Entzündliche und magnile Darmerkrankungen

Pathophysiologie des
Vorlesungsablauf
Gastrointestinaltrakts
07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus
08.05.07: Pathophysiologie des Magens
09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen
Eva Untersmayr-Elsenhuber
14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums
15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen
16.05.07: Mukosale Immunität
Institut für Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
[email protected]
15.05.2007
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Anatomie des Dünndarms
Pathophysiologie Intestinum
Duodenum: 25cm, Jejunum: 2.5m, Ileum: 3.5m
– Oberflächenvergrößerung für Transport
• x 2: Plicae circulares (Kerckring´sche
Falten)
• x 7: Villi intestinales (DD. Zotten)
• x 20: Microvilli
– Barrierefunktion:
• Tight junctions
• Becherzellen: Mukus
• Paneth-Zellen: Lysozym (bakterizid)
– Digestion: Bürstensaumenzyme
Lumenbegrenzende Oberfläche: 400 m2
Duodenum: 25 cm, Jejunum: 2,5 m, Ileum: 3,5 m Colon: 1,5-2 m
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Anatomie des Dickdarms
Histologie des Dünndarmes
Kolon: 1,5-2 m,
ca. 7 cm Durchmesser
Villi intestinales
(Zotten)
Zentrales
Chylusgefäß
Tänien (Bandstreifen) Verstärkungen
Längsmuskelschicht (Stratum
longitudinale) der Wand des Kolon
nicht gleichmäßig, sondern 3 bandförmige Streifen
Becherzelle
Lamina propria
Lymphfollikel
Nullniveau
Glandulae intestinales
(Lieberkühn´sche Krypten)
enterochromaffine
(gelbe) Z.: Serotonin
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Haustren: Ausbuchtungen durch Kontraktion der inneren
Ringmuskulatur, keine starren Gebilde, entspr.
Veränderung durch Peristaltik
Paneth´sche
Körnerzelle:
Lysozym, Tryptophan,
Peptidase
Musc. mucosae
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Zw. Muskelschichten Plexus nervosus myentericus
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Anatomie des Dickdarms
Darmflora
Funktion: Wasser und Elektrolytresorption (ca. 1 l/Tag)
Besorgen Verdauungsprozesse
(Abspaltung kurzkettiger FS aus
unverdaulichen Ballaststoffen,
Synthese von Vit. K)
Schwache Motorik  Verweildauer Stunden – Tage,
organeigene Spontanrhythmik 6/min: schwach, keinen
wesentlichen Weitertransport, auch Antiperistaltik
(Rückwärtstransport) ( Speicher)
Bacteroides (Anaerobier), Bifidobacteria
(30%), Eubacteriae (Anaerobier), E. coli
(fakultative Anaerobier)
Massenbewegungen: in längeren Abständen,
kräftige Kontraktionen aboraler Transport von
Darminhalt
Erwachsener Mensch 1 x 1014 Zellen
- 10% menschl. Zellen
Kolon: > 400 Spezies
Dichte von 1 x 1011 Organismen / mL
Gastrokolischer Reflex: Förderung der
Kolonmotorik bei Nahrungsaufnahme
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Mesokolon elastisch mit hinterer Bauchwand verbunden 
Blut-, Lymph-, Nervenversorgung des Dickdarms
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Histologie des Dickdarms
Unterschiede Dünndarm - Dickdarm
Tiefe Dickdarmkrypten (0,5mm),
keine Zotten
einschicht., hochprismat. Epithel
4 Zelltypen:
Saumzellen: Bürstensaum,
Wasser- Elektrolytresorption 
Pinozytose-Bläschen
Becherzellen: 50%, bilden Gleit- und Schutzschleim
Indifferenzierte Zellen: Grund der Krypten, starke mitotische
Vermehrung
Entero-endokrine Zellen: v.a. Serotonin-produzierende
entero-chromaffine Zellen
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Zöliakie
Klinik der Zöliakie
Def.: Chron. Erkrankung
Klassische Symptome bei Kindern:
massive Malassimilation und Mangel an
Nährstoffen: Leitsymptome:
- Fettstühle
- osmotische , breiige
Diarrhoe
Symptome: 6. - 18. Monat
- Meteorismus
• Wachstumsretardierung
- Flatulenz
• Fe-Mangelanämie
- Bauchschmerz
• Hypokalzämie
- Gedeihstörung
• Osteomalazie, Tetanie
- Minderwuchs
• Hypoproteinämie: Ödeme
prox. Dünndarms, bei
Erwachsenen Sprue
Normalbefund
Zöliakie
Verminderung der
resorptiven Oberfläche
durch Kolonisation
1 : 2000 Kinder
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• Diarrhoe, Steatorrhoe
• Anorexie, Mißlaunigkeit
Zöliakie: Atypische Symptome
Leitsymptome Zöliakie
0,5% Adoleszenten zöliakische Veränderungen
Dünndarm-SH obwohl asymptomatisch od. untypische
Symptome:
• Fe-Mangelanämie
• gelegentlich breiige Stühle
• Übergewicht und Obstipation
• Zahnschmelzdefekte
• Nachtblindheit
• Psychische Störungen
• Infektanfälligkeit
• Amenorrhoe
• Osteoporose
1
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Fettstühle, Diarrhoe
• Hashimoto Thyreoiditis
• Diabetes mellitus
• Down Syndrom
• Stomatitis aphtosa
• asymptomatisch
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Exogener Trigger:
Gliadin/Gluten
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Ödeme, Infektanfälligkeit, Muskelatrophie
Nachtblindheit
Anämie, Haut-, SH-Veränderungen
Osteomalazie
hämorrhagische Diathesen
Schwäche
Tetanie oder Krampfneigung
Anämie
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Mechanismen der Zöliakie
Zöliakie Trigger
Basalmembran
Folgen
Proteinmangel
Vit. A Mangel
Vit. B1, B2, B6, B12 Mangel
Vit. D Mangel
Vit. K Mangel
K Mangel
Ca Mangel
Fe Mangel
: 200 Adoleszente
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normale
Mukosa
Ursachen
- Gluten aus Nahrung
H2O
Elektrolyte
- Autoantigen:
Gewebstransglutaminase
Nullniveau
- genetische Prädisposition:
Klasse II Antigene:
HLA DQ2, HLA DQ8
Mukosa
bei Zöliakie
Endogener Trigger:
GTT
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Gliadin
Gewebs-Transglutaminase:
Glykoprotein, bildet zusammen
mit dem Glutelin eine
wasserunlösliche
Getreideeiweißfraktion,
das Gluten (Klebereiweiss).
Differenzierung der Epithelzellen
TGF
aktiviert
Diät bei Zöliakie
Therapie:
absolut verboten:
Roggen, Gerste, Weizen, Hafer, Grünkern, Bier.
TGF
lebenslanger
Glutenentzug
tTG
Erlaubte Nahrungsmittel sind:
Reis, Hirse, Mais, Buchweizen, Kastanienmehl, Soja, Sesam, Kartoffeln,
Leinsamen, Milch, Fleisch, Fisch, Öle, Tee, Eier, Obst , Gemüse.
Fibroblasten
CD4+
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Endothelzellen
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Zöliakie
Gewebs-Transglutaminase als
Autoantigen
- Gluten aus Nahrung
Zottenatrophie durch IgA anti-tTG Antikörper  keine
TGFβ-Konversion
- Autoantigen: tTG
- genetische Prädisposition:
tTG
Klasse II Antigene:
HLA DQ2, HLA DQ8
TGF
latent
 Reifung der Epithelzellen bleibt aus
 Vermehrte Abschilferung von Enterozyten
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latent
Erhöhte Affinität Gliadin zu MHC II
Probleme bei Zöliakie
Gluten durch Proteinverdauung im Darmlumen zu Gliadinpeptiden
abgebaut  Anreicherung in Submukosa
Glutamin
Gliadinpeptid
T-Zellaktivierung
 Zytokin-Produktion
 B Zell Aktivierung
Glutaminsäure
Konvertierung
tTG
Gliadinpeptid
Zytotoxische T Zellen
aktiviert
T-Zellen können deaminierte
Peptide über HLA-DQ2, -DQ8
oder -DR4 stärker binden
 AKTIVIERUNG
 Bei wiederholtem AG
Kontakt Typ IV
Darmentzündung
(Arentz-Hansen et al, J. Exp. Med.
