MC und CU im Kindes- und Jugendalter
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Herbstfortbildung 2012 Fachgruppe CED MC und CU im Kindes- und Jugendalter Herbstfortbildung, Fachgruppe CED, St. Veit an der Glan Wolf-Dietrich Huber Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Wien NN, 15.08.2001 • 9a, Mädchen • Bauchschmerzen seit 6 Monaten • Durchfall, teilweise blutig und schleimig, 12x/d seit 3 Wochen • Gewichtsverlust von 6 kg in 3 Monaten • Schlechter Appetit, Erbrechen, Müdigkeit • Gelenkschmerzen • In der letzten 2 Monaten kein Schulbesuch möglich • Durchuntersuchung – HA oder Kinderarzt • Div. Therapieversuche (Schonkost, Probiotika, Hausrezepte…) – Spitalsambulanz • BA (div. Entzündungsparameter……) • Stuhlkulturen (Bak., Viro., Parasiten, Calprotectin) 3x • Gastro- und Coloskopie • Diagnose: Morbus Crohn Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) • Morbus Crohn (M C) • Colitis ulcerosa (C U) • Indeterminierte Colitis = Nicht klassifizierbare chronisch entzündliche Darmerkrankung (I C) [Kinder 12,7% versus EW 6%]* * Prenzel, J Crohns Colitis,2009, 277-81 Inzidenz Gesamt-Inzidenz: 5-8/105 (CEDATA) Gesamt-Inzidenz: 11,4/105 (Canada) Familarität: 26-42%* bei MC und 26% bei CU 20-25% der Patienten mit CED werden vor dem 20 LJ. diagnostiziert *Verwandte 1. Grades +Kinder < 11a mit MC, Toba et. al. JPGN, 2003 Altersverteilung Sawczenko, Lancet, 2001 Prävalenzanstieg Kinder, Health administrative database of Canada Benchimol, GUT, 2009, 1490-97 Verzögerung in der Diagnose CEDATA Timmer, J Pediatr 2011,467-73 CED Trigger Mechanismus Infektion, Stress Genetische Prädisposition Bakterielle Flora des Darmes Umwelteinflüsse Abnormale SH Immunreaktion Normales Gleichgewicht Immun Downregulation „Western life style?“ Intestinale Entzündung Keine Downregulation der Immunantwort CED Symptome Colitis ulcerosa Morbus Crohn •Bauchschmerzen •Durchfall •Gewichtsverlust •Anale Blutungen •Fieber •Analläsion •Wachstumsverzögerung •Gelenke •Haut •Auge 81% 77% 75% 40% 39% 40% 21% 13% 7% <1% •Blut im Stuhl •Durchfall •Bauchschmerzen •Gewichtsverlust •Fieber •Wachstumsverzögerung •Gelenke •Haut •Auge 95% 91% 46% 44% 12% 7% 7% 1% <1% Extraintestinale Manifestationen • Gelenke – Arthritiden an peripheren Gelenken – Sakroiliitis • Haut – – – – Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum Orofaziale Läsionen (aphthöse Läsionen) Anale Läsionen (Marisken, Fissuren, Fisteln, Abszeß, Induration) • Augen – Entzündungen von Uvea, Kornea, Retina, N. opticus Extraintestinale Manifestationen • Leber – Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – Gallensteine • Pankreas – Pankreatitis (prim., sek..) • Niere – Nierensteine • Pulmonale Beteiligung • Vaskuläres System – Thrombosen im venösen System • Peripher • Zentral Änderung der Krankheitscharkters bei Morbus Crohn EW Diagnose Labordiagnostik BB, Diff, W-Senkung, CRP, EW-Ephorese, Alb, BUN, Krea*; Fe, E´lyte, LFP*, Amylase, Lipase, 1-saures Glycoprotein; (ev. ASCA, ANCA) Stuhldiagnostik Bakteriologie, Virologie, Parasitologie, (3x)* Chymotrypsin, Calprotectin * JPGN, 2005, Espghan: Porto Criteria Fäkaler Marker Calprotectin Fagerberg, JPGN, 2005 ** ab dem 3-5 