MC und CU im Kindes- und Jugendalter

Herbstfortbildung 2012
Fachgruppe CED
MC und CU im Kindes- und Jugendalter
Herbstfortbildung, Fachgruppe CED, St. Veit an der Glan
Wolf-Dietrich Huber
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Wien
NN, 15.08.2001
• 9a, Mädchen
• Bauchschmerzen seit 6 Monaten
• Durchfall, teilweise blutig und schleimig,
12x/d seit 3 Wochen
• Gewichtsverlust von 6 kg in 3 Monaten
• Schlechter Appetit, Erbrechen, Müdigkeit
• Gelenkschmerzen
• In der letzten 2 Monaten kein Schulbesuch
möglich
• Durchuntersuchung
– HA oder Kinderarzt
• Div. Therapieversuche (Schonkost, Probiotika, Hausrezepte…)
– Spitalsambulanz
• BA (div. Entzündungsparameter……)
• Stuhlkulturen (Bak., Viro., Parasiten, Calprotectin) 3x
• Gastro- und Coloskopie
• Diagnose: Morbus Crohn
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
• Morbus Crohn (M C)
• Colitis ulcerosa (C U)
• Indeterminierte Colitis = Nicht klassifizierbare
chronisch entzündliche Darmerkrankung (I C)
[Kinder 12,7% versus EW 6%]*
* Prenzel, J Crohns Colitis,2009, 277-81
Inzidenz
Gesamt-Inzidenz: 5-8/105 (CEDATA)
Gesamt-Inzidenz: 11,4/105 (Canada)
Familarität: 26-42%* bei MC und 26% bei CU
20-25% der Patienten mit CED werden vor dem 20 LJ.
diagnostiziert
*Verwandte 1. Grades +Kinder < 11a mit MC, Toba et. al. JPGN, 2003
Altersverteilung
Sawczenko, Lancet, 2001
Prävalenzanstieg
Kinder, Health administrative database of Canada
Benchimol, GUT, 2009, 1490-97
Verzögerung in der Diagnose
CEDATA
Timmer, J Pediatr 2011,467-73
CED
Trigger Mechanismus
Infektion, Stress
Genetische
Prädisposition
Bakterielle Flora
des Darmes
Umwelteinflüsse
Abnormale
SH Immunreaktion
Normales
Gleichgewicht
Immun
Downregulation
„Western life style?“
Intestinale Entzündung
Keine Downregulation der Immunantwort
CED
Symptome
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
•Bauchschmerzen
•Durchfall
•Gewichtsverlust
•Anale Blutungen
•Fieber
•Analläsion
•Wachstumsverzögerung
•Gelenke
•Haut
•Auge
81%
77%
75%
40%
39%
40%
21%
13%
7%
<1%
•Blut im Stuhl
•Durchfall
•Bauchschmerzen
•Gewichtsverlust
•Fieber
•Wachstumsverzögerung
•Gelenke
•Haut
•Auge
95%
91%
46%
44%
12%
7%
7%
1%
<1%
Extraintestinale Manifestationen
• Gelenke
– Arthritiden an peripheren Gelenken
– Sakroiliitis
• Haut
–
–
–
–
Erythema nodosum
Pyoderma gangraenosum
Orofaziale Läsionen (aphthöse Läsionen)
Anale Läsionen (Marisken, Fissuren, Fisteln, Abszeß, Induration)
• Augen
– Entzündungen von Uvea, Kornea, Retina, N. opticus
Extraintestinale Manifestationen
• Leber
– Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
– Gallensteine
• Pankreas
– Pankreatitis (prim., sek..)
