Entzündliche und magnile Darmerkrankungen
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Pathophysiologie des Vorlesungsablauf Gastrointestinaltrakts 07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus 08.05.07: Pathophysiologie des Magens 09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen Eva Untersmayr-Elsenhuber 14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums 15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen 16.05.07: Mukosale Immunität Institut für Pathophysiologie Medizinische Universität Wien [email protected] 15.05.2007 @ www.allergology.at @ www.allergology.at Anatomie des Dünndarms Pathophysiologie Intestinum Duodenum: 25cm, Jejunum: 2.5m, Ileum: 3.5m – Oberflächenvergrößerung für Transport • x 2: Plicae circulares (Kerckring´sche Falten) • x 7: Villi intestinales (DD. Zotten) • x 20: Microvilli – Barrierefunktion: • Tight junctions • Becherzellen: Mukus • Paneth-Zellen: Lysozym (bakterizid) – Digestion: Bürstensaumenzyme Lumenbegrenzende Oberfläche: 400 m2 Duodenum: 25 cm, Jejunum: 2,5 m, Ileum: 3,5 m Colon: 1,5-2 m @ www.allergology.at @ www.allergology.at Anatomie des Dickdarms Histologie des Dünndarmes Kolon: 1,5-2 m, ca. 7 cm Durchmesser Villi intestinales (Zotten) Zentrales Chylusgefäß Tänien (Bandstreifen) Verstärkungen Längsmuskelschicht (Stratum longitudinale) der Wand des Kolon nicht gleichmäßig, sondern 3 bandförmige Streifen Becherzelle Lamina propria Lymphfollikel Nullniveau Glandulae intestinales (Lieberkühn´sche Krypten) enterochromaffine (gelbe) Z.: Serotonin @ Haustren: Ausbuchtungen durch Kontraktion der inneren Ringmuskulatur, keine starren Gebilde, entspr. Veränderung durch Peristaltik Paneth´sche Körnerzelle: Lysozym, Tryptophan, Peptidase Musc. mucosae www.allergology.at Zw. Muskelschichten Plexus nervosus myentericus @ www.allergology.at Anatomie des Dickdarms Darmflora Funktion: Wasser und Elektrolytresorption (ca. 1 l/Tag) Besorgen Verdauungsprozesse (Abspaltung kurzkettiger FS aus unverdaulichen Ballaststoffen, Synthese von Vit. K) Schwache Motorik Verweildauer Stunden – Tage, organeigene Spontanrhythmik 6/min: schwach, keinen wesentlichen Weitertransport, auch Antiperistaltik (Rückwärtstransport) ( Speicher) Bacteroides (Anaerobier), Bifidobacteria (30%), Eubacteriae (Anaerobier), E. coli (fakultative Anaerobier) Massenbewegungen: in längeren Abständen, kräftige Kontraktionen aboraler Transport von Darminhalt Erwachsener Mensch 1 x 1014 Zellen - 10% menschl. Zellen Kolon: > 400 Spezies Dichte von 1 x 1011 Organismen / mL Gastrokolischer Reflex: Förderung der Kolonmotorik bei Nahrungsaufnahme @ Mesokolon elastisch mit hinterer Bauchwand verbunden Blut-, Lymph-, Nervenversorgung des Dickdarms www.allergology.at @ www.allergology.at Histologie des Dickdarms Unterschiede Dünndarm - Dickdarm Tiefe Dickdarmkrypten (0,5mm), keine Zotten einschicht., hochprismat. Epithel 4 Zelltypen: Saumzellen: Bürstensaum, Wasser- Elektrolytresorption Pinozytose-Bläschen Becherzellen: 50%, bilden Gleit- und Schutzschleim Indifferenzierte