191: 603; 2000)
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T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine 
Makrophagen aktiviert
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Diagnostik Zöliakie
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ELISA
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Zöliakie - Immunologie
• Nahrungsanamnese
1.) Immunreaktion gegen Gluten
• Serologie:
IgA, IgG, IgM gegen Gluten
- Darm und Serum: anti-Gluten IgA
- Mukosa: Ig-produzierende B-Zellen
IEL, CD8+ T-Zellen
• IgA, IgG gegen tTG
• Xylosetoleranz-Test
2.) Autoimmunreaktion
(5g D.Xylose oral,
Urin sammeln über 5h)
gegen Gewebs-Transglutaminase
• Histologie aus der Biopsie
- anti-Endomysium Antikörper
• Stuhlfett (normal <25% Trockengewicht);
Stuhlschwimmprobe
- anti-Retikulum Antikörper
• Obsolet: Diät - Reintroduktion
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Dermatitis herpetiformis Duhring
subepidermale Immunkomplexablagerung, 30% der
Patienten
Inflammatory Bowel Disease:
Subepidermale Vesikel,
Neutrophile, Mikroabszesse
Ablagerung IgA, C3
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Morbus Crohn - Colitis ulcerosa
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Morbus Crohn
Characteristika M. Crohn
Def.: diskontinuierlich,
segmental auftretende
Entzündung des
gesamten GI-Traktes
Häufigste Lokalisation:
term. Ileum, prox. Kolon
40-60 Fälle pro 100.000 Einwohner,
Frauen häufiger
Typische skip lesions = Entzündung sämtlicher
Wandschichten, segmental, diskontinuierlich
zwischen gesunden Arealen
30%
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serpingiöse
Ulcera
Verlauf:
flache, aphtenartige, SH-Geschwüre (aphthoide
Ulzera)  Granulombildung  Infiltrate mit
Lympstauung, Abszesse, Fissuren und
Lumeneinengungen (Gartenschlauchstenosen)
77%
17%
- transmural
- Fissuren, Fisteln,
- Ulcera, Abszesse
- Narben, Stenosen
- Analbeteiligung
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Ätiologie unklar
Genetische Faktoren:
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abgeheilt
pos. Assoziation HLA-DR7, -DQ4
neg. Assoziation HLA-DR2, -DR3
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa - Ätiologie
Def.: Chron.-rezidivierende
Darmentzündung, beginnt stets im
Rektum
50% kontinuierliches Fortschreiten
nach proximal
Unklar, ev. Autoimmunkrankheit
- spezifische Lokalisation
Entzündungsprozess auf Mukosa und Submukosa
beschränkt
 Nachweis von zikulierenden zytotox.
AK gegen Kolonepithelien
verstärkte Aktivierung von CD4+ TH-Lymphoz.
gegen Darmepithelien
- Ulcera mukosal, submukosal
- Pseudopolypen,
Haustrenverlust
- erhöhtes Ca-Risiko
Endoskopie: hyperämische, geschwollene SH mit
Ulzera, Kryptenabszesse
Genetische Faktoren: pos. Assoziation: HLA-DR2, DR9, DRB1; neg. Assoziation: HLA-DR4
92%
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Immunologische Veränderungen
Gegenüberstellung IBDs
M. Crohn
Colitis ulzerosa
-Läsionen von oral bis anal möglich
-77% terminale Ileum
-transmurale Entzündung
-segmentale Läsionen
-Fissuren, Fisteln in benachbarte
Organe
-Narben, Stenosen, Analbeteiligung
-Spezifische Lokalisation im Kolon
-92% Rektosigmoid
-Ulzera mukosal und submukosal
-Haustrenverlust, Pseudopolypen 
Architekturverlust
-Kryptenabszesse
- erhöhtes Karzinomrisiko
M. Crohn
Antikörper
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Colitis ulcer.