• Niere
– Nierensteine
• Pulmonale Beteiligung
• Vaskuläres System
– Thrombosen im venösen System
• Peripher
• Zentral
Änderung der Krankheitscharkters
bei Morbus Crohn
EW
Diagnose
Labordiagnostik
BB, Diff, W-Senkung, CRP, EW-Ephorese, Alb, BUN,
Krea*; Fe, E´lyte, LFP*, Amylase, Lipase, 1-saures
Glycoprotein; (ev. ASCA, ANCA)
Stuhldiagnostik
Bakteriologie, Virologie, Parasitologie, (3x)*
Chymotrypsin, Calprotectin
* JPGN, 2005, Espghan: Porto Criteria
Fäkaler Marker
Calprotectin
Fagerberg, JPGN, 2005
** ab dem 3-5 Lj. stabil
Endoskopie
Gastro- und Coloskopie*
Bildgebende Diagnostik
Doppelkontrast Enteroklysma
Doppelkontrast-CT
Enteroklysma-MR , Hydro-MR
Ultraschall
Kapselendoskopie
Doppel oder Singleballon Endoskopie
* JPGN, 2005, Espghan: Porto Criteria
Primäre Präsentation
Kinder
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Montreal Classification
Vienna Classification
Age at diagnosis
A1: below 17 y
A2: 17-40 y
A3: Above 40 y
Age at diagnosis
A1 < 40 years
A2 40 years or older
Location
L1:
Location
L1 Terminal ileum
L2 Colon
L3 Ileocolon
L4 Upper gastrointestinal tract
Behavior
B1 Nonstricturing,
nonpenetrating
B2 Stricturing
B3 Penetrating
Behavior
terminal ileal±
limited cecal
disease
L2: colonic
L3: ileocolonic
L4: Isolated upper
disease*
B1: non-stricturing nonpenetrating
B2: stricturing
B3: penetrating
Montreal and Paris Classifications
für Colitis ulcerosa
Montreal
Extent
E1: ulcerative proctitis
E2: left-sided UC (distal to splenic flexure)
E3: extensive (proximal to splenic flexure)
Severity S0: clinical remission
S1: mild UC
S2: moderate UC
S3: severe UC
Paris
E1: ulcerative proctitis
E2: Left-sided UC (distal to splenic
flexure)
E3: Extensive (hepatic flexure
distally)
E4: Pancolitis (proximal to hepatic
flexure)
S0: never severe*
S1: ever severe*
*Severe defined by Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) ≥65
Spezifische Probleme bei Kindern
und Jugendlichen
•
•
•
•
•
•
•
Wachstum
Pubertätsentwicklung
Dauer der Erkrankung
Compliance (Pubertät!!!!!!)
Knochendichte
Konkurrenz mit anderen Kindern/Jugendlichen
Kindergerechte Betreuung
– Endoskopie in Narkose bzw. tiefer Sedierung
– Kindergerechtes Ambiente
Therapie
Primäre Therapie bei moderater
und schwerer CED
• Morbus Crohn
Akut
A
B
Remission
Ernährung 6-8 Wo
Cortison
Cortison???
AZA/MP
5 ASA [B]
• Colitis ulcerosa
5 ASA
Cortison
5 ASA [A+B]
Morbus Crohn
Ernährungstherapie
• Elementarkost [z. B.: Elemental 028 ]
• Polymere Diät [Modulen IBD, Alicalm  , Nutrison Standard ]
über 6-8 Wochen
NUR bei Morbus Crohn
• Ernährungstherapie führt zur mucosalen Abheilung!**
Heuschkel et.al JPGN 2000, 31: 8-15
Murch, Bailliere‘s Clin Gastrenterology, 1998;12:719-38
**Borelli et.al Clin Gastroenterol Hepatol 2006,4:744-53
Ernährungstherapie bei MC
Metaanalyse von 5
randomisierten Studien
N=147 (Kinder)
Ernährungstherapie ist
ebenso effektiv wie eine
Cortisontherapie
Heuschkel, JPGN, 2000
Glucocorticoide
• Prednisolon, Methylprednisolon
• Dosierung: 1-2 mg/kg p.o., oder i.v. (max. 60mg/Tag),
schrittweise Reduktion,
– Erhaltungsdosierung: < 0,15 mg/kg/d
– Wirkungseintritt nach 5-7 (max. 14) Tagen
• Wirkung
– Hemmung von: NF, IL1, IL2, Monozyten Chemotaxis, Reduktion der
Gefäßpermeabilität, Stabilisierung lysosomaler Membranen
– Verstärkte H2O Resorption  Reduktion der Diarrhoe
• Nebenwirkung
– Cushing, Gewichtszunahme, Akne, Hitzegefühl, Müdigkeit,
Heißhunger, Schlafstörung, Aggressivität, Striae, usw.