Zellen: Grund der Krypten, starke mitotische Vermehrung Entero-endokrine Zellen: v.a. Serotonin-produzierende entero-chromaffine Zellen @ @ www.allergology.at www.allergology.at Zöliakie Klinik der Zöliakie Def.: Chron. Erkrankung Klassische Symptome bei Kindern: massive Malassimilation und Mangel an Nährstoffen: Leitsymptome: - Fettstühle - osmotische , breiige Diarrhoe Symptome: 6. - 18. Monat - Meteorismus • Wachstumsretardierung - Flatulenz • Fe-Mangelanämie - Bauchschmerz • Hypokalzämie - Gedeihstörung • Osteomalazie, Tetanie - Minderwuchs • Hypoproteinämie: Ödeme prox. Dünndarms, bei Erwachsenen Sprue Normalbefund Zöliakie Verminderung der resorptiven Oberfläche durch Kolonisation 1 : 2000 Kinder @ www.allergology.at @ www.allergology.at • Diarrhoe, Steatorrhoe • Anorexie, Mißlaunigkeit Zöliakie: Atypische Symptome Leitsymptome Zöliakie 0,5% Adoleszenten zöliakische Veränderungen Dünndarm-SH obwohl asymptomatisch od. untypische Symptome: • Fe-Mangelanämie • gelegentlich breiige Stühle • Übergewicht und Obstipation • Zahnschmelzdefekte • Nachtblindheit • Psychische Störungen • Infektanfälligkeit • Amenorrhoe • Osteoporose 1 @ Fettstühle, Diarrhoe • Hashimoto Thyreoiditis • Diabetes mellitus • Down Syndrom • Stomatitis aphtosa • asymptomatisch @ Exogener Trigger: Gliadin/Gluten @ www.allergology.at Ödeme, Infektanfälligkeit, Muskelatrophie Nachtblindheit Anämie, Haut-, SH-Veränderungen Osteomalazie hämorrhagische Diathesen Schwäche Tetanie oder Krampfneigung Anämie www.allergology.at Mechanismen der Zöliakie Zöliakie Trigger Basalmembran Folgen Proteinmangel Vit. A Mangel Vit. B1, B2, B6, B12 Mangel Vit. D Mangel Vit. K Mangel K Mangel Ca Mangel Fe Mangel : 200 Adoleszente www.allergology.at normale Mukosa Ursachen - Gluten aus Nahrung H2O Elektrolyte - Autoantigen: Gewebstransglutaminase Nullniveau - genetische Prädisposition: Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8 Mukosa bei Zöliakie Endogener Trigger: GTT @ www.allergology.at Gliadin Gewebs-Transglutaminase: Glykoprotein, bildet zusammen mit dem Glutelin eine wasserunlösliche Getreideeiweißfraktion, das Gluten (Klebereiweiss). Differenzierung der Epithelzellen TGF aktiviert Diät bei Zöliakie Therapie: absolut verboten: Roggen, Gerste, Weizen, Hafer, Grünkern, Bier. TGF lebenslanger Glutenentzug tTG Erlaubte Nahrungsmittel sind: Reis, Hirse, Mais, Buchweizen, Kastanienmehl, Soja, Sesam, Kartoffeln, Leinsamen, Milch, Fleisch, Fisch, Öle, Tee, Eier, Obst , Gemüse. Fibroblasten CD4+ @ @ www.allergology.at Endothelzellen www.allergology.at Zöliakie Gewebs-Transglutaminase als Autoantigen - Gluten aus Nahrung Zottenatrophie durch IgA anti-tTG Antikörper keine TGFβ-Konversion - Autoantigen: tTG - genetische Prädisposition: tTG Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8 TGF latent Reifung der Epithelzellen bleibt aus Vermehrte Abschilferung von Enterozyten @ www.allergology.at @ www.allergology.at latent Erhöhte Affinität Gliadin zu MHC II Probleme bei Zöliakie Gluten durch Proteinverdauung im Darmlumen zu Gliadinpeptiden