Lj. stabil Endoskopie Gastro- und Coloskopie* Bildgebende Diagnostik Doppelkontrast Enteroklysma Doppelkontrast-CT Enteroklysma-MR , Hydro-MR Ultraschall Kapselendoskopie Doppel oder Singleballon Endoskopie * JPGN, 2005, Espghan: Porto Criteria Primäre Präsentation Kinder Morbus Crohn Colitis ulcerosa Morbus Crohn Colitis ulcerosa Morbus Crohn Montreal Classification Vienna Classification Age at diagnosis A1: below 17 y A2: 17-40 y A3: Above 40 y Age at diagnosis A1 < 40 years A2 40 years or older Location L1: Location L1 Terminal ileum L2 Colon L3 Ileocolon L4 Upper gastrointestinal tract Behavior B1 Nonstricturing, nonpenetrating B2 Stricturing B3 Penetrating Behavior terminal ileal± limited cecal disease L2: colonic L3: ileocolonic L4: Isolated upper disease* B1: non-stricturing nonpenetrating B2: stricturing B3: penetrating Montreal and Paris Classifications für Colitis ulcerosa Montreal Extent E1: ulcerative proctitis E2: left-sided UC (distal to splenic flexure) E3: extensive (proximal to splenic flexure) Severity S0: clinical remission S1: mild UC S2: moderate UC S3: severe UC Paris E1: ulcerative proctitis E2: Left-sided UC (distal to splenic flexure) E3: Extensive (hepatic flexure distally) E4: Pancolitis (proximal to hepatic flexure) S0: never severe* S1: ever severe* *Severe defined by Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) ≥65 Spezifische Probleme bei Kindern und Jugendlichen • • • • • • • Wachstum Pubertätsentwicklung Dauer der Erkrankung Compliance (Pubertät!!!!!!) Knochendichte Konkurrenz mit anderen Kindern/Jugendlichen Kindergerechte Betreuung – Endoskopie in Narkose bzw. tiefer Sedierung – Kindergerechtes Ambiente Therapie Primäre Therapie bei moderater und schwerer CED • Morbus Crohn Akut A B Remission Ernährung 6-8 Wo Cortison Cortison??? AZA/MP 5 ASA [B] • Colitis ulcerosa 5 ASA Cortison 5 ASA [A+B] Morbus Crohn Ernährungstherapie • Elementarkost [z. B.: Elemental 028 ] • Polymere Diät [Modulen IBD, Alicalm , Nutrison Standard ] über 6-8 Wochen NUR bei Morbus Crohn • Ernährungstherapie führt zur mucosalen Abheilung!** Heuschkel et.al JPGN 2000, 31: 8-15 Murch, Bailliere‘s Clin Gastrenterology, 1998;12:719-38 **Borelli et.al Clin Gastroenterol Hepatol 2006,4:744-53 Ernährungstherapie bei MC Metaanalyse von 5 randomisierten Studien N=147 (Kinder) Ernährungstherapie ist ebenso effektiv wie eine Cortisontherapie Heuschkel, JPGN, 2000 Glucocorticoide • Prednisolon, Methylprednisolon • Dosierung: 1-2 mg/kg p.o., oder i.v. (max. 60mg/Tag), schrittweise Reduktion, – Erhaltungsdosierung: < 0,15 mg/kg/d – Wirkungseintritt nach 5-7 (max. 14) Tagen • Wirkung – Hemmung von: NF, IL1, IL2, Monozyten Chemotaxis, Reduktion der Gefäßpermeabilität, Stabilisierung lysosomaler Membranen – Verstärkte H2O Resorption Reduktion der Diarrhoe • Nebenwirkung – Cushing, Gewichtszunahme, Akne, Hitzegefühl, Müdigkeit, Heißhunger, Schlafstörung, Aggressivität, Striae, usw. – Osteoporose, Wachstumsverzögerung, Pubertätsverzögerung, dünne Haut, Infektionen 5-Aminosalicylate • 5-ASA: 2-3-(5) g/Tag in 3 ED, (50-70 mg/kg KG/Tag) – – – – Mesalazin [Salofalk, Claversal ®] 5-ASA [Pentasa + Granulat, Äthylzellulose