– Osteoporose, Wachstumsverzögerung, Pubertätsverzögerung, dünne
Haut, Infektionen
5-Aminosalicylate
• 5-ASA: 2-3-(5) g/Tag in 3 ED, (50-70 mg/kg KG/Tag)
–
–
–
–
Mesalazin [Salofalk, Claversal ®]
5-ASA [Pentasa + Granulat, Äthylzellulose verkapselt, Mesagran]
Osalazin [Dipentum]
Salazosulfapyridin [Salazopyrin] (50-75-100 mg/kg/d)
• Nebenwirkungen
– Cephalea, Exanthem, GI- Symptomatik, Pankreatitis,
Pericarditis, Nephritis, KM-Toxizität
Azothioprin/6-Mercaptopurin
• Dosierung: Azathioprin: 2 (-3) mg/kg/Tag, einschleichend beginnen,
Wirkung nach 8-12-(24) Wochen
6-Mercaptopurin: 1 (-1,5) mg/kg/Tag, einschleichend
• Nebenwirkungen
–
–
–
–
Leukopenie, Panzytopenie , Pankreatitis
Muskel- und Gelenkschmerzen, Infektion, Allergien, Leberwerterhöhungen,
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Malignom?
• Probleme
– Schwangerschaft?
• Wirkungseintritt erst nach 2 bis 3 Monaten
• Gut als Erhaltungstherapie, im Schub nur in Kombination
Azathioprin/6-Mercaptopurin
• „Steuerung“ über Thiopurintransferase
(TPMT)
• 89% Normaltyp TPMT, 11% intermediär, 0,3%
homozygot „low-absent activity“
• Therapeutischer Spiegel 6-TG: > 235 pmol/
8- 108 Ery ?
• Anfangs häufige Kontrollen (BB, LFP, Amylase,
Lipase), später alle 3 Monate
• Nebenwirkungen: GI-Symptomatik, KMToxizität, Infektneigung, Allergien, Pankreatitis
Methotrexat (MTX)
•
•
•
•
•
Dosis: 15 (-25) mg/m2 KOF
Applikation: s.c., i.m., oder p.o./Wo
Gabe von Folsäure nach 24-48 Std. (5 mg)
Wirkungsmechanismus: vermutlich Apoptoseinduktion
Nebenwirkungen: Übelkeit, Cephalea, Diarrhoe,
Inappetenz, Stomatitis, Hepatitis, Infektion,
Lungenfibrose , LFP ↑, Pankreatitis, „Penien“, Infekte
• Wirkungseintritt: bis zu 12 Wochen
• Therapieerfolg: bis zu 80% Remission, 40-50 Remission
über 1 Jahr (Uhlen, Infl. Bowel dis., 2006)
• Biologika
• Metronidazol [Anaerobex] 20 mg/kg KG/Tag in 2-3 ED
(terminales Ileum +Colonbefall oder Afterläsion)
• Ciprofloxacin [Ciproxin] 2x 500 mg/Tag
• Cyclosporin [Sandimmun Neoral] Spiegel 200(-300) ng/ml (mk)
• Tacrolimus [Prograf] Spiegel 10-15 ng/ml , weniger Erfahrung
• Budensonid [Budosan] 9 mg/Tag, wirkt v. a. nur im term. Ileum
über 6-8 Wo, dann ausschleichen
• Probiotica, Präbiotica, Symbiotica
• Trichuris suis Ova
• Lokale Therapie [Suppositorien, Klysma, Topika]
• Chirurgie
• Psychologische oder psychiatrische Therapie
• Plasmapherese/Photopherese
Biologika
•
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•
Infliximab [TNF-Alpha](Remicade®)
Adalimumab [TNF-Alpha](Humira®) ab 18a*
Golimumab [TNF-Alpha](Simbioni®) „off label“
Certolizumab [TNF_Alpha] (Cimzia®) „off label“**
•
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•
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•
•
Anti adhesion molecules (MLN-02, Alicaforsen, CCX-282-B)
Antiinflammatorische Zytokine (IL-11, 10, IF-ß)
IF-γ (Fontolizumab)
IL-6 (Tocilizumab)
Anti IL 12 p40 AK (Ustekinumab)
IL-2
Integrin 4 (Natalizumab) viele NW (z.B. MS)
CTLA-4 Ig
Anti CD4 (cM-T412)
G-CSF (Filgastrim), GM-CSF (Sargramostrim), GH (Somatotropin)
*Studie beendet, in press, **Studie suspended (review of interim data) NURTURE Study
Infliximab
• Tumor necrosis factor alpha, Infliximab (Remicade), chimärer,
monoklonaler AK
• Indikation:
– Cortisonresistenter Verlauf
– Cortisonabhängiger Verlauf
– Fisteln
• Kontraindikation: Abszeß, Stenose, Unverträglichkeit,
• Zulassung: seit 03/07 ab 6 LJ. bei M.C. und ab 04/12 bei C.U.
• USA: 03/06-12/06 > 10.000 -30.000 pädiatr. Patienten
behandelt
• Schema: 5 mg/kg i.v.: 0, 2, 6 Wochen, dann alle 8 – (12)
Wochen
Nebenwirkungen
•
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•
•
•
Allergische Reaktionen vom Typ I
Allergische Reaktionen vom Typ III (selten)
Übelkeit, Erbrechen
Reaktivierung von Infekten (CMV, Herpes Zoster, TBC, usw.)
Hepatolienales Lymphom [13 Kinder und Jugendliche in
Kombination mit Azathioprin/Mercaptopurin]
• Unzählige mehr (Beipackzettel ca. 15 A4 Seiten)
• Wirkungsverlust
Wirkung von TNF-AK
o
brane bound TN
Induction and Maintenance Therapy With
Infliximab for Children With Moderate to Severe
Ulcerative Colitis
Induction regimen of
infliximab 5 mg/kg at
Weeks 0, 2, and 6
n=60
Nonresponders
at Week 8
Responders
Randomized 1:1 to
maintenance regimen at
Week 8
n=45
Maintenance regimen
5 mg/kg infliximab every
8 weeks
n=22
Maintenance regimen
5 mg/kg infliximab every
12 weeks
n=23
No further study
participation
• Efficacy and safety were evaluated over 54 weeks.
• Patients (N=60) were aged 6 to 17 years, with biopsy-confirmed moderately to
severely active UC. (Mayo-Score 6-12)
• Eligibility criteria included failure to respond to or intolerance to 5-ASA, 6-MP,
AZA, or corticosteroids and naïve to anti-TNF therapies.
UC=ulcerative colitis; 5-ASA=5-aminosalicylic acid; 6-MP=6-mercaptopurine; AZA=azathioprine;
TNF=tumor necrosis factor
Hyams et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:391–399
Efficacy End points
(B). PUCAI clinical remission
(D). Corticosteroid-free PUCAI clinical remission
• A numerically greater proportion of patients randomized as responders achieved PUCAI clinical
remission in the q8w group (38.1%) than q12w group (18.2%) at week 54.
• This difference was not statistically significant, but the study was not powered specifically for
this outcome variable.
Hyams et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:391–399
Adalimumab
• Recombinanter humaner monoklonaler AK gegen TNFα
• Applikation (EW): 1.x 160 mg s.c., 2.x 80 mg s.c., ab dem
3.x 40 mg .s.c. alle 14 d
• Keine Zulassung für Kinder und Jugendliche „off label“
• [Kinderdosierung*: 1.x 160 mg s.c., 2.x 80 mg s.c., ab
dem 3.x 40mg s.c. alle 14 Tage bei ≥ 40 kg/KG;
1.x 80 mg s.c., 2.x 40 mg s.c., ab dem 3.x 20 mg s.c. alle
14 Tage bei < 40 kg/KG]
• Indikation: Allergische Reaktion auf Infliximab, oder
Wirkungsverlust von Infliximab
• NW: wie Infliximab, nur kaum allergische Reaktionen
* Derzeit laufende Studie
Efficacy and Safety of Adalimumab in Pediatric Subjects
with moderate to severe Crohn´s Disease
Hyams, Gastroenterology, 2012
Wo 26
Wo 52
A-D: Rem./Resp.
Untereinteilung:
B+E: Remission
C+F: kl. Ansprechen
Hyams, Gastroenterology, 2012
Chirurgische Therapie
Bei Morbus Crohn:
Nur bei Komplikationen wie Fisteln, Stenosen,
Abszessen, Perforationen
Bei Colitis ulcerosa:
Hemicolektomie?, Colektomie, CA Risiko!!
Pouch(itis)
Heilung durch Operation möglich? Eigentlich Nein!
Psychologische Unterstützung
• Psychotherapie*
– Familientherapie
– Einzeltherapie
– Entspannungsübungen
• Psychiatrische Therapie
– Gesprächstherapie
– Medikamentöse Therapie
*Bei Jugendlichen positiver Effekt auf die Lebensqualität
Timmler, Cochrane analysis,2011
Komplikationen
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Stenosierung
Ileus
Toxisches Megacolon
Perforation
Peritonitis
Fistelung
Fissur
Abszeß
Osteoporose
CA
Danke für die
Aufmerksamkeit!