IgG2 +
IgG1+
IgA IgA Epithelien
aktivieren CD4+ T-Zellen
Makrophagen
gesteigerte Antigenpräsentation
Autoantikörper
anti-Erythrozyten anti-Colon Protein
pANCAs+
Granulozyten, MZ +
+
T-Zellen
hyperreagil für IL-2
TH1+
normal
TH2 +
+ (akute Phase)
IL-1, IL-6, IL-8
+
+
TGF-
+
+
TNF-
+
+
Für beide gilt:
-Lebensqualität reduziert durch Schmerzen, Fieber, Darmblutungen,
Diarrhoen
-Malassimilation von KH, Fetten, Proteinen, gestörte Elektrolytresorption, Vit. B12 Mangel, Unterernährung, Kachexie
-25% extraintestinale Infektionen (Gallenwege, Gelenke, Haut,
Augen)
-Todesursache: Sepsis (Infektionen), Thromboembolien
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Chronische Entzündung
Histologische
Befunde
Epitheloidzellen,
Riesenzellen
Makrophage
IL-1
M. Crohn: Granulome
FAF
LK
Colitis ulcerosa: Polyp
Kryptenabszess
Fibroblasten Proliferation
Aktiv. T-Zelle
FAF
EZ
Fibrosierung
Granulom
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Kapsel
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Chronische Entzündung
Genet. Prädisposition: Polygenie
Granuloma mit Riesenzellen
Kaukasisch
Crohn:
Colitis ulcerosa:
HLA-DRB1*0103-DQA1*0501-DQB1*0301
HLA-DRB1*0103-DQA1*0101-DQB1*0501
HLA-DRB1*1502
IBD+Arthropathie:
HLA-B*27, DRB1*0101
Japan
Crohn:
Colitis ulcerosa:
HLA-DQB1*0402,-DRB1*1502
DRB1*1502
M. Crohn 25 % ererbte Form ev. Mutationen des NOD
(reguliert Entzündungsgeschehen)  abnormale
Immunantwort auf Bakterien
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Mögliche Trigger
Molekulare Mimikry?
Gene
Mycob.avium
paratuberculosis(MAP)
M. Crohn
Colitis ulcerosa
83%
?
Risiko
Immunsystem
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Zytokine
Wachstumsfaktoren
Auto-
INTESTINALE ENTZÜNDUNG Antikörper
ROMs, NO
Eicosanoide
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Therapie der IBD
Diagnose der IBD
Operation (Resektion, Kolektomie)
Medikamentös: Lokal, parenteral, oral:
5-ASA, Corticosteroide, Schub: Cyclosporin
Chronisch aktiver Verlauf: Azathioprin
Goldstandard:
Kombination BariumkontrastbreiRadiologie, oberer GI Endoskopie,
Kolonoskopie, endoskopische
Biopsie
Leukozytenszintigraphie Entzündungslokalisation
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Epithelzellen,
Endothelien
Risiko
Proteasen
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Nicht-Immunsystem
T-,B-Zellen,Makrophagen,
neutrophile Granulozyten
Antikörper
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Intestinale Flora
TRIGGER
(ev. Antibiotikatherapie?)
Masern Impfung
Umwelt
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1. TNF-alpha Inhibitoren : Infliximab, CDP 571, Etanercept,
Onercept, CNI- 1493 und Thalidomid.
2. Inhibitoren Lymphozyten trafficking: Natalizumab, LPD-02 and
ICAM-1.
3. Inhibitoren der Th1 Polarisation: monoklonale Abs gegen IL-12,
IL-6 und Interferon (IFN)-gamma.
4. Immunoregulatorische Zytokine: IL-10 and IL-11.
5. Inhibitoren des Nuclear factor kappa beta (NF-beta.)
6. Wachstumsfaktoren: epidermal growth factor (EGF) und
keratinocyte growth factor (KGF).
