen in der Behandlung der AD geführt (5, 11). Beide Substanzen zählen zu den Makroliden und sind Abkömmlinge von Ascomycin, welches in systemischer Form in der Transplantationsmedizin schon lange verwendet wird. Als Lokaltherapeutikum wirken die Präparate jedoch nicht immunsuppressiv, sondern immunmodulierend und binden hochselektiv an spezifische zytoplasmatische Immunophiline (FK-506-bindende Proteine, FKBP), die dann Calcineurin binden und die Phosphatase Calcineurin an ihrer Bindung an den Transkriptionsfaktor NF-AT hindern (46, 70, 72). Klinisch kommt es in den meisten Fällen schon nach kurzer Anwendungsdauer zu einer deutlichen Verbesserung des Hautzustandes (51). Insgesamt besteht die Strategie sowie der Nutzen für die Praxis bei der Anwendung von TIM darin, dass durch frühzeitige und konsequente Behandlung das Auftreten und Ausbreiten der ekzematösen Hautläsionen verhindert werden kann. Weitere Therapiemöglichkeiten bestehen neben der klassischen lokalen oder in einigen Fällen auch systemischen Gabe von Corticosteroiden, in der Behandlung mit UVA1, PUVA (Psoralen Ultraviolett A) oder UVB A 120 sowie in schweren Fällen in der Gabe von Immunsuppressiva wie beispielsweise Cyclosporin A und der extrakorporalen Photopherese (8, 31–33, 35). Alternative Behandlungsmethoden wie beispielsweise Akupunktur, autogenes Training und Entspannungstechniken zielen hauptsächlich darauf ab, Stressbewältigungstechniken zu erlernen sowie den oft sehr quälenden Juckreiz besser zu verarbeiten, um das als Triggerfaktor geltende heftige Kratzen zu reduzieren. Homöopathische Behandlungsmethoden und traditionelle chinesische Medizin zeigen interindividuelle Schwankungen in der Erfolgsrate (76, 77). Basierend auf einem Mangel an essenziellen Fettsäuren bei AD-Patienten wird nach wie vor die Gabe von essenziellen Fettsäuren wie γ-Linolensäure in lokaler oder systemischer Verabreichung beispielsweise in Form von Nachtkerzenöl-Präparaten kontrovers diskutiert, weil es sich dabei zwar um eine relativ nebenwirkungsarme Behandlungsmethode handelt, der Nachweis eines positiven Effektes in entsprechend angelegten Studien jedoch bislang nicht erbracht werden konnte (12, 74). Manuskript eingereicht: 4. 8. 2003, revidierte Fassung angenommen: 15. 10. 2003 ❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A 108–120 [Heft 3] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0303 abrufbar ist. Anschrift der Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Natalija Novak Prof. Dr. med. Dr. és sci. Thomas Bieber Klinik und Poliklinik für Dermatologie Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn E-Mail: [email protected] [email protected] MEDIZINGESCHICHTE(N)) AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT Imagination Geburtsschwindel Geburtsschwindel der Maria Toft, Kupferstich von William Hogarth, 1726; aus Eugen Holländer: Die Karikatur und Satire in der Medizin. Stuttgart: Enke-Verlag 1905. Der Maler und Kupferstecher Hogarth (1697–1764) begründete die englische Karikatur. Maria Toft aus Guilford führte den bekannten Londoner Geburtshelfer Sir Richard Manningham (der gynäkologische Untersucher auf dem Bild) hinters Licht, der entsprechend der Imaginationslehre tatsächlich überzeugt war, sie habe Kaninchen zur Welt gebracht. Rechts an der Tür ein Bauer, der ein Kaninchen bei sich trägt und vom Wundarzt Howard, der bei dem Betrug beteiligt war, mit den Worten zurückgewiesen wird: „It´s too big.“ In Renaissance und früher Neuzeit galt die Imagination (lat. imaginatio, Ein-Bildung) als unsichtbarer Werkmeister im Menschen, der an der Frucht im Mutterleib Muttermale und Missbildungen (zum Beispiel „Hasenscharte“) aber auch Seuchen (zum Beispiel Pest) hervorrufen könne. Jg. 101 Heft 3 16. Januar 2004 Deutsches Ärzteblatt