abgebaut Anreicherung in Submukosa Glutamin Gliadinpeptid T-Zellaktivierung Zytokin-Produktion B Zell Aktivierung Glutaminsäure Konvertierung tTG Gliadinpeptid Zytotoxische T Zellen aktiviert T-Zellen können deaminierte Peptide über HLA-DQ2, -DQ8 oder -DR4 stärker binden AKTIVIERUNG Bei wiederholtem AG Kontakt Typ IV Darmentzündung (Arentz-Hansen et al, J. Exp. Med. 191: 603; 2000) @ T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine Makrophagen aktiviert www.allergology.at Diagnostik Zöliakie @ ELISA www.allergology.at Zöliakie - Immunologie • Nahrungsanamnese 1.) Immunreaktion gegen Gluten • Serologie: IgA, IgG, IgM gegen Gluten - Darm und Serum: anti-Gluten IgA - Mukosa: Ig-produzierende B-Zellen IEL, CD8+ T-Zellen • IgA, IgG gegen tTG • Xylosetoleranz-Test 2.) Autoimmunreaktion (5g D.Xylose oral, Urin sammeln über 5h) gegen Gewebs-Transglutaminase • Histologie aus der Biopsie - anti-Endomysium Antikörper • Stuhlfett (normal <25% Trockengewicht); Stuhlschwimmprobe - anti-Retikulum Antikörper • Obsolet: Diät - Reintroduktion @ www.allergology.at @ www.allergology.at Dermatitis herpetiformis Duhring subepidermale Immunkomplexablagerung, 30% der Patienten Inflammatory Bowel Disease: Subepidermale Vesikel, Neutrophile, Mikroabszesse Ablagerung IgA, C3 @ Morbus Crohn - Colitis ulcerosa @ www.allergology.at Morbus Crohn Characteristika M. Crohn Def.: diskontinuierlich, segmental auftretende Entzündung des gesamten GI-Traktes Häufigste Lokalisation: term. Ileum, prox. Kolon 40-60 Fälle pro 100.000 Einwohner, Frauen häufiger Typische skip lesions = Entzündung sämtlicher Wandschichten, segmental, diskontinuierlich zwischen gesunden Arealen 30% www.allergology.at serpingiöse Ulcera Verlauf: flache, aphtenartige, SH-Geschwüre (aphthoide Ulzera) Granulombildung Infiltrate mit Lympstauung, Abszesse, Fissuren und Lumeneinengungen (Gartenschlauchstenosen) 77% 17% - transmural - Fissuren, Fisteln, - Ulcera, Abszesse - Narben, Stenosen - Analbeteiligung @ www.allergology.at Ätiologie unklar Genetische Faktoren: @ www.allergology.at abgeheilt pos. Assoziation HLA-DR7, -DQ4 neg. Assoziation HLA-DR2, -DR3 Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa - Ätiologie Def.: Chron.-rezidivierende Darmentzündung, beginnt stets im Rektum 50% kontinuierliches Fortschreiten nach proximal Unklar, ev. Autoimmunkrankheit - spezifische Lokalisation Entzündungsprozess auf Mukosa und Submukosa beschränkt Nachweis von zikulierenden zytotox. AK gegen Kolonepithelien verstärkte Aktivierung von CD4+ TH-Lymphoz. gegen Darmepithelien - Ulcera mukosal, submukosal - Pseudopolypen, Haustrenverlust - erhöhtes Ca-Risiko Endoskopie: hyperämische, geschwollene SH mit Ulzera, Kryptenabszesse Genetische Faktoren: pos. Assoziation: HLA-DR2, DR9, DRB1; neg. Assoziation: HLA-DR4 92% @ @ www.allergology.at Immunologische Veränderungen Gegenüberstellung IBDs M. Crohn Colitis ulzerosa -Läsionen von oral bis anal möglich -77% terminale Ileum -transmurale Entzündung -segmentale Läsionen -Fissuren, Fisteln in benachbarte Organe -Narben, Stenosen, Analbeteiligung -Spezifische Lokalisation im Kolon -92% Rektosigmoid -Ulzera mukosal und submukosal -Haustrenverlust, Pseudopolypen Architekturverlust -Kryptenabszesse - erhöhtes Karzinomrisiko M. Crohn Antikörper @ www.allergology.at Colitis ulcer. IgG2 + IgG1+ IgA IgA Epithelien aktivieren CD4+ T-Zellen Makrophagen gesteigerte Antigenpräsentation Autoantikörper anti-Erythrozyten anti-Colon Protein pANCAs+ Granulozyten, MZ + + T-Zellen hyperreagil für IL-2 TH1+ normal TH2 + + (akute Phase) IL-1, IL-6, IL-8 + + TGF- + + TNF- + + Für beide gilt: -Lebensqualität reduziert durch Schmerzen, Fieber, Darmblutungen, Diarrhoen -Malassimilation von KH, Fetten, Proteinen, gestörte Elektrolytresorption, Vit. B12 Mangel, Unterernährung, Kachexie -25% extraintestinale Infektionen (Gallenwege, Gelenke, Haut, Augen) -Todesursache: Sepsis (Infektionen), Thromboembolien www.allergology.at @ www.allergology.at Chronische Entzündung Histologische Befunde Epitheloidzellen, Riesenzellen Makrophage IL-1 M. Crohn: Granulome FAF LK Colitis ulcerosa: Polyp Kryptenabszess Fibroblasten Proliferation Aktiv. T-Zelle FAF EZ Fibrosierung Granulom @ www.allergology.at @ Kapsel www.allergology.at Chronische Entzündung Genet. Prädisposition: Polygenie Granuloma mit Riesenzellen Kaukasisch Crohn: Colitis ulcerosa: HLA-DRB1*0103-DQA1*0501-DQB1*0301 HLA-DRB1*0103-DQA1*0101-DQB1*0501 HLA-DRB1*1502 IBD+Arthropathie: HLA-B*27, DRB1*0101 Japan Crohn: Colitis ulcerosa: HLA-DQB1*0402,-DRB1*1502 DRB1*1502 M. Crohn 25 % ererbte Form ev. Mutationen des NOD (reguliert Entzündungsgeschehen) abnormale Immunantwort auf Bakterien @ www.allergology.at @ www.allergology.at Mögliche Trigger Molekulare Mimikry? Gene Mycob.avium paratuberculosis(MAP) M. Crohn Colitis ulcerosa 83% ? Risiko Immunsystem www.allergology.at @ Zytokine Wachstumsfaktoren Auto- INTESTINALE ENTZÜNDUNG Antikörper ROMs, NO Eicosanoide www.allergology.at Therapie der IBD Diagnose der IBD Operation (Resektion, Kolektomie) Medikamentös: Lokal, parenteral, oral: 5-ASA, Corticosteroide, Schub: Cyclosporin Chronisch aktiver Verlauf: Azathioprin Goldstandard: Kombination BariumkontrastbreiRadiologie, oberer GI Endoskopie, Kolonoskopie, endoskopische Biopsie Leukozytenszintigraphie Entzündungslokalisation www.allergology.at Epithelzellen, Endothelien Risiko Proteasen @ Nicht-Immunsystem T-,B-Zellen,Makrophagen, neutrophile Granulozyten Antikörper @ Intestinale Flora TRIGGER (ev. Antibiotikatherapie?) Masern Impfung Umwelt @ 1. TNF-alpha Inhibitoren : Infliximab, CDP 571, Etanercept, Onercept, CNI- 1493 und Thalidomid. 2. Inhibitoren Lymphozyten trafficking: Natalizumab, LPD-02 and ICAM-1. 3. Inhibitoren der Th1 Polarisation: monoklonale Abs gegen IL-12, IL-6 und Interferon (IFN)-gamma. 4. Immunoregulatorische Zytokine: IL-10 and IL-11. 