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Kolorektales Karzinom
Ätiologie KolonCa
30/100.000 Einwohner/Jahr
zweithäufigstes Karzinom bei Männern
(BronchialCa) und Frauen (MammaCa)
1) Genetische Faktoren: familiäre
adenomatöse Polyposis ist obligate
Präkanzerose, Familienanamnese
90% über 50. Lebensjahr
2) Ernährungsfaktoren: fettreiche, fleischreiche, ballaststoffarme Kost, Übergewicht
Karzinomrisiko:
Normalbevölkerung
kolorektale Adenome
Familienanamnese
> 15% Colitis ulcerosa
kolorektale Adenome
familiäre adenomatöse Polypose
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3) Risikoerkrankungen: Kolorektale Ca und Adenome,
chron. Entzündliche Darmerkrankungen, MammaCa,
OvarCa, UterusCa
2 – 5%
5 – 10%
10%
15%
50%
100%
4) Andere Risikofaktoren: 40 Jahre, langjähriges
Zigarettenrauchen
Protektiv: ballaststoffreiche Ernährung, schnelle Stuhlpassage, Acetylsalicylsäure, Vitamin C
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Colon Karzinom - Histologie
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ColonCa - Lokalisation
Tubuläre Adenome (75%)
60% Rektum > 20% Sigma
> 10% Coecum, Colon ascendens
> 10% übriges Colon
Villöse Adenome (5%)
Tubulovillöse A. (20%)
Je tiefer Karzinom im Rektum desto ungünstiger Prognose
lymphogene Metastasierung des RektumCa über 3
Metastasestraßen
Low-grade Ca
High-grade Ca: muzinöse
und nichtmuzinöse AdenoCa
SiegelringzellCa, kleinzellige
und undifferenzierte Ca, frühe lymphogene Metastasierung
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ColonCa - Symptome
Colon Karzinom - Stageing
Keine Frühsymptome!!
• Wechsel zwischen Obstipation und Diarrhöe
• Perianale Blutabgänge aus linksseitigen Kolon
• rechtsseituge Tumore: Schmerzen und Anämie
• „falscher Freund“ = unwillkürlicher Abgang Stuhl, Winde
• Bleistiftförmiger Stuhl (stenosierendes RectumCa)
• positiver Hämokulttest („sehr empfindlich, sehr genau,
sehr unspezifisch“)
• Allgemeinsymptome: Leistungsknick, Gewichtsabnahme,
schleichende Anämie
• Spätzeichen: Ileus, Schmerzen bei Lumenverlegung,
Infiltration benachbarter Organe
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TNM-System:
TIS Carcinoma in situ
T1-4: Tumorinfiltration
N0-3: Lymphknotenmetastasen
M0-1: Fernmetastasen
X: nicht beurteilbar
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Colon Karzinom - Stageing
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Colon Karzinom - Diagnose
• Rektale Austastung
• Koloskopie
• Doppelkontrastuntersu
chung oder SpiralCT
• Metastasensuche:
Sonografie, CT Leber,
Thoraxröntgen
• CEA: erhöhter
Serumspiegel je nach
Stadium, Nachsorge
nach Radikaloperation
UICC (Dukes):
0: Carcinoma in situ
I (A): Ia: Mucosa und
Submucosa
Ib: Muscularis propria
II (B): alle
Wandschichten
III (C): reginale Nl. oder
Infiltration in Umgebung
IV (D): Fernmetastasen
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Quellenangabe
Colon Karzinom - Therapie
• En bloc Entfernung des Tumors mit ausreichendem
Sicherheitsabstand, Mitnahme regionäre Lymphknoten
• Präoperative Radio-/Chemotherapie
• Adjuvante Therapie: post-OP Gabe von 5-Fluorouracil
• Palliative Therapie (Umgehungsanastomisen, Kryo-,
Laser-, Elektrotherapie)
Herold: Innere Medizin
Gastrointestinaltrakt
(Erika Jensen-Jarolim)
The contents of this presentation are
designed for teaching purposes only,
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