verkapselt, Mesagran] Osalazin [Dipentum] Salazosulfapyridin [Salazopyrin] (50-75-100 mg/kg/d) • Nebenwirkungen – Cephalea, Exanthem, GI- Symptomatik, Pankreatitis, Pericarditis, Nephritis, KM-Toxizität Azothioprin/6-Mercaptopurin • Dosierung: Azathioprin: 2 (-3) mg/kg/Tag, einschleichend beginnen, Wirkung nach 8-12-(24) Wochen 6-Mercaptopurin: 1 (-1,5) mg/kg/Tag, einschleichend • Nebenwirkungen – – – – Leukopenie, Panzytopenie , Pankreatitis Muskel- und Gelenkschmerzen, Infektion, Allergien, Leberwerterhöhungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Malignom? • Probleme – Schwangerschaft? • Wirkungseintritt erst nach 2 bis 3 Monaten • Gut als Erhaltungstherapie, im Schub nur in Kombination Azathioprin/6-Mercaptopurin • „Steuerung“ über Thiopurintransferase (TPMT) • 89% Normaltyp TPMT, 11% intermediär, 0,3% homozygot „low-absent activity“ • Therapeutischer Spiegel 6-TG: > 235 pmol/ 8- 108 Ery ? • Anfangs häufige Kontrollen (BB, LFP, Amylase, Lipase), später alle 3 Monate • Nebenwirkungen: GI-Symptomatik, KMToxizität, Infektneigung, Allergien, Pankreatitis Methotrexat (MTX) • • • • • Dosis: 15 (-25) mg/m2 KOF Applikation: s.c., i.m., oder p.o./Wo Gabe von Folsäure nach 24-48 Std. (5 mg) Wirkungsmechanismus: vermutlich Apoptoseinduktion Nebenwirkungen: Übelkeit, Cephalea, Diarrhoe, Inappetenz, Stomatitis, Hepatitis, Infektion, Lungenfibrose , LFP ↑, Pankreatitis, „Penien“, Infekte • Wirkungseintritt: bis zu 12 Wochen • Therapieerfolg: bis zu 80% Remission, 40-50 Remission über 1 Jahr (Uhlen, Infl. Bowel dis., 2006) • Biologika • Metronidazol [Anaerobex] 20 mg/kg KG/Tag in 2-3 ED (terminales Ileum +Colonbefall oder Afterläsion) • Ciprofloxacin [Ciproxin] 2x 500 mg/Tag • Cyclosporin [Sandimmun Neoral] Spiegel 200(-300) ng/ml (mk) • Tacrolimus [Prograf] Spiegel 10-15 ng/ml , weniger Erfahrung • Budensonid [Budosan] 9 mg/Tag, wirkt v. a. nur im term. Ileum über 6-8 Wo, dann ausschleichen • Probiotica, Präbiotica, Symbiotica • Trichuris suis Ova • Lokale Therapie [Suppositorien, Klysma, Topika] • Chirurgie • Psychologische oder psychiatrische Therapie • Plasmapherese/Photopherese Biologika • • • • Infliximab [TNF-Alpha](Remicade®) Adalimumab [TNF-Alpha](Humira®) ab 18a* Golimumab [TNF-Alpha](Simbioni®) „off label“ Certolizumab [TNF_Alpha] (Cimzia®) „off label“** • • • • • • • • • • Anti adhesion molecules (MLN-02, Alicaforsen, CCX-282-B) Antiinflammatorische Zytokine (IL-11, 10, IF-ß) IF-γ (Fontolizumab) IL-6 (Tocilizumab) Anti IL 12 p40 AK (Ustekinumab) IL-2 Integrin 4 (Natalizumab) viele NW (z.B. MS) CTLA-4 Ig Anti CD4 (cM-T412) G-CSF (Filgastrim), GM-CSF (Sargramostrim), GH (Somatotropin) *Studie beendet, in press, **Studie suspended (review of interim data) NURTURE Study Infliximab • Tumor necrosis factor alpha, Infliximab (Remicade), chimärer, monoklonaler AK • Indikation: – Cortisonresistenter Verlauf – Cortisonabhängiger Verlauf – Fisteln • Kontraindikation: Abszeß, Stenose, Unverträglichkeit, • Zulassung: seit 03/07 ab 6 LJ. bei M.C. und ab 04/12 bei C.U. • USA: 03/06-12/06 > 10.000 -30.000 pädiatr. Patienten behandelt • Schema: 5 mg/kg i.v.: 0, 2, 6 Wochen, dann alle 8 – (12) Wochen Nebenwirkungen • • • • • Allergische Reaktionen vom Typ I Allergische Reaktionen vom Typ III (selten) Übelkeit, Erbrechen Reaktivierung von Infekten (CMV, Herpes Zoster, TBC, usw.) Hepatolienales Lymphom [13 Kinder und Jugendliche in Kombination mit Azathioprin/Mercaptopurin] • Unzählige mehr (Beipackzettel ca. 15 A4 Seiten) • Wirkungsverlust Wirkung von TNF-AK o brane bound TN Induction and Maintenance Therapy With Infliximab for Children With Moderate to Severe Ulcerative Colitis Induction regimen of infliximab 5 mg/kg at Weeks 0, 2, and 6 n=60 Nonresponders at Week 8 Responders Randomized 1:1 to maintenance regimen at Week 8 n=45 Maintenance regimen 5 mg/kg infliximab every 8 weeks n=22 Maintenance regimen 5 mg/kg infliximab every 12 weeks n=23 No further study participation • Efficacy and safety were evaluated over 54 weeks. • Patients (N=60) were aged 6 to 17 years, with biopsy-confirmed moderately to severely active UC. (Mayo-Score 6-12) • Eligibility criteria included failure to respond to or intolerance to 5-ASA, 6-MP, AZA, or corticosteroids and naïve to anti-TNF therapies. UC=ulcerative colitis; 5-ASA=5-aminosalicylic acid; 6-MP=6-mercaptopurine; AZA=azathioprine; TNF=tumor necrosis factor Hyams et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:391–399 Efficacy End points (B). PUCAI clinical remission (D). Corticosteroid-free PUCAI clinical remission • A numerically greater proportion of patients randomized as responders achieved PUCAI clinical remission in the q8w group (38.1%) than q12w group (18.2%) at week 54. • This difference was not statistically significant, but the study was not powered specifically for this outcome variable. Hyams et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:391–399 Adalimumab • Recombinanter humaner monoklonaler AK gegen TNFα • Applikation (EW): 1.x 160 mg s.c., 2.x 80 mg s.c., ab dem 3.x 40 mg .s.c. alle 14 d • Keine Zulassung für Kinder und Jugendliche „off label“ • [Kinderdosierung*: 1.x 160 mg s.c., 2.x 80 mg s.c., ab dem 3.x 40mg s.c. alle 14 Tage bei ≥ 40 kg/KG; 1.x 80 mg s.c., 2.x 40 mg s.c., ab dem 3.x 20 mg s.c. alle 14 Tage bei < 40 kg/KG] • Indikation: Allergische Reaktion auf Infliximab, oder Wirkungsverlust von Infliximab • NW: wie Infliximab, nur kaum allergische Reaktionen * Derzeit laufende Studie Efficacy and Safety of Adalimumab in Pediatric Subjects with moderate to severe Crohn´s Disease Hyams, Gastroenterology, 2012 Wo 26 Wo 52 A-D: Rem./Resp. Untereinteilung: B+E: Remission C+F: kl. Ansprechen Hyams, Gastroenterology, 2012 Chirurgische Therapie Bei Morbus Crohn: Nur bei Komplikationen wie Fisteln, Stenosen, Abszessen, Perforationen Bei Colitis ulcerosa: Hemicolektomie?, Colektomie, CA Risiko!! Pouch(itis) Heilung durch Operation möglich? Eigentlich Nein! Psychologische Unterstützung • Psychotherapie* – Familientherapie – Einzeltherapie – Entspannungsübungen • Psychiatrische Therapie – Gesprächstherapie – Medikamentöse Therapie *Bei Jugendlichen positiver Effekt auf die Lebensqualität Timmler, Cochrane analysis,2011 Komplikationen • • • • • • • • • • Stenosierung Ileus Toxisches Megacolon Perforation Peritonitis Fistelung Fissur Abszeß Osteoporose CA Danke für die Aufmerksamkeit!