5. Inhibitoren des Nuclear factor kappa beta (NF-beta.) 6. Wachstumsfaktoren: epidermal growth factor (EGF) und keratinocyte growth factor (KGF). www.allergology.at Kolorektales Karzinom Ätiologie KolonCa 30/100.000 Einwohner/Jahr zweithäufigstes Karzinom bei Männern (BronchialCa) und Frauen (MammaCa) 1) Genetische Faktoren: familiäre adenomatöse Polyposis ist obligate Präkanzerose, Familienanamnese 90% über 50. Lebensjahr 2) Ernährungsfaktoren: fettreiche, fleischreiche, ballaststoffarme Kost, Übergewicht Karzinomrisiko: Normalbevölkerung kolorektale Adenome Familienanamnese > 15% Colitis ulcerosa kolorektale Adenome familiäre adenomatöse Polypose @ 3) Risikoerkrankungen: Kolorektale Ca und Adenome, chron. Entzündliche Darmerkrankungen, MammaCa, OvarCa, UterusCa 2 – 5% 5 – 10% 10% 15% 50% 100% 4) Andere Risikofaktoren: 40 Jahre, langjähriges Zigarettenrauchen Protektiv: ballaststoffreiche Ernährung, schnelle Stuhlpassage, Acetylsalicylsäure, Vitamin C @ www.allergology.at Colon Karzinom - Histologie www.allergology.at ColonCa - Lokalisation Tubuläre Adenome (75%) 60% Rektum > 20% Sigma > 10% Coecum, Colon ascendens > 10% übriges Colon Villöse Adenome (5%) Tubulovillöse A. (20%) Je tiefer Karzinom im Rektum desto ungünstiger Prognose lymphogene Metastasierung des RektumCa über 3 Metastasestraßen Low-grade Ca High-grade Ca: muzinöse und nichtmuzinöse AdenoCa SiegelringzellCa, kleinzellige und undifferenzierte Ca, frühe lymphogene Metastasierung @ www.allergology.at @ www.allergology.at ColonCa - Symptome Colon Karzinom - Stageing Keine Frühsymptome!! • Wechsel zwischen Obstipation und Diarrhöe • Perianale Blutabgänge aus linksseitigen Kolon • rechtsseituge Tumore: Schmerzen und Anämie • „falscher Freund“ = unwillkürlicher Abgang Stuhl, Winde • Bleistiftförmiger Stuhl (stenosierendes RectumCa) • positiver Hämokulttest („sehr empfindlich, sehr genau, sehr unspezifisch“) • Allgemeinsymptome: Leistungsknick, Gewichtsabnahme, schleichende Anämie • Spätzeichen: Ileus, Schmerzen bei Lumenverlegung, Infiltration benachbarter Organe @ TNM-System: TIS Carcinoma in situ T1-4: Tumorinfiltration N0-3: Lymphknotenmetastasen M0-1: Fernmetastasen X: nicht beurteilbar @ www.allergology.at Colon Karzinom - Stageing www.allergology.at Colon Karzinom - Diagnose • Rektale Austastung • Koloskopie • Doppelkontrastuntersu chung oder SpiralCT • Metastasensuche: Sonografie, CT Leber, Thoraxröntgen • CEA: erhöhter Serumspiegel je nach Stadium, Nachsorge nach Radikaloperation UICC (Dukes): 0: Carcinoma in situ I (A): Ia: Mucosa und Submucosa Ib: Muscularis propria II (B): alle Wandschichten III (C): reginale Nl. oder Infiltration in Umgebung IV (D): Fernmetastasen @ www.allergology.at @ www.allergology.at Quellenangabe Colon Karzinom - Therapie • En bloc Entfernung des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand, Mitnahme regionäre Lymphknoten • Präoperative Radio-/Chemotherapie • Adjuvante Therapie: post-OP Gabe von 5-Fluorouracil • Palliative Therapie (Umgehungsanastomisen, Kryo-, Laser-, Elektrotherapie) Herold: Innere Medizin Gastrointestinaltrakt (Erika Jensen-Jarolim) The contents of this presentation are designed for teaching purposes only, and may not be copied or published elsewhere. @ www.allergology.at @ www.